Itraconazol

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Itraconazole

Tên danh pháp theo IUPAC

2-butan-2-yl-4-[4-[4-[4-[[(2R,4S)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one

Itraconazole thuộc nhóm nào?

Itraconazole là thuốc gì? Thuốc chống nấm dùng toàn thân

Mã ATC

J – Thuốc chống nhiễm trùng để sử dụng toàn thân

J02 – Thuốc chống nấm dùng toàn thân

J02A – Thuốc chống nấm dùng toàn thân

J02AC – Dẫn xuất Triazole và tetrazole

J02AC02 – Itraconazol

Mã UNII

304NUG5GF4

Mã CAS

84625-61-6

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C35H38Cl2N8O4

Phân tử lượng

705.6 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro nhận: 9

Số liên kết có thể xoay: 11

Diện tích bề mặt cực tôpô: 101

Số lượng nguyên tử nặng: 49

Số lượng nguyên tử trung tâm xác định được: 2

Số lượng nguyên tử trung tâm không xác định được: 1

Liên kết cộng hóa trị: 1

Dạng bào chế

Viên nang cứng: thuốc Itraconazole 100mg, 200mg,…

Itraconazole thuốc bôi

Cơ chế hoạt động

Itraconazol là thuốc kháng nấm nhóm imidazole / triazole. Itraconazol là một chất ức chế có tính chọn lọc cao đối với quá trình khử methyl cytochrome P-450 sterol C-14 của nấm thông qua việc ức chế enzym cytochrome P450 14α-demethylase. Enzyme này chuyển đổi lanosterol thành ergosterol và cần thiết trong quá trình tổng hợp thành tế bào nấm. Sự mất đi sterol bình thường sau đó tương quan với sự tích tụ 14 α-methyl sterol trong nấm và có thể là nguyên nhân một phần gây ra hoạt tính diệt nấm của fluconazol. Việc khử bằng tế bào động vật có vú ít nhạy cảm hơn nhiều với sự ức chế fluconazol. Itraconazol thể hiện hoạt tính in vitro chống lại Cryptococcus neoformans và Candida spp. Hoạt tính diệt nấm cũng đã được chứng minh trên các mô hình động vật bình thường và bị suy giảm miễn dịch đối với các bệnh nhiễm nấm toàn thân và nội sọ do Cryptococcus neoformans và các bệnh nhiễm trùng toàn thân do Candida albicans.

Dược động học

Hấp thu và phân bố

Sinh khả dụng tuyệt đối qua đường uống của Itraconazole  là 55% và đạt tối đa khi dùng sau bữa ăn. Dược động học của itraconazol sau khi tiêm tĩnh mạch và sinh khả dụng tuyệt đối qua đường uống của nó từ dung dịch uống đã được nghiên cứu trong một nghiên cứu chéo ngẫu nhiên ở 6 tình nguyện viên nam khỏe mạnh. Sinh khả dụng tuyệt đối qua đường uống quan sát được của itraconazol là 55%. Sinh khả dụng đường uống của itraconazol đạt tối đa khi uống viên nang itraconazol trong bữa ăn đầy đủ. Dược động học của itraconazol đã được nghiên cứu ở 6 tình nguyện viên nam khỏe mạnh, theo một thiết kế chéo, liều duy nhất 100 mg itraconazol dưới dạng viên nang polyethylene glycol, có hoặc không có bữa ăn đầy đủ. 6 tình nguyện viên tương tự cũng nhận được 50 mg hoặc 200 mg trong một bữa ăn đầy đủ trong một thiết kế chéo. Trong nghiên cứu này, chỉ đo nồng độ itraconazol trong huyết tương.

Chuyển hóa

Itraconazole uống được chuyển hóa chủ yếu bởi hệ thống isoenzym cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) ở gan, dẫn đến hình thành một số chất chuyển hóa, bao gồm hydroxyitraconazol, chất chuyển hóa chính. Sự bài tiết qua phân của thuốc gốc dao động trong khoảng 3-18% liều dùng. Sự bài tiết qua thận của thuốc mẹ ít hơn 0,03% liều dùng. Khoảng 40% liều dùng được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng chất chuyển hóa không có hoạt tính. Không có chất chuyển hóa bài tiết đơn lẻ nào chiếm hơn 5% liều dùng. Itraconazol được chuyển hóa mạnh ở gan thành nhiều chất chuyển hóa, bao gồm hydroxyitraconazol, chất chuyển hóa chính. Con đường chuyển hóa chính là sự phân cắt oxy hóa của vòng dioxolane, quá trình oxy hóa béo ở nhóm thế 1-methylpropyl, N-dealkyl hóa nhóm thế 1-methylpropyl này, sự phân hủy oxy hóa của vòng piperazine và sự phân cắt triazolone.

Thải trừ

Itraconazol được chuyển hóa chủ yếu bởi hệ thống isoenzym cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) ở gan, dẫn đến hình thành một số chất chuyển hóa, bao gồm cả hydroxyitraconazol., chất chuyển hóa chính. Sự bài tiết qua phân của thuốc gốc dao động trong khoảng 3-18% liều dùng. Sự bài tiết qua thận của thuốc mẹ ít hơn 0,03% liều dùng. Khoảng 40% liều dùng được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng chất chuyển hóa không có hoạt tính. Không có chất chuyển hóa bài tiết đơn lẻ nào chiếm hơn 5% liều dùng. Nửa đời: 21 giờ

Ứng dụng trong y học

• Itraconazole cream có thể điều trị nhiều bệnh nhiễm nấm khác nhau. Nhiều trường hợp nhiễm nấm này rất hiếm; tuy nhiên, chúng có thể gây bất lợi cho người bị suy giảm miễn dịch. Itraconazole (đôi khi được viết tắt là ITZ) điều trị bệnh blastomycosis, histoplasmosis và aspergillosis và được FDA chấp thuận là phương pháp điều trị các bệnh nhiễm trùng này. Tuy nhiên, itraconazole cũng cho thấy hiệu quả trong điều trị bệnh paracoccidioidomycosis, coccidioidomycosis và candida, nhưng nó không được FDA chấp thuận cho những tình trạng này. Ngoài việc điều trị nhiễm trùng, itraconazol có thể được sử dụng để dự phòng ở những bệnh nhân có nguy cơ nhiễm nấm toàn thân. Một số nhóm bệnh nhân thường xuyên sử dụng điều trị dự phòng bằng itraconazol là bệnh nhân nhiễm HIV, những người đang điều trị hóa trị hoặc những người đã được ghép tạng. Itraconazol cung cấp phương pháp dự phòng tuyệt vời cho những bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch này do phạm vi bao phủ rộng, độ an toàn và khả năng kháng nấm tối thiểu.
• Ngoài việc điều trị các bệnh nhiễm trùng toàn thân, itraconazole còn có thể điều trị các bệnh nhiễm nấm bề mặt như bệnh nấm móng, đã được FDA chấp thuận. Tuy nhiên, tỷ lệ chữa khỏi bệnh nấm móng khi điều trị bằng itraconazol chỉ là 63%.Itraconazole cũng có thể điều trị viêm da tiết bã từ trung bình đến nặng và các bệnh nấm tại chỗ khác, mặc dù việc sử dụng này không được FDA chấp thuận. Mặc dù itraconazol là một liệu pháp hiệu quả cho bệnh viêm da tiết bã, nhưng dầu gội chống nấm và steroid bôi tại chỗ là những liệu pháp đầu tiên. Khi điều trị viêm da tiết bã, việc sử dụng itraconazole được thực hiện dưới dạng liệu pháp xung, nghĩa là dùng liều lớn thuốc không liên tục để tránh tác dụng phụ nhưng vẫn đạt được hiệu quả điều trị của thuốc

Tác dụng phụ

• Mặc dù itraconazol là một loại thuốc tương đối an toàn nhưng vẫn có một số tác dụng phụ bất lợi khi sử dụng itraconazol. Độc tính trên tim là một tác dụng phụ hiếm gặp. Itraconazol có thể làm giảm khả năng co bóp của tim và phân suất tống máu thất trái. Nguy cơ nhiễm độc tim tăng lên khi dùng liều lớn hơn 400 mg/ngày. Trong khi hầu hết chức năng tim của bệnh nhân được cải thiện sau khi ngừng itraconazole, một số bệnh nhân cần phải ghép tim.
• Một tác dụng phụ khác là nhiễm độc gan, thường là sự gia tăng có thể đảo ngược nồng độ aminotransferase. Tác dụng phụ này được giảm thiểu bằng cách dùng thuốc ngắt quãng hoặc ngắn hạn. Ở những bệnh nhân đã được điều trị tăng huyết áp, itraconazol có thể gây tăng huyết áp kháng trị.
• Tác dụng phụ thường gặp nhất là rối loạn tiêu hóa, chẳng hạn như buồn nôn, tiêu chảy nhẹ, nôn mửa và đau bụng. Các nhà nghiên cứu ghi nhận những tác dụng phụ này ở 2 đến 39% bệnh nhân đã sử dụng itraconazole. Khi sử dụng itraconazole thông qua công thức tiêm tĩnh mạch, cũng có nguy cơ xảy ra phản ứng tại chỗ tiêm, đau đầu và phát ban

Chống chỉ định

• Có một số chống chỉ định khi sử dụng itraconazol. Nguyên nhân chính là suy tim hoặc có tiền sử suy tim do tác dụng gây độc cho tim của itraconazol. Chống chỉ định khác là suy gan hoặc bệnh gan vì itraconazol có thể gây nhiễm độc gan. Itraconazol cũng chống chỉ định ở bệnh nhân mang thai. Nó đã chứng minh tác dụng gây quái thai và gây độc cho phôi trong các nghiên cứu trên động vật. Các nhà nghiên cứu nhận thấy itraconazole gây ra khuyết tật về mắt ở trẻ sơ sinh có mẹ tiếp xúc với thuốc trong thời kỳ mang thai trong một tổng quan hệ thống.
• Itraconazol cũng có khả năng gây ra nhiều tương tác thuốc-thuốc do được chuyển hóa bởi cytochrome P450 (cụ thể là CYP3A4) ở gan, giống như nhiều loại thuốc khác. Ví dụ, bệnh nhân dùng itraconazol và terfenadine, astemizole hoặc cisapride có thể bị rối loạn nhịp tim nghiêm trọng. Itraconazol cũng có thể kéo dài tác dụng an thần của các thuốc như midazolam và triazolam, có nghĩa là bác sĩ lâm sàng nên tránh sự kết hợp này. Itraconazol cũng có thể làm tăng tác dụng của thuốc trị đái tháo đường đường uống, có thể dẫn đến hạ đường huyết nghiêm trọng. Điều cần thiết là phải xem xét tương tác thuốc-thuốc khi kê đơn itraconazol, đặc biệt nếu cùng loại enzyme cytochrome chuyển hóa các thuốc khác ở gan.

Hướng dẫn sử dụng

Itraconazole liều dùng như sau:

• Bệnh nấm móng tay: 200 mg uống hai lần mỗi ngày (viên nang) trong bảy ngày, sau đó nghỉ 21 ngày. Cung cấp hai liệu trình cho bệnh nhân suy giảm miễn dịch.
• Nhiễm nấm: 200 mg uống mỗi ngày hoặc hai lần mỗi ngày (viên nang); bắt đầu 200 mg hai lần mỗi ngày trong ba ngày trong trường hợp nhiễm trùng đe dọa tính mạng. Tối đa là 600 mg/ngày. Chia liều trên 200 mg mỗi ngày; cho cùng với thức ăn.
• Bệnh nấm móng chân: 200 mg uống (viên nang) mỗi ngày trong 12 tuần
• Bệnh nấm candida hầu họng: 20 mL uống trong một đến hai tuần hoặc dùng liều 10 mL uống hai lần mỗi ngày trong 2 đến 4 tuần.
• Bệnh nấm candida thực quản: 20 mL uống hai lần mỗi ngày trong 14 đến 21 ngày.
• Bệnh blastomycosis: 200 mg uống hàng ngày (viên nang); liều tối đa 400 mg mỗi ngày. Bệnh phổi và ngoài phổi có thể tăng liều thêm 100 mg nếu không có đáp ứng điều trị; chia liều trên 200 mg mỗi ngày. Liều tối đa là 600 mg/ngày.
• Bệnh histoplasmosis: 200 mg uống mỗi ngày (viên nang), liều tối đa 400 mg mỗi ngày. Có thể tăng liều thêm 100 mg nếu không có đáp ứng điều trị; chia liều trên 200 mg mỗi ngày.
• Aspergillosis xâm lấn: 20 mL uống mỗi 12 giờ; cách khác, 200 đến 400 mg mỗi ngày (viên nang) – cho bệnh nhân uống dung dịch uống không kèm thức ăn và viên nang cùng với thức ăn; chia liều trên 200 mg mỗi ngày.
• Mycoses bề mặt: 100 mg uống mỗi ngày hoặc hai lần mỗi ngày Liều tối đa 600 mg mỗi ngày; chia liều trên 200 mg.
• Coccidioidomycosis: 200 mg mỗi 12 giờ.
• Bệnh bào tử ở da hoặc bạch huyết: 200 mg mỗi ngày bằng đường uống; có thể tăng lên 200 mg hai lần mỗi ngày – tiếp tục điều trị cho đến hai đến bốn tuần sau khi giải quyết các tổn thương. Việc chuẩn bị dung dịch uống là thích hợp hơn.
• Bệnh nhân suy thận: CrCl dưới 10; giảm liều 50%. Ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo và phúc mạc, liều dùng là 100 mg mỗi 12 đến 24 giờ, không cần bổ sung.
• Bệnh nhân suy gan: chưa được xác định

Độc tính ở người

Nồng độ đáy độc hại của itraconazol là trên 3 mcg/mL. Không có tỷ lệ tử vong đáng kể nào được quan sát thấy khi itraconazol được dùng qua đường uống cho chuột nhắt và chuột cống ở mức liều 320 mg/kg hoặc cho chó ở liều 200 mg/kg.

Tương tác với thuốc khác

Itraconazole tương tác thuốc như sau:

• Itraconazol tương tác với 14-α demethylase, một enzyme cytochrome P-450 cần thiết để chuyển lanosterol thành ergosterol. Itraconazol cũng có thể ức chế hô hấp nội sinh, tương tác với phospholipid màng, ức chế sự biến đổi nấm men thành dạng sợi nấm, ức chế sự hấp thu purine và làm giảm quá trình sinh tổng hợp chất béo trung tính và/hoặc phospholipid.
• Quinidine chống loạn nhịp nhóm IA và dofetilide chống loạn nhịp nhóm III được biết là có tác dụng kéo dài khoảng QT. Dùng đồng thời quinidin hoặc dofetilide với itraconazol có thể làm tăng nồng độ quinidine hoặc dofetilide trong huyết tương và có thể dẫn đến các biến cố tim mạch nghiêm trọng. Do đó, chống chỉ định dùng đồng thời itraconazol và quinidine hoặc dofetilide. Disopyramid chống loạn nhịp nhóm IA có khả năng làm tăng khoảng QT ở nồng độ cao trong huyết tương. Cần thận trọng khi dùng itraconazol và disopyramidđược dùng đồng thời. Dùng đồng thời digoxin và itraconazol làm tăng nồng độ digoxin trong huyết tương
• Nồng độ itraconazol trong huyết tương giảm đã được báo cáo khi dùng itraconazol đồng thời với phenytoin. Carbamazepine, phenobarbital và phenytoin đều là chất gây cảm ứng CYP3A4. Mặc dù tương tác giữa carbamazepine và phenobarbital chưa được nghiên cứu, sử dụng đồng thời itraconazol và các thuốc này có thể làm giảm nồng độ itraconazol trong huyết tương.
• Các nghiên cứu về tương tác thuốc đã chứng minh rằng nồng độ trong huyết tương của thuốc chống nấm azole và các chất chuyển hóa của chúng, bao gồm itraconazol và hydroxyitraconazol, đã giảm đáng kể khi dùng các thuốc này đồng thời với rifabutin hoặc rifampin. Dữ liệu in vivo cho thấy rifabutin được chuyển hóa một phần bởi CYP3A4. Itraconazol có thể ức chế chuyển hóa rifabutin.
• Itraconazol có thể ức chế chuyển hóa của busulfan, docetaxel và vinca alkaloid.

Lưu ý khi sử dụng

• Nếu điều trị bằng itraconazol không được quản lý đầy đủ, bệnh nhân có thể bị nhiễm nấm đe dọa tính mạng hoặc gặp các tác dụng phụ bất lợi. Cho dù những bệnh nhân này bị suy giảm miễn dịch do HIV, hóa trị hoặc ghép tạng, các loại thuốc như itraconazole có thể cứu sống bệnh nhân.
• Sau khi đặt hàng/kê đơn và sử dụng thuốc, nồng độ itraconazol cần được theo dõi thường xuyên và bệnh nhân cần được theo dõi để phát hiện bất kỳ phản ứng bất lợi nào.

Một vào nghiên cứu

Itraconazol dùng để điều trị bệnh nấm móng

Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp cho những bệnh nhân bị nấm móng chân dùng  liệu pháp itraconazol liên tục hoặc theo nhịp trong điều trị bệnh nấm móng móng tay và móng chân. Sau khi điều trị liên tục ở liều 200 mg/ngày trong 3 tháng cho 1741 bệnh nhân thì thấy phác đồ điều trị liên tục và điều trị từng đợt đều an toàn và ít tác dụng phụ. So với điều trị liên tục, chế độ điều trị theo từng đợt bằng itraconazole có tác dụng phụ được cải thiện, tiết kiệm chi phí hơn và được nhiều bệnh nhân ưa thích hơn.

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia, Itraconazole, pubchem. Truy cập ngày 27/08/2023.
2. Heidi Kurn ; Roopma Wadhwa, Itraconazole,pubmed.com. Truy cập ngày 27/08/2023.
3. P De Doncker, R K Scher, E Haneke, C R Daniel 3rd, J André, R Baran, Itraconazole for the treatment of onychomycosis,pubmed.com. Truy cập ngày 27/08/2023.