Penicillin

Nguồn gốc

– Tự nhiên:Benzyl penicillin ( P.G ), Phenoxymethyl penicillin ( P.V ) thu được từ môi trường nuôi cấy nấm Penicillin chrysogenum và P. notatum

– Bán tổng hợp: Acyl hóa 6APA ( acid 6-amino penicillanic ) với Clorid acid / mt aceton, có mặt triethylamin ( để hấp thu HCl giải phóng ra trong Pư ) → Penicillin.
1- vị trí tác dụng của Amidase 6APA Penicillin

2- vị trí tác dụng của Penicillinase
– Tổng hợp toàn phần: chỉ có ý nghĩa lý thuyết.

Cấu trúc hóa học.

– Các Penicillin đều có cấu trúc cơ bản gồm 2 vòng:

+ Vòng A: Thiazolidin

+ Vòng B: β–lactam.

– Có 2 vị trí VK thường tác động vào:

+ Vị trí 1: Amidase tác động vào tạo 6APA dùng để bán tổng hợp ra các Penicillin khác có ưu điểm hơn các P. tự nhiên. VK tác động vào vị trí này → không tạo được 6APA

+ Vị trí 2: Penicillinase tác động vào làm mở vòng β–lactam tạo ra acid Penicilloic làm mất tác dụng của kháng sinh.

– Khi thay thế R bằng các gốc khác nhau, ta có các Penicillin có độ bền , dược động học, phổ kháng khuẩn khác nhau

GỐC R LOẠI PENICILLIN

Benzyl Benzyl penicillin (Penicillin G )

Phenoxymethyl Phenoxymethyl
penicillin (Penicillin V )

3-phenyl, 5-methylisoxazolyl

Oxcillin

α- aminobenzyl Ampicillin

α-carboxybenzyl

Carboxycillin

Tính chất

* Lý tính:

– Bột kết tinh trắng ngà. Tan/ ddkiềm, ít tan/ nước, một số tan/ dd acid loãng ( có NH2)

– Do có C bất đối → góc quay cực αD → định tính, định lượng.

– Hấp thụ hồng ngoại → dùng phổ IR định tính,

– Hấp thụ UV→ định tính, định lượng, thử tạp bằng đo UV, HPLC

* Hóa tính:

a/ Tính acid:

+ dạng muối Na, K dễ tan/ nước

+ Muối với base amin phân tử lượng lớn →khó tan/ nước → dùng với tác dụng kéo dài (Benzathin penicillin )

+ Một số penicillin kết tủa với các base amin, alcaloid → Không tiêm chung penicillin với aminosid.

b/ Mở vòng β-lactam do β-lactamase của một số VK Gr(+), Gr(-) sinh ra

c/ Thủy phân vòng β –lactam trong môi trường kiềm ( pH>8 ), ứng dụng:

+ Định lượng bằng phương pháp đo I2: Thủy phân chế phẩm; trung hòa kiềm; ổn định pH; thêm lượng thừa I2; định lượng I2 thừa bằng natrithiosulfat, chỉ thị hồ tinh bột.

+ Định lượng bằng phương pháp đo thủy ngân: Thủy phân chế phẩm; trung hòa kiềm; ổn định pH; định lượng bằng Hg(NO3)2

d/ Thủy phân vòng β –lactam trong môi trường acid ( pH<5 ), ứng dụng: chế phẩm không bền ở pH<5 hoặc pH>8 → bảo quản ở pH 5,5 – 6,8 bằng hệ đệm citrat, phosphat.

e/ Phản ứng với tác nhân ái nhân:

+ Pư với alcol, amin → ester hoặc amid của acid penicilloic

+ Pư với hydroxylamin → acid hydroxamic → định tính.

+ Với Fe3+ → hydroxamat sắt màu đỏ → định tính.

Kiểm nghiệm

– Định tính: dựa vào các Pư trên

– Định lương: + PP đo I2. + PP đo Hg; + PP sinh vật:

Cơ chế, tác dụng chung.

– Peptidoglycan là thành phần cơ bản tạo nên tính vững chắc của vách tế bào VK; quá trình tổng hợp peptidoglycan nhờ E. D-alanin transpeptidase.

– Các Penicillin có khả năng Acyl hóa các D-alanin transpeptidase → sự tổng hợp
peptidoglycan không thực hiện được → VK không tổng hợp được vách tế bào

– Mặt khác các penicillin còn hoạt hóa enzym tự phân giải murein hydroxylase → tăng phân hủy vách tế bàoVK → VK bị tiêu diệt

– VK Gr(-) có ít peptidoglycan ở vách TB → ít nhạy cảm với penicillin. Hơn nữa lớp vỏ của VK Gr(-) có nhiều phospholipid → penicillin khó thấm qua → VK Gr(-) ít chịu tác dụng của penicillin.

Tác dụng không mong muốn

– Dị ứng: mẩn ngứa, mề đay, shock phản vệ.

– RLTH: buồn nôn, nôn, tiêu chảy…

Cơ chế kháng thuốc

Các VK có thể kháng penicillin gồm:

+ VK không có vách tế bào: VK Gr(-)

+ VK tạo ra β-lactamase ( Penicillinase )

+ VK không có receptor của penicillin, hoặc vách TB ngăn không cho penicilin thấm qua, không cho penicillin gắn vào receptor.

+ Enzym tự phân giải ( murein hydroxylase ) của VK không được hoạt hóa.