Cefepime

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Tên danh pháp theo IUPAC

(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate

Nhóm thuốc

Cefepime thế hệ mấy? Kháng sinh nhóm cephalosporin thế hệ 4

Mã ATC

J – Kháng khuẩn tác dụng toàn thân

J01 – Kháng khuẩn tác dụng toàn thân

J01D – Kháng khuẩn Beta – Lactam khác

J01DE – Các Cephalosporin thế hệ 4

J01DE01 – Cefepime

Mã UNII

807PW4VQE3

Mã CAS

88040-23-7

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C19H24N6O5S2

Phân tử lượng

480.6 g/mol

Cấu trúc phân tử

Cefepime là một cephalosporin mang (1-metylpyrrolidinium-1-yl)metyl và (2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)các nhóm acetamido ở vị trí 3 và 7 , tương ứng, của khung cephem.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 10

Số liên kết có thể xoay: 6

Diện tích bề mặt tôpô: 204Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 32

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 150ºC

Độ tan trong nước: 0.017g/L

Hằng số phân ly pKa: 3.62

Chu kì bán hủy: 2 giờ – 2,3 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 16 – 19%

Dạng bào chế

Bột pha tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp: Lọ 0,5 g; Cefepime 1g; Cefepime 2g.

Dịch truyền tĩnh mạch (đã được đông băng) chứa 20 mg cefepim base khan (dạng cefepim hydroclorid) trong mỗi ml dung dịch dextrose 2%: Loại 1 g (50 ml) và 2 g (100 ml).

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Bảo quản thuốc ở nhiệt độ dưới 30 ºC và tránh ánh sáng.

Các dung dịch thuốc đã pha để tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp giữ được ổn định trong vòng 18 – 24 giờ ở nhiệt độ trong phòng 20 – 25 ºC; nếu để ở tủ lạnh 2 – 8 ºC thì giữ được ổn định 7 ngày.

Nếu dùng đồng thời cefepim với aminoglycosid, ampicillin (ở nồng độ cao hơn 40 mg/ml), metronidazol, vancomycin hoặc aminophylin thì phải truyền riêng rẽ các thuốc trên.

Cefepim tương hợp với các dung dịch hoặc dung môi sau: Dung dịch natri clorid 0,9%, glucose 5% hay 10%, dung dịch Ringer lactat, natri lactat M/6.

Nguồn gốc

Cefepime, một loại kháng sinh thuộc nhóm cephalosporin thế hệ thứ tư, được phát triển và sản xuất bởi công ty dược phẩm Bristol-Myers Squibb. Dù không có thông tin cụ thể về người hoặc nhóm nghiên cứu cụ thể đã phát hiện ra cefepime, nhưng nói chung, quá trình phát triển các loại kháng sinh như cefepime đều liên quan đến việc tìm kiếm, thử nghiệm và cải tiến các hợp chất chống vi khuẩn trong một thời gian dài.

Cefepime được phê duyệt bởi FDA (Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ) vào năm 1994, sau quá trình thử nghiệm lâm sàng đáng kể. Kể từ đó, nó đã được sử dụng rộng rãi trong việc điều trị các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn, bao gồm cả những trường hợp mà các loại kháng sinh khác không hiệu quả.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Cefepime, một kháng sinh bán tổng hợp thuộc nhóm cephalosporin thế hệ thứ tư, có phạm vi tác động rộng hơn so với các loại cephalosporin thế hệ thứ ba. Được tiêm dưới da, cefepime chống lại vi khuẩn bằng cách ngăn chặn quá trình tổng hợp mucopeptide trong thành tế bào vi khuẩn.

Cụ thể hơn, cefepime liên kết với một hoặc nhiều protein gắn penicillin (PBP) – những protein đóng vai trò trong cấu trúc màng tế bào vi khuẩn. Việc này ngăn chặn giai đoạn cuối cùng của quá trình biến đổi peptit trong quá trình tổng hợp màng tế bào vi khuẩn, do đó ức chế sự hình thành thành tế bào vi khuẩn.

Cefepime có tác dụng chống lại một loạt các vi khuẩn Gram-âm, bao gồm cả những vi khuẩn nhạy cảm với hầu hết các loại cephalosporin thế hệ thứ ba. Đáng chú ý, cefepime cũng có khả năng chống lại một số vi khuẩn Gram-âm đã phát triển sự kháng cự với hầu hết các cephalosporin thế hệ thứ ba, như Pseudomonas aeruginosa và một số Enterobacteriaceae.

Mặc dù tác dụng chống lại Pseudomonas aeruginosa của cefepime tương tự hoặc ít hơn so với ceftazidime, cefepime vẫn có thể hoạt động trên một số chủng vi khuẩn đã chống lại ceftazidime. Khi so sánh với các cephalosporin thế hệ thứ ba, cefepime cho thấy hoạt tính in vitro mạnh hơn đối với một số vi khuẩn Gram-dương như Staphylococci.

Phổ kháng khuẩn:

Các vi khuẩn có đáp ứng tích cực với cefepim bao gồm Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, các chủng Staphylococcus (trừ Staphylococcus aureus kháng methicillin) và các chủng Streptococcus.

Đặc biệt, cefepim không bị ảnh hưởng bởi beta-lactamase của vi khuẩn Gram âm thủy phân và có thể hiệu quả đối với một số chủng Enterobacteriaceae và P. aeruginosa kháng cefotaxim hoặc ceftazidim. So với ceftazidim, cefepim còn có tác dụng lên các vi khuẩn Gram dương (như Staphylococcus) mạnh hơn và tương đương với ceftriaxon. Tuy nhiên, cefepim có tác dụng yếu trên các vi khuẩn kỵ khí, đặc biệt là Bacteroides fragilis.

Cefepim được sử dụng dưới dạng tiêm để điều trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu nặng với biến chứng, bao gồm cả trường hợp viêm thận kèm theo, do các chủng E. coli, Klebsiella pneumoniae hoặc Proteus mirabilis nhạy cảm với thuốc. Ngoài ra, cefepim còn được dùng để điều trị nhiễm khuẩn da và cấu trúc da do các chủng Staphylococcus aureus nhạy cảm với methicillin hoặc Streptococcus pyogenes nhạy cảm với cefepim.

Tương tự, cefepim được chỉ định trong trường hợp viêm phổi nặng, viêm phổi đi kèm nhiễm khuẩn máu do các chủng Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp. nhạy cảm với thuốc. Thuốc cũng được sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn huyết do các vi khuẩn nhạy cảm với cefepim.

Đáng chú ý, những chủng Staphylococci tiết penicilinase có khả năng kháng cefepim, dù các kết quả in vitro cho thấy chúng vẫn nhạy cảm với thuốc.

Ở Việt Nam, cefepim đã ghi nhận kháng ít nhiều với một số chủng Pseudomonas, bao gồm cả Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter, Enterobacter, Klebsiella, Morganella, Proteus, Serratia, Acinetobacter spp., Streptococcus spp., Enterococcus spp., và một số trực khuẩn Gram âm khác như Achromobacter, Chryseomonas, Flavobacterium, Pasteurella.

Hiện nay, cefepim được coi là một trong những loại kháng sinh ít bị Pseudomonas aeruginosa kháng nhất. Tuy nhiên, cần sử dụng cefepim một cách hợp lý để tránh tình trạng P. aeruginosa nhanh chóng kháng cefepim.

Việc sử dụng kháng sinh một cách không đúng cách, đặc biệt là các loại kháng sinh phổ rộng, sẽ làm gia tăng tình trạng kháng thuốc kháng sinh. Do đó, chỉ nên sử dụng cefepim trong những trường hợp thật sự cần thiết, như khi bệnh nhân bị nhiễm khuẩn nặng có nguy cơ đe dọa tính mạng.

Ứng dụng trong y học

Cefepime là một kháng sinh mạnh thuộc nhóm cephalosporin thế hệ thứ tư, đặc biệt được sử dụng trong việc điều trị một loạt các bệnh nhiễm khuẩn nghiêm trọng. Từ khi được FDA phê duyệt vào năm 1994, cefepime đã trở thành một công cụ quan trọng trong tay các bác sĩ chuyên khoa nhiễm khuẩn, giúp họ đối phó với một loạt các vi khuẩn khó chịu, kể cả những loại vi khuẩn kháng kháng sinh.

Cefepime hoạt động bằng cách ngăn chặn sự xây dựng của thành tế bào vi khuẩn, do đó gây ra sự phá hủy và chết của vi khuẩn. Nó có đặc tính phổ rộng, có khả năng đánh bại cả vi khuẩn Gram dương và Gram âm. Điều này giúp cefepime trở thành một lựa chọn tốt khi đối mặt với các trường hợp nhiễm trùng không rõ nguyên nhân hoặc khi một loại kháng sinh rộng phổ khác cần được dùng ngay lập tức.

Một trong những ứng dụng quan trọng của cefepime là trong việc điều trị bệnh nhân bị nhiễm trùng huyết, một tình trạng nguy hiểm đến tính mạng đòi hỏi sự can thiệp nhanh chóng. Trong những trường hợp này, khả năng chống lại vi khuẩn rộng phổ của cefepime giúp cung cấp sự bảo vệ nhanh chóng trong khi đợi kết quả xét nghiệm nhằm xác định vi khuẩn gây bệnh cụ thể.

Cefepime cũng rất hiệu quả trong việc điều trị nhiễm trùng đường hô hấp, bao gồm viêm phổi và viêm phế quản. Với khả năng chống lại Pseudomonas aeruginosa – một loại vi khuẩn thường gây ra nhiễm trùng đường hô hấp ở những người có hệ thống miễn dịch yếu, cefepime trở thành một sự lựa chọn hàng đầu trong các trường hợp này.

Ngoài ra, cefepime cũng được sử dụng rộng rãi trong việc điều trị nhiễm trùng tiết niệu, bao gồm viêm thận và viêm bàng quang. Các loại vi khuẩn thường gây ra các bệnh này, bao gồm E. coli và Klebsiella, thường nhạy cảm với cefepime.

Tuy nhiên, dù cefepime là một loại kháng sinh rất hiệu quả, nhưng nó không phải lúc nào cũng là lựa chọn đầu tiên trong việc điều trị nhiễm trùng. Điều này là do việc sử dụng rộng rãi các loại kháng sinh mạnh có thể dẫn đến sự phát triển của các chủng vi khuẩn kháng kháng sinh. Do đó, cefepime thường chỉ được sử dụng khi một số kháng sinh khác không hiệu quả, hoặc khi nhiễm trùng quá nặng mà kháng sinh thế hệ thấp hơn không thể kiểm soát.

Dược động học

Hấp thu

Cefepim có tác dụng tuyến tính trong khoảng liều từ 250mg đến 2g khi tiêm tĩnh mạch và từ 500mg đến 2g khi tiêm bắp. Quá trình điều trị không làm thay đổi khả năng hấp thu của thuốc. Khi tiêm bắp, cefepime được hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn. Nồng độ đỉnh trong huyết thanh tùy thuộc vào liều dùng. Sau khi tiêm bắp với liều 500mg và 1g, nồng độ đỉnh trong huyết thanh là khoảng 14 và 30 microgam/ml tương ứng. Sau khi tiêm tĩnh mạch với liều tương tự, nồng độ đỉnh trong huyết thanh là khoảng 40 và 80 microgam/ml.

Phân bố

Cefepim gắn vào khoảng 16-19% protein huyết tương, không phụ thuộc vào nồng độ thuốc trong huyết tương. Thuốc phân bố rộng khắp vào các mô và dịch cơ thể, bao gồm nước tiểu, túi mật, mật, dịch màng bụng, ruột thừa, đờm, dịch phế quản, tuyến tiền liệt và đạt được nồng độ cao trong mật. Cefepim cũng phân bố vào sữa người, nhưng với nồng độ thấp. Trong dịch não tủy của những bệnh nhân tiêm 50 mg/kg mỗi 8 giờ, nồng độ thuốc là 3,3 đến 6,7 mg/lít. Thể tích phân bố của cefepime được đo ở giai đoạn ổn định là khoảng 14 – 20 lít.

Chuyển hóa

Cefepim rất ít bị chuyển hóa trong cơ thể, chỉ khoảng 7% liều.

Thải trừ

Khoảng 85% liều tiêm được đào thải qua nước tiểu, chủ yếu thông qua quá trình lọc cầu thận. Tốc độ thanh thải cefepim qua thận là khoảng 130 ml/phút. Cefepim không cần điều chỉnh liều ở người cao tuổi có chức năng thận bình thường và ở người bị rối loạn chức năng gan.

Nửa đời của cefepim trong huyết thanh là khoảng 2 giờ ở người lớn chức năng thận bình thường. Trẻ em từ 2 tháng đến 16 tuổi có nửa đời từ 1,5 đến 1,9 giờ. Nửa đời của cefepim tăng lên ở những người suy thận, và liều dùng cần điều chỉnh theo mức lọc cầu thận.

Không có hiện tượng tích lũy thuốc khi người tiêm cefepim 2g cách nhau 8 giờ/lần trong 9 ngày.

Dược động học không thay đổi ở người cao tuổi có chức năng thận bình thường, trẻ em trên 2 tháng tuổi và người suy gan.

Độc tính ở người

Nếu bệnh nhân sử dụng Cefepime liều dùng quá cao, cần tiến hành theo dõi cẩn thận và cung cấp điều trị hỗ trợ. Trong trường hợp bị suy thận, không nên thực hiện thẩm phân phúc mạc. Thay vào đó, cần xem xét sử dụng máy thẩm tách thận nhân tạo để loại bỏ cefepime khỏi cơ thể.

Các triệu chứng của quá liều cefepime có thể bao gồm: bệnh não (như rối loạn ý thức, lú lẫn, ảo giác, sững sờ và hôn mê), rung giật cơ, co giật, tình trạng kích thích thần kinh cơ và trạng thái động kinh không co giật.

Tính an toàn

Các nghiên cứu trên động vật thí nghiệm không phát hiện ảnh hưởng độc hại đối với thai nhi khi sử dụng cefepim. Tuy vậy, do chưa có nghiên cứu đầy đủ và kiểm soát chặt chẽ về việc sử dụng cefepim cho người mang thai, việc chỉ định thuốc cần được cân nhắc kỹ, đánh giá lợi hại cho cả mẹ và thai nhi, và chỉ nên sử dụng khi thật sự cần thiết.

Cefepim có thể thâm nhập vào sữa mẹ với lượng nhỏ. Vì vậy, khi sử dụng thuốc đối với người đang cho con bú, cần thận trọng. Có ba vấn đề có thể xảy ra đối với trẻ bú sữa người mẹ dùng cefepim: sự thay đổi vi khuẩn trong ruột, tác động trực tiếp của thuốc lên trẻ, và ảnh hưởng đến việc đánh giá kết quả nuôi cấy vi khuẩn cần thực hiện khi trẻ có sốt cao. Do đó, cần tiến hành theo dõi đặc biệt đối với trẻ bú sữa của người mẹ sử dụng cefepim.

Hiện chưa có đủ thông tin để xác định độ an toàn và tác dụng của cefepim đối với trẻ dưới 2 tháng tuổi.

Tương tác với thuốc khác

Khi kết hợp với cefepim, amikacin ít gây nguy cơ độc cho thận hơn so với gentamicin hoặc tobramycin kết hợp với cefalotin. Tuy nhiên, cần tránh sử dụng đồng thời cefepim và furosemid, vì có thể dễ gây điếc.

Cần lưu ý rằng hoạt lực của cefepim có thể tăng khi dùng đồng thời với các tác nhân gây uric niệu. Do đó, cần theo dõi chặt chẽ khi sử dụng cefepim cùng với các thuốc này.

Ngoài ra, cefepim cũng có thể làm giảm hiệu quả của vắc xin thương hàn, vì vậy cần xem xét lịch trình tiêm vắc xin và sử dụng cefepim một cách hợp lý để tránh ảnh hưởng đến hiệu quả bảo vệ của vắc xin.

Lưu ý khi sử dụng Cefepime

Trong trường hợp nhiễm khuẩn nặng cần sử dụng thuốc loại beta-lactam, có thể dùng cephalosporin cho người bệnh dị ứng với penicilin, tuy nhiên, phải thực hiện theo dõi chặt chẽ và chuẩn bị sẵn các phương tiện điều trị sốc phản vệ.

Theo dõi kỹ các dấu hiệu của sốc phản vệ trong quá trình sử dụng liều thuốc đầu tiên.

Nếu người bệnh có suy thận, cần giảm liều thuốc phù hợp.

Khi sử dụng thuốc kéo dài, có thể gây nhiễm nấm hoặc tăng sinh vi khuẩn, bao gồm nhiễm Clostridium difficile liên quan đến tiêu chảy và viêm đại tràng màng giả. Nếu xảy ra tăng sinh vi khuẩn, cần bắt đầu điều trị phù hợp ngay.

Trước khi tiêm, cần kiểm tra kỹ dung dịch để xem có tạo thành tủa không.

Một số kháng sinh cephalosporin (trong đó có cefepim) có khả năng gây động kinh, co giật, đặc biệt đối với bệnh nhân có chức năng thận suy giảm mà không được hiệu chỉnh giảm liều kháng sinh. Cần sử dụng cảnh giác cho bệnh nhân có tiền sử co giật, đặc biệt là ở bệnh nhân suy thận vì có thể tăng nguy cơ co giật. Trong quá trình điều trị, nếu xuất hiện co giật, cần ngừng thuốc và sử dụng các thuốc điều trị động kinh thích hợp.

Một vài nghiên cứu của Cefepime trong Y học

Hiệu quả, an toàn và khả năng dung nạp của các thuốc kháng sinh đối với nhiễm trùng ổ bụng phức tạp

Efficacy, safety, and tolerability of antimicrobial agents for complicated intra-abdominal infection: a systematic review and network meta-analysis

Bối cảnh: Các chất chống vi trùng nào mang lại hiệu quả, an toàn và khả năng dung nạp tối ưu để điều trị theo kinh nghiệm nhiễm trùng ổ bụng phức tạp (cIAI) vẫn chưa rõ ràng nhưng là điều tối quan trọng trong bối cảnh kháng thuốc chống vi trùng đang gia tăng. Do đó, các phân tích tổng hợp cập nhật về vấn đề này cần được đảm bảo.

Phương pháp: Chúng tôi đã tìm kiếm một cách có hệ thống bốn cơ sở dữ liệu điện tử chính từ khi thành lập cho đến tháng 10 năm 2022. Các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng kiểm tra các chất chống vi trùng để điều trị cIAI đã được đưa vào.

Hai nhà phê bình đã đánh giá độc lập chất lượng của các nghiên cứu được đưa vào bằng cách sử dụng công cụ đánh giá rủi ro sai lệch của Cộng tác Cochrane như được mô tả trong phiên bản cập nhật 1 của Sổ tay Cộng tác Cochrane và trích xuất dữ liệu từ tất cả các bản thảo theo danh sách các chủ đề được xác định trước.

Tất cả các phân tích tổng hợp được thực hiện bằng phần mềm R. Kết quả chính là tỷ lệ thành công lâm sàng ở bệnh nhân mắc cIAI.

Kết quả: Bốn mươi lăm thử nghiệm có đối chứng tích cực với chất lượng phương pháp từ thấp đến trung bình và liên quan đến 14.267 người trưởng thành mắc cIAIs đã được đưa vào các phân tích tổng hợp của mạng lưới. Đại đa số bệnh nhân có điểm đánh giá sức khỏe mãn tính và sinh lý cấp tính II < 10 có nguy cơ thất bại điều trị hoặc tử vong thấp.

Hai mươi mốt chế độ đã được điều tra. Trong các phân tích tổng hợp mạng, cefepime cộng với metronidazole hiệu quả hơn tigecycline và ceftolozane/tazobactam cộng với metronidazole (tỷ lệ chênh lệch [OR] = 1,96, khoảng tin cậy 95% [CrI] 1,05 ~ 3,79; OR = 3,09, 95% CrI 1,02 ~ 9,79 tương ứng). Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê được tìm thấy giữa các chất chống vi trùng về tỷ lệ thành công vi sinh vật.

Cefepime cộng với metronidazole có nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân thấp hơn so với tigecycline (OR = 0,22, 95% CrI 0,05 ~ 0,85). Quan sát thấy các xu hướng có ý nghĩa thống kê nghiêng về cefotaxime kết hợp với metronidazole, cho thấy ít phải ngừng thuốc hơn do tác dụng phụ (AE) khi so sánh với eravacycline, meropenem và ceftolozane/tazobactam kết hợp với metronidazole (OR = 0,0, 95% CrI 0,0 ~ 0,8; OR = 0,0, 95 %CrI 0,0~0,7; OR = 0,0, 95%CrI 0,0~0,64, tương ứng).

So với tigecycline, eravacycline ít phải ngừng thuốc hơn do các AE (OR = 0,17, 95% CrI 0,03 ~ 0,81).

So với meropenem, ceftazidime/avibactam cộng với metronidazole có tỷ lệ ngừng điều trị do tác dụng phụ cao hơn (OR = 2,09, 95% CrI 1,0 ~ 4,41).

Trong các phân tích tổng hợp theo cặp, so với ceftriaxone cộng với metronidazole, ertapenem và moxifloxacin (một thử nghiệm, OR = 1,93, 95% CI 1,06 ~ 3,50; một thử nghiệm, OR = 4,24, 95% CI 1,18 ~ 15,28, tương ứng) có liên quan đáng kể tăng nguy cơ mắc các AE nghiêm trọng.

So với imipenem/cilastatin, tigecycline (bốn thử nghiệm, OR = 1,57, KTC 95% 1,07 ~ 2,32) có liên quan đến việc tăng đáng kể nguy cơ mắc các tác dụng phụ nghiêm trọng.

Theo bề mặt dưới đường cong xếp hạng tích lũy, Cefepime cộng với metronidazole có nhiều khả năng là tối ưu trong số tất cả các phương pháp điều trị về mặt hiệu quả và an toàn, tigecycline có nhiều khả năng là phác đồ kém nhất về khả năng dung nạp và eravacycline có nhiều khả năng là tốt nhất được chấp nhận.

Kết luận: Nghiên cứu này gợi ý rằng cefepime cộng với metronidazole là tối ưu để điều trị theo kinh nghiệm cho bệnh nhân mắc cIAIs và tigecycline nên được kê đơn thận trọng khi xem xét các mối lo ngại về tính an toàn và khả năng dung nạp. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng dữ liệu hiện có về hiệu quả, độ an toàn và khả năng dung nạp của các thuốc chống vi trùng chủ yếu liên quan đến những bệnh nhân có nguy cơ thấp mắc cIAI.