Flecainid
Biên soạn và Hiệu đính
Dược sĩ Xuân Hạo
Danh pháp
Tên chung quốc tế
Tên danh pháp theo IUPAC
N -(piperidin-2-ylmetyl)-2,5-bis(2,2,2-trifloetoxy)benzamit
Nhóm thuốc
Thuốc phòng ngừa và điều trị loạn nhịp
Mã ATC
C01BC04 — Flecainide
C01BC — Thuốc chống loạn nhịp
C01B — chống rung nhịp cấp I và III
C01 — Thuốc điều trị cho tim mạch
C — Thuốc cho hệ tim mạch
Mã UNII
K94FTS1806
Mã CAS
54143-55-4
Cấu trúc phân tử
Công thức phân tử
C 17 H 20 F 6 N 2 O 3
Phân tử lượng
414.34 g/mol
Cấu trúc phân tử
Flecainide là amit của axit monocacboxylic thu được bằng cách ngưng tụ chính thức nhóm cacboxy của axit benzoic 2,5-bis(2,2,2-trifluoroethoxy) với nhóm amin chính của piperidin-2-ylmetylamin. Một chất chống loạn nhịp được sử dụng (ở dạng muối axetat của nó) để ngăn ngừa và điều trị nhịp tim nhanh (nhịp tim nhanh bất thường).
Nó là một amit axit monocacboxylic, một thành viên của piperidin, một hợp chất flo hữu cơ và một ete thơm. Nó là một cơ sở liên hợp của flecainide (1+).
Các tính chất phân tử
Số liên kết hydro cho: 2
Số liên kết hydro nhận: 10
Số liên kết có thể xoay: 7
Diện tích bề mặt tôpô: 59,6 Ų
Số lượng nguyên tử nặng: 28
Các tính chất đặc trưng
Điểm nóng chảy: 228-229 oC
Độ hòa tan trong nước: 48,4 mg/mL ở 37 °C (dạng axetat)
LogP: 3,78
Hằng số phân ly: 9.3
Sinh khả dụng: 95%
Khả năng liên kết protein: 405
Thời gian bán hủy: 20 giờ
Cảm quan
Bột Flecainid được bào chế dưới dạng Flecainide Acetate, là dạng bột tinh thể có màu trắng, có khả năng hòa tan được trong nước với độ hòa tan 48,4 mg/mL ở 37 °C
Dạng bào chế
Viên nén hàm lượng: 50 mg, 100 mg, 150 mg (dạng flecainide acetat)
Ống tiêm hàm lượng : 150 mg/15 ml
Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Flecainid
Viên nén flecainid cần được bảo quản trong lọ kín khí ở nhiệt độ 15 – 300C và tránh ánh sáng. Để thuốc tránh xa tầm với trẻ nhỏ.
Nguồn gốc
Flecainide là thuốc chống loạn nhịp loại I như encainide và propafenone . Sự phát triển của Flecainide bắt đầu vào năm 1966 và lần đầu tiên được tổng hợp vào năm 1972 như một nỗ lực để tạo ra thuốc gây mê mới. Nó được sử dụng để ngăn ngừa loạn nhịp trên thất và trên thất, cũng như rung nhĩ và cuồng nhĩ kịch phát.
Flecainide đã được FDA chấp thuận vào ngày 31 tháng 10 năm 1985.
Dược lý và cơ chế hoạt động
Flecainide chặn các kênh natri đi vào nhanh và từ từ tách ra trong thời kỳ tâm trương, kéo dài thời gian trơ của tim. Sự phong tỏa này cũng rút ngắn thời gian của điện thế hoạt động qua các sợi Purkinje. Flecainide cũng ngăn chặn việc mở các kênh kali chỉnh lưu bị trì hoãn, kéo dài điện thế hoạt động thông qua các sợi cơ tâm thất và tâm nhĩ. Cuối cùng, flecainide cũng ngăn chặn việc mở thụ thể ryanodine, làm giảm giải phóng canxi từ mạng lưới sarcoplasmic, làm giảm quá trình khử cực của tế bào.
Flecainide ức chế hoạt động của các kênh ion natri và kali trong tim, nâng cao ngưỡng khử cực và điều chỉnh rối loạn nhịp tim. Flecainide có thời gian tác dụng dài, cho phép dùng liều một lần mỗi ngày. Chỉ số điều trị hẹp. Bệnh nhân không nên dùng thuốc này nếu đã có bệnh tim cấu trúc hoặc rối loạn chức năng tâm thu thất trái.
Ứng dụng trong y học của Flecainid
Flecainide được sử dụng trong điều trị nhiều loại nhịp tim nhanh trên thất , bao gồm nhịp tim nhanh vào lại nút AV (AVNRT) và hội chứng Wolff-Parkinson-White (WPW).
Đặc biệt, flecainide rất hữu ích trong điều trị nhịp nhanh thất không phải do thiếu máu cục bộ cấp tính. Nó được sử dụng trong điều trị nhịp tim nhanh ở đường ra thất phải (RVOT) và trong việc ức chế rối loạn nhịp tim trong chứng loạn sản thất phải gây loạn nhịp tim (ARVD).
Các nghiên cứu (đặc biệt là Thử nghiệm ức chế loạn nhịp tim ) đã cho thấy tỷ lệ tử vong gia tăng khi flecainide được sử dụng để ức chế ngoại tâm thu thất trong bối cảnh nhồi máu cơ tim cấp tính.
Ở những người bị nghi ngờ mắc hội chứng Brugada , việc sử dụng flecainide có thể giúp biểu hiện các kết quả điện tâm đồ đặc trưng của quá trình bệnh. Điều này có thể giúp chẩn đoán bệnh trong các trường hợp không rõ ràng.
Flecainide đã được đưa vào điều trị rối loạn nhịp tim ở trẻ em.
Về lâu dài, flecainide dường như an toàn ở những người có tim khỏe mạnh không có dấu hiệu phì đại tâm thất trái , bệnh tim thiếu máu cục bộ hoặc suy tim .
Dược động học
Hấp thu
Flecainide đường uống có Tmax là 3-4 giờ và sinh khả dụng là 90%. Uống flecainide với thức ăn hoặc thuốc kháng axit nhôm hydroxit không ảnh hưởng đáng kể đến sự hấp thụ của flecainide.
Phân bố
Thể tích phân bố trung bình ở các đối tượng nam là 5,0-13,4L/kg
Flecainide liên kết 40% với protein trong huyết thanh, chủ yếu với glycoprotein axit alpha-1 và một phần nhỏ với albumin huyết thanh.
Chuyển hóa
Flecainide chủ yếu được chuyển hóa thành flecainide meta-O-dealkyl hóa hoặc lactam meta-O-dealkyl hóa của flecainide. Meta-O-dealkyl flecainide có 20% hoạt tính của flecainide. Cả hai chất chuyển hóa này thường được phát hiện dưới dạng liên hợp glucuronide hoặc sulfat. Chuyển hóa của Flecainide liên quan đến hoạt động của CYP2D6 và CYP1A2.
Đào thải
Khoảng 86% của một liều uống duy nhất được thải trừ qua nước tiểu, với 42% dưới dạng flecainide không đổi và 14% dưới dạng flecainide meta-O-dealkyl hóa, một lượng tương tự lactam meta-O-dealkyl hóa của flecainide, khoảng 3% dưới dạng chất chuyển hóa axit không xác định và <1% là 2 chất chuyển hóa không xác định khác. 5% được đào thải qua phân.
Ở những đối tượng khỏe mạnh, flecainide tiêm tĩnh mạch có thời gian bán hủy trung bình là 13 giờ đối với một liều duy nhất và 16 giờ đối với nhiều liều uống. Ở những bệnh nhân có phức hợp sớm tâm thất, flecainide có thời gian bán hủy là 20 giờ.
Thời gian bán hủy của flecainide meta-O-dealkyl hóa, một chất chuyển hóa chính của flecainide, là 12,6 giờ.
Độc tính của Flecainid
LD 50 đường uống ở chuột cống là 1346 mg/kg và ở chuột nhắt là 170 mg/kg. LD 50 tiêm dưới da ở chuột cống là 215 mg/kg và ở chuột nhắt là 188 mg/kg. 14 TDLO đường uống ở nữ là 20 mg/kg và ở nam là 40 mg/kg/2W.
Bệnh nhân dùng quá liều có thể có biểu hiện bất thường trên điện tâm đồ như khoảng PR kéo dài, thời gian QRS tăng, khoảng QT kéo dài, biên độ sóng T tăng, giảm tần số và co bóp cơ tim, hạ huyết áp hoặc tử vong. Điều trị bệnh nhân bằng điều trị triệu chứng và hỗ trợ có thể bao gồm sử dụng các thuốc tăng co bóp cơ, hỗ trợ hô hấp, hỗ trợ tuần hoàn và axit hóa nước tiểu. Chạy thận nhân tạo không được cho là hữu ích trong việc loại bỏ flecainide khỏi huyết thanh.
Tương tác của Flecainid với thuốc khác
Việc sử dụng các chất tăng độ acid trong nước tiểu có thể làm tăng thải trừ của flecainide, trong khi các chất tăng độ kiềm có thể làm giảm thải trừ; điều này có thể yêu cầu điều chỉnh liều thuốc.
Sử dụng flecainide đồng thời với các thuốc chống loạn nhịp khác có thể gây tác dụng hiệp đồng trên tim và gây nhịp nhanh thất hoặc rung thất không hồi phục ở người có huyết áp thấp.
Việc sử dụng flecainide đồng thời với amiodaron có thể làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương, do đó phải giảm liều thuốc và theo dõi cẩn thận nồng độ trong huyết tương.
Quinin có thể ức chế chuyển hóa của flecainide, làm giảm thải trừ và kéo dài nửa đời thải trừ.
Sử dụng flecainide đồng thời với các thuốc chẹn beta có thể gây tác dụng hiệp đồng giảm sức co cơ và khi sử dụng đồng thời với propranolol có thể làm tăng nồng độ của cả hai thuốc trong huyết tương.
Sử dụng flecainide đồng thời với digoxin có thể gây tăng nhất thời nồng độ của digoxin trong huyết tương, tuy nhiên không thấy có tác dụng không mong muốn.
Cimetidin có thể làm tăng sự hấp thu của flecainide.
Thực phẩm có thể làm giảm tỷ lệ hấp thu của thuốc một chút nhưng không ảnh hưởng đến mức độ hấp thu. Tuy nhiên, sữa có thể ức chế sự hấp thu ở trẻ sơ sinh.
Lưu ý khi dùng Flecainid
Lưu ý và thận trọng
Flecainide có thể tác động đến quá trình hoạt động điện thế màng và gây ra loạn nhịp mới trên thất hoặc thất. Vì vậy, bệnh nhân sử dụng thuốc này phải được theo dõi trong bệnh viện và có thể định lượng nồng độ thuốc trong huyết tương.
Thuốc có thể gây hoặc làm nặng suy tim mạn tính, tác dụng này có thể xuất hiện và kéo dài vài tháng sau khi sử dụng thuốc. Do đó, bệnh nhân cần được điều trị suy tim cơ bản trước khi sử dụng Flecainide.
Nên thận trọng khi sử dụng Flecainide ở bệnh nhân có hội chứng nhịp tim chậm (block nhĩ thất độ 3, hội chứng suy yếu nút xoang).
Do thuốc gây tăng ngưỡng kích thích nội mạc tim, các bệnh nhân đặt máy tạo nhịp tim tạm thời hoặc vĩnh viễn phải được điều chỉnh lại ngưỡng kích thích tạo nhịp trước và trong khi sử dụng Flecainide.
Cần điều chỉnh rối loạn kali huyết trước khi sử dụng Flecainide.
Lưu ý cho phụ nữ đang mang thai
Flecainide không được khuyến cáo sử dụng trong thời kỳ mang thai do chưa có đầy đủ thông tin nghiên cứu. Tuy nhiên, thuốc có thể được sử dụng trong thai kỳ để điều trị loạn nhịp cho mẹ và cho thai nhi ở các cơ sở y tế chuyên khoa.
Lưu ý cho bà mẹ đang cho con bú
Vì Flecainide có thể gây ra tác dụng không mong muốn nghiêm trọng ở trẻ nhỏ bú sữa mẹ, phụ nữ đang cho con bú nên cân nhắc xem có nên ngưng cho bú hoặc ngưng thuốc, và lưu ý tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ.
Lưu ý cho người lái xe và vận hành máy móc
Cần lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc vì Flecainide acetate có thể ảnh hưởng trung bình đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc
Một vài nghiên cứu về Flecainid trong Y học
Hiệu quả của Flecainide trong điều trị nhịp nhanh thất đa hình do Catecholamine: Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên
Tầm quan trọng: Nhịp nhanh thất đa hình do catecholaminergic (CPVT) là một hội chứng rối loạn nhịp tim di truyền có khả năng gây tử vong được đặc trưng bởi nhịp nhanh thất đa hình với căng thẳng về thể chất hoặc cảm xúc, mà điều trị hiện tại bằng thuốc chẹn beta không hiệu quả hoàn toàn. Flecainide acetat ức chế trực tiếp sự giải phóng canxi của mạng lưới cơ tương – cơ chế tế bào chịu trách nhiệm kích hoạt rối loạn nhịp thất trong CPVT – nhưng chưa bao giờ được đánh giá trong tương lai.
Mục tiêu: Để xác định xem liều lượng flecainide ở mức điều trị và được thêm vào liệu pháp ức chế beta có vượt trội hơn so với liệu pháp ức chế beta đơn thuần để ngăn ngừa rối loạn nhịp tim do tập thể dục trong CPVT hay không.
Thiết kế, bối cảnh và người tham gia: Thử nghiệm lâm sàng chéo có kiểm soát giả dược, đa trung tâm, mù đơn do điều tra viên khởi xướng này được tiến hành từ ngày 19 tháng 12 năm 2011 đến ngày 29 tháng 12 năm 2015, với sự thay đổi về phác đồ giữa thử nghiệm tại 10 địa điểm của Hoa Kỳ. Bệnh nhân được chẩn đoán lâm sàng CPVT và máy khử rung tim cấy ghép đã trải qua bài kiểm tra gắng sức cơ bản trong khi được điều trị bằng thuốc chẹn beta dung nạp tối đa và được tiếp tục trong suốt quá trình thử nghiệm. Bệnh nhân sau đó được chọn ngẫu nhiên để điều trị A (flecainide hoặc giả dược) trong 3 tháng, sau đó là kiểm tra gắng sức. Sau khoảng thời gian 1 tuần không dùng thuốc, bệnh nhân chuyển sang điều trị B (giả dược hoặc flecainide) trong 3 tháng, sau đó là kiểm tra gắng sức.
Can thiệp: Bệnh nhân được uống flecainide hoặc giả dược hai lần mỗi ngày, với liều lượng được hướng dẫn bởi nồng độ đáy trong huyết thanh.
Các kết quả và biện pháp chính: Tiêu chí chính của rối loạn nhịp thất trong khi tập thể dục được so sánh giữa nhóm dùng flecainide và nhóm dùng giả dược. Các bài kiểm tra gắng sức được cho điểm theo thang điểm thứ tự của rối loạn nhịp thất tồi tệ nhất được quan sát (0 cho thấy không có ngoại tâm thu; 1, ngoại tâm thu thất bị cô lập; 2, cuồng nộ; 3, nhịp đôi; và 4, nhịp nhanh thất không bền vững).
Kết quả: Trong số 14 bệnh nhân (7 nam và 7 nữ; tuổi trung bình, 16 tuổi [khoảng tứ phân vị, 15,0-22,5 tuổi]) được chọn ngẫu nhiên, 13 người đã hoàn thành nghiên cứu. Điểm kiểm tra bài tập thể dục cơ bản trung bình là 3,0 (phạm vi, 0-4), không có sự khác biệt nào được ghi nhận giữa điểm bài tập cơ bản và giả dược (trung bình, 2,5; phạm vi, 0-4). Điểm rối loạn nhịp thất trung bình trong khi tập thể dục đã giảm đáng kể bởi flecainide (0 [range, 0-2] so với 2,5 [range, 0-4] đối với giả dược; P < 0,01), với sự ức chế hoàn toàn được quan sát thấy ở 11 trên 13 bệnh nhân (85 %). Các tác dụng phụ nghiêm trọng và tổng thể không khác nhau giữa nhóm dùng flecainide và giả dược.
Kết luận và mức độ liên quan: Trong thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên này trên bệnh nhân CPVT, flecainide kết hợp với thuốc chẹn beta làm giảm đáng kể ngoại tâm thu thất trong khi gắng sức so với giả dược kết hợp với thuốc chẹn beta và thuốc chẹn beta đơn thuần.
Tài liệu tham khảo
- Dược thư quốc gia Việt Nam, truy cập ngày 18/03/2023
- Drugbank, Flecainid, truy cập ngày 18/03/2023.
- Pubchem, Flecainid, truy cập ngày 18/03/2023.
- Kannankeril, P. J., Moore, J. P., Cerrone, M., Priori, S. G., Kertesz, N. J., Ro, P. S., … & Knollmann, B. C. (2017). Efficacy of flecainide in the treatment of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia: a randomized clinical trial. JAMA cardiology, 2(7), 759-766.
