Felodipin

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Felodipine

Tên danh pháp theo IUPAC

5-O-ethyl 3-O-methyl 4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate

Nhóm thuốc

Thuốc chẹn kênh calci (điều trị tăng huyết áp)

Mã ATC

C – Hệ tim mạch

C08 – Thuốc chẹn Canxi

C08C – Thuốc chẹn Canxi chọn lọc có tác dụng chính trên mạch

C08CA – Dẫn chất Dihydropyridin

C08CA02 – Felodipine

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

C

Mã UNII

OL961R6O2C

Mã CAS

72509-76-3

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C18H19Cl2NO4

Phân tử lượng

384.2

Cấu trúc phân tử

Felodipine là diester hỗn hợp (metyl, etyl) của axit 4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylic.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 6

Diện tích bề mặt tôpô: 64.6 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 25

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 145 °C

Điểm sôi: 471.5 °C

Tỷ trọng riêng: 1.3 ± 0.1 g/cm3

Phổ hồng ngoại: Đạt cực đại tại 1097 cm-1

Độ tan trong nước: 19.7 mg/L

Chu kì bán hủy: 11 – 16 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 99%

Cảm quan

Felodipin có dạng bột kết tinh màu trắng đến vàng nhạt, tan được trong nước.

Dạng bào chế

Viên nén giải phóng kéo dài: 2,5 mg, 5 mg, 10 mg.

Viên nén bao phim giải phóng kéo dài: 2,5 mg/5 mg; 5 mg/5 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Viên nén felodipin nên bảo quản trong lọ nút kín, ở nhiệt độ dưới 30 °C, tránh ánh sáng.

Nguồn gốc

Felodipin được phát hiện bởi công ty Thụy Điển Hässle, một bộ phận của Astra AB. Họ đã nộp đơn xin cấp bằng sáng chế vào năm 1979 và tuyên bố felodipin là một loại thuốc hạ huyết áp. Sau đó, Astra hợp tác với loại thuốc này và những loại khác với Merck & Co. ở Hoa Kỳ theo thỏa thuận năm 1982.

Felodipin đã được FDA chấp thuận vào năm 1991 sau ba năm rưỡi xem xét và loại thuốc này đã xâm nhập vào một thị trường rất đông đúc, bao gồm cả các loại thuốc chẹn kênh canxi khác như nifedipine, verapamil, nicardipine và isradipine.

FDA đã xếp loại felodipin ở mức 1C, tức là rất ít có sự khác biệt giữa felodipin và các loại thuốc đã được phê duyệt cho cùng một mục đích sử dụng.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Felodipin là một chất chẹn kênh calci chậm và có tính chọn lọc, thuộc dẫn chất 1,4-dihydropyridin. Ở nồng độ thấp, felodipin ức chế dòng calci đi vào trong tế bào cơ trơn bằng cách tác động trên kênh calci chậm. Vì tác động trên quá trình điện sinh lý và cơ học (ức chế cặp kích thích – co cơ) nên felodipin làm giảm trương lực động mạch, dẫn đến tác dụng giãn mạch và làm hạ huyết áp.

Việc giãn thành các tiểu động mạch có thể làm tăng đường kính động mạch và duy trì được, đôi khi còn làm tăng lưu lượng máu tại vùng (động mạch vành, thận, não), làm lợi tiểu nhẹ, bài tiết natri ngắn ngày, đồng thời không giữ nước và muối khi điều trị lâu dài.

Do felodipin có tính chất chọn lọc cao đối với cơ trơn thành tiểu động mạch nên ở liều điều trị, thuốc không gây tác dụng trực tiếp đến tim, đặc biệt đến tính co bóp cơ tim hoặc tính dẫn truyền. Trái với khi điều trị cấp tính, điều trị lâu dài với felodipin không làm tăng tần số tim.

Felodipin còn có tác dụng chống đau thắt ngực thông qua cải thiện sự cân bằng trong cung và cầu oxygen cho cơ tim, giảm sức cản động mạch vành và chống lại co thắt động mạch vành. Theo đó, lưu lượng động mạch vành cũng như lượng cung cấp oxygen cho cơ tim tăng lên nhờ mạch vành giãn ra, và vì làm giảm huyết áp toàn thân nên làm giảm hậu gánh thất trái, dẫn đến làm giảm nhu cầu oxygen của cơ tim.

Felodipin có thể làm tăng khả năng gắng sức và làm giảm số cơn đau thắt ngực ở người bệnh đau thắt ngực ổn định. Thuốc có thể được dùng đơn độc hoặc phối hợp với một chất chẹn beta.

Cũng như các thuốc chẹn kênh calci khác, felodipin không ảnh hưởng đến sự chuyển hóa glucid và lipid, đồng thời không làm thay đổi tỷ lệ thành phần giữa các lipid huyết tương. Ngoài ra, felodipin có thể dùng cho người bị đái tháo đường hoặc bệnh gút.

Ứng dụng trong y học

Felodipine được sử dụng để điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực ổn định. Kể từ năm 2016, felodipin đã được bán trên thị trường dưới nhiều tên thương hiệu khác nhau trên toàn thế giới: Auronal, Cardioplen, Catrazil, Dewei, Dilahex, Enfelo, Erding, Fedil, Felocard, Felocor, Fedisyn, Feldil, Felicipin, Felo, Feloday, Felodil, Felodin…

Các chế phẩm phối hợp của felodipin với một thuốc khác bao gồm: felodipine và candesartan; felodipine và ramipril; felodipine và enalapril; felodipine và metoprolol.

Dược động học

Hấp thu

Felodipin được hấp thu gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa sau khi uống (98 – 100%) nhưng do bị chuyển hóa bước đầu ở gan nên sinh khả dụng chỉ khoảng 10 – 25%.

Tốc độ hấp thu felodipin tăng lên khi uống vào bữa ăn và nồng độ tối đa trong máu tăng lên tới 60% khi được uống cùng với bữa ăn có lượng carbohydrate và chất béo cao. Ngoài ra, đã có những theo dõi cho thấy dược động học của thuốc không thay đổi khi được uống cùng bữa ăn nhẹ.

Thời gian đạt nồng độ đỉnh của felodipin trong huyết thanh khi dùng đường uống là 2 – 5 giờ. Không có sự tích lũy felodipin đáng kể khi dùng thuốc lâu dài.

Phân bố

Khoảng 99% lượng felodipin được liên kết với protein huyết tương, chủ yếu là albumin. Đồng thời, felodipin cũng được bài tiết vào sữa mẹ.

Chuyển hóa

Thuốc được chuyển hóa mạnh qua gan nhờ CYP3A4 tạo thành ̉6 chất chuyển hóa không có hoạt tính.

Thải trừ

Felodipin được bài xuất chủ yếu (khoảng 70%) dưới dạng các chất chuyển hóa không có hoạt tính qua nước tiểu, phần còn lại chưa chuyển hóa được đào thải qua phân.

Nửa đời thải trừ của felodipin là 11 – 16 giờ, tuy nhiên tất cả các dạng thuốc viên chứa felodipin đều được chỉ định dùng một lần duy nhất trong ngày.

Độc tính ở người

Các phản ứng bất lợi thường gặp nhất liên quan đến tác dụng giãn mạch của felodipin, bao gồm: Đau đầu, mặt đỏ bừng hoặc cảm giác nóng bừng, phù mạch, nhịp nhanh. Các tác dụng này thường gặp vào những tuần đầu sử dụng thuốc và giảm dần. Cũng như các dẫn chất dihydropyridin khác, hiện tượng phù mắt cá chân liên quan đến tác dụng giãn mạch cũng có thể gặp khi dùng felodipin.

Mặc dù ít gặp nhưng felodipin cũng có thể làm lan rộng viêm lợi ở những người bệnh đã bị viêm lợi nhẹ. Các tác dụng bất lợi hiếm gặp khác bao gồm: Buồn nôn, mệt mỏi, phản ứng da, loạn nhịp, hồi hộp. Ngoài ra, ở người bệnh mạch vành, felodipin có thể gây đau ngực khoảng 15 – 20 phút sau khi uống thuốc.

Tính an toàn

Sinh sản

Một nghiên cứu về khả năng sinh sản trong đó chuột cống đực và cái được cho dùng liều 3,8, 9,6 hoặc 26,9 mg/kg/ngày (gấp 24 lần liều tối đa khuyến cáo cho người tính theo mg/m2) cho thấy felodipine không có tác dụng đáng kể trên khả năng sinh sản.

Thai kỳ

Các nghiên cứu trên thỏ mang thai dùng liều 0,46, 1,2, 2,3 và 4,6 mg/kg/ngày (từ 0,8 đến 8 lần liều tối đa khuyến cáo cho người tính theo mg/m2) cho thấy các bất thường bao gồm giảm kích thước và mức độ cốt hóa của các đốt cuối ở thai nhi. Tần suất và mức độ nghiêm trọng của những thay đổi xuất hiện liên quan đến liều lượng và được ghi nhận ngay cả ở liều lượng thấp nhất.

Những thay đổi bất thường này đã được chứng minh là xảy ra với các thuốc khác của nhóm dihydropyridin và có thể là kết quả của lưu lượng máu tử cung bị tổn thương.

Trong một nghiên cứu về quái thai ở khỉ cynomolgus, mặc dù không quan sát thấy sự giảm kích thước của các đốt cuối, nhưng vị trí bất thường của các đốt xa được ghi nhận ở khoảng 40% thai nhi.

Mặc dù các dị tật thai nhi tương tự không được quan sát thấy ở chuột cống dùng felodipin, tuy nhiên đã quan sát thấy sự kéo dài thời kỳ sinh nở do chuyển dạ khó khăn và tăng tần suất thai chết sớm và chết sớm sau khi sinh đã được quan sát thấy ở chuột dùng liều 9,6 mg/kg/ngày (gấp 8 lần liều tối đa ở người tính theo mg/m2) trở lên.

Ngoài ra, đã có phát hiện thấy tuyến vú to lên đáng kể, vượt quá mức bình thường đối với thỏ mang thai, khi dùng liều lớn hơn hoặc bằng 1,2 mg/kg/ngày (gấp 2,1 lần liều tối đa ở người tính theo mg/m2). Hiệu ứng này chỉ xảy ra ở thỏ mang thai và thoái lui trong thời kỳ cho con bú.Những thay đổi tương tự ở tuyến vú không được quan sát thấy ở chuột hoặc khỉ.

Không có nghiên cứu nào được thực hiện đầy đủ và được kiểm soát tốt ở phụ nữ mang thai. Nếu sử dụng felodipine trong thời kỳ mang thai, hoặc nếu bệnh nhân có thai trong thời gian dùng thuốc này, bệnh nhân nên được thông báo về nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi, các dị tật ngón tay có thể xảy ra ở trẻ sơ sinh và các tác động tiềm tàng của felodipine đối với quá trình chuyển dạ và sinh nở cũng như đối với thai nhi. tuyến vú của phụ nữ mang thai.

Cho con bú

Thận trọng, không nên chỉ định felodipin cho phụ nữ đang cho con bú vì thuốc có thể bài tiết vào sữa mẹ.

Người cao tuổi

Các nghiên cứu lâm sàng về felodipine không bao gồm đủ số lượng đối tượng từ 65 tuổi trở lên để xác định xem họ có phản ứng khác so với những người trẻ hơn hay không.

Mặc dù các kinh nghiệm lâm sàng được báo cáo khác đã không xác định được sự khác biệt trong phản ứng giữa bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân trẻ tuổi. Tuy nhiên, dược động học chỉ ra rằng nồng độ trong máu của felodipine tăng lên ở những bệnh nhân lớn tuổi.

Nói chung, cần thận trọng khi chọn liều cho bệnh nhân cao tuổi, thường bắt đầu ở mức thấp nhất trong phạm vi liều, phản ánh tần suất suy giảm chức năng gan, thận hoặc tim cao hơn và bệnh đồng thời hoặc điều trị bằng thuốc khác.

Trẻ em

Không dùng felodipin cho trẻ em vì hiệu quả và khả năng dung nạp thuốc ở trẻ em chưa được nghiên cứu.

Ung thư

Trong một nghiên cứu kéo dài 2 năm về khả năng gây ung thư ở chuột cho ăn felodipine với liều 7,7, 23,1 hoặc 69,3 mg/kg/ngày (gấp 61 lần liều khuyến cáo tối đa cho người tính theo mg/m2), tỷ lệ mắc bệnh tăng liên quan đến liều.

Khối u tế bào kẽ lành tính của tinh hoàn (khối u tế bào Leydig) đã được quan sát thấy ở chuột cống đực được điều trị. Tuy nhiên những khối u này không được quan sát thấy trong một nghiên cứu tương tự ở chuột với liều lên tới 138,6 mg/kg/ngày (gấp 61 lần liều khuyến cáo tối đa cho người tính theo mg/m2).

Felodipine, với liều sử dụng trong nghiên cứu chuột 2 năm, đã được chứng minh là làm giảm testosterone tinh hoàn và tạo ra sự gia tăng tương ứng hormone tạo hoàng thể trong huyết thanh ở chuột. Sự phát triển khối u tế bào Leydig có thể là thứ yếu do các tác động nội tiết tố này chưa được quan sát thấy ở người.

Cũng trong nghiên cứu trên chuột này, tỷ lệ tăng sản tế bào vảy khu trú tăng liên quan đến liều so với đối chứng đã được quan sát thấy ở rãnh thực quản của chuột cống đực và cái ở tất cả các nhóm dùng liều. Không quan sát thấy bệnh lý thực quản hoặc dạ dày nào khác liên quan đến thuốc ở chuột cống hoặc khi dùng lâu dài ở chuột nhắt và chó.

Ngoài ra, felodipine không gây ung thư khi cho chuột ăn với liều lên tới 138,6 mg/kg/ngày (gấp 61 lần liều khuyến cáo tối đa cho người tính theo mg/m2) trong thời gian lên tới 80 tuần ở chuột đực và 99 tuần ở chuột cái.

Đột biến

Felodipine không biểu hiện bất kỳ hoạt tính gây đột biến nào in vitro trong thử nghiệm gây đột biến trên vi khuẩn Ames hoặc trong thử nghiệm đột biến chuyển tiếp u lympho ở chuột. Không thấy khả năng tạo clastogen in vivo trong thử nghiệm vi nhân của chuột ở liều uống lên đến 2500 mg/kg (gấp 1100 lần liều tối đa khuyến cáo cho người tính theo mg/m2) hoặc in vitro trong thử nghiệm quang sai nhiễm sắc thể tế bào lympho ở người.

Tương tác với thuốc khác

Thuốc chuyển hóa qua CYP3A4 hoặc các thuốc gây ức chế CYP3A4 như ketoconazol, erythromycin, itraconazol, cimetidin, nước bưởi có thể ức chế sự chuyển hóa của felodipin, làm tăng nồng độ thuốc trong máu và tăng tác dụng của thuốc.

Các thuốc ức chế kênh calci nói chung(bao gồm felodipin) không nên dùng kết hợp với dantrolen vì gây ra trụy tim mạch cấp có tăng kali huyết rõ rệt.

Phenytoin, primidon, carbamazepin, phenobarbital, oxacarbazepin, rifampicin làm giảm nồng độ của felodipin trong máu do hiện tượng cảm ứng enzym gây tăng sự chuyển hóa thuốc ở gan.

Baclofen làm tăng nguy cơ hạ huyết áp, đặc biệt là hạ huyết áp tư thế đứng. Do đó khi sử dụng đồng thời phải theo dõi huyết áp và điều chỉnh liều nếu cần.

Các thuốc chẹn beta: Sử dụng kết hợp felodipin với các thuốc chẹn beta giao cảm có thể làm hạ huyết áp quá mức, dẫn đến làm trầm trọng thêm tình trạng suy tim ở người bệnh suy tim tiềm tàng hoặc suy tim không được kiểm soát.

Các corticoid: Sử dụng kết hợp làm giảm tác dụng chống tăng huyết áp của felodipin vì các corticoid giữ nước và muối.

Các thuốc an thần, thuốc chống trầm cảm họ imipramin: Sử dụng kết hợp làm tăng cường tác dụng hạ huyết áp cũng như gây ra nguy cơ hạ huyết áp thế đứng.

Cyclosporin, dẫn chất prostacyclin, dasatinib, quinupristin, chất ức chế protease làm tăng tác dụng của felodipin.

Felodipin làm tăng tác dụng các thuốc: muối magnesi, amifostin, cơ chất của CYP2C8, natri nitroprusiat, các thuốc ức chế thần kinh cơ (thuốc chống khử cực), phenytoin, rituximab, tacrolimus.

Tác dụng của clopidogrel bị giảm khi sử dụng đồng thời với felodipin.

Lưu ý khi sử dụng Felodipin

Chống chỉ định với người đang mang thai, suy tim cấp, đang bị nhồi máu cơ tim, hở van tim hoặc có vật cản ngăn dòng máu ra khỏi tim.

Do tác dụng hạ huyết áp nói chung của nhóm ức chế kênh calci nên thuốc có thể gây tụt huyết áp, ngất xỉu hoặc gây ra cơn nhịp nhanh phản xạ dẫn tới kích hoạt cơn đau thắt ngực.

Thận trọng trong trường hợp bệnh nhân có rối loạn chức năng thất trái vì nguy cơ gây suy tim, đặc biệt là khi kết hợp với một thuốc ức chế beta giao cảm.

Cần thận trọng khi dùng felodipin cho người cao tuổi và người suy gan nặng vì các đối tượng này nhạy cảm với tác dụng của thuốc ở liều thông thường.

Cần phải ngừng thuốc nếu sau khi bắt đầu điều trị thấy xuất hiện cơn đau thắt ngực hoặc bệnh đau thắt ngực trở nên nặng hơn hoặc có sốc tim.

Rượu làm tăng sự hấp thu của felodipin do đó làm tăng tác dụng.

Không uống thuốc đồng thời với nước ép bưởi.

Tránh dùng thuốc cùng với sâm, yohimb do khả năng làm nặng thêm tình trạng tăng huyết áp, đồng thời tránh dùng kèm tỏi do làm tăng tác dụng hạ huyết áp.

Dạng bào chế kết hợp của felodipin với enalapril không nên dùng khởi đầu cho người suy gan, thận. Cần hiệu chỉnh liều cho từng thuốc riêng rẽ.

Một vài nghiên cứu của Felodipin trong Y học

Tác dụng của felodipine với irbesartan hoặc metoprolol đối với chức năng tình dục và stress oxy hóa ở phụ nữ bị tăng huyết áp nguyên phát

Mục tiêu: Đánh giá tác động của felodipine với irbesartan lên chức năng tình dục so với felodipine với metoprolol ở phụ nữ tăng huyết áp.

Phương pháp: Đây là một nghiên cứu nhãn mở, ngẫu nhiên, song song, có đối chứng với hoạt chất ở 160 phụ nữ (18-60 tuổi) bị tăng huyết áp nhẹ hoặc trung bình, được chọn ngẫu nhiên để điều trị bằng felodipine một lần mỗi ngày kết hợp với irbesartan hoặc metoprolol trong 48 tuần.

Chức năng tình dục của bệnh nhân được đánh giá bằng bảng câu hỏi về chỉ số chức năng tình dục nữ (FSFI) lúc ban đầu và sau 24 và 48 tuần điều trị. Nồng độ estradiol huyết thanh, testosterone, 8-hydroxy-2′-deoxyguanosine (8-OHdG), 4-hydroxynonenal (4-HNE) và malondialdehyd (MDA) đã được đo.

Kết quả: Hai chế độ phối hợp có hiệu quả hạ huyết áp tương tự nhau. Sau 48 tuần, ở nhóm felodipine-irbesartan, tổng số điểm của FSFI được cải thiện (P < 0,001). Các mục cho thấy sự cải thiện về điểm số tương ứng với ham muốn, kích thích và cực khoái (P <0,001; P = 0,002; P = 0,049, tương ứng).

Nồng độ estradiol tăng lên khi điều trị bằng felodipine-irbesartan (P = 0,003) và giảm khi điều trị bằng felodipine-metoprolol (P < 0,001). Nồng độ testosterone giảm sau khi điều trị bằng felodipine-irbesartan (P < 0,001) và tăng khi điều trị bằng felodipine-metoprolol (P < 0,001).

Trong nhóm felodipine-irbesartan, đã quan sát thấy mức giảm 8-OHdG, 4-HNE (P < 0,001) và MDA (P < 0,001). Sự kết hợp felodipine-irbesartan dẫn đến stress oxy hóa ít hơn. Sự khác biệt về thay đổi trong 8-OHdG, 4-HNE và MDA giữa hai nhóm là đáng kể (P <0,05).

Kết luận: Những kết quả này gợi ý rằng chế độ phối hợp felodipine-irbesartan cải thiện chức năng tình dục ở phụ nữ tăng huyết áp, trong khi chế độ phối hợp felodipine-metoprolol thì không. Lý do về ảnh hưởng khác nhau của hai liệu pháp kết hợp này đối với chức năng tình dục của phụ nữ có thể là do tác động khác nhau của chúng đối với stress oxy hóa và nồng độ hormone.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Felodipin, truy cập ngày 24 tháng 2 năm 2023.
2. Ma, R., Yu, J., Xu, D., Yang, L., Lin, X., Zhao, F., & Bai, F. (2012). Effect of felodipine with irbesartan or metoprolol on sexual function and oxidative stress in women with essential hypertension. Journal of hypertension, 30(1), 210–216.
3. Pubchem, Felodipin, truy cập ngày 24 tháng 2 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội