Tổng hợp một số thuốc điều trị tim mạch

Nguồn: Sách Thuốc tim mạch trong thực hành lâm sàng (PGS.TS.BS. Phạm Mạnh Hùng – Ths. BSNT. Phạm Trần Linh)

Tác giả

Phạm Mạnh Hùng

Đỗ Thị Thu Trang

Nguyễn Văn Hiếu

Lê Tuấn Minh

Nhà thuốc Ngọc Anh xin giới thiệu đến bạn đọc về một số thuốc khác trong điều trị tim mạch qua bài viết sau đây.

MỘT SỐ THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐAU NGỰC KHÁC

Với thực trạng bệnh lý tim mạch thực sự trở thành gánh nặng bệnh lý toàn cầu cũng như ở Việt Nam trong những năm trở lại đây, trong đó nhóm bệnh lý động mạch vành chiếm tỷ lệ đáng kể, đặc biệt đối với gánh nặng tử vong (14% tử vong toàn cầu theo tổng kết của WHO 2016), chiến lược điều trị đối với nhóm bệnh động mạch vành ngày càng được quan tâm.

Đối với nhóm có hội chứng động mạch vành mạn, kiểm soát triệu chứng đau ngực và đau ngực khi gắng sức là một trong hai mục tiêu điều trị quan trọng (theo ESC 2019). Bên cạnh các nhóm thuốc giãn mạch kinh điển được khuyến cáo, nhiều loại thuốc được sử dụng để điều trị đã chứng minh hiệu quả và nhiều thuốc tiếp tục được nghiên cứu. Một số thuốc và nhóm thuốc được liệt kê trong bảng sau:

Bảng 12.1. Thuốc mới hoặc nhóm thuốc đang được nghiên cứu sử dụng điều trị đau thắt ngực

Trimetazidine

a. Cơ chế tác dụng

Trimetazidine tác dụng cải thiện triệu chứng đau ngực thông qua điều chỉnh chuyển hoá năng lượng cơ tim làm giảm nhu cầu oxy cơ tim. Trimetazidine được biết đến là chất ức chế pFOX vì ức chế một phần quá trình oxy hóa acid béo trong cơ tim. Trong thiếu máu cơ tim, acid béo chuyển hóa dạng oxy hoá, nhu cầu oxy cho mỗi đơn vị ATP sinh ra tăng lên. Trimetazidine ức chế một phần enzym cần thiết cho quá trình oxy hóa acid béo (3-ketoacyl-CoA thiolase hay LC-3KAT), ngăn cản sự giảm mức ATP nội bào, bảo tồn mức năng lượng phosphate cao nội bào trong tế bào cơ tim, do đó đảm bảo chức năng hợp lý của bơm ion và kênh Na+/K+ xuyên màng trong khi vẫn duy trì cân bằng nội mô tế bào, cải thiện tình trạng chuyển hoá của mô cơ tim.

Ranolazine là chất đầu tiên được biết đến trong nhóm này nhưng tác dụng này lại bị mất trong lâm sàng. Trimetazidine ức chế LC-3KAT ở độ tập trung đạt được và chứng minh có hiệu quả trong đau thắt ngực ổn định, bên cạnh đó thuốc có tác dụng chống thiếu máu cục bộ tốt nhưng không làm ảnh hưởng đến huyết động.

Trimetazidine đã được chứng minh hiệu quả và tính an toàn qua các nghiên cứu lâm sàng. Hiệu quả của trimetazidine thể hiện trên các bệnh nhân có hội chứng động mạch vành mạn tính, kể cả khi dùng đơn độc hoặc khi phối hợp với các nhóm thuốc chống đau thắt ngực khác, tiêu chí đánh giá là giảm triệu chứng đau ngực và tăng khả năng gắng sức. Nghiên cứu TRIMPOL-II trên 426 bệnh nhân (nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược) đã thêm trimetazidine 60 mg/24h vào với điều trị chuẩn metoprolol 50 mg x 2 lần/24h trong 12 tuần, kết quả nghiên cứu cho thấy trimetazidine làm tăng các chỉ số gắng sức và giảm các triệu chứng lâm sàng có ý nghĩa thống kê khi so sánh với giả dược. Một phân tích gộp 13 nghiên cứu khác (trên 1628 bệnh nhân) cho thấy trimetazidine làm giảm triệu chứng đau thắt ngực (giảm tần suất, mức độ xuất hiện cơn đau ngực), tăng khả năng gắng sức so với các thuốc giảm đau khác ở bệnh nhân đau ngực không rõ nguyên nhân.

Với ưu điểm không ảnh hưởng tới huyết động, thuốc được đưa vào khuyến cáo điều trị giảm triệu chứng đau ngực trong hội chứng động mạch vành mạn tính của ESC 2019: Thuốc được chỉ định như liệu pháp thứ phát để giảm tần suất đau ngực và tăng dung nạp gắng sức ở bệnh nhân không dung nạp hoặc chống chỉ định hoặc triệu chứng không cải thiện khi dùng chẹn beta giao cảm, chẹn kênh canxi và nitrates tác dụng kéo dài (Chỉ định loại IIa – B); thuốc có thể được cân nhắc lựa chọn đầu tiên để điều trị ở bệnh nhân nhịp chậm ngưỡng ranh giới và huyết áp thấp để giảm tần suất đau ngực và tăng dung nạp gắng sức (Chỉ định loại IIb – C); ở một số bệnh nhân, liệu pháp phối hợp giữa một thuốc chẹn beta giao cảm hoặc một thuốc chẹn kênh canxi với trimetazidine có thể được lựa chọn tuỳ thuộc vào nhịp tim, huyết áp và mức độ dung nạp (Chỉ định loại IIb – B).

Hiện nay, EMA (Cơ quan quản lý dược phẩm châu u) đã cấp phép cho dạng bào chế trimetazidine MR 80 mg x 1 lần/24h, giúp tăng mức độ tuân thủ của bệnh nhân khi dùng thuốc so với liều 2 lần/24h.

b. Chỉ định và chống chỉ định

• Chỉ định: Kiểm soát triệu chứng đau thắt ngực ở bệnh nhân có hội chứng động mạch vành mạn.
• Chống chỉ định:

• Bệnh Parkinson, có triệu chứng Parkinson, run, hội chứng chân không nghỉ và các rối loạn vận động có liên quan khác (run cơ, cứng cơ…).
• Suy thận nặng với MLCT < 30 mL/phút.
• Mẫn cảm với trimetazidine.

c. Liều dùng và theo dõi

• Liều: Trimetazidine MR 35 mg x 2 lần/24h, uống trong bữa ăn.
• Bệnh nhân suy thận mức độ trung bình (MLCT 30 – 60 mL/phút): giảm liều còn Trimetazidine MR 35 mg x 1 lần/24h, uống trong bữa ăn sáng.
• Theo dõi các biểu hiện mẫn cảm.

Nicorandil

a. Cơ chế tác dụng

Nicorandil là một chất hoạt hóa kênh kali, bản chất là một dẫn xuất nitrat của nicotinamide, cơ chế hoạt động giống với nitrat. Nicorandil tác dụng thông qua làm mở kênh kali dẫn tới giãn động mạch và làm giảm hậu gánh của bệnh nhân.

Nghiên cứu IONA trên 5126 bệnh nhân hội chứng động mạch vành mạn cho thấy hiệu quả giảm triệu chứng đau thắt ngực, mặc dù không cho thấy hiệu quả giảm tỷ lệ tử vong do bệnh lý mạch vành, nhồi máu cơ tim không tử vong. Vì vậy, thuốc được khuyến cáo điều trị đau thắt ngực ở bệnh nhân có bệnh lý tim mạch nguy cơ cao.

b. Chỉ định và chống chỉ định

• Chỉ định: Dùng phối hợp với các thuốc khác (chẹn beta giao cảm…) để phòng ngừa cơn đau thắt ngực.
• Chống chỉ định: Sốc tim; suy chức năng thất trái với áp lực đổ đầy thấp và hạ huyết áp; bệnh nhân mẫn cảm với nicorandil; phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.
• Thận trọng sử dụng ở những bệnh nhân thiếu máu nặng, huyết áp tâm thu thấp, phù phổi cấp, nhồi máu cơ tim cấp có suy chức năng thất trái cấp, áp lực đổ đầy thất trái thấp. Thận trọng sử dụng ở những bệnh nhân lái xe hoặc vận hành máy móc.

c. Liều dùng và theo dõi

• Khuyến cáo liều 10 mg x 2 lần/24h. Có thể tăng dần liều theo đáp ứng lâm sàng, liều tối đa 30 mg x 2 lần/24h.
• Giảm liều xuống 5 mg x 2 lần/24h nếu bệnh nhân xuất hiện tác dụng phụ đau đầu.
• Theo dõi:

• Theo dõi huyết áp trong thời gian sử dụng thuốc.
• Hay gặp tác dụng phụ đau đầu, đặc biệt ở bệnh nhân mới sử dụng thuốc. Có thể khởi đầu với liều thấp để giảm tác dụng phụ này.

d. Tương tác thuốc

• Thuốc hạ huyết áp: Nicorandil làm tăng tác dụng của thuốc hạ huyết áp dùng cùng
• Glucocorticoid: khi dùng cùng nicorandil làm tăng nguy cơ loét dạ dày, nên tránh dùng cùng nhau.
• Thuốc ức chế 5-phosphodiesterase (sildenafil, tadalafil, vardenafil): Nicorandil có thể dẫn đến tụt huyết áp nặng, chống chỉ định dùng kết hợp, cần ngừng nicorandil ít nhất 48h trước khi bắt đầu sử dụng nhóm thuốc này.

Ranolazine

a. Cơ chế tác dụng

Ranolazine tác động thông qua làm giảm dòng natri chậm, tạo thuận cho dòng canxi đi vào kênh trao đổi Na-Ca. Giảm nồng độ canxi trong tế bào làm giảm áp lực tâm trương, giảm co bóp cơ tim, do đó làm giảm nhu cầu oxy cơ tim; thay đổi oxy hóa acid béo làm tăng hiệu quả sử dụng oxy của cơ tim.

Ranolazine được công nhận sử dụng điều trị đau thắt ngực ở Hoa Kỳ. Một vài nghiên cứu chứng minh hiệu quả của thuốc với đau thắt ngực ổn định nhưng không làm giảm biến cố tử vong trong hội chứng động mạch vành cấp. Trong một phân tích dưới nhóm trên 3565 bệnh nhân đau ngực mạn tính, ranolazine giúp làm giảm tần suất xuất hiện và mức độ đau ngực, tối ưu hoá điều trị triệu chứng đau ngực ở các bệnh nhân đã điều trị với các nhóm thuốc khác. Trên nhóm bệnh nhân đái tháo đường type 2 và có bệnh lý động mạch vành đã điều trị một hoặc hai thuốc giảm đau ngực thông thường, khi dùng ranolazine cho thấy giúp làm giảm mức độ đau ngực. Nghiên cứu RIVER-PCI trên 2651 bệnh nhân, thuốc được chỉ định như liệu pháp thứ phát ở bệnh nhân hội chứng động mạch vành mạn tính còn đau ngực sau khi đã được điều trị bằng chẹn beta giao cảm, chẹn kênh canxi và/hoặc nitrates tác dụng kéo dài nhưng thuốc không có tác dụng làm giảm tỷ lệ can thiệp động mạch vành.

Thuốc được đưa vào khuyến cáo điều trị ESC 2019 với mức khuyến cáo IIb và mức độ bằng chứng B-C.

b. Chỉ định và chống chỉ định

• Chỉ định: Phòng ngừa triệu chứng đau ngực ở bệnh lý động mạch vành mạn tính.
• Chống chỉ định: Quá mẫn với ranolazine, chống chỉ định dùng kèm với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4. Không dùng ở bệnh nhân lọc máu.

c. Liều dùng và theo dõi

• Liều dùng: Khởi đầu viên 500 mg x 2 viên/24h, sau đó có thể tăng lên 1000 mg x 2 lần/24h tuỳ vào đáp ứng lâm sàng.

• Tác dụng phụ:

• Ranolazine kéo dài QT ở bệnh nhân có bệnh mạch vành (nhưng lại làm giảm đoạn QT ở bệnh nhân có QT dài, LQT3). Thuốc không gây xoắn đỉnh.
• Buồn nôn, nôn, táo bón.

• Theo dõi tình trạng suy thận cấp tiến triển khi điều trị cho bệnh nhân suy thận, dừng thuốc nếu xuất hiện suy thận cấp khi đang điều trị.

d. Tương tác thuốc

• Có thể dùng cùng với chẹn beta giao cảm, nitrates, chẹn kênh canxi, kháng kết tập tiểu cầu, thuốc giảm lipid máu, ức chế men chuyển.
• Chống chỉ định dùng cùng với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4.
• Với các thuốc ức chế CYP3A4 mức độ trung bình: không vượt quá liều 500 mg x 2 lần/24h.
• Với các thuốc ức chế P-gp (cyclosporine): thận trọng, có thể cần giảm liều.

Ivabradine

Thuốc ức chế chọn lọc kênh If còn được gọi là thuốc làm giảm nhịp tim thông qua ức chế hoạt hóa tái cực kênh natri ở nút xoang.

a. Cơ chế tác dụng

• Ivabradine làm giảm tần số tim, do tác động ức chế chọn lọc và đặc hiệu kênh ion If – kênh ion này kiểm soát sự khử cực tâm trương tự phát ở nút xoang và điều hòa tần số tim.
• Tác dụng trên tim của thuốc là đặc hiệu với nút xoang mà không có ảnh hưởng tới các thời gian dẫn truyền trong nhĩ, nhĩ – thất, trong thất cũng như không có ảnh hưởng tới sự tái cực thất hoặc tới sự co cơ tim.
• Thông thường ivabradine sẽ làm giảm khoảng 10 nhịp khi nghỉ và lúc gắng sức. Việc làm giảm tần số tim sẽ làm giảm công của tim và làm giảm tiêu thụ oxy cơ tim.
• Ưu điểm của thuốc là không có tác dụng trên dạ dày và cơ trơn hô hấp.

b. Bằng chứng lâm sàng

• Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy ivabradine có hiệu quả như chẹn beta giao cảm trong phòng và điều trị cơn đau thắt ngực. Nghiên cứu BEAUTIFUL cho thấy vai trò giảm nhịp tim của ivabradine khi kết hợp với điều trị chuẩn trong đó có chẹn beta giao cảm ở bệnh nhân có bệnh mạch vành và suy tim trái.
• Ivabradine không làm giảm các kết cục chính như tử vong tim mạch, nhập viện vì nhồi máu cơ tim hoặc nhập viện vì suy tim mới hoặc suy tim mất bù. Tuy nhiên các nghiên cứu cũng khẳng định tính an toàn khi kết hợp ivabradine với chẹn beta giao cảm.
• Nghiên cứu SHIFT cho thấy ivabradine làm giảm tỷ lệ nhập viện và tử vong tim mạch ở các bệnh nhân suy tim.
• Ivabradine được phép dùng điều trị đau thắt ngực và suy tim. Ở Hoa Kỳ, thuốc được cho phép sử dụng điều trị suy tim và off-label điều trị đau thắt ngực phối hợp với chẹn beta giao cảm.

c. Chỉ định

• Điều trị triệu chứng ở các bệnh nhân hội chứng động mạch vành mạn không dung nạp hoặc có chống chỉ định với chẹn beta giao cảm.
• Kết hợp ivabradine cho những bệnh nhân không thể kiểm soát triệu chứng, đã dùng chẹn beta giao cảm liều tối ưu mà nhịp tim ≥70 nhịp/phút.

d. Chống chỉ định

• Chống chỉ định: Hội chứng suy nút xoang, nhịp chậm xoang, sốc tim và nhồi máu cơ tim cấp, trong thời gian 4 tuần sau đột quỵ não, block xoang nhĩ, block nhĩ thất cấp III, hội chứng QT dài bẩm sinh, người phụ thuộc máy tạo nhịp, có thai và đang cho con bú.
• Thận trọng: Hội chứng tiền kích thích, tần số tim thấp (<70 nhịp/phút, sau tổn thương não, huyết áp thấp < 90/50 mmHg, viêm võng mạc, suy chức năng gan (tránh nếu suy gan nặng), suy thận nặng (MLCT < 15 mL/phút).

e. Liều dùng và theo dõi

Liều dùng:

• Khởi đầu: Thường dùng khởi đầu 5 mg × 2 lần/24h.
• Sau 3-4 tuần có thể tăng lên 7,5 mg × 2 lần/24h nếu cần kiểm soát triệu chứng hơn nữa. Nếu bệnh nhân cao tuổi (trên 75 tuổi) hoặc không dung nạp với liều 5 mg × 2 lần/24h có thể giảm liều còn 2,5 mg × 2 lần/24h.

Theo dõi khi điều trị:

• Kiểm tra HA và nhịp tim trước khi điều trị và sau khi thay đổi liều.
• Nếu không có tác dụng phụ sau 4 tuần cân nhắc tăng liều nếu cần kiểm soát triệu chứng hơn nữa.

f. Tác dụng không mong muốn

• Các rối loạn thị giác: tác dụng phụ hay gặp nhất.
• Tác dụng trên đường dẫn truyền: nhịp chậm, block nhĩ thất độ 1, ngoại tâm thu thất có thể xảy ra trong quá trình điều trị.
• Đau đầu: xảy ra trong giai đoạn đầu điều trị.
• Chóng mặt: có thể liên quan đến nhịp chậm.
• Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, nôn, tiêu chảy.

Perhexiline

Perhexiline có tác dụng làm quá trình chuyển hoá cơ tim từ oxy hóa acid béo dịch chuyển sang oxy hóa glucose hiệu quả hơn (so với trimetazidine) bằng việc tăng sản xuất ATP với cùng một mức độ tiêu thụ oxy và vì vậy làm tăng hiệu suất cơ tim.

Perhexiline đã cho thấy một số lợi ích ở bệnh nhân đau thắt ngực từ vài thập kỷ trước nhưng đã bị bỏ qua vì một vài báo cáo về độc tính với gan và bệnh thần kinh ngoại vi. Các tác dụng phụ hay gặp: đau đầu, buồn nôn và nôn. Với nồng độ trong huyết thanh khoảng 0,6 mg/L có thể gây ra buồn nôn và nôn; nhưng khi nồng độ huyết thanh của perhexiline > 0,6 mg/L có thể gây ra các tác dụng độc với gan và bệnh thần kinh ngoại vi (triệu chứng có thể gặp: giảm hoặc mất cảm giác, đau cánh tay, bàn tay, cẳng chân và bàn chân). Tuy nhiên, các nghiên cứu dược động học cho rằng độc tính này do tính thanh thải thay đổi của thuốc, với nồng độ trong huyết tương đặc biệt cao ở những bệnh nhân thiếu CYP2D6 hoạt động. Việc kiểm soát nồng độ thuốc trong huyết tương nghiêm ngặt giúp giảm các độc tính này.

Liều phổ biến perhexiline là 100 mg/24h và không dùng quá 300 mg/24h, được chỉ định điều trị triệu chứng đau ngực khi đã áp dụng các điều trị thông thường không có hiệu quả.

Perhexiline mới chỉ được cho phép sử dụng ở một số nước, chủ yếu ở Australia và New Zealand (trong đó không có Hoa Kỳ). Các số liệu nghiên cứu và tổng kết điều trị của thuốc tương đối cũ, có chỉ ra hiệu quả giảm triệu chứng đau ngực ở bệnh động mạch vành mạn tính nhưng không làm cải thiện tiên lượng tử vong trong 5 năm.

Fasudil

Chất sản xuất Rho (ROCK) bao gồm một nhóm các enzyme ức chế giãn mạch và nhiều chức năng của vài nhóm tế bào khác. Sự dư thừa của các enzyme này đã được tìm thấy trong các tình trạng co thắt mạch vành, tăng áp mạch máu phổi, quá trình chết tế bào và một vài tình trạng khác. Các thuốc tác dụng lên các enzyme này vì thế được tính đến áp dụng lâm sàng.

Fasudil là một chất ức chế sản xuất Rho cơ trơn và giảm co thắt mạch vành ở động vật thực nghiệm. Trong các thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân bệnh mạch vành, thuốc thúc đẩy tiến trình trong test gắng sức. Trong đau ngực thuốc đang được nghiên cứu thêm.

Allopurinol

Allopurinol đại diện cho nhóm thay đổi chuyển hóa khác. Allopurinol ức chế oxy hóa xanthine, một enzyme đóng góp vào quá trình oxy hóa do stress và rối loạn chức năng nội mô kèm với tác dụng giảm tổng hợp acid uric.

Một số nghiên cứu cho rằng liều cao allopurinol (ví dụ: 600 mg/24h) có thể kéo dài thời gian gắng sức ở bệnh nhân đau ngực do xơ vữa mạch vành. Cơ chế chưa chắc chắn, nhưng thuốc có lẽ làm tăng tác dụng giãn mạch phụ thuộc nội mạc. Allopurinol hiện nay được biết đến như một thuốc điều trị giảm acid uric máu và vẫn chưa được chấp thuận sử dụng để điều trị đau thắt ngực.

THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐAU CÁCH HỒI TRONG BỆNH ĐỘNG MẠCH NGOẠI BIÊN

Xơ vữa động mạch có thể gây ra thiếu máu cơ ngoại vi giống như xơ vữa động mạch vành có thể gây ra thiếu máu cơ tim. Triệu chứng đau (đau cách hồi) xuất hiện ở nhóm cơ bám xương, đặc biệt ở chân, xuất hiện khi gắng sức và đỡ khi nghỉ ngơi. Mặc dù đau cách hồi không gây nguy hại đến tính mạng ngay lập tức nhưng bệnh động mạch ngoại vi làm tăng tử suất, có thể hạn chế đáng kể dung nạp với gắng sức, có khi gây loét do thiếu máu, nhiễm trùng và có thể phải cắt cụt chi.

Triệu chứng đau cách hồi là do tắc nghẽn dòng chảy gây ra bởi mảng xơ vữa trong lòng các động mạch lớn và trung bình. Hiện nay thủ thuật nong bóng và/hoặc đặt stent trong lòng động mạch hẹp do xơ vữa để khôi phục dòng chảy được chỉ định khá phổ biến. Liệu pháp gắng sức có giám sát có lợi trong việc giảm triệu chứng đau cách hồi và tăng khoảng cách đi bộ của bệnh nhân.

Điều trị nội khoa kiểm soát/đảo ngược tình trạng xơ vữa động mạch bao gồm: Điều trị rối loạn lipid máu, tăng huyết áp, béo phì, giảm hút thuốc lá và kiểm soát đường máu.

Bên cạnh đó, vật lý trị liệu và giám sát rèn luyện gắng sức đã được chứng minh có hiệu quả. Thuốc giãn mạch thông thường không có giá trị vì mạch đoạn xa ở tổn thương tắc nghẽn thường đã giãn khi nghỉ ngơi.

Thuốc kháng kết tập tiểu cầu như aspirin hoặc clopidogrel được dùng để tránh hình thành huyết khối ở mảng xơ vữa và đã được ghi nhận có giá trị trong giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim, đột quỵ não, và tử vong do biến cố mạch máu mặc dù rất ít giá trị hoặc không có giá trị trên triệu chứng đau cách hồi.

Các thuốc được dùng chọn lọc trong bệnh lý động mạch ngoại vi để giảm đau cách hồi:

• Cilostazol, chất ức chế phosphodiesterase type 3 (PDE3), có tác dụng ức chế chọn lọc tiểu cầu và giãn mạch. Thuốc cho thấy giúp tăng dung nạp với gắng sức ở những bệnh nhân có triệu chứng đau cách hồi nặng. Liều thường dùng 100 mg uống x 2 lần/24h.
• Pentoxifylline, một dẫn xuất xanthine, được sử dụng rộng rãi cho nhóm bệnh lý này nhưng hiện nay không còn được khuyến cáo. Thuốc được cho là có tác động thông qua giảm độ nhớt máu và có thể tăng khả năng biến hình hồng cầu, cho phép máu có thể đi qua chỗ hẹp dễ dàng hơn. Liều thường dùng 400 mg x 3 lần/24h

Naftidrofuryl, chất đối kháng 5-HT2, được cho phép sử dụng ngoài Hoa Kỳ và có tác dụng gần tương tự cilostazol.

MỘT SỐ YẾU TỐ VI LƯỢNG

Magie

Magie ban đầu được sử dụng ở bệnh nhân rối loạn nhịp do điều trị bằng digitalis, thường có giảm magie trong máu, sau đó truyền magie cho thấy có tác dụng chống loạn nhịp ở một vài nhóm bệnh nhân có nồng độ magie máu trong giới hạn bình thường.

Cơ chế của những tác dụng này chưa được biết rõ nhưng magie được ghi nhận có ảnh hưởng đến Na+/K+-ATPase, kênh natri, một vài kênh kali và kênh canxi. Liệu pháp truyền magie có thể được chỉ định ở bệnh nhân rối loạn nhịp do điều trị digitalis có giảm nồng độ magie máu; và cũng được chỉ định ở một số bệnh nhân có xoắn đỉnh dù nồng độ magie máu bình thường.

Liều thông thường là 1g (Magie sulfate) truyền tĩnh mạch trong vòng 20 phút và lặp lại 1 lần nếu cần thiết. Các thông tin đầy đủ về cơ chế tác dụng và chỉ định điều trị của magie như là thuốc chống loạn nhịp cần được nghiên cứu sâu hơn.

Kali

Ion kali trong máu có vai trò tác động lên quá trình khử cực tạm thời và làm ổn định màng tế bào tạm thời.

Hạ kali máu làm tăng nguy cơ rối loạn tái khử cực sớm hoặc muộn, hoạt động không đồng bộ máy tạo nhịp, đặc biệt ở bệnh nhân có dùng digitalis. Tăng kali máu gây ra tình trạng chậm dẫn truyền.

Do tình trạng tăng kali máu hoặc hạ kali máu đều ảnh hưởng đến tình trạng rối loạn nhịp tim, vì vậy cần cân bằng lượng kali trong cơ thể bằng thuốc và dinh dưỡng.

TÁC DỤNG ĐỘC TÍNH LÊN TIM MẠCH CỦA MỘT SỐ THUỐC KHÔNG PHẢI THUỐC TIM MẠCH

Các thuốc kháng sinh

Các thuốc kháng sinh nhóm macrolides có thể gây kéo dài khoảng QT và có thể gây ra các rối loạn nhịp tim, bao gồm: xoắn đỉnh, nhanh thất, rung thất, do tác dụng trên kênh kali. Clarithromycin, roxithromycin và erythromycin có khả năng làm giảm thời gian tái phân cực thông qua kênh kali, do đó có thể có ảnh hưởng đến khoảng QT. Nguy cơ khởi phát rối loạn nhịp tim có liên quan đến nồng độ thuốc trong huyết tương trong 24h. Tuy nhiên, theo các báo cáo thống kê, tỷ lệ xuất hiện rối loạn nhịp tim khi nghiên cứu các bệnh nhân dùng kháng sinh nhóm macrolides cao hơn ở nhóm có dùng kèm các thuốc khác gây kéo dài đoạn QT hoặc có rối loạn tim mạch đi kèm (bệnh tim mạch có sẵn, suy tim trong bệnh cảnh nhiễm khuẩn huyết…). Trong nhóm thuốc này, các nghiên cứu in vitro cho thấy erythromycin có tác dụng gây kéo dài khoảng QT nhiều nhất so với các thuốc còn lại cùng nhóm. Với các nghiên cứu in vivo, kết luận không đủ so sánh do các trường hợp báo cáo hiếm và các nhóm bệnh nhân chưa đồng nhất.

Erythromycin ức chế kênh kali cơ tim, do đó có thể ảnh hưởng đến tình trạng tái cực sớm và rối loạn nhịp thất. Erythromycin dùng đường uống hay đường truyền tĩnh mạch đều có thể gây ra QT dài, cũng giống như các macrolides khác và có thể dẫn đến xoắn đỉnh, dù là rất hiếm theo các báo cáo. Một số tác giả và nghiên cứu cho thấy erythromycin dùng đường tĩnh mạch có liên quan gần hơn với tác dụng kéo dài đoạn QT so với dùng đường uống, đặc biệt khi truyền tĩnh mạch với tốc độ nhanh. Tuy nhiên, bệnh tim mạch có sẵn vẫn là yếu tố nguy cơ xuất hiện xoắn đỉnh. Thêm vào đó, erythromycin ức chế chuyển hoá astemizole và terfenadine; nồng độ trong huyết tương của thuốc cao có thể khởi phát xoắn đỉnh.

Thuốc chống sốt rét

a. Chloroquine

• Chloroquine được chỉ định trong điều trị sốt rét chưa biến chứng. Thuốc cũng được dùng để dự phòng sốt rét cho người mang thai hoặc người chưa có miễn dịch khi đi vào vùng sốt rét.

• Chloroquine có giới hạn an toàn thấp và rất nguy hiểm khi quá liều. Liều 20 mg/kg có thể gây độc và liều trên 30 mg/kg có thể gây tử vong. Quá liều chloroquine cấp tính có thể gây tử vong trong 2 – 3h sau khi uống thuốc.
• Các triệu chứng quá liều xuất hiện rất nhanh, lúc đầu người bệnh có thể thấy hoa mắt, choáng váng, lơ mơ, đau đầu, rối loạn tiêu hóa, sau đó nhanh chóng bị rối loạn thị lực (mù), co giật, hạ kali máu, hạ huyết áp, loạn nhịp tim, ngừng tim, ngừng thở đột ngột.
• Điện tâm đồ có thể thấy block xoang-nhĩ, nhịp bộ nối, thời gian dẫn truyền trong thất kéo dài, nhịp tim chậm dẫn tới rung thất hoặc vô tâm thu.
• Xử trí quá liều: Không có điều trị đặc hiệu, nhưng dùng đồng thời diazepam và adrenalin (epinephrin) rất có hiệu quả. Khi có triệu chứng quá liều, cần gấp rút gây nôn hoặc rửa dạ dày trước khi đưa người bệnh đến bệnh viện. Có thể dùng than hoạt với liều gấp 5 lần lượng chloroquine người bệnh đã dùng. Trường hợp thiếu oxy, cần cung cấp oxy hoặc hô hấp nhân tạo, đôi khi phải áp dụng biện pháp mở khí quản, đặt ống nội khí quản, sau đó tiếp tục rửa dạ dày nếu cần. Nếu tụt huyết áp, có thể dùng các thuốc nâng huyết áp. Người bệnh qua được cơn cấp tính và không còn triệu chứng vẫn cần được theo dõi chặt chẽ trong ít nhất 6h. Trường hợp quá liều và mẫn cảm, truyền dịch và dùng 8g amoni clorid hằng ngày (cho người lớn), chia nhiều lần để kali hóa nước tiểu, hỗ trợ quá trình lợi tiểu.
• Tương tác thuốc:

• Nguy cơ loạn nhịp tim tăng lên khi dùng đồng thời chloroquine với halofantrin hoặc các thuốc có khả năng gây kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ.
• Nguy cơ co giật tăng lên khi dùng đồng thời với mefloquin, nguy cơ tăng trương lực cơ cấp khi dùng kèm metronidazol.
• Chloroquine bị giảm hấp thu khi dùng đồng thời với các thuốc kháng kali và kaolin, giảm chuyển hóa và độ thanh thải khi dùng đồng thời với cimetidin, tăng nồng độ trong huyết tương khi dùng kèm với paracetamol.
• Chloroquine làm giảm sinh khả dụng của ampicillin và praziquantel, giảm hiệu quả điều trị của thyroxin, đối kháng với tác dụng chống động kinh của carbamazepin và natri valproat và làm tăng nồng độ của cyclosporin trong huyết tương.

b. Halofantrine

• Liệu pháp điều trị liều cao gây ra đột tử do tim (báo cáo của Nosten và cộng sự, 1993). Thuốc cũng có thể gây ra các tác dụng: Block nhĩ – thất cấp 2 Mobitz I và II, kéo dài khoảng QT và xoắn đỉnh.

Thuốc kháng histamine H1

Astemizole và terfenadine đã được báo cáo gây ra xoắn đỉnh và đột tử do tim, mặc dù hiếm. Terfenadine ức chế dòng K+ đi ra ngoài, tăng nồng độ terfenadine huyết tương gây ra kéo dài khoảng QT. Khi dùng kèm với các thuốc khác cùng ức chế hệ CYP P450 (erythromycine, clarithromycine và các kháng sinh nhóm macrolides khác; thuốc chống nấm imidazole như: ketoconazole hoặc itraconazole) có thể làm tăng tác dụng kéo dài khoảng QT và gây ra xoắn đỉnh (Simons và cs, 1994). Thêm vào đó, các bệnh nhân có rối loạn chức năng gan, hạ kali máu hoặc hạ magie máu (bao gồm các bệnh nhân rối loạn điện giải do tiêu chảy) làm tăng nguy cơ gây xoắn đỉnh khi dùng kháng histamin H1. Các thuốc thế hệ mới hơn chưa thấy xuất hiện các biến cố lớn nhưng cần thận trọng khi sử dụng.

Thuốc chống trầm cảm

Thuốc chống trầm cảm ba vòng: Các thuốc này gây ra nhiều biến chứng rối loạn nhịp tim (Glassman và cs, 1993): ngoại tâm thu thất, các rối loạn nhịp trên thất, block nhánh phải hoặc các block phân nhánh trong thất khác, kéo dài đoạn QT và nguy cơ xoắn đỉnh.

a. Amitriptyline

Amitriptyline được chỉ định chính trong điều trị bệnh trầm cảm. Ngoài ra, amitriptylin còn được kê đơn rộng rãi để điều trị một số bệnh như: đau đầu, mất ngủ, đái dầm ban đêm ở trẻ em. Ngộ độc amitriptylin là một trong những nguyên nhân hàng đầu của tự tử bằng thuốc ở các nước phát triển vì là thuốc sẵn có đối ở những bệnh nhân trầm cảm, những người có nguy cơ cao dùng quá liều, tự độc. Ngộ độc Amitriptylin cũng có thể do nguyên nhân dùng nhầm thuốc, nhất là ở trẻ em, bởi vì chỉ cần uống 1 hoặc 2 viên cho người lớn có thể tạo ra bệnh cảnh lâm sàng nặng ở trẻ em.

Cơ chế tác dụng trên hệ tim mạch khi ngộ độc amitriptyline: Amitriptyline làm chậm sự phục hồi từ trạng thái bất hoạt của kênh natri nhanh, làm chậm pha 0 trong điện thế hoạt động trong phần xa của hệ thống His – Purkinje và tế bào tâm thất. Rối loạn khử cực trong hệ thống dẫn truyền tâm thất làm chậm sự lan truyền của quá trình khử cực tâm thất, mà biểu hiện trên điện tâm đồ là sự kéo dài khoảng QRS. Nhánh phải có thời gian trơ tương đối dài hơn và sẽ bị ảnh hưởng nặng hơn từ các chất gây chậm dẫn truyền trong thất. Sự chậm khử cực này dẫn đến kết quả trục QRS chuyển phải ở mặt phẳng trán 40ms (T40-ms) và block nhánh phải trên điện tâm đồ của những bệnh nhân tiếp xúc hoặc quá liều amitriptylin.

Nhịp nhanh xoang là do tác dụng kháng muscarinic, giãn mạch (nhịp nhanh phản xạ) và các tác dụng giống giao cảm của amitriptylin. Nhịp nhanh với QRS rộng thường là biểu hiện của nhịp nhanh xoang có dẫn truyền lệch hướng hơn là nhịp nhanh thất. Tuy nhiên, do kéo dài thời gian dẫn truyền, dẫn đến dẫn truyền trong thất không đồng đều và có thể gây ra loạn nhịp thất do vòng vào lại.

Kiểu điện tâm đồ giống hội chứng Brugada trên điện tâm đồ, đặc biệt type 1 hoặc type “sóng vòm”, hiếm khi do quá liều amitriptylin. Hội chứng Brugada bắt nguồn từ thay đổi cấu trúc dẫn đến thay đổi chức năng kênh natri cơ tim tương tự tác dụng gây ra bởi amitriptylin. Có thể một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân có hội chứng Brugada chưa có biểu hiện lâm sàng được bộc lộ bởi amitriptylin.

Khoảng QT kéo dài có thể xảy ra trong cả hai trường hợp dùng liều điều trị và khi quá liều amitriptylin. Quá trình tái cực kéo dài chủ yếu do khử cực chậm (ví dụ, QRS kéo dài) hơn là do thay đổi tái cực. Mặc dù khoảng QT kéo dài làm tăng nguy cơ xoắn đỉnh, rối loạn nhịp này không phổ biến ở bệnh nhân ngộ độc amitriptylin do loại rối loạn nhịp thường gặp là nhịp tim nhanh.

Tụt huyết áp trực tiếp do ức chế cơ tim do thay đổi chức năng kênh natri – làm thay đổi trình tự khử cực – co bóp của tế bào cơ tim và làm giảm co bóp cơ tim. Giãn mạch ngoại vi do ức chế α – adrenergic có thể gây ra tụt HA tư thế. Hơn nữa, cơ chế điều hòa giảm các thụ thể adrenergic có thể làm giảm đáp ứng sinh lý với các catecholamine.

b. Trazodone

Có một vài báo cáo hiếm về tình trạng nhịp chậm xoang; ngoại tâm thu thất và block nhĩ thất hoàn toàn. Thuốc ức chế oxy hóa monoamine có thể gây ra ngoại tâm thu thất, nhịp nhanh thất và cơn tăng huyết áp kịch phát (đặc biệt khi dùng cùng với tyramine).

Các thuốc hoá chất điều trị ung thư

Khi sử dụng hoá chất điều trị ung thư, các tác dụng độc với cơ tim có thể xuất hiện sớm hoặc muộn. Các tác dụng sớm bao gồm: rối loạn nhịp, suy chức năng thất trái, biến đổi điện học, viêm màng ngoài tim, viêm cơ tim, nhồi máu cơ tim và đột tử. Các tác dụng muộn hoặc mạn tính bao gồm: nhịp nhanh xoang, tràn dịch màng ngoài tim, rối loạn chức năng thất trái, suy tim sung huyết và bệnh cơ tim.

Doxorubicin: tác dụng độc với tim có thể biểu hiện sớm với các biến đổi sóng ST-T không đặc hiệu, rối loạn nhịp, rối loạn chức năng thất trái, viêm màng ngoài tim, đột tử (Lipshultz và cs, 1991). Các biến đổi này có thể gặp ở tuần đầu hoặc tuần thứ hai sau điều trị. Các tác dụng độc với tim muộn: bệnh cơ tim do tích luỹ tác dụng của thuốc ở liều cao. Tiến tới suy tim sung huyết. Tỷ lệ gặp bệnh cơ tim với doxorubicin vào khoảng 2% và 5% với daunorubicin (Lipshultz và cs, 1991).

Cyclophosphamide: tác dụng lên tim thường xảy ra vào giai đoạn sớm của điều trị: điện thế thấp, viêm màng ngoài tim cấp, rối loạn nhịp trên thất, các biến đổi không đặc hiệu của đoạn ST-T.

5-Fluorouracil: có thể gây ra tình trạng thiếu máu cơ tim hoặc đau ngực do co thắt mạch vành (Baker và cs, 1986).

Cisplatin, bleomycin, vincristine, vinblastine: có thể gây ra tình trạng co thắt mạch tương tự 5-Fluorouracil (Baker và cs, 1986), thiếu máu cơ tim và hiếm gặp hơn là nhồi máu cơ tim.

Một số thuốc khác

Thuốc ức chế bơm proton: một số nghiên cứu chỉ ra giảm tiên lượng tim mạch khi điều trị phối hợp clopidogrel và thuốc ức chế bơm proton. Thuốc ức chế bơm proton ức chế CYP450 2C19 gồm: omeprazole, lansoprazole, rabeprazole. Omeprazole đã được báo cáo làm giảm đáng kể tác dụng kháng kết tập tiểu cầu của clopidogrel. Một nghiên cứu cho thấy pantoprazole không liên quan đến biến cố nhồi máu cơ tim ở bệnh nhân điều trị clopidogrel, có thể do pantoprazole không có tác dụng ức chế CYP450 2C19 (Juurlink và cs, 2009).

Corticosteroids: tình trạng hồi hộp trống ngực gặp ở 47% bệnh nhân điều trị steroid (Belmonte và cs, 1986). Đột tử do tim cũng được báo cáo ở bệnh nhân dùng liều cao steroids; ngoài ra có thể gặp ngoại tâm thu thất (Martyn và cs, 1993; Belmonte và cs, 1986).

Organophosphates: có thể làm kéo dài giai đoạn kích thích cận giao cảm, biến đổi đoạn QT, sóng ST-T, rối loạn dẫn truyền, nhịp nhanh thất và rung thất (Martyn và cs, 1993).

Sumatriptan: thuốc được dùng để điều trị đau nửa đầu, có thể gây tình trạng nặng ngực (3-5%, theo Ottervanger và cs, 1993), tác giả cũng báo cáo 1 trường hợp nữ 47 tuổi bị nhồi máu cơ tim.

Ergotamine: gây ra co thắt mạch vành và tăng triệu chứng đau thắt ngực.

Metoclopramide: có thể gặp rối loạn nhịp trên thất nhưng hiếm. Esselink và cs, 1994 đã báo cáo hai trường hợp nhịp chậm với block nhĩ thất hoàn toàn.

Thuốc cường beta 2: albuterol (salbutamol), terbutaline. Các thuốc này kích thích receptor beta và có thể gây nhịp nhanh. Thuốc có thể gây tình trạng hạ K+ thoáng qua nhưng hạ nghiêm trọng và có thể kích thích rối loạn nhịp thất, bao gồm cả rung thất ở bệnh nhân khó thở được điều trị liều cao thuốc cường beta 2.

Foscarnet có thể gây ra suy tim khi điều trị cho bệnh nhân nhiễm cytomegalovirus (Brown và cs, 1993).

Ondansetron (Zofran) được dùng như thuốc chống nôn, có thể làm tăng nguy cơ kéo dài đoạn QT, có thể dẫn tới xoắn đỉnh. Tránh dùng ở bệnh nhân hạ kali máu, hạ magie máu, suy tim, rối loạn nhịp chậm và bệnh nhân đang dùng thuốc khác cũng có nguy cơ gây kéo dài đoạn QT.

Sildenafil (Viagra) khi dùng cùng nitrates có thể gây tụt huyết áp. Thận trọng khi dùng cùng với một số thuốc điều trị tăng huyết áp khác và các thuốc tác động thông qua ức chế CYP450 3A4: amlodipine, amiodarone, diltiazem, disopyramide, felodipine, losartan, mibefradil, nifedipine, ranolazine, quinidine, verapamil, clarithromycin, thuốc chống nấm và statins.

Nước ép nho: ức chế hệ P450 vì vậy nên tránh dùng cùng với các thuốc tác động thông qua hệ P450.

Một số thuốc thảo dược và digoxin: cây thuộc chi cho dịch sữa, hoa linh lan, nhân sâm Siberi, trúc đào, củ hành biển, quả táo gai (sơn tra) có chứa chất có tác dụng giống digoxin.

xem thêm:

Giới thiệu chung về thuốc kháng kết tập tiểu cầu

Thuốc chống đông trong điều trị tim mạch có mấy nhóm?

CÂU HỎI LÂM SÀNG

Bệnh nhân nam 42 tuổi đến phòng khám do đánh trống ngực. Sau đánh giá ban đầu, anh ta được chẩn đoán rung nhĩ kịch phát. Siêu âm tim thấy chức năng thất trái bình thường và không có bệnh lý van tim. Anh ta bắt đầu được điều trị thuốc. 2 tuần sau, bệnh nhân được thực hiện ECG gắng sức trong lúc kiểm tra nhịp tim tăng từ 75 lên 165 và thời gian QRS tăng từ 0.09 giây lên 0.13 giây. Thuốc nào sau đây gây nên tình trạng này?

1. Amlodipine.
2. Digoxin.
3. Metoprolol.
4. Metoprolol.
5. Verapamil.

Diễn giải: Thuốc chống loạn nhịp nhóm I có tác dụng block kênh Na và ức chế giai đoạn đầu của pha khử cực điện thế hoạt động. Flecainide và propafenone là thuốc chống loạn nhịp nhóm IC và đôi khi được sử dụng để điều trị rung nhĩ (duy trì nhịp xoang) ở bệnh nhân bình thường về mặt cấu trúc tim. Chúng có tốc độ gắn và phân ly thụ thể Na chậm nhất. Trong tình trạng tuần hoàn bình thường, flecainide không gây kéo dài QRS hoặc khoảng QT.

Với bệnh nhân có nhịp tim nhanh, thuốc có thời gian gắn kênh Na kéo dài hơn, dẫn đến có nhiều kênh Na bị block hơn, do đó làm giảm dẫn truyền điện thế tiến triển và làm giãn rộng phức độ QRS. Hiện tượng này được gọi là phụ thuộc thuốc và thường thấy ở các thuốc chống loạn nhịp nhóm IC (ít gặp hơn ở nhóm IA và hiếm gặp hơn ở IB) và cơ chế này đứng sau tác dụng chống lại rối loạn nhịp nhanh trên thất.

Ý A: Amlodipine là thuốc chẹn kênh canxi DHP, không gây phụ thuộc thuốc và kéo dài QRS.

Ý B: Digoxin ức chế bơm Na-K phụ thuộc ATPase và tăng Na trong tế bào. Sự giảm của hoạt động vận chuyển của kênh na-ca làm tăng Ca nội bào. Nó cũng kích thích dây phế vị và giảm dẫn truyền qua nút AV. Những ảnh hưởng này có thể gây nhịp chậm hoặc kích thích hệ thần kinh tự động và làm chậm quá trình khử cực dẫn đến các ổ dẫn truyền ở tâm thất và rối loạn mạch nhanh.

Ý D: Metoprolol là thuốc chẹn beta và ức chế hoạt động giao cảm, dẫn tới giảm nhịp và tăng thời gian trơ của nút nhĩ thất. Thuốc không gây kéo dài QRS.

Ý E: Chẹn kênh Ca với các khả năng chống loạn nhịp (verapamil, diltiazem) cũng thể có “nghiện thuốc” với tăng chẹn kênh Ca và tăng hoạt động tâm thất. Nó có thể kéo dài thời gian trơ của nút nhĩ thất dẫn tới tăng khoảng PR. Thuốc không gây thay đổi khoảng QRS.

Tổng kết: “Nghiện thuốc” use dependence tương ứng là việc tác dụng của thuốc làm tăng nhịp tim thấy ở thuốc chống loạn nhịp nhóm IC và nhóm IV (chẹn kênh canxi). Nhóm IC có thể làm giảm dẫn truyền với tăng nhịp tim và dẫn kéo dài khoảng QRS.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Bertram G. Katzung. Basic & Clinical Pharmacology, Fourteenth Edition 2018, by McGraw-Hill Education.
2. Lionel H. Opie, Bernard J. Gersh. Drugs for the Heart, 8th Ed 2013, by Elsevier Inc
3. Kanu Chatterjee, Eric J Topol. Cardiac Drugs, Second Edition 2015, by Jaypee Brothers Medical Publishers
4. Albert RK1, Schuller JL. Macrolide antibiotics and the risk of cardiac arrhythmias. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 01 May 2014, 189(10):1173-1180.
5. Stone PH, Gratsiansky NA, Blokhin A, et al. Antianginal efficacy of ranolazine when added to treatment with amlodipine: the ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) trial. J Am Coll Cardiol 2006; 48:566.
6. Scirica BM, Morrow DA, Hod H, et al. Effect of ranolazine, an antianginal agent with novel electrophysiological properties, on the incidence of arrhythmias in patients with non ST-segment elevation acute coronary syndrome: results from the Metabolic Efficiency With Ranolazine for Less Ischemia in Non ST-Elevation Acute Coronary Syndrome Thrombolysis in Myocardial Infarction 36 (MERLIN-TIMI 36) randomized controlled trial. Circulation 2007; 116:1647.
7. Soran O, Kennard ED, Kfoury AG, et al. Two-year clinical outcomes after enhanced external counterpulsation (EECP) therapy in patients with refractory angina pectoris and left ventricular dysfunction (report from The International EECP Patient Registry). Am J Cardiol 2006; 97:17.
8. Tardif JC, Ponikowski P, Kahan T, ASSOCIATE Study Investigators. Efficacy of the I(f) current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blocker therapy: a 4-month, randomized, placebo-controlled trial. Eur Heart J 2009; 30:540.
9. Fox K, Ford I, Steg PG, et al. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372:807.
10. IONA Study Group. Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) randomised trial. Lancet 2002; 359:1269.
11. Noman A, Ang DS, Ogston S, et al. Effect of high-dose allopurinol on exercise in patients with chronic stable angina: a randomised, placebo controlled crossover trial. Lancet 2010; 375:2161.
12. Rajendra NS, Ireland S, George J, et al. Mechanistic insights into the therapeutic use of high-dose allopurinol in angina pectoris. J Am Coll Cardiol 2011; 58:820.
13. Rosano GM, Marazzi G, Patrizi R, et al. Comparison of trimetazidine plus sildenafil to chronic nitrates in the control of myocardial ischemia during sexual activity in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 2005; 95:327.
14. Szwed H, Sadowski Z, Elikowski W, et al. Combination treatment in stable effort angina using trimetazidine and metoprolol: results of a randomized, double-blind, multicentre study (TRIMPOL II). TRIMetazidine in POLand. Eur Heart J 2001; 22:2267.
15. Ciapponi A, Pizarro R, Harrison J. Trimetazidine for stable angina. Cochrane Database Syst Rev 2005; :CD003614.