Giới thiệu các nhóm kháng sinh và cơ chế tác dụng của kháng sinh

Nhà thuốc Ngọc Anh – Bài viết Giới thiệu các nhóm kháng sinh. Biên dịch: Nguyễn Thế Bảo – Góc học tập YAB-41 CTUMP (Bài viết được dịch từ Chapter 15: Antimicrobials, The Washington Manual of Medical Therapeutics 36 th)

Kháng sinh là gì?

Kháng sinh là dược chất được phát hiện lần đầu tiên bởi Alexander Fleming. Alexander Fleming (1881 – 1955) là một nhà sinh học, một nhà dược lý, cũng là một bác sĩ người Scotland. Kháng sinh là những dược chất có tác dụng kháng khuẩn, được hình thành bởi những chủng vi sinh vật, hoặc qua những phản ứng hóa học để tổng hợp nên. Kháng sinh có tác dụng ức chế quá trình phát triển và sinh trưởng hoặc có tác dụng tiêu diệt vi khuẩn.

Phân loại kháng sinh

Hiện nay có nhiều các cách phân loại nhóm kháng sinh khác nhau. Phổ biến nhất thường gặp là phân loại kháng sinh theo cấu trúc, cơ chế tác dụng hoặc theo phổ tác dụng của kháng sinh.

Phân loại kháng sinh theo phổ tác dụng của kháng sinh

• Nhóm kháng sinh phổ hẹp: Những loại kháng sinh có tác dụng trên một hoặc một số các chủng vi khuẩn nhất định.

Ví dụ như kháng sinh Isoniazid chỉ các tác dụng trên chủng vi khuẩn Mycobacterium tuberculosis.

• Nhóm kháng sinh phổ rộng: Các loại kháng sinh có tác dụng trên nhiều chủng vi khuẩn khác nhau. Một số chất có tác dụng trên cả vi khuẩn gram âm và gram dương. Các nhóm kháng sinh này như kháng sinh nhóm Quinolon, nhóm Carbapenem, nhóm Macrolid.

Phân loại kháng sinh theo cấu trúc hóa học

Nhóm kháng sinh Beta lactam: Bao gồm các hoạt chất có cấu trúc hóa học chứa vòng Beta lactam. Kháng sinh thuộc nhóm Beta lactam được phân chia thành 4 loại chính như sau:

• Kháng sinh penicillin: Penicillin là dẫn xuất của acid 6 aminopenicillanic (ví dụ như benzylpenicillin, methicillin, amoxicillin, piperacillin). Penicillin có tác dụng cho cả vi khuẩn gram âm và vi khuẩn gram dương. Hiện nay xuất hiện một số chủng vi khuẩn có khả năng bài tiết enzym beta-lactamase, làm giảm tác dụng của chất kháng sinh. Do đó, khi sử dụng, có thể kết hợp kháng sinh Penicillin cùng với các chất ức chế enzym beta-lactamase.
• Kháng sinh Cephalosporin: Cephalosporin là các chất có cấu trúc hóa học gồm vòng beta lactam kết hợp với vòng dihydrothiazine. Cephalosporin gồm 4 thế hệ:

+ Thế hệ 1 (Cefazolin, Cefalexin): tác dụng chủ yếu lên vi khuẩn gram dương.

+ Thế hệ 2: (Cefuroxime, Cefamandol, Cefaclor, Cefotetan, Cefoxitin) tác dụng trên vi khuẩn gram âm và một số vi khuẩn kỵ khí như Bacteroides fraginalis.

+ Thế hệ 3: (Cefotaxime, Ceftriaxone, Ceftazidime, Cefixime) tác dụng mạnh mẽ trên các chủng vi khuẩn gram âm.

+ Thế hệ 4: (Cefepime) Tác dụng trên cả vi khuẩn gram âm và vi khuẩn gram dương.

• Kháng sinh Carbapenem: Một số kháng sinh điển hình của nhóm này như Meropenem, Imipenem-Cilastatin, Ertapenem; là nhóm kháng sinh có phổ rộng nhất nhóm kháng sinh Beta lactam. Thông thường, kháng sinh thuộc nhóm này chỉ được sử dụng trong các trường hợp nhiễm khuẩn nghiệm trọng hoặc bệnh nhân gặp tình trạng nhiễm khuẩn đa kháng.
• Kháng sinh Monobactam: Kháng sinh điển hình của nhóm này là Aztreonam, cấu trúc chỉ bao gồm vòng beta lactam, chỉ có tác dụng trên vi khuẩn gram âm.

Nhóm kháng sinh Aminoglycosid: Một số chất điển hình thuộc nhóm này như Amikacin, Tobramycin, Gentamicin; có tác dụng trên cả vi khuẩn gram âm và vi khuẩn gram dương.

Nhóm kháng sinh Macrolid (Erythromycin, Clarithromycin, Azithromycin,…) là những kháng sinh được phân lập từ vi khuẩn Streptomyces; có tác dụng trên cả vi khuẩn gram âm, vi khuẩn gram dương và một số vi khuẩn thuộc nhóm không điển hình.

Nhóm kháng sinh Lincosamid (Lincomycin, Clindamycin) có tác dụng chủ yếu trên các chủng vi khuẩn gram dương và các vi khuẩn kỵ khí.

Nhóm kháng sinh Quinolon là các kháng sinh tổng hợp hoàn toàn, có tác dụng mạnh trên vi khuẩn gram âm, ví dụ như Acid Nalidixic, Fluoroquinolon, Ciprofloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin.

hóm kháng sinh Glycopeptide là nhóm kháng sinh bán tổng hợp (ví dụ như Vancomycin và Teicoplanin), có tác dụng trên vi khuẩn gram dương.

Một số các nhóm kháng sinh khác như Oxazolidone, Chloramphenicol, Tetracyclin, Nitro imidazol, Sulfonamid, Trimethoprim, Polyximin, Rifampicin, Isoniazid, Pyrazinamide, Ethambutol.

Cơ chế tác dụng của kháng sinh

Qua các nghiên cứu cho thấy kháng sinh có nhiều cơ chế tác dụng khác nhau. Một số các cơ chế chính của kháng sinh bao gồm:

Ức chế quá trình tổng hợp vách tế bào vi khuẩn

Các kháng sinh nhóm beta lactam qua kênh porin ở màng ngoài tế bào vi khuẩn, liên kết với Penicillin Binding Protein (PBP), đi vào tế bào, ức chế quá trình tổng hợp vách tế bào vi khuẩn gram âm. (Penicillin Binding Protein được biết đến là một enzym quan trọng, tham gia vào quá trình liên kết các peptidoglycan vách tế bào vi khuẩn).

Còn đối với các vi khuẩn Gram âm, kháng sinh nhóm beta lactam tác dung trực tiếp lên PBP mà không thông qua kênh porin. Còn đối với kháng sinh nhóm Glycopeptid, kháng sinh liên kết với D-alanyl-D-alanine, ức chế quá trình tổng hợp peptidoglycan.

Ức chế quá trình sinh tổng hợp Protein

• Tetracycline là một kháng sinh có tác dụng kiềm khuẩn nhưng không có khả năng diệt khuẩn. Cơ chế hoạt động của Tetracyclin là gắn lên tiểu đơn vị 30s, ngăn cản tRNA gắn với mRNA-ribosome.
• Clorpheniramin cũng là một kháng sinh kiềm khuẩn, phát huy tác dụng bằng cách gắn lên tiểu đơn vị 50s, ức chế quá trình liên kết các phân tử acid amin tạo thành chuỗi protein.
• Linezolid là một kháng sinh kiềm khuẩn, gắn với 23S ribosomal RNA của tiểu đơn vị 50s, ngăn cản quá trình tạo phức hợp 70s, từ đó ức chế quá trình tổng hợp chuỗi protein.
• Aminoglycoside là một kháng sinh diệt khuẩn. Cơ chế hoạt động của Aminoglycosid là gắn lên tiểu đơn vị 30s, ngăn cản quá trình phiên mã mRNA hoặc làm mRNA phiên mã sai.
• Macrolide, lincosamid thuộc nhóm kháng sinh kiềm khuẩn, hoạt động dựa trên cơ chế gắn lên tiểu đơn vị 50s, kết thúc quá trình tổng hợp protein.

Ức chế quá trình sinh tổng hợp Acid Nucleic

Hai kháng sinh điển hình hoạt động theo cơ chế này là kháng sinh Quinolon và Rifampicin. Quinolon tác động trực tiếp tới enzym DNA gyrase và topoisomerase IV, ức chế quá trình nhân đôi của DNA. Còn kháng sinh Rifampicin ức chế quá trình tổng hợp RNA của tế bào vi khuẩn bằng cách gắn với enzym DNA-dependent RNA polymerase.

Ức chế quá trình sinh tổng hợp folate

Kháng sinh nhóm Trimethoprim có tác dụng ức chế sự hoạt động của enzyme dihydrofolate reductase, từ đó ức chế quá trình tổng hợp acid folic. Nhóm kháng sinh này chỉ có tác dụng kiềm khuẩn.

Kháng sinh nhóm Sulfonamide cũng có tác dụng kiềm khuẩn do cạnh tranh trực tiếp với PABA (para-aminobenzoic). Trong đó, PABA là thành phần tham gia trực tiếp vào quá trình chuyển hóa của acid folic.

Ức chế màng bào tương

Với mỗi tế bào vi khuẩn, màng bào tương có chức năng thẩm thấu chọn lọc các thành phần ion. Khi chất kháng sinh tiếp cận được với màng bào tương, chúng làm thay đổi tính thấm chọn lọc của màng bào tương, khiến cho các thành phần ion bên trong tế bào thoát ra ngoài, và làm nước từ môi trường xung quanh tràn vào trong tế bào. Hậu quả cuối cùng là gây chết tế bào vi khuẩn.

Penicillines

Cơ chế

Liên kết không hồi phục với các protein gắn PCN ở vách tế bào vi khuẩn => gây phá vỡ và giết chết vi khuẩn.

Chúng đề kháng PCN: nhờ vào sự thay đổi các protein gắn PCN hoặc sự biểu lộ các enzyme thủy phân làm giảm tác dụng của thuốc.

Các loại Penicilline

+ Penicilline G: Có 3 chế phẩm

• Aqueous PCN G: liều 2-5 triệu đơn vị tiêm mạch mỗi 4 giờ hoặc 12-30 triệu đơn vị TTM đế điều trị nhiễm liên cầu trùng còn nhạy PCN và giang mai thần kinh.
• Procaine PCN G: lựa chọn thay thế trong điều trị giang mai thần kinh, liều 2,4 triệu đơn vị TB/ngày kết hợp với probenecid 500mg uống 4 lần/ngày.
• Benzathine PCN: liều 2,4 triệu đơn vị TB trong điều trị giang mai tiềm ẩn giai đoạn sớm (< 1 năm) và 2,4 triệu đơn vị TB 1 lần/tuần trong 3 tuần với giang mai tiềm ẩn giai đoạn muộn (> 1 năm hoặc không rõ thời gian mắc). Ngoài ra có thể dùng để trị viêm họng do nhiễm liên cầu nhóm A và đế dự phòng sau đợt thấp khớp cấp.

+ Penicilline V: liều 250-500 mg uống mỗi 6 giờ, điều trị viêm họng do liên cầu nhóm A.

+ Ampicillin:

• 1-3 g TM mỗi 4-6 giờ, điều trị các vi khuẩn họ Enterococcus còn nhạy, Listeria monocytogenes.
• 250-500 mg uống mỗi 6 giờ, điều trị viêm xoang, viêm họng, viêm tai giữa chưa có biến chứng, điều trị nhiễm trùng tiểu, nhưng thường dùng amoxicillin hơn.

+ Ampicillin/sulbactam (chất ức chế beta-lactainase): 1,5-3 g TM mỗi 6 giờ, mờ rộng phổ diệt khuẩn thêm các chứng: MSSA, vi khuẩn kỵ khí và nhiều vi khuẩn đường ruột (họ Enterobacteriaceae), một số chúng thuộc họ Acinetobacter, thích hợp để điều trị các nhiễm trùng vùng đầu- cổ, nhiễm khuẩn đường hô hấp trên và dưới, nhiễm trùng tiết niệu – sinh dục, các nhiễm trùng ổ bụng, vùng chậu và còn dùng để điều trị nhiễm trùng mô mềm do động vật cắn.

+ Amoxicillin: 250-1000 mg uống mỗi 8 giờ, 875 mg uống mỗi 12 giờ, hoặc 775 mg dạng phóng thích kéo dài dùng một lần/ngày, chỉ định điều trị giống ampicillin.

+ Amoxicillin/acid clavulanic: uống 875mg mồi 12 giờ, 500mg mỗi 8 giờ, hoặc 90mg/kg/ngày chia mỗi 12 giờ, chỉ định điều trị giống ampicillin/sulbactam.

+ Naícillin và oxacillin: 1-2 g TM mồi 4-6 giờ: là các PCN tổng hợp kháng lại men penicillinase, dùng để điều trị nhiễm trùng do MSSA. Cân chinh liều khi suy gan mất bù.

+ Piperacillin/tazobactam: liều 3,375 g TM mỗi 6 giờ hoặc 4,5 g TM mỗi 6 giờ khi cần diệt Pseudomonas, đánh được hầu hết các loại thuộc họ Enterobacteriaceae, Pseudomonas, MSSA, enterococci còn nhạy ampicillin và cá các chủng kỵ khí, vì thế rất hiệu quả trong điều trị nhiễm trùng ổ bụng và nhiễm trùng mô mềm phức tạp.

Tác dụng phụ

Phản vệ, viêm thận mô kẽ, tàng men gan, thiếu máu, giảm bạch cầu, viêm tĩnh mạch.

Vì vậy:

• Ở bệnh nhân điều trị liều cao kéo dài > 14 ngày phái định lượng creatinine và công thức máu mỗi tuần.
• Theo dõi chúc năng gan khi điều trị với oxacillin/naíicillin do nguy cơ gây viêm gan.
• Tất cả bệnh nhân cần được khai thác tiền sử dị ứng với penicillin, cephalosporin hay carbapenem.

Cephalosporins

Cơ chế

Diệt khuẩn, cơ chế giống penicilline

Đặc điểm:

Phổ rộng, ít độc. Tất cả cephalosporin đều không diệt enterococci hiệu quả khi dùng đơn độc. Trong nhóm này thì chỉ có ceftaroline có thể đánh được MRSA.

Thế hệ 1:

Phổ kháng khuẩn: tụ cầu, liên cầu, Escherichia coli, nhiều chúng Klebsiella và proteus. Kém hiệu quả với trực khuẩn gram âm đường ruột và vi khuẩn kỵ khí

Chế phẩm thường dùng:

• Cefazolin 1-2 g TM/TB mồi 8 giờ
• Cephalexin 250-500 mg uống mỗi 6 giờ
• Cefadroxil 0.5-1g uống mỗi 12 giờ Chỉ định: Nhiễm trùng da, mô mềm, nhiễm trùng tiểu, nhiễm trùng do MSSA, dự phòng nhiễm trùng khi phẫu thuật (cefazolin).

Thế hệ 2:

Phổ kháng khuẩn: mở rộng phổ diệt khuẩn, phú được một số vi khuẩn gram âm đường ruột.

Chế phẩm thường dùng:

• Ceíuroxime: 1,5g TM/TB mỗi 8 già. Điều trị các nhiễm trùng từ cơ hoành trở lên trên, đánh được tụ cầu, liên cầu và mở rộng thêm phổ kháng các vi khuẩn gram (-) hiếu khí. Chỉ định: nhiễm trùng da/mô niêm, nhiễm trùng tiểu phức tạp (có biến chứng) và một số tác nhân gây nhiễm trùng hô hấp có nguồn gốc từ cộng đồng. Không diệt được Bacteroides fragilis. . Cefuroxime axetil: 250-500 mg uống mỗi 12 giờ, cefprozil 250-500 mg uống mỗi 12 giờ, và cefaclor 250- 500 mg uống mỗi 12 giờ. Dùng để điều trị viêm phế quản, viêm xoang, viêm tai giữa, nhiễm trùng tiêu, nhiễm trùng mô mềm và là lựa chọn khi xuống thang trong điều trị viêm phổi hoặc viêm mô tế bào sau khi đáp ứng với cephalosporin đường tiêm.
• Cefoxitin: 1-2 g TM mỗi 4-8 giờ và cefotetan 1-2 g TM mỗi 12 giờ điều trị các nhiễm khuẩn có nguồn gốc từ cơ hoành trở xuống, diệt được các chủng gram âm và kỵ khí, gôm cả B. fragilis. Thường được chỉ định để điều trị nhiễm trùng và dự phòng sau phẫu thuật có liên quan đến ổ bụng, phụ khoa, như viêm túi thừa và các bệnh viêm nhiễm vùng chậu.

Thế hệ 3:

Phổ kháng khuẩn: là kháng sinh phổ rộng, bao phú các trực khuẩn gram âm hiếu khí, vẫn giữ khả năng đánh phế cầu và MSSA (ngoại trù ceftazidime với MSSA), đánh được kỵ khí ở mức vừa phải nhưng không hiệu quá với B. fragilis. Một số loại như ceftazidime, ceftriaxone, cefotaxime có khả năng xâm nhập tốt vào hệ thần kinh trung ương nên dùng điều trị viêm màng não hiệu quả. Cephalosporin thế hệ 3 không hiệu quả để điều trị các chứng sinh men AmpC betalactamase, lúc này sẽ dùng carbapenems, cefepime hay fluoroquinolones.

Gồm các loại:

• Ceftazidime: kháng sinh duy nhất thuộc nhóm cephalosporin thế hệ 3 đánh được pseudomonas, 1-2 g TM/TB mồi 8 giờ, yếu với MSSA .
• Ceftriaxone: 1-2 g TM/TB mồi 12-24 giờ và Cefotaxime 1-2 g TM/TB mỗi 4-12 giờ giống nhau về hiệu lực và phổ diệt khuẩn. Dùng để điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm trong các bệnh lý như: viêm thận bể thận, nhiễm trùng huyết khởi phát có nguồn gốc từ đường tiết niệu, viêm phôi, các nhiễm trùng ổ bụng (kết hợp với metronidazole), nhiễm lậu cầu và trong điều trị viêm màng não. Các chi định khác: viêm tủy xương, viêm khớp nhiễm khuẩn, viêm nội tâm mạc và các nhiễm trùng mô mềm.
• Cefpodoxime proxetil 100-400 mg uống mỗi 12 giờ, dùng để điều trị viêm phế quản; viêm xoang, viêm tai giữa có biến chứng và nhiễm trùng tiêu. Thuốc còn được dùng để điều trị xuống thang trong viêm phổi cộng đồng.

Thế hệ 4:

Cefepime 500 mg-2g TM/TB mỗi 8- 12 giờ, phổ kháng khuẩn với gram âm hiếu khí rất tốt, bao gồm cà Pseudomonas aeruginosa cũng như cách chúng sản sinh AmpC betalactamase, khả năng đánh các vi khuẩn gram dương giống với ceftriaxone và cefotaxime. Thuốc còn được dùng để điều trị theo kinh nghiệm ở các bệnh nhân có sốt kèm giảm bạch cầu hạt, nhiễm trùng gram âm có đề kháng kháng sinh và các nhiễm trùng với gram âm và gram dương hiếu khí ở hầu hết mọi nơi trên cơ thể nhưng khi đánh kỵ khí thì phải dùng thêm kháng sinh khác.

Thế hệ 5:

+ Ceftaroline: 600mg TM mỗi 12 giờ là cephalosporin có tác dụng đánh được MRSA (nhờ vào áp lực của thuốc với protein 2a gắn PCN, là thành phần màng tế bào giúp MRSA kháng với tất cả các betalactam khác) , thuốc được FDA chấp nhận đê điều trị nhiễm trùng da cấp, phô điều trị gram âm giống với ceftriaxone, gần như không có tác dụng với Pseudomonas, Actinetobacter và các chủng sản sinh AmpC betalactamase, ESBL hoặc Klebsiella pneumoniae carbapenemase. Giống các cephalosporin khác thì ceftaroline hầu như không có hiệu quả với các chủng Enterococcus.

+ Ceftolozane-tazobactam: lg/0,5g TM mỗi 8 giờ, điều trị các nhiễm trùng ổ bụng và nhiễm trùng tiểu phức tạp (bao gồm viêm thận bể thận), thuốc có hiệu quá với pseudomonas aeruginosa đã đề kháng với carbapenem, cephalosporin khác và cá piperacillin/tazobactam, thuốc còn hiệu quá với một số chúng tiết ESBL, đặc biệt là E.Coli tiết ESBL nhung lại không thật sự hiệu quả với MSSA, enterococci và các chung kỵ khí khác.

• Kết hợp Ceftazidime/avibactam (một chất ức chế betalactamase mới), được FDA chấp nhận để điều trị nhiễm trùng tiểu, nhiễm trùng ổ bụng phức tạp/có biến chứng, viêm phổi bệnh viện/ viêm phổi do thở máy. Diệt được các trực khuẩn gram âm, gồm p. Aeruginosa đã kháng với betalactam, chống lại được các chủng sinh AmpC và ESBL, còn chống lại được cá họ Enterobacteriaceae sinh KPC (nhưng không hiệu quả với metallo- betalactamase). Tương tự, thuốc cũng không thật sự hiệu quá với MSSA, enterococci và các chủng kỵ khí.

Tác dụng phụ

• Hiếm nhưng có thể gây phản vệ, viêm thận mô kẽ, tăng men gan, thiếu máu, giảm bạch cầu
• 5-10% bệnh nhân dị ứng PCN sẽ có dị ứng chéo với cephalosporin
• Ceftriaxone có thể gây tắc mật, cefepime có thể gây các triệu chứng thần kinh trung ương nhu hoang tưởng và động kinh

Vì vậy, cần lưu ý

• Không dùng cho bệnh nhân có tiền sử dị ứng PCN nặng (phán vệ, nổi mề đay) mà chưa thực hiện test da hoặc giải mẫn cảm trước đó.
• Khi sử dụng kéo dài trên 2 tuần thì phải xét nghiệm creatinine huyết thanh và công thức máu mỗi tuần

Monobactams

Aztreonam (1-2 g TM/TB mồi 6-12 giờ) chỉ có hiệu lực chống lại các trực khuẩn gram âm hiếu khí, gồm p.aeruginosa, hiệu quả với các bệnh nhân dị ứng betalactam, có thể dùng đường hít với liều 75mg mỗi 8 giờ trong 28 ngày để cải thiện các triệu chứng hô hấp ở bệnh nhân xơ nang (cystic fibrosis) có nhiễm p.aeruginosa.

Carbapenems

Cơ chế

Diệt khuẩn, ngăn chặn sự tổng hợp vách tế bào, giống với PCN và cephalosporin

Các loại thường gặp

+ Imipenem 500mg-lg TM/TB mỗi 6- 8 giờ, meropenem 1-2 g TM mỗi 8 giờ hoặc 500 mg TM mỗi 6 giờ, doripenem 500 mg TM mỗi 8 giờ và ertapenem 1g TM mỗi 24 giờ.

+ Meropenem-vaborbactam (2g meropenem/2g vaborbactam mỗi 8 giờ) điều trị nhiễm trùng tiểu phức tạp như viêm thận bể thận cấp. Đánh được họ Enterobacteriaceae sinh KPC (ngoại trù men metallo- betalactamase), hiệu quá với MSSA và các chủng kỵ khí.

Chỉ định

• Để tiệt trừ hầu hết các trực khuẩn kháng thuốc ở mọi vị trí trong cơ thể, thường dùng khi nhiễm nhiều vi khuẩn cùng lúc nhu hoại thư Fournier, các nhiễm trùng ổ bụng nặng, nhiễm trùng huyết ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch.
• Các chủng kháng carbapenem gồm: vi khuẩn gram âm sinh metallo- beta lactamase, MRSA.
• Ertapenem không hiệu quá trong tiệt trù p.aeruginosa, Acinetobacter hay enterococci; vì vậy imipenem, doripenem hoặc meropenem thường được ưu tiên hơn khi điều trị theo kinh nghiệm các nhiễm trùng bệnh viện khi nghi ngờ nhiễm các tác nhân này.
• Meropenem thường được ưu tiên đê điều trị các nhiễm khuẩn ở hệ thần kinh trung ương

Tác dụng phụ

+ Các thuốc thuộc nhóm Carbapenem có thế gây động kinh đặc biệt ở người lớn tuổi, bệnh nhân suy thận hay có tiền sử động kinh cũng như các bệnh về hệ thần kinh trung ương trước đó => không dùng trừ khi không còn kháng sinh khác thay thế.

+ Giống với cephalosporin, các carbapenem hiếm nhưng có thế gây phản vệ, viêm thận mô kẽ, tăng men gan, thiếu máu và giảm bạch cầu hạt + Bệnh nhân dị ứng PCN hay cephalosporin có thể có quá mẫn chéo với carbapenem => nên tránh dùng ở người có tiền sù dị ứng nặng với PCN mà chưa thực hiện test da hay giải mẫn cảm.

+ Dùng kéo dài trên 2 tuần cân phái thừ creatinin, chức năng gan, công thức máu mỗi tuần.

SO SÁNH HIỆU QUẢ CỦA ERTAPENEM VỚI CÁC KHÁNG SINH CARBAPENEM KHÁC TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM TRÙNG DO ENTEROBACTERIAL SINH ESBL

Nhóm carbapenem gồm imipenem, meropenem, doripenem và ertapenem, đều được khuyến cáo trong điều trị nhiễm trùng Enterobacterial sinh phổ rộng-β-lactamase (ESBL). Tuy nhiên, liệu ertapenem có hiệu quả như các carbapenem khác trong điều trị nhiễm khuẩn này hay không vẫn còn là một dấu hỏi lớn. Nghiên cứu được tiến hành để so sánh hiệu quả lâm sàng của ertapenem so với các kháng sinh carbapenem khác trong điều trị nhiễm trùng Enterobacterial sinh ESBL.

1. Ertapenem có tỷ lệ tử vong trong 30 ngày thấp hơn đáng kể so với các carbapenem khác (10.7% (46/431] vs. 17.7% [104/586]; RR, 0.61; 95% Cl: 0.40-0.91; p = .05).
2. Ertapenem có thời gian nằm viện ngắn hơn so với các carbapenem khác (MD, -6,02 ngày; KTC 95%. -9,39 đến -2.64: p = 0.0005).
3. Không có sự khác biệt về tỷ lệ khỏi bệnh & cải thiện lâm sàng [1]/tiêu diệt [2] vi khuẩn giữa hai đối tượng so sánh. [1] (82,9% [160/193] so với 74,1% [217/293]: RR, 1,11; Cl 95%: 0,97-1,25: p = 0,12). [2] (97,8% [91/93] so với 96,4% [188/195]; RR, 1,01; KTC 95%: 0,97-1,06; p = 0,59).

Kết luận: Ertapenem có hiệu quả tương đương so với các carbapenem khác trong điều trị vi khuẩn đường ruột sinh ESBL.

Vancomycin

Cơ chế

Là một kháng sinh glycopeptide, có tác dụng ngăn chặn sự tổng hợp vách tế bào vi khuẩn bằng cách gắn với tiền chất D-alanyl-D-alanine cần thiết cho liên kết chéo peptidoglycan ở hầu hết các trực khuẩn gram dương. Vancomycin có tính diệt khuẩn với tụ cầu nhưng kìm khuẩn với các câu khuẩn đường ruột

Chỉ định

+ Điều trị các nhiễm khuẩn nặng nghi ngờ do MRS A

+ Điều trị các nhiễm khuẩn nặng nghi ngờ do trực khuẩn gram dương ở bệnh nhân dị ứng với các kháng sinh điều trị khác

+ Điều trị các nhiễm khuẩn nặng do cầu khuẩn kháng ampicillin còn nhạy với vancomycin

+ Dự phòng sau khi đặt các thiết bị cấy ghép ở những vị trí nguy cơ cao có MRSA hoặc ờ bệnh nhân có tiền sử cấy ra MRSA

+ Điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm ở bệnh nhân viêm màng não nghi ngờ nhiễm vi khuẩn gram dương

+ Dùng đường uống để điều trị viêm đại tràng do Clostridium difficile (Trong điều trị các nhiễm trùng nặng thì nồng độ mục tiêu cần đạt là 15-20 mcg/mL)

Các tác dụng phụ

+ Truyền tốc độ nhanh có thế gây “hội chứng người đỏ” do phản ứng qua trung gian histamine, biểu hiện vã mồ hôi và đỏ da ở phần trên cơ thể => nên truyền TM với tốc độ chậm ít nhất là 1 giờ/1 gram

+ Có thể gây độc cho thận, giảm bạch cầu đa nhân trung tính, giảm tiểu cầu và phát ban.

Fluoroquinolones

Cơ chế

Diệt khuẩn bằng cách ức chế các enzyme DNAgyrase và topoisomerase IV (cần thiết trong quá trình nhân đôi ADN). Nhìn chung, các kháng sinh này hấp thu tốt qua đường uống, đạt nồng độ trong huyết tương gần bằng với dùng đường tiêm.

– Khi sử dụng cùng với antacid, sucralfate, bismuth, sắt, kẽm và các chất dinh dưỡng chứa cation kim loại đường uống có thể làm giảm đáng kể sự hấp thu của fluoroquinolone đường uống.

Các loại thường dùng

+ Ciprofloxacin: 250-750 mg uống mỗi 12 giờ, hoặc 500 mg uống mỗi 24 giờ (loại tác dụng kéo dài) hoặc 200- 400 mg TM mỗi 8-12 giờ; ofloxacin (200-400 mg TM hoặc uống mỗi 12 giờ) hiệu quả cho các chúng gram âm hiếu khí gồm cá các tác nhân sinh men AmpC betalactamase. Thường chỉ định điều trị nhiễm trùng tiểu, viêm thận bể thận, tiêu chảy nhiễm trùng, viêm tiền liệt tuyến và các nhiễm trùng ổ bụng (kết hợp với metronidazole). Ciprofloxacine là kháng sinh quinolone hiệu quả nhất để tiệt trừ p.aeruginosa. Tuy nhiên, ciprofloxacin lại tương đối kém hiệu quả với các tác nhân gram dương và kị khí vì thế không thường được sử dụng để đơn trị liệu theo kinh nghiệm trong viêm phổi cộng đồng, các nhiễm trùng da, mô mềm và nhiễm trùng ổ bụng. Ciprofloxacin đường uống và TM đạt nồng độ tối đa trong huyết thanh giống nhau với từng liều tương ứng, vì thế ưu tiên dùng đường uống hơn trừ khi có chống chỉ định

+ Levofloxacin: 250-750 mg uống hoặc TM mỗi 24 giờ, moxifloxacin 400mg uống hoặc TM mỗi 24 giờ; gemifloxacin 320 mg uống mỗi 24 giờ mở rộng phổ kháng khuẩn với liên câu nhưng với gram âm thì kém hơn ciprofloxacin (ngoại trừ levofloxacin, vẫn tiệt trù được p.aeruginosa). Moxifloxacin có thể dùng đơn trị liệu để điều trị nhiễm trùng da, mô mềm và nhiễm trùng ổ bụng do có thể đánh được kỵ khí, tuy nhiên thì sự chúng đề kháng B.fragilis cũng ngày càng tăng theo. Chi định điều trị: viêm xoang, viêm phế quản, viêm phổi cộng đồng và nhiễm trùng tiểu (trù moxifloxacin do chi bài tiết với lượng nhỏ qua nước tiểu). Ngoài ra còn dùng trong phác đồ điều trị lao kháng thuốc và nhiễm trùng các vi khuẩn mycobacteria không điển hình. Levofloxacin còn là lựa chọn thay thế trong điều trị viêm niệu đạo do chlamydia.

+ Delafloxacin 300 mg TM mồi 12 giờ hoặc 450 mg uống mỗi 12 giờ, được FDA chấp thuận dùng để điều trị các nhiễm trùng da/các cấu trúc của da cấp tính. Hiệu quả trong điều trị MRSA, liên cầu, một số cầu khuẩn đường ruột, trực khuẩn gram âm gồm cá Pseudomonas và các tác nhân kị khí. Khác với các fluoroquinolone khác, delafloxacin không gây QT kéo dài trên ECG và ít gây tác dụng phụ: gây độc do quang hóa và tác dụng phụ trên hệ thần kinh trung ương hơn.

Tác dụng phụ

+ Kéo dài QT (ngoại trù delaíloxacin) => không nên dùng khi bệnh nhân đang sử dụng thuốc chống loạn nhịp nhóm I hoặc III, ở những bệnh nhân có rối loạn điện giải hay rối loạn dẫn truyền cũng như đang sử dụng các thuốc khác có thể gây kéo dài QT hoặc gây nhịp chậm. cần dùng thận trọng ở người lớn tuổi do các rối loạn dẫn truyền không triệu chứng thường phổ biến hơn.

+ Nôn ói

+ Nhức đầu, đứng ngồi không yên, chóng mặt đặc biệt ở người lớn tuổi + Phát ban, gây độc do ánh sáng + Các bệnh về khớp ở trẻ em => không dùng thường quy cho người trẻ < 18 tuổi, phụ nữ mang thai và cho con bú.

+ Gây viêm gân, đứt gân (đặc biệt là gân gót Achilles), thường ở người lớn tuổi

+ Làm xuất hiện bệnh thần kinh ngoại biên và cơn nhược cơ cấp + Tăng INR khi dùng cùng với warfarin

+ Tương tác thuốc nhiều => cân xem xét các thuốc đang dùng trước khi bắt đầu dùng quinolone

Macrolide và lincosamide

Cơ chế

Là các kháng sinh kiềm khuẩn, gắn với tiêu đơn vị 50S ribosome của vi khuẩn làm ngăn chặn sự tổng hợp protein.

Phổ kháng khuẩn: cầu khuẩn gram dương bao gồm liên cầu và tụ cầu, các trực khuẩn gram âm đường hô hấp trên nhưng lại kém hiệu quá với các tác nhân gram âm đường ruột.

Chỉ định điều trị

Macrolides thường dùng điều trị viêm họng, viêm tai giữa, viêm xoang và viêm phế quản, đặc biệt là ớ các bệnh nhân dị ứng với PCN, dùng để điều trị nhiễm trùng do các tác nhân không điển hình như Legionella, Chlamydia và Mycoplasma. Azithromycin và Clarithromycin có thể sử dụng đơn trị liệu ngoại trú cho viêm phổi cộng đồng, có vai trò độc nhất trong điều trị và dự phòng nhiễm trùng do Mycobacterium avium complex (MAC). Nhiều chủng phế cầu kháng PCN cũng kháng với cá macrolide.

Các kháng sinh thường dùng

+ Clarithromycin: 250-500 mg uống mồi 12 giờ hoặc 1000 mg uống mỗi 24 giờ với dạng phóng thích kéo dài, hiệu quá với các tác nhân đường hô hấp (đặc biệt là Haemophilus). Thuốc thường dùng để điều trị viêm phế quản, viêm xoang, viêm tai giữa, viêm họng, các nhiễm trùng mô mềm và viêm phổi cộng đồng. Thuốc có vai trò quan trọng trong điều trị nhiễm trùng do MAC và cũng có mặt trong phác đồ tiệt trừ Hp + Azithromycin: 500 mg uống ngày đầu, sau đó 250mg uống mỗi 24 giờ trong 4 ngày kế tiếp; hoặc 500 mg uống, mỗi 24 giờ trong 3 ngày; 2000mg uống dạng hạt vi cầu (microsphere) một liều duy nhất; 500mg TM mỗi 24 giờ, có phô điều trị giống với clarithromycin. Có vai trò quan trọng trong dự phòng MAC (1200 mg uống mỗi tuần) và điều trị (500-600mg uống mỗi ngày) ở bệnh nhân HIV. Thuốc cũng thường được dùng để điều trị nhiễm trùng do Chlamydia trachomatis (1g uống liều duy nhất). Ưu điểm quan trọng của azithromycin là ít tương tác thuốc hơn so với các thuốc cùng nhóm.

+ Clindamycin 150-450 mg uổng mồi 6-8 giờ hoặc 600-900 mg TM mồi 8 giờ là một lincosamide, đánh được tụ cầu và phế cầu cũng như kỵ khí bao gồm cả B.fragilis. Thuốc có sinh khả dụng tốt (90%), khả năng xâm nhập tốt vào xương và các ổ áp xe. Thuốc cũng được sử dụng trong điều trị viêm phổi hít và áp xe phổi. Clindamycin hiệu quả với hầu hết các chủng MRSA từ cộng đồng, thường dùng để điều trị các nhiễm trùng da và mô mềm do tác nhân này. Clindamycin cũng là thuốc thú hai được kết hợp để giám sinh độc tố do các tác nhân liên cầu và Clostridium. Thuốc còn được dùng để điều trị các nhiễm trùng kỵ khí ở vùng đầu-cổ (áp xe quanh amidan hoặc áp xe vùng sau hầu, viêm cân mạc hoại tử), còn metronidazole thì lại được dùng chủ yếu cho các nhiễm trùng ổ bụng (clindamycin ít tác dụng hơn với B.fragilis). Clindamycin còn được dùng để điều trị babesiosis (kết hợp với quinine), toxoplasmosis (kết hợp với pyrimethamine) và viêm phổi do Pneumocytis jirovecii (kết hợp với primaquine).

Tác dụng phụ

+ Buồn nôn, đau bụng và rối loạn chức năng gan => khi dùng kéo dài nên kiêm tra chức năng gan.

+ Các phản ứng quá mẫn như: phát ban, chủ yếu ở da (thường gặp ờ clindamycin hơn); viêm đại tràng giả mạc thứ phát do Clostridium difficile. + Cả clarithromycin và azithromycin đều gây QT kéo dài và cơn nhược cơ cấp

+ Clarithromycin gây tương tác thuốc nhiều do ức chế hệ P450 cytochrome.

Aminoglycosides

Là các kháng sinh diệt khuẩn bằng cách gắn vào ribosome của vi khuẩn => gây rối loạn quá trình phiên mã RNA thông tin của vi khuẩn thành protein. Nhóm này thường dùng kết hợp với các thuốc có cơ chế đánh vách tế bào vi khuẩn (như các beta- lactam, vancomycin) trong điều trị các nhiễm trùng nặng do các tác nhân gram âm và gram dương hiếu khí.

Các aminoglycoside có tác dụng hiệp lực với các kháng sinh đánh vách tế bào vi khuẩn nhu PCN, cephalosporin, và vancomycin. Tuy nhiên, lại không có tác dụng với các vi khuẩn kỵ khí, lưu ý tác dụng của thuốc sẽ suy yếu ớ môi trường pH thấp, oxy kém như ờ các ô áp xe. Đề kháng chéo giữa các aminoglycoside cũng thường gặp, tuy nhiên không phải là tuyệt đối, vì vậy cần có thế lựa chọn thay thế khi kháng sinh đồ cho kết quả kháng với một thuốc nhưng lại nhạy với một thuốc khác cùng nhóm.

Chế phẩm thường dùng

• Gentamycin và tobramycin: liều nạp 2 mg/kg TM (2-3 mg/kg ớ trường hợp nặng), sau đó duy trì 1-1,7 mg/kg TM mỗi 8 giờ. Tobramycin còn được sử dụng bằng đường hít để điều trị hỗ trợ tiệt trừ p. aeruginosa cho bệnh nhân xơ nang (cystic fibrosis) hoặc giãn phế quản có biến chứng với liều 300 mg PKD mỗi 12 giờ.
• Amikacin: còn có tác dụng điều trị nhiễm trùng do mycobacteria và Nocardia. Liều nạp 5-7,5 mg/kg TM (7,5-9 mg/kg ở trường hợp nặng), sau đó duy trì liều 5mg/kg TM mỗi 8 giờ hoặc 7,5 mg/kg TM mỗi 12 giờ.

Tác dụng phụ

• Gây độc cho thận: là tác dụng chủ yếu của nhóm này, vẫn có thể hồi phục nhưng cần một thời gian dài nếu phát hiện ở giai đoạn sớm. Vì vậy, thường thận trọng hoặc chống chi định (nếu có thể) ở bệnh nhân suy thận mất bù, ở những bệnh nhân có sử dụng những thuốc khác cũng gây độc tính trên thận (như NSAID, các chế phẩm amphotericin B, pentamidine, polymyxins, cidofovir và cisplatin)
• Gây độc trên tai (tiền đình – ốc tai)

Colistin và Polymyxin B

• Colistimethate sodium (colistin; 2,5-5 mg/kg/ngày TM chia mỗi 12 giờ) và polymyxin B (15000-25000 đơn vị/kg/ngày TM chia mỗi 12 giờ) là các kháng sinh polypeptide có tác dụng diệt khuẩn đánh được các vi khuẩn gram âm bằng cách phá vỡ màng tế bào vi khuẩn. Thường dùng trong điều trị các trực khuẩn gram âm đa kháng thuốc nhưng không có tác dụng với Proteus, Providencia và Serratia.
• Những thuốc thuộc nhóm này chỉ được sử dụng khi có chi định của các bác sĩ lâm sàng nhiều kinh nghiệm vì gây tác dụng phụ đáng kê trên thân kinh trung ương và độc tính ở thận. Cần chỉnh liều cẩn thận trên bệnh nhân suy thận do quá liều có thể gây ức chế thần kinh cơ và ngưng thở. Cần xét nghiệm creatinine máu mỗi ngày trong lúc dùng. Tránh sử dụng cùng với các thuốc gây độc thận (nhu aminoglycoside) hoặc ức chế thần kinh cơ khác.

Oxazolidinones

Ức chế sự lắp ráp các ribosome và ức chế sự tổng hợp protein của vi khuẩn.

Linezolid liều 600mg TM hoặc uống mỗi 12 giờ. Có tác dụng điều trị các vi khuẩn gram dương, bao gồm các cầu khuẩn đường ruột (enterococi), tụ cầu, liên cầu kháng thuốc nhưng không có tác dụng với họ Enterobacteriaceae. Hiệu quả với các nhiễm trùng nặng do cầu khuẩn đường ruột kháng vancomycin (VRE), hoặc dùng thay thế cho vancomycin trong điều trị các nhiễm trùng do MRSA khi không dung nạp với vancomycin. Linezolide không cần chỉnh liều trên bệnh nhân suy gan và suy thận.

Tác dụng phụ

Tiêu chảy, buồn nôn, đau đâu. Có thể gây giảm tiểu cầu nếu dùng kéo dài trên 2 tuần => vì vậy cần xét nghiệm công thức máu mỗi tuần để theo dõi số lượng tiểu cầu. Khi dùng kéo dài còn có tác dụng phụ trên thần kinh ngoại biên, thị giác. Linezolid có tác dụng ức chế monoamine oxidase vừa phải nên bệnh nhân không nên sử dụng các thuốc thuộc nhóm SSRI hoặc các thuốc chống trầm cảm khác, fetanyl, meperidine khi sử dụng linezolide => Lý tưởng là ngưng các thuốc chống trầm cảm ít nhất 1 tuần trước khởi trị linezolide.

Metronidazole

Thuốc có tác dụng diệt khuẩn bằng cách gây tích tụ các sản phẩm chuyên hóa gây cản trở nhiều quá trình sinh học của tác nhân gây bệnh.

Metronidazole 250-750 mg TM hoặc uống mỗi 6-12 giờ, chi có tác dụng với các vi khuẩn kỵ khí và một số ký sinh trùng. Khả năng xâm nhập vào mô rất tốt, như các ổ áp xe, xương và hệ thần kinh trung ương. Thuốc có tác dụng chống lại các tác nhân kỵ khí gram âm tốt hơn so với gram dương nhưng lại hiệu quả với Clostridium perfringens và c. difficle. Là lựa chọn để điều trị các nhiễm trùng ổ bụng và áp xe não. Tuy nhiên, không còn là lựa chọn ưu tiên khi điều trị viêm đại tràng do c. difficle. Với ký sinh trùng, thuốc thường được sử dụng để điều trị Giardia, Entamoeba histolytica và Trichomonas vaginalis. Cần giảm liều ở bệnh nhân suy gan mất bù.

Tác dụng phụ

Buồn nôn, rối loạn vị giác, các phản ứng tương tự disulfiram khi sử dụng rượu, và gây rối loạn nhẹ trên thân kinh trung ương (đau đầu, bồn chồn). Hiếm nhưng cũng có thể gây bệnh thần kinh ngoại biên, bệnh lý não và động kinh.

Tetracycline

Là các kháng sinh kìm khuẩn hoạt động theo cơ chế gắn vô tiếu đơn vị 30S ribosome và ngăn chặn sự tổng hợp protein của vi khuẩn. Nhóm này có tác dụng đặc biệt trong điều trị các nhiễm trùng do Rickettsia, Ehrlichia, Chalmydia và Mycoplasma.

Tetracycline: 250-500 mg uống mỗi 6 giờ, thường dùng để điều trị mụn trứng cá mức độ nặng và trong một sổ phác đồ tiệt trừ Hp. Khi dùng cùng với antacid hoặc các chế phẩm có chứa calci, sắt hay các cation khác sẽ làm giảm sự hấp thu rõ rệt của tetracycline.

Doxycycline 100 mg TM hoặc uống mỗi 12 giờ, thường được sử dụng trong điều trị c. trachomatis, sốt vẹt,… Thuốc có tác dụng điều trị dự phòng sốt rét, điều trị viêm phổi cộng đồng, nhiễm trùng da,..

Tác dụng phụ

Buồn nôn, sợ ánh sáng. Cần khuyên bệnh nhân tránh tiếp xúc trực tiếp với ánh nắng mặt trời. Thuốc không được sử dụng thường quy cho trẻ em hoặc phụ nữ mang thai hay cho con bú vì có thể gây thay đổi màu răng.

Xem thêm: Vết cắn và đốt của côn trùng: Nguyên nhân, chẩn đoán và điều trị theo BMJ