Propafenon
Biên soạn và Hiệu đính
Dược sĩ Xuân Hạo
Danh pháp
Tên chung quốc tế
Tên danh pháp theo IUPAC
1-[2-[2-hydroxy-3-(propylamino)propoxy]phenyl]-3-phenylpropan-1-one
Nhóm thuốc
Thuốc chống loạn nhịp nhóm Ic
Mã ATC
C — Thuốc trên hệ tim mạch
C01 — Điều trị tim mạch
C01B — Chống rung nhịp cấp I và III
C01BC — Thuốc chống loạn nhịp loại Ic
C01BC03 — Propafenon
Mã UNII
68IQX3T69U
Mã CAS
54063-53-5
Cấu trúc phân tử
Công thức phân tử
C 21 H 27 N O 3
Phân tử lượng
341,4 g/mol
Cấu trúc phân tử
Propafenone là một xeton thơm là 3-(propylamino)propan-1,2-diol trong đó hydro của nhóm hydroxy chính được thay thế bằng nhóm 2-(3-phenylpropanoyl)phenyl.
Nó là một hợp chất amin thứ cấp , một rượu thứ cấp và một xeton thơm. Nó là một cơ sở liên hợp của propafenone (1+).
Các tính chất phân tử
Số liên kết hydro cho: 2
Số liên kết hydro nhận: 4
Số liên kết có thể xoay: 11
Diện tích bề mặt tôpô: 58,6 Ų
Số lượng nguyên tử nặng: 25
Các tính chất đặc trưng
Độ hòa tan trong nước: Trong nước , 93,28 mg/L ở 25 °C (est)
Áp suất hơi: 5,02X10-11 mm Hg ở 25 °C (est)
LogP: 3.2
Hằng số Định luật Henry: 1,50 X 10-15 atm-cu m/mol ở 25 °C (est)
Hằng số phân ly: 9.27
Khả năng liên kết protein: 97%
Thời gian bán hủy: 2-10 giờ
Cảm quan
Dạng muối HCl của Propafenon xuất hiện dưới dạng tinh thể trắng mịn; vị hơi đắng. Hòa tan trong rượu aliphatic, carbon tetrachloride, nước nóng; ít tan trong nước lạnh. Không tan trong ether
Dạng bào chế
Viên nén bao phim hàm lượng: 150 mg, 225 mg và 300 mg (dạng propafenon hydroclorid).
Nang giải phóng kéo dài hàm lượng: 225 mg, 325 mg, 425 mg.
Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Propafenon
Bảo quản thuốc Propafenon với bất kì dạng bào chế nào ở nhiệt độ từ 15 – 30 oC. Đựng trong lọ kín khí, tránh tác động của ánh sáng.
Nguồn gốc
Propafenone , được bán dưới tên thương hiệu Rythmol cùng với các thương hiệu khác.
Propafenone được phép sử dụng tại Hoa Kỳ vào tháng 11 năm 1989.
Dược lý và cơ chế hoạt động
Propafenon là một loại thuốc chống loạn nhịp Ic có tác dụng gây mê và ổn định trực tiếp trên màng tế bào tim. Các nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra rằng cơ chế hoạt động của propafenone liên quan đến việc liên kết trực tiếp với các kênh natri nhanh ở cả trạng thái hoạt động và không hoạt động. Tác dụng điện sinh lý của nó đối với tim được đặc trưng bởi sự chậm lại của giai đoạn khử cực nhanh (giai đoạn 0) của tiềm năng hành động, dẫn đến tăng ngưỡng kích thích tim và kéo dài thời gian chịu lửa.
Propafenon làm giảm tính tự động và dễ bị kích thích của tim. Các nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh hoạt động ức chế beta-adrenergic yếu của propafenon, bằng khoảng 1/40 hoạt động của propranolol. Ngoài ra, ở nồng độ rất cao trong ống nghiệm, propafenon có thể ức chế các kênh canxi, nhưng hoạt động này có thể không liên quan đến tác dụng chống loạn nhịp của nó trong thực hành lâm sàng. Các nghiên cứu điện sinh lý ở những bệnh nhân được chẩn đoán nhịp tim nhanh thất đã chỉ ra rằng propafenon kéo dài dẫn truyền A-V, A-H và H-V. Nó có rất ít hoặc không ảnh hưởng đến chức năng của nút xoang nhĩ. Trên ECG, propafenon kéo dài khoảng thời gian PR và QRS.
Ứng dụng trong y học của Propafenon
Propafenone là thuốc chống loạn nhịp nhóm 1C có tác dụng gây tê cục bộ và tác dụng ổn định trực tiếp trên màng cơ tim. Nó được sử dụng trong điều trị rối loạn nhịp nhĩ và tâm thất. Nó hoạt động bằng cách ức chế các kênh natri để hạn chế sự xâm nhập của natri vào các tế bào tim dẫn đến giảm kích thích. Propafenone có hoạt tính gây tê cục bộ xấp xỉ bằng procaine.
Tác dụng điện sinh lý của propafenone thể hiện ở việc giảm vận tốc hướng lên (Giai đoạn 0) của điện thế hoạt động một pha. Trong các sợi Purkinje, và ở một mức độ thấp hơn trong các sợi cơ tim, propafenone làm giảm dòng điện nhanh vào bên trong do các ion natri mang theo, chịu trách nhiệm về tác dụng chống loạn nhịp của thuốc. Ngưỡng kích thích tâm trương được tăng lên và kéo dài thời gian trơ hiệu quả. Propafenone làm giảm tính tự động tự phát và ức chế hoạt động được kích hoạt. Ở nồng độ rất cao trong ống nghiệm, propafenone có thể ức chế dòng điện chậm đi vào bên trong do canxi vận chuyển nhưng tác dụng đối kháng canxi này có thể không góp phần vào hiệu quả chống loạn nhịp.
Propafenone thường cần được bắt đầu sử dụng trong môi trường bệnh viện để đảm bảo theo dõi điện tâm đồ của bệnh nhân. Có nhiều liều lượng propafenone khác nhau, tùy thuộc vào biểu hiện lâm sàng của rối loạn nhịp tim. Việc điều trị thường bắt đầu với liều tương đối cao (450–900 mg/ngày), giảm dần xuống gần 300 mg/ngày. Ở hầu hết các nước phương Tây, liều tối đa được chấp nhận là 900 mg/ngày.
Dược động học
Hấp thu
Hấp thu gần như hoàn toàn sau khi uống (90%). Sinh khả dụng toàn thân nằm trong khoảng từ 5 đến 50%, do chuyển hóa bước đầu đáng kể. Phạm vi rộng về sinh khả dụng toàn thân này có liên quan đến hai yếu tố: sự có mặt của thức ăn (thức ăn làm tăng sinh khả dụng) và liều lượng (sinh khả dụng là 3,4% đối với viên 150 mg so với 10,6% đối với viên 300 mg).
Phân bố
Propafenon có khả năng hòa tan nhanh trong mô mỡ và được phân bố nhanh chóng đến các cơ quan như phổi, gan và tim. Thể tích phân bố của thuốc này ước tính khoảng 3 lít/kg. Mức độ liên kết của propafenon với protein phụ thuộc vào nồng độ của thuốc, với tỷ lệ gắn của 96% propafenon với protein huyết tương ở nồng độ từ 0,5 – 2 microgam/ml. Đa phần lượng propafenon trong huyết tương được gắn vào α1-acid glycoprotein và chỉ một ít hơn gắn vào albumin. Propafenon và 5-OHP có khả năng đi qua hàng rào máu – não và có thể phân bố vào sữa mẹ.
Chuyển hóa
Được chuyển hóa chủ yếu ở gan, nơi nó được chuyển hóa nhanh chóng và rộng rãi thành hai chất chuyển hóa có hoạt tính, 5-hydroxypropafenone và N-depropylpropafenone. Các chất chuyển hóa này có hoạt tính chống loạn nhịp tương đương với propafenone nhưng hiện diện ở nồng độ thấp hơn 25% nồng độ propafenone.
Đào thải
Khoảng 50% chất chuyển hóa của propafenone được bài tiết qua nước tiểu sau khi dùng viên nén phóng thích tức thời.
Thời gian bán hủy rơi vào khoảng 2-10 giờ
Độc tính của Propafenon
Các triệu chứng của quá liều propafenone (thường nghiêm trọng nhất trong vòng 3 giờ đầu tiên) có thể bao gồm co giật (hiếm khi), nhịp tim không đều, huyết áp thấp và buồn ngủ.
Tương tác của Propafenon với thuốc khác
Thuốc Propafenon được chuyển hóa bởi hệ enzym microsom gan, đặc biệt là thông qua trung gian hệ cytochrom P450 (CYP) gồm CYP2D6 (chủ yếu), CYP1A2 và CYP3A4. Việc sử dụng propafenon đồng thời với các chất ức chế CYP2D6 (như desipramin, paroxetin, quinidin, ritonavir, sertralin), CYP1A2 (như amiodaron) hoặc CYP3A4 (như erythromycin, ketoconazol, ritonavir, saquinavir) có thể làm tăng nồng độ propafenon trong máu, do đó, người bệnh cần được theo dõi và giảm liều thuốc. Propafenon cũng ức chế CYP2D6, vì vậy, cần cẩn thận khi sử dụng đồng thời với các thuốc là cơ chất của CYP2D6 (như desipramin, haloperidol, imipramin, metoprolol, propranolol, venlafaxin) vì nồng độ của những thuốc này có thể làm tăng, nên giảm liều khi sử dụng đồng thời với propafenon.
Việc sử dụng propafenon đồng thời với quinidin có thể làm cho tất cả người bệnh trở thành người chuyển hóa chậm, do những liều nhỏ quinidin ức chế hoàn toàn quá trình chuyển hóa hydroxyl – hóa. Tuy nhiên, hiện chưa có nhiều thông tin về việc sử dụng đồng thời propafenon và quinidin.
Việc sử dụng đồng thời các loại thuốc tê (như trong điều trị bệnh về tim, trong phẫu thuật, khám răng) có thể làm tăng nguy cơ tác dụng không mong muốn của hệ TKTW.
Propafenon làm tăng nồng độ digoxin huyết thanh từ 35% đến 85% với liều propafenon từ 450 mg/ngày đến 900 mg/ngày, mà không ảnh hưởng đến độ thanh thải digoxin ở thận. Do đó, cần định lượng nồng độ digoxin trong huyết tương ở người bệnh dùng đồng thời và thường phải được giảm liều digoxin khi bắt đầu điều trị với propafenon.
Dùng đồng thời propafenon và propranolol, hoặc metoprolol, làm tăng đáng kể nồng độ propranolol hoặc metoprolol huyết tương và nửa đời thải trừ mà không làm thay đổi nồng độ propafenon trong huyết tương. Sự tăng nồng độ metoprolol trong huyết tương có thể vượt được tính chọn lọc với tác dụng lên tim của thuốc này. Cần phải giảm liều khi phối hợp đồng thời với propafenon.
Khi dùng propafenon với warfarin, nồng độ warfarin trong huyết tương ở trạng thái ổn định có thể tăng 39% và sự tăng của thời gian tương ứng prothrombin khoảng 25%. Cần theo dõi thời gian dùng prothrombin và điều chỉnh liều warfarin khi cần thiết.
Phối hợp propafenon và cimetidin có thể làm tăng nồng độ propafenon trong huyết tương tại trạng thái ổn định 20% mà không thấy có thay đổi về thông số điện tâm đồ vượt quá những thông số khi dùng propafenon một mình. Tuy nhiên, khi dùng propafenon đồng thời với fluoxetin, nồng độ propafenon sẽ tăng.
Không nên sử dụng đồng thời propafenon với ritonavir vì có thể gây tăng nồng độ propafenon trong máu và dẫn tới ADR nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng. Ngoài ra, không nên sử dụng propafenon với các thuốc kéo dài khoảng QT như phenothiazin, cisaprid, bepridil, thuốc chống trầm cảm.
Lưu ý khi dùng Propafenone
Lưu ý và thận trọng chung
Tác dụng phụ của thuốc propafenone như co bóp âm tính yếu có thể có ảnh hưởng đến sức khỏe của những bệnh nhân dễ bị suy tim.
Tương tự như các loại thuốc chống loạn nhịp tim khác, propafenone có khả năng thay đổi độ nhạy và ngưỡng tạo nhịp. Trong trường hợp bệnh nhân có sử dụng máy tạo nhịp tim, việc điều chỉnh phù hợp có thể cần thiết.
Việc chuyển từ rung nhĩ kịch phát sang cuồng nhĩ có khối dẫn truyền 2:1 hoặc 1:1 cũng có thể xảy ra.
Do thuốc propafenone có tác dụng ngăn chặn beta, cần thận trọng khi điều trị cho bệnh nhân bị tắc nghẽn đường hô hấp, chẳng hạn như hen suyễn.
Tương tự như những thuốc chống loạn nhịp tim nhóm Ic khác, propafenone không nên sử dụng cho bệnh nhân bị bệnh tim cấu trúc đáng kể để tránh các tác dụng phụ nghiêm trọng.
Điện tâm đồ (ECG) của bệnh nhân có thể thay đổi hoặc phát hiện ra hội chứng Brugada sau khi sử dụng propafenone. Do đó, cần thực hiện ECG trước và trong khi sử dụng thuốc để loại trừ những thay đổi liên quan đến hội chứng Brugada.
Ngoài ra, propafenone cũng có thể gây ra tác dụng phụ như loạn nhịp, tức là các rối loạn nhịp tim mới hoặc trầm trọng hơn đã có từ trước. Vì vậy, trước và trong khi sử dụng thuốc, cần đánh giá điện tâm đồ và lâm sàng của bệnh nhân để đảm bảo hiệu quả và an toàn khi sử dụng propafenone.
Lưu ý cho người đang mang thai
Không có nhiều nghiên cứu được báo cáo đầy đủ và có kiểm soát khi dùng thuốc ở phụ nữ có thai. Do đó, Propafenone chỉ được khuyến cáo sử dụng trong thời kỳ mang thai khi lợi ích mang lại lớn hơn nguy cơ.
Lưu ý cho người đang cho con bú
Mặc dù các bằng chứng cho thấy Propafenone bài tiết vào sữa mẹ là rất hạn chế, tuy nhiên, trên cơ sở dữ liệu còn ít ỏi vẫn có báo cáo điều này xảy ra. Do đó, không khuyên scaos dùng Propafenone trên đối tượng này.
Lưu ý cho người vận hành máy móc hay lái xe
Nhìn mờ, mệt mỏi, chóng mặt và hạ huyết áp tư thế là các tác dụng phụ tường thấy, cần thận trọng khi dùng thuốc cho đối tượng này
Một vài nghiên cứu về Propafenon trong Y học
So sánh Amiodarone và Propafenone trong Giai đoạn làm trống sau khi cắt đốt bằng tần số vô tuyến qua ống thông ở bệnh nhân rung nhĩ: Một nghiên cứu đối sánh điểm xu hướng.
Đặt vấn đề: Amiodarone và propafenone thường được sử dụng để duy trì nhịp xoang ở bệnh nhân rung nhĩ (AF). Tuy nhiên, người ta không biết loại nào tốt hơn trong việc giảm tái phát sớm (ER) trong giai đoạn tẩy trắng (ba tháng đầu sau khi cắt bỏ qua ống thông).
Mục tiêu: Để so sánh hiệu quả và độ an toàn của amiodarone và propafenone trong việc giảm ER trong giai đoạn trống sau khi triệt phá qua ống thông tần số vô tuyến (RFCA) ở bệnh nhân AF.
Vật liệu và phương pháp: Tổng cộng có 694 bệnh nhân trải qua RFCA đầu tiên từ tháng 5 năm 2014 đến tháng 5 năm 2018 đã được ghi danh vào nghiên cứu hồi cứu này. Sau đó, 202 bệnh nhân được loại trừ theo tiêu chí loại trừ. 492 bệnh nhân còn lại được chia thành hai nhóm dựa trên việc lựa chọn thuốc chống loạn nhịp (AAD) (amiodarone hoặc propafenone) trong giai đoạn bỏ trống. Các kết quả chính là tỷ lệ mắc các tác dụng phụ liên quan đến ER và AAD trong giai đoạn bỏ trống sau RFCA. Các phân tích đối sánh điểm xu hướng (PSM) được sử dụng để so sánh kết quả của hai nhóm trong khi kiểm soát các yếu tố gây nhiễu.
Kết quả: Trong số 492 bệnh nhân dùng AADs trong giai đoạn trống (187 amiodarone và 305 propafenone), PSM đã chọn 135 cặp bệnh nhân duy nhất có đặc điểm tương tự. Amiodarone có liên quan đến tỷ lệ mắc ER thấp hơn (23,7% so với 48,9%, p <0,001) và tỷ lệ tác dụng phụ liên quan đến AAD tương tự (2,1% so với 1,5%, p = 0,652). Điều trị bằng amiodarone trong giai đoạn tẩy trắng có liên quan đáng kể với tỷ lệ mắc ER thấp hơn so với điều trị bằng propafenone (HR = 0,416, KTC 95% 0,272-0,637, p < 0,001).
Kết luận: So với propafenone, amiodarone có liên quan đến tỷ lệ mắc ER thấp hơn và chúng có tỷ lệ tác dụng phụ liên quan đến AAD tương tự nhau. Điều trị bằng amiodarone trong giai đoạn tẩy trắng được chứng minh là có hiệu quả hơn trong việc giảm ER so với propafenone.
Tài liệu tham khảo
- Dược thư quốc gia Việt Nam, truy cập ngày 21/03/2023
- Drugbank, Propafenon, truy cập ngày 21/03/2023.
- Pubchem, Propafenon, truy cập ngày 21/03/2023.
- Huang, R., Lin, J., Gong, K., Chen, L., Fan, L., Zhang, F., … & Xu, Z. (2020). Comparison of amiodarone and propafenone in blanking period after radiofrequency catheter ablation in patients with atrial fibrillation: a propensity score-matched study. BioMed Research International, 2020.