Amilorid

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Amilorid

Tên danh pháp theo IUPAC

3,5-diamino-6-chloro-N-(diaminomethylidene)pyrazine-2-carboxamide

Nhóm thuốc

Thuốc lợi tiểu giữ kali

Mã ATC

C — Thuốc dùng trên hệ thống tim mạch

C03 — Thuốc lợi tiểu

C03D — Thuốc chống aldosterone và các tác nhân giữ kali khác

C03DB — Các chất giữ kali khác

C03DB01 — Amiloride

Mã UNII

7DZO8EB0Z3

Mã CAS

2609-46-3

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 6 H 8 C l N 7 O

Phân tử lượng

229,63 g/mol

Cấu trúc phân tử

Amilorua là một thành viên của nhóm pyrazine thu được từ quá trình monoacyl hóa chính thức guanidine với nhóm carboxy của axit 3,5-diamino-6-chloropyrazine-2-carboxylic .

Amilorid thuộc nhóm thuốc của pyrazines, một hợp chất clo hữu cơ, một amin thơm và là thành viên của nhóm guanidines.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 4

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 1

Diện tích bề mặt tôpô: 159 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 15

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 240°C

Độ hòa tan trong nước: 1,22e+00 g/L

LogP: -0,3

Hằng số phân ly: 8,7

Sinh khả dụng: Dễ dàng hấp thụ, 15–25%

Khả năng liên kết protein: ~23%

Thời gian bán hủy: 6 đến 9 giờ

Cảm quan

Amilorid thường được bào chế dưới dạng muối HCl rắn, có khả năng tan được trong nước nhưng khá thấp, độ hòa tan là 1,22e+00 g/L.

Dạng bào chế

Viên nén không bao phim hàm lượng: 5 mg

Dung dịch uống hàm lượng: 5 mg/5 ml

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Amilorid

Cần bảo quản Amilorid ở nhiệt độ phòng, tránh ẩm mốc, nóng và ánh sáng trực tiếp từ mặt tời. Không cần làm đông Amilorid, để Amilorid tránh xa tầm với trẻ nhỏ.

Đối với dung dịch uống cần để ở nơi thoáng mát, tránh để gần các vật sác nhọn làm thủng dịch.

Nguồn gốc

Amiloride , được bán dưới tên thương mại Midamor cùng với các tên khác, là một loại thuốc thường được sử dụng cùng với các loại thuốc khác để điều trị huyết áp cao hoặc sưng tấy do suy tim hoặc xơ gan.

Amiloride được phát triển vào năm 1967. Nó được xếp vào là một trong các thuốc có trong Danh sách Thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới.

Amiloride lần đầu tiên được tổng hợp và phát hiện bởi Phòng thí nghiệm nghiên cứu Merck Sharp và Dohme vào cuối những năm 1960.

Amiloride là loại thuốc duy nhất trong màn hình có khả năng gây bài tiết natri (natriuresis) mà không đồng thời bài tiết kali qua nước tiểu (kaliuresis).

Amiloride đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận vào ngày 5 tháng 10 năm 1981.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Cơ chế lợi tiểu

Amiloride hoạt động bằng cách chặn trực tiếp kênh natri biểu mô ( ENaC ) với IC50 khoảng 0,1 μM , cho thấy khả năng phong tỏa mạnh. Sự đối kháng của ENaC do đó ức chế tái hấp thu natri ở cuối ống lượn xa , ống nối và ống góp trong nephron .

Điều này thúc đẩy quá trình mất natri và nước ra khỏi cơ thể, đồng thời làm giảm bài tiết kali. Thuốc thường được sử dụng kết hợp với thuốc lợi tiểu thiazide để chống lại tác dụng làm mất kali.

Do khả năng tiết kiệm kali, tăng kali máu(nồng độ kali trong máu tăng cao) có thể xảy ra. Nguy cơ phát triển tăng kali máu tăng lên ở những bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế men chuyển , thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II , thuốc lợi tiểu giữ kali khác hoặc bất kỳ chất bổ sung nào có chứa kali.

Các cơ chế tác dụng khác

Một phần tác dụng của amiloride là ức chế các kênh cation bị kiểm soát bởi GMP theo chu kỳ trong ống góp bên trong tủy .

Amiloride có tác dụng thứ hai trên tim, ngăn chặn chất trao đổi Na + /H + chất phản chuyển natri–hydro 1 hoặc NHE-1.

Amiloride cũng ngăn chặn chất đối kháng Na + /H + trên bề mặt đỉnh của các tế bào ống lượn gần trong nephron, loại bỏ hơn 80% tác dụng của angiotensin II đối với sự bài tiết các ion hydro trong các tế bào ống lượn gần. Lưu ý rằng amiloride không phải là chất ức chế thụ thể angiotensin II (như losartan chẳng hạn). Chất vận chuyển Na-H cũng được tìm thấy trong Jejunum của ruột non, do đó, amiloride cũng ngăn chặn sự tái hấp thu Na và do đó ngăn chặn nước trong ruột.

Amiloride cũng được xem như là chất ức chế kênh ion cảm ứng pan-axit (ASIC) có thể đảo ngược, ngăn chặn dòng ion thoáng qua nhưng không ngăn dòng ion kéo dài. ASIC là thành viên của họ ENaC gồm các kênh protein và được tìm thấy trong hệ thần kinh , hệ tim mạch , hệ tiêu hóa và da . Nhìn chung, ASIC có liên quan đến phát hiện tác hại , cảm ứng hóa học (đặc biệt là thay đổi độ pH) và cảm ứng .

Ứng dụng trong y học của Amilorid

Amiloride có thể được sử dụng kết hợp với thuốc lợi tiểu thiazide để điều trị huyết áp cao hoặc (ít phổ biến hơn) kết hợp với thuốc lợi tiểu quai để điều trị suy tim.

Tác dụng tiết kiệm kali của amiloride bù đắp lượng kali trong máu thấp (hạ kali máu) thường do thiazide hoặc thuốc lợi tiểu quai gây ra, điều này đặc biệt quan trọng đối với những người duy trì mức kali bình thường là cực kỳ quan trọng.

Ví dụ, những người đang dùng Digitalis (tức là digoxin ) có nguy cơ thay đổi nhịp tim cao hơn nếu nồng độ kali của họ quá cao. Hướng dẫn thực hành lâm sàng năm 2017 của Đại học Tim mạch Hoa Kỳ / Lực lượng đặc nhiệm của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ về Hướng dẫn thực hành lâm sàng liệt kê amiloride là thuốc hạ huyết áp đường uống “thứ phát”, với hiệu quả tối thiểu.

Đối với những người bị tăng huyết áp kháng trị, đã dùng thuốc lợi tiểu thiazide, thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE-i) hoặc thuốc ức chế thụ thể angiotensin II (ARB) và thuốc chẹn kênh canxi , việc bổ sung amiloride (hoặc spironolactone ) là tốt hơn trong việc giảm huyết áp hơn là thêm thuốc chẹn beta ( bisoprolol ) hoặc thuốc chẹn alpha-1 ( doxazosin ).

Khi kết hợp với hydrochlorothiazide, việc bổ sung amiloride có tác dụng tích cực đối với huyết áp và khả năng dung nạp đường trong máu. Do đó, amiloride có thể hữu ích trong việc ngăn ngừa tác dụng phụ chuyển hóa của thuốc lợi tiểu thiazide, cho phép sử dụng liều thiazide cao hơn (phù hợp với cách chúng được nghiên cứu ban đầu).

Amiloride là phương pháp điều trị được lựa chọn cho kiểu hình Liddle , được đặc trưng bởi huyết áp cao, kali máu thấp và kiềm chuyển hóa kết hợp với hoạt động renin huyết tương thấp và aldosterone thấp. Một số người có kiểu hình Liddle mắc hội chứng Liddle, liên quan đến đột biến gen dẫn đến sự điều hòa lại của kênh natri biểu mô (ENaC), nằm ở màng đỉnh của các tế bào biểu mô phân cực ở cuối ống lượn xa và ống góp của thận.

Bởi vì kiểu hình Liddle thường liên quan đến việc điều hòa lại các kênh ENaC, dẫn đến giữ natri và nước và hạ kali máu, nên amiloride rất hữu ích như một chất ức chế kênh ENaC do đặc tính của nó.thúc đẩy bài tiết natri và tác dụng tiết kiệm kali của nó, phục hồi kali về mức bình thường.

Amiloride có thể được sử dụng như một liệu pháp đơn trị liệu (liệu pháp đơn thuốc) hoặc liệu pháp bổ trợ cùng với các thuốc lợi tiểu khác (ví dụ hydrochlorothiazide , furosemide ) để điều trị cổ trướng và phù (sưng) do xơ gan .

Hướng dẫn thực hành lâm sàng năm 2012 của Hiệp hội Nghiên cứu Bệnh gan Hoa Kỳ (AASLD) nói rằng amiloride có thể được sử dụng để điều trị cổ trướng thay cho spironolactone nếu nó không được dung nạp (ví dụ do tác dụng phụ của chứng vú to ở nam giới ) , mặc dù amiloride không phải là thuốc được ưu tiên do chi phí và thiếu hiệu quả.

Dược động học

Hấp thu

Amiloride được hấp thu qua đường tiêu hóa và có sinh khả dụng đường uống khoảng 50%. Dùng đồng thời với thức ăn có thể làm giảm hấp thu tới 30%, nhưng tỷ lệ hấp thu không thay đổi. Sau khi dùng thuốc, tác dụng lợi tiểu thường bắt đầu trong vòng 2 giờ.

Phân bố

Amiloride được phân bố rộng rãi ngoài mạch máu thể hiện qua thể tích phân bố. Khả năng liên kết với protein thấp

Chuyển hóa

Khoảng một nửa liều uống amiloride có thể được tìm thấy trong nước tiểu dưới dạng thuốc không được chuyển hóa. Phần còn lại của thuốc chưa được chuyển hóa có thể được giữ lại trong phân.

Nó cũng không được chuyển hóa qua gan.

Đào thải

Khoảng 50% được bài tiết dưới dạng không đổi qua thận trong nước tiểu, khoảng 40% được bài tiết qua phân. Ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường, amiloride có thời gian bán hủy trong huyết thanh từ 6–9 giờ.

Độc tính của Amilorid

Không có dữ liệu liên quan đến quá liều ở người. LD 50 qua đường uống của amiloride hydrochloride (được tính là cơ sở) là 56 mg/kg ở chuột nhắt và 36 đến 85 mg/kg ở chuột cống, tùy thuộc vào chủng. Các dấu hiệu và triệu chứng có thể gặp nhất khi dùng quá liều là mất nước và mất cân bằng điện giải

Tác dụng phụ

Tác dụng phụ nguy hiểm nhất của amiloride là tăng kali máu do tác dụng giữ kali của nó. Do đó, amiloride chống chỉ định ở những bệnh nhân tăng kali máu và những người có nguy cơ cao bị tăng kali máu. Điều này bao gồm những bệnh nhân bị suy thận và những người nhận K + khác- Tiết kiệm thuốc lợi tiểu hoặc bổ sung kali. Cần thận trọng ở những bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc chẹn thụ thể angiotensin. NSAID cũng có thể làm tăng khả năng tăng kali máu ở bệnh nhân dùng thuốc chẹn kênh natri. Amiloride cũng có liên quan đến các tác dụng phụ đối với hệ thống thần kinh trung ương, đường tiêu hóa, nội tiết, cơ xương, da liễu và huyết học. Các tác dụng phụ phổ biến nhất bao gồm buồn nôn, nôn, tiêu chảy và nhức đầu. Điều trị lâu dài bằng amiloride cũng có thể làm tăng nồng độ acid uric huyết thanh do tăng tái hấp thu ở ống lượn gần.

Tương tác của Amilorid với thuốc khác

Việc sử dụng amiloride đồng thời với các thuốc ức chế men chuyển dạng angiotensin (ACE) có thể tăng nguy cơ tăng kali máu. Do đó, nếu cần dùng đồng thời hai loại thuốc này do đã xác định kali máu giảm, cần sử dụng chúng một cách thận trọng và kiểm tra kali máu thường xuyên.

Việc sử dụng amiloride cùng với lithium cũng không nên được thực hiện vì thuốc này có thể làm giảm sự thải lithium qua thận, gây nguy cơ ngộ độc lithium.

Nếu sử dụng amiloride đồng thời với các loại thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs), đặc biệt là đối với người cao tuổi, có thể gây tăng kali máu và suy thận. Do đó, cần kiểm tra chức năng thận và mức kali máu thận trọng khi sử dụng hai loại thuốc này cùng nhau.

Khi sử dụng amiloride kết hợp với các loại thuốc lợi tiểu thiazid, thiazid, clorpropamid, có thể làm tăng nguy cơ giảm natri máu.

Ngoài ra, cần tránh ăn nhiều thực phẩm chứa nhiều kali như chuối, cam, chanh, dưa hấu, mận, lê, khoai tây, sữa… để tránh tăng lượng kali trong cơ thể.

Lưu ý khi dùng Amilorid

Lưu ý và thận trọng chung

Thận trọng ở bệnh nhân có nguy cơ tăng kali máu, như khi nhiễm toan hô hấp hoặc toan chuyển hóa, đái tháo đường hoặc chức năng thận bị giảm.

Cần theo dõi định kỳ các chất điện giải và urê máu. Nếu nồng độ kali máu tăng, cần ngừng sử dụng amiloride và thực hiện các biện pháp giảm kali.

Thận trọng khi creatinin máu tăng quá 130 micromol/lit, urê máu tăng trên 10 mmol/lit hoặc ở người cao tuổi.

Thận trọng ở người bệnh suy gan.

Không nên sử dụng cho bệnh nhân bị bệnh tim phổi hoặc đái tháo đường không kiểm soát được vì có nguy cơ phát triển nhiễm toan chuyển hóa hoặc hô hấp, dẫn đến tăng nhanh nồng độ kali huyết thanh. Nên theo dõi cân bằng acid-base thường xuyên ở những bệnh nhân này.

Có thể tăng nồng độ BUN khi dùng amiloride, thường xuyên gặp ở bệnh nhân suy nhược xơ gan cổ trướng, nhiễm kiềm chuyển hóa hoặc những người bị phù. Cần theo dõi nồng độ BUN cẩn thận khi dùng amiloride kết hợp với các thuốc lợi tiểu khác.

Cần ngừng sử dụng amiloride ít nhất ba ngày trước khi làm xét nghiệm dung nạp glucose để tránh nguy cơ tăng kali huyết nghiêm trọng.

Lưu ý cho phụ nữ đang có thai

Đối với phụ nữ có thai, chỉ sử dụng khi thật cần thiết.

Lưu ý cho phụ nữ đang cho con bú

Đối với phụ nữ cho con bú, cần quyết định hoặc ngừng cho bú hoặc ngừng sử dụng thuốc, tùy theo tính quan trọng của thuốc đối với người mẹ.

Lưu ý cho người vận hành máy móc hoặc lái xe

Amiloride có thể làm giảm tính táo dẫn đến giảm khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc. Bệnh nhân cần thận trọng khi vận hành máy móc hoặc lái xe.

Một vài nghiên cứu về Amilorid trong Y học

Tác dụng của Amiloride đối với Protein niệu ở bệnh nhân mắc bệnh thận do protein niệu

Giới thiệu: Các bệnh thận protein niệu có chung một quá trình lâm sàng tích cực là phát triển bệnh thận giai đoạn cuối. Tuy nhiên, việc điều trị còn hạn chế. Amiloride, một chất ức chế kênh natri biểu mô (ENaC), đã được báo cáo là làm giảm protein niệu trong các nghiên cứu trên động vật và các báo cáo trường hợp độc lập với sự ức chế ENaC. Chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng amiloride chứ không phải triamterene (một chất tương tự của amiloride) sẽ làm giảm protein niệu ở bệnh nhân mắc bệnh thận protein niệu.

Phương pháp: Bệnh nhân có protein niệu >1,0 g/ngày và tốc độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) >30 mL/phút/1,73 m2 đang dùng liều tối đa dung nạp được của thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc chẹn thụ thể angiotensin II được chọn ngẫu nhiên để dùng amiloride 5 mg hai lần hàng ngày hoặc triamterene 50 mg hai lần mỗi ngày trong 8 tuần, sau đó là 4 tuần rửa trôi, sau đó chuyển sang loại thuốc khác trong 8 tuần. Kết quả chính là giảm protein nước tiểu 24 giờ. Kết quả phụ là những thay đổi về trọng lượng cơ thể, huyết áp (HA), kali huyết thanh và eGFR. Dữ liệu được phân tích bằng cách phân tích phương sai.

Kết quả: Tổng cộng có 12 bệnh nhân hoàn thành nghiên cứu. Amiloride làm giảm protein nước tiểu 24 giờ 38,7% (p = 0,002) và giảm HA tâm thu 12,3 mm Hg (p = 0,04). Điều thú vị là triamterene cũng làm giảm 32,8% protein trong nước tiểu trong 24 giờ (p = 0,02). Triamterene làm giảm eGFR xuống 9,0 mL/phút/1,73 m2 (p = 0,007), nhưng có thể đảo ngược được. Sự thay đổi trọng lượng trung bình là không đáng kể ở cả hai nhóm (p = 0,40 và 0,34 tương ứng). Ba bệnh nhân rút khỏi nghiên cứu do tăng kali máu.

Kết luận: Cả amiloride và triamterene đều làm giảm đáng kể protein niệu ở bệnh nhân bệnh thận có protein niệu. Tác dụng kháng protein niệu là tác dụng bổ sung cho hoạt động phong tỏa hệ thống renin-angiotensin-aldosterone (RAAS), do tất cả các bệnh nhân đều đang sử dụng thuốc phong tỏa RAAS. Tăng kali máu là một mối quan tâm an toàn. Các thử nghiệm lớn hơn có thể cần thiết để kiểm tra tác dụng kháng protein niệu của thuốc ức chế ENaC.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Amilorid, truy cập ngày 16/03/2023.
2. Pubchem, Amilorid, truy cập ngày 16/03/2023.
3. Sun, Q., & Sever, P. (2020). Amiloride: A review. Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System, 21(4), 1470320320975893.
4. Shen, W., Alshehri, M., Desale, S., & Wilcox, C. (2021). The effect of amiloride on proteinuria in patients with proteinuric kidney disease. American Journal of Nephrology, 52(5), 368-377.