Gentamicin

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Gentamicin

Tên danh pháp theo IUPAC

2-[4,6-diamino-3-[3-amino-6-[1-(methylamino)ethyl]oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol

Nhóm thuốc

Gentamicin thuộc nhóm nào? Gentamicin là thuốc thuộc nhóm kháng sinh

Mã ATC

J – Thuốc chống nhiễm trùng dùng toàn thân

J01 – Kháng sinh dùng toàn thân

J01G – Thuốc kháng khuẩn aminoglycosid

J01GB – Các aminoglycosid khác

J01GB03 – Gentamicin

D – Da liễu

D06 – Kháng sinh và hóa trị liệu dùng trong da liễu

D06A – Kháng sinh bôi ngoài da

D06AX – Kháng sinh khác dùng ngoài da

D06AX07 – Gentamicin

S – Cơ quan cảm giác

S03 – Chế phẩm nhãn khoa và tai

S03A – Thuốc chống nhiễm trùng

S03AA – Thuốc chống nhiễm trùng

S03AA06 – Gentamicin

Mã UNII

T6Z9V48IKG

Mã CAS

1403-66-3

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C21H43N5O7

Phân tử lượng

477,6 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 8

Số liên kết hydro nhận: 12

Số liên kết có thể xoay: 7

Diện tích bề mặt cực tôpô: 200

Số lượng nguyên tử nặng: 33

Số lượng nguyên tử trung tâm không xác định được: 13

Liên kết cộng hóa trị: 1

Tính chất

Chất rắn. Bột vô định hình màu trắng. Điểm nóng chảy 105 °C. Tan tự do trong nước. Hòa tan trong pyridin, dimethylformamid, trong môi trường axit với sự hình thành muối; tan vừa phải trong metanol, etanol, axeton ; thực tế không hòa tan trong benzen, hydrocacbon halogen hóa.

Dạng bào chế

Gentamicin thường có ở dạng tiêm, nhỏ mắt và bôi ngoài da. Hiện nay Gentamicin được bào chế dưới nhiều dạng chủ yếu là thuốc bôi gentamicin và thuốc tiêm gentamicin:

Thuốc nhỏ mắt: thuốc gentamicin 0,3% nhỏ mắt

Thuốc bôi ngoài da: thuốc mỡ gentamicin 0,1%, thuốc bôi ngứa gentamicin

Dung dịch thuốc tiêm: gentamicin 80mg/2ml tiêm bắp

Nguồn gốc

Gentamicin được cấp bằng sáng chế vào năm 1962, được sản xuất bởi vi khuẩn Micromonospora purpurea, vào năm 1964 được chấp thuận sử dụng trong y tế.Thuốc kháng sinh được thu thập từ quá trình nuôi cấy Micromonospora bằng cách đục lỗ thành tế bào của vi khuẩn. Nghiên cứu hiện tại đang được tiến hành để hiểu quá trình sinh tổng hợp của loại kháng sinh này nhằm tăng cường biểu hiện và thúc đẩy bài tiết gentamicin để có hiệu giá cao hơn . Gentamicin nằm trong Danh sách các loại thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới . Tổ chức Y tế Thế giới phân loại gentamicin là cực kỳ quan trọng đối với y học con người.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Gentamicin dược thư ổn định trong ánh sáng, không khí và nhiệt.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Có 3 giai đoạn chính của quá trình xâm nhập Gentamicin vào tế bào. “Giai đoạn liên kết ion” đầu tiên xảy ra khi các Gentamicin polycation liên kết tĩnh điện với các thành phần tích điện âm của màng tế bào vi khuẩn bao gồm với lipopolysacarit và phospholipid trong màng ngoài của vi khuẩn gram âm và với axit teichoic và phospholipid trong màng tế bào của vi khuẩn gram dương . Sự gắn kết này dẫn đến sự dịch chuyển của các cation hóa trị hai và tăng tính thấm của màng, cho phép Gentamicin xâm nhập. “Giai đoạn I phụ thuộc vào năng lượng” thứ hai của quá trình xâm nhập Gentamicin vào tế bào chất phụ thuộc vào lực vận động của proton và cho phép một lượng hạn chế Gentamicin tiếp cận mục tiêu nội bào chính của nó – ribosome 30S của vi khuẩn. Điều này cuối cùng dẫn đến việc dịch sai protein và phá vỡ màng tế bào chất. Cuối cùng, trong giai đoạn “giai đoạn II phụ thuộc vào năng lượng”, quá trình tiêu diệt vi khuẩn phụ thuộc vào nồng độ được quan sát thấy. Gentamicin tích tụ nhanh chóng trong tế bào do màng tế bào chất bị tổn thương, đồng thời khuếch đại quá trình dịch mã sai và ức chế tổng hợp protein. Vận chuyển tích cực phụ thuộc giải thích tại sao Gentamicin không hiệu quả đối với vi khuẩn kỵ khí. Do đó, Gentamicin có cả tác dụng diệt khuẩn tức thời thông qua phá vỡ màng tế bào và tác dụng diệt khuẩn chậm thông qua quá trình tổng hợp protein bị suy giảm; dữ liệu thực nghiệm được quan sát và mô hình toán học hỗ trợ mô hình hai cơ chế này. Ức chế tổng hợp protein là một thành phần chính của hiệu quả của Gentamicin.

Dược động học

Hấp thu

Khi tiêm bắp, Gentamicin tiêm đạt được nồng độ đỉnh trong huyết thanh sau 30 đến 90 phút.

Chuyển hóa và phân bố

Do tính chất phân cực của nó, sự xâm nhập vào hệ thống thần kinh trung ương và các tế bào nói chung là tối thiểu, và sự gắn kết với albumin huyết tương.Gentamicin được phân bố vào dịch não tủy (CSF) với nồng độ thấp sau khi tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch. Nồng độ gentamicin trong dịch não tủy sau khi tiêm trong vỏ tùy thuộc vào liều dùng, vị trí tiêm, thể tích liều được pha loãng và có hay không có tắc nghẽn dòng chảy của dịch não tủy. Trong một nghiên cứu, sử dụng 4 mg gentamicin trong màng não dẫn đến nồng độ thuốc trong dịch não tủy là 19-46 ug/mL trong 8 giờ và dưới 3 ug/mL sau 20 giờ. Gentamicin đi qua nhau thai.

Sau khi tiêm gentamicin với liều thông thường, thuốc có thể được phát hiện trong bạch huyết, mô dưới da, phổi, đờm và dịch phế quản, màng phổi, màng ngoài tim, hoạt dịch, cổ trướng và dịch màng bụng. Nồng độ trong mật có thể thấp, gợi ý bài tiết mật tối thiểu. Ở những bệnh nhân bị viêm phổi liên quan đến thở máy được tiêm tĩnh mạch gentamicin (240 mg một lần mỗi ngày), nồng độ thuốc trong dịch phế nang bằng 32% nồng độ trong huyết thanh và trung bình là 4,24 ug/mL 2 giờ sau khi dùng thuốc. Chỉ đạt được nồng độ tối thiểu của gentamicin trong mô mắt sau khi tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch.

Thải trừ

Hầu hết gentamicin thuốc biệt dược được bài tiết dưới dạng không chuyển hóa qua lọc cầu thận, cho phép nồng độ trong nước tiểu cao hơn gần 100 lần so với huyết thanh.Thời gian bán thải trong huyết tương của gentamicin thường là 2-4 giờ ở người lớn có chức năng thận bình thường và được báo cáo là từ 24-60 giờ ở người lớn bị suy thận nặng. Thời gian bán hủy trong huyết thanh của gentamicin trung bình là 3-3,5 giờ ở trẻ sơ sinh từ 1 tuần đến 6 tháng tuổi và 5,5 giờ ở trẻ sinh đủ tháng và trẻ sinh non lớn dưới 1 tuần tuổi. Ở trẻ sinh non nhỏ, thời gian bán hủy trong huyết tương là khoảng 5 giờ ở những trẻ nặng trên 2 kg, 8 giờ ở những trẻ nặng 1,5-2 kg và 11,5 giờ ở những trẻ nặng dưới 1,5 kg.

Hướng dẫn sử dụng gentamicin

Gentamicin liều dùng như sau:

• Các chế phẩm gentamicin nhỏ mắt tồn tại dưới dạng thuốc mỡ và dung dịch ở nồng độ 0,3%. Chúng thường được sử dụng cho các bệnh nhiễm trùng mắt do vi khuẩn, chẳng hạn như viêm giác mạc và viêm kết mạc.
• Thuốc mỡ và kem thoa gentamicin tại chỗ có nồng độ 0,1% và được giới hạn đối với các bệnh nhiễm trùng da và mô dưới da cụ thể, thường là thứ phát sau trầy xước, vết cắt và vết bỏng.
• Đường tiêm chủ yếu bao gồm tiêm bắp và tiêm tĩnh mạch, trong đó liều của cả hai được tính toán dựa trên cân nặng của bệnh nhân. Đối với bệnh nhân béo phì vừa và nặng, trọng lượng để tính liều bằng 0,4 nhân với trọng lượng cơ thể dư thừa cộng với trọng lượng cơ thể lý tưởng ước tính.
  • Liều 5 đến 7 mg/kg mỗi ngày tiêm tĩnh mạch (truyền trong 30 đến 120 phút) là cách thích hợp hơn để áp dụng gentamicin trong hầu hết các bệnh nhiễm trùng toàn thân do vi trùng nhạy cảm, mặc dù liều truyền thống từ 3 đến 5 mg/kg/ngày chia làm nhiều lần. thành liều mỗi 8 giờ vẫn là một lựa chọn trong một số tình huống nhất định.
  • Liều hàng ngày có thể được tiêm bắp đối với một số bệnh nhiễm trùng không nghiêm trọng, chẳng hạn như bệnh viêm vùng chậu không nhiễm trùng huyết.
  • Viêm nội tâm mạc nhiễm trùng do staphylococci hoặc enterococci trước đây được điều trị bằng gentamicin và beta-lactam, mặc dù liệu pháp này đã bị bỏ do tỷ lệ kháng thuốc của vi khuẩn gia tăng.
  • Thường được kết hợp với kháng sinh diệt khuẩn kỵ khí, Gentamicin có thể được dùng với liều duy nhất 5 mg/kg 60 phút trước khi rạch phẫu thuật trong các thủ thuật tiêu hóa, tiết niệu và phụ khoa để dự phòng nhiễm trùng phẫu thuật.

Gentamicin và Gentamicin có một số đặc tính trong hoạt tính kháng khuẩn của chúng. Khả năng diệt khuẩn của Gentamicin tương quan với nồng độ đỉnh của chúng, do đó nồng độ càng cao thì khả năng tiêu diệt vi khuẩn càng lớn. Hiệu ứng hậu kháng sinh (PAE), một đặc điểm khác của Gentamicin, là đặc điểm ức chế vi khuẩn tái sinh vẫn tồn tại vài giờ sau khi nồng độ kháng sinh giảm xuống dưới nồng độ ức chế tối thiểu (MIC); nồng độ đỉnh cao cũng có lợi cho PAE. Do đó, những đặc tính này giải thích tại sao gentamicin được ưa dùng hơn trong chế độ điều trị liều cao liên quan đến liều lượng kéo dài.

Ứng dụng trong y học

• Gentamicin chỉ định dựa trên tuổi của bệnh nhân, các triệu chứng, dấu hiệu khi xuất hiện và các kiểu kháng kháng sinh tại địa phương để tăng khả năng điều trị thành công trong nhiễm trùng máu do vi khuẩn, viêm màng não, nhiễm trùng đường tiết niệu, nhiễm trùng đường tiêu hóa và nhiễm trùng mô mềm.
• Theo định hướng của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA), nên sử dụng gentamicin. Tuy nhiên, tùy chọn cho gentamicin cũng phù hợp khi dựa trên dữ liệu dịch tễ học. Do đó, nó có ứng dụng trong một số tình huống lâm sàng, chẳng hạn như nhiễm trùng huyết do vi khuẩn, viêm màng não, nhiễm trùng đường tiết niệu, đường tiêu hóa (bao gồm viêm phúc mạc) và nhiễm trùng mô mềm, nhưng luôn sử dụng thông tin bổ sung (ví dụ: tuổi bệnh nhân, triệu chứng và dấu hiệu khi khám bệnh)., mô hình kháng kháng sinh tại địa phương) để tăng cường khả năng sử dụng gentamicin chống lại vi trùng nhạy cảm. Sự kết hợp với một loại kháng sinh khác, đặc biệt là beta-lactam, là hợp lý trong viêm nội tâm mạc do vi khuẩn, nhiễm khuẩn huyết do vi khuẩn đường ruột và các bệnh nhiễm trùng nặng khác.Các beta-lactam phá vỡ thành tế bào vi khuẩn và cho phép gentamicin xâm nhập vào tế bào chất của vi khuẩn, nơi nó có thể tiếp cận mục tiêu ribosome, giải thích tại sao sự kết hợp này có thể hữu ích trong việc chống nhiễm trùng vi khuẩn gram dương.

Tác dụng phụ

Tác dụng của thuốc gentamicin đạt nồng độ cao ở vỏ thận và tai trong có thể gây rối loạn chức năng thính giác và đặc biệt là rối loạn tiền đình. Biểu hiện đầu tiên của tổn thương ốc tai thường là ù tai the thé, có thể kéo dài vài tuần sau khi ngừng dùng gentamicin. Mất thính giác tần số cao có thể xuất hiện ở gần hai phần ba số bệnh nhân dùng Gentamicin, bao gồm cả gentamicin, nhưng chỉ một số nhỏ phàn nàn về việc nghe kém. Độc tính tiền đình biểu hiện như buồn nôn, nôn, rối loạn thăng bằng và chóng mặt trong vòng hai tuần đầu tiên. Một giai đoạn mãn tính, có thể kéo dài khoảng hai tháng, được đánh dấu là mất điều hòa và không hiếm khi để lại một số rối loạn chức năng còn sót lại. Gentamicin dễ bị tích tụ trong tế bào ống lượn gần và có thể gây tổn thương. Do đó, protein niệu nhẹ và giảm tốc độ lọc cầu thận là những hậu quả tiềm ẩn của việc sử dụng gentamicin, đạt được 14% người dùng gentamicin trong một bài đánh giá. Một khi các tế bào ống lượn gần mang khả năng tái tạo, tổn thương thận và hậu quả của nó thường có thể hồi phục. So với cách tiếp cận liều cao và khoảng cách liều kéo dài, sơ đồ chia liều là thời gian nồng độ huyết thanh gentamicin cao hơn ngưỡng độc tính kéo dài hơn, dẫn đến nguy cơ nhiễm độc tai và thận cao hơn.

Mặc dù là một sự kiện hiếm gặp, nhưng sự phong tỏa thần kinh cơ là một tác dụng phụ nghiêm trọng của hầu như tất cả các Gentamicin. Các yếu tố nguy cơ đã biết là các tình trạng đồng thời (ví dụ, bệnh nhược cơ) hoặc thuốc (ví dụ, vecuronium) gây cản trở mối nối thần kinh cơ. Sự phong tỏa có thể là kết quả của việc giảm giải phóng acetylcholine trước synap và can thiệp vào chức năng của các thụ thể acetylcholine sau synap, cả hai tác dụng đều do Gentamicin trung gian. Tiêm tĩnh mạch canxi có thể khắc phục độc tính này.

Độc tính ở người

Độc tính chính xảy ra khi sử dụng toàn thân thuốc kháng sinh gentamycin là độc tính trên thận.

Mặc dù hiếm gặp, các phản ứng quá mẫn thứ phát do sử dụng gentamicin có thể nghiêm trọng, đến mức các trường hợp yêu cầu nhập viện chăm sóc đặc biệt đã tồn tại trong tài liệu. Không có thuốc giải độc cho độc tính của gentamicin và cách tiếp cận đối với phản ứng quá mẫn do gentamicin gây ra là đình chỉ thuốc kết hợp với điều trị hỗ trợ. Các biểu hiện quá mẫn có thể xảy ra là nổi mề đay, tăng bạch cầu ái toan, phản ứng quá mẫn muộn (hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc), phù mạch và sốc phản vệ. Các biểu hiện lâm sàng nên hướng dẫn chiến lược điều trị. Trong trường hợp hạ huyết áp hoặc thậm chí sốc phản vệ, truyền dịch tĩnh mạch và thuốc vận mạch là những lựa chọn điều trị chính. Bổ sung oxy hoặc thở máy có thể cần thiết nếu xảy ra tình trạng suy hô hấp. Khi hội chứng Stevens-Johnson hoặc hoại tử biểu bì nhiễm độc phát triển, phương pháp điều trị chính bao gồm chăm sóc vết thương, kiểm soát cơn đau, quản lý chất lỏng và chất điện giải, và theo dõi bội nhiễm. Độc tính trên thận, một trong những tác dụng phụ phổ biến nhất của việc sử dụng gentamicin, có liên quan đến thời gian điều trị chứ không phải nồng độ trong huyết thanh. Nhìn chung mức lọc cầu thận giảm nhẹ, thoáng qua và hiếm khi làm bệnh nhân tiến triển thành suy thận thiểu niệu. Tương tự như vậy, nhiễm độc tai phổ biến hơn trong liệu pháp gentamicin dài hạn. Hơn nữa, tổn thương ốc tai và tiền đình đôi khi không hồi phục và có thể tích lũy sau khi tiếp xúc với gentamicin lặp đi lặp lại; sử dụng aspirin có thể làm giảm nguy cơ nhiễm độc tai này. mức lọc cầu thận giảm ít, thoáng qua và hiếm khi làm bệnh nhân tiến triển thành suy thận thiểu niệu. Tương tự như vậy, nhiễm độc tai phổ biến hơn trong liệu pháp gentamicin dài hạn. Hơn nữa, tổn thương ốc tai và tiền đình đôi khi không hồi phục và có thể tích lũy sau khi tiếp xúc với gentamicin lặp đi lặp lại; sử dụng aspirin có thể làm giảm nguy cơ nhiễm độc tai này. mức lọc cầu thận giảm ít, thoáng qua và hiếm khi làm bệnh nhân tiến triển thành suy thận thiểu niệu. Tương tự như vậy, nhiễm độc tai phổ biến hơn trong liệu pháp gentamicin dài hạn. Hơn nữa, tổn thương ốc tai và tiền đình đôi khi không hồi phục và có thể tích lũy sau khi tiếp xúc với gentamicin lặp đi lặp lại; sử dụng aspirin có thể làm giảm nguy cơ nhiễm độc tai này.

Tính an toàn

Gentamicin được bài tiết rất ít vào sữa mẹ. Không có dữ liệu về liều gentamicine sulfate đơn hàng ngày cho người mẹ. Trẻ sơ sinh và trẻ lớn hơn hấp thụ một lượng nhỏ gentamicin, nhưng nồng độ trong huyết thanh của chúng khi mẹ dùng liều ba lần mỗi ngày thấp hơn nhiều so với phạm vi điều trị đạt được khi điều trị nhiễm trùng trẻ sơ sinh. Do đó, tác dụng toàn thân của gentamicin khó xảy ra ở trẻ sơ sinh. Tuy nhiên, nên theo dõi trẻ sơ sinh về các tác dụng phụ có thể xảy ra đối với hệ vi khuẩn đường tiêu hóa, chẳng hạn như tưa miệng, hăm tã, tiêu chảy hoặc có máu trong phân đối với viêm đại tràng do kháng sinh.

Tương tác với thuốc khác

Tránh dùng đồng thời gentamicin với thuốc lợi tiểu mạnh (ví dụ: axit ethacrynic, furosemide,…) vì thuốc lợi tiểu có thể gây độc tính trên tai. Ngoài ra, khi thuốc lợi tiểu được tiêm tĩnh mạch, nó làm tăng độc tính của gentamicin bằng cách tăng nồng độ thuốc trong huyết thanh và mô.

Lưu ý khi sử dụng

• Theo dõi nồng độ gentamicin trong huyết thanh thường không cần thiết trong thời gian điều trị ngắn (dưới sáu ngày) ở những bệnh nhân không nguy kịch có chức năng thận phù hợp. Mặt khác, trong trường hợp điều trị trong thời gian dài hoặc có nguy cơ nhiễm độc Gentamicin cao (ví dụ: lớn tuổi, sử dụng đồng thời các độc tố thận khác, bệnh thận từ trước), việc theo dõi huyết thanh được chỉ định rõ ràng. Trong cách dùng thuốc truyền thống, việc đo nồng độ nên xảy ra sau khi bệnh nhân đã nhận được ít nhất ba liều duy trì; Nồng độ đáy được đo trong vòng 30 phút trước khi dùng liều tiếp theo và nồng độ đỉnh sau 30 phút kể từ khi kết thúc truyền tĩnh mạch (trường hợp tiêm bắp thì 60 phút sau khi tiêm). Đối với liều lượng kéo dài, Nên tránh kéo dài nồng độ đỉnh trong huyết tương của gentamicin trên 12 mcg/mL và nồng độ đáy trên 2 mcg/mL.
• Chức năng thận nên được đánh giá hai lần mỗi tuần ở những bệnh nhân không mắc bệnh thận trước đó thông qua creatinine huyết thanh và nitơ urê máu. Phân tích nước tiểu định kỳ bằng kính hiển vi cũng rất quan trọng để phát hiện protein niệu và trụ, có thể chỉ ra tổn thương thận. Kiểm tra thính giác phải được xem xét ở những bệnh nhân có nguy cơ nhiễm độc cao hoặc những người được điều trị kéo dài. Bệnh nhân có rối loạn thần kinh cơ từ trước hoặc đang trải qua các thủ thuật gây mê nên được theo dõi do nguy cơ phong bế thần kinh cơ.

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia, Gentamicin, pubchem. Truy cập ngày 14/08/2023.
2. Bruno J. Chaves ; Prasana Tadi, Gentamicin,pubmed.com. Truy cập ngày 14/08/2023.