Doxycycline

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Doxycycline

Tên danh pháp theo IUPAC

(4S,4aR,5S,5aR,6R,12aR)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4H-tetracene-2-carboxamide

Doxycycline thuộc nhóm nào?

Doxycycline là thuốc gì? Thuốc kháng khuẩn dùng toàn thân

Mã ATC

A – Đường tiêu hóa và trao đổi chất

A01 – Chế phẩm nha khoa

A01A – Chế phẩm nha khoa

A01AB – Thuốc chống nhiễm trùng và sát trùng để điều trị tại chỗ bằng miệng

A01AB22 – Doxycyclin

J – Thuốc chống nhiễm trùng để sử dụng toàn thân

J01 – Thuốc kháng khuẩn dùng toàn thân

J01A – Tetracycline

J01AA – Tetracycline

J01AA02 – Doxycyclin

Mã UNII

334895S862

Mã CAS

564-25-0

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C22H24N2O8

Phân tử lượng

444.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 6

Số liên kết hydro nhận: 9

Số liên kết có thể xoay: 2

Diện tích bề mặt cực tôpô:182

Số lượng nguyên tử nặng: 32

Số lượng nguyên tử trung tâm xác định được: 6

Liên kết cộng hóa trị: 1

Các tính chất đặc trưng

Doxycycline là tetracycline trong đó nhóm 5beta-hydro được thay thế bằng nhóm hydroxy, trong khi nhóm 6alpha-hydroxy được thay thế bằng hydro

Dạng bào chế

Doxycycline có bao nhiêu hàm lượng? Tùy vào từng dạng bào chế và mục đích điều trị mà Doxycycline có nhiều hàm lượng khác nhau.

Viên nang cứng: Doxycycline Capsules BP 100mg, thuốc doxycycline 100mg trị mụn,….

Viên nén bao phim: thuốc Doxycycline 200mg, doxycycline 500mg,…

Dược lý và cơ chế hoạt động

• Doxycycline có tác dụng kìm khuẩn bằng cách ức chế tổng hợp protein. Chúng ngăn chặn sự phát triển của vi khuẩn hoặc giữ chúng ở giai đoạn tăng trưởng ổn định. Tetracycline có phổ hoạt động kháng khuẩn chống lại nhiều loại vi sinh vật gram dương và gram âm. Tình trạng kháng chéo của các vi sinh vật này với tetracycline là hiện tượng phổ biến. Vì là thuốc có tính ưa mỡ cao nên doxycycline đi qua nhiều màng phân tử mục tiêu. Doxycycline cho thấy khả năng thâm nhập nội bào thuận lợi, có hoạt tính kìm khuẩn chống lại nhiều loại vi khuẩn. Doxycycline cũng thể hiện đặc tính chống ký sinh trùng và chống viêm.
• Doxycycline hyclate hoạt động có hệ thống trong các mô khác nhau. So với các tetracycline khác, tính ưa mỡ cao của nó cho phép doxycycline xuyên qua nhiều màng để tiếp cận các phân tử mục tiêu. Tetracycline hoạt động như các phức hợp phối hợp cation để vượt qua kênh porin OmpF và OmpC ở vi khuẩn gram âm. Tương tự, ở vi khuẩn gram dương, dạng trung tính điện, ưa mỡ đi qua màng tế bào chất. Sự hấp thu qua màng tế bào chất phụ thuộc vào năng lượng và được điều khiển bởi động lực của proton.
• Tác dụng kìm khuẩn của tetracycline, như doxycycline hyclate, nhằm ngăn chặn sự phát triển của vi khuẩn bằng cách liên kết đồng phân lập với đơn vị ribosome prokaryote 30S trong quá trình tổng hợp protein. Doxycycline hyclate ngăn chặn sự liên kết của aminoacyl-tRNA tích điện với vị trí ribosome A để trì hoãn giai đoạn kéo dài, tạo ra một chu trình tổng hợp protein không hiệu quả. Doxycycline ảnh hưởng đến tốc độ liên kết của phức hợp ternary (bao gồm yếu tố kéo dài Tu, GTP và aa-tRNA) với ribosome. Phức hợp bậc ba cố gắng liên kết aa-tRNA với vị trí A nhưng không thực hiện được. Quá trình này làm dừng quá trình dịch mã chuỗi polypeptide đang phát triển, cản trở việc sản xuất các protein thiết yếu và cuối cùng giết chết vi khuẩn.
• Tetracycline, chẳng hạn như doxycycline hyclate, có đặc tính điều hòa miễn dịch ức chế sự di chuyển của bạch cầu trong quá trình viêm bằng cách ngăn chặn sự tập hợp vi ống phụ thuộc canxi và tăng sinh tế bào lympho.Doxycycline bắt đầu các hoạt động chống viêm trong các bệnh như viêm xương khớp bằng cách ức chế tổng hợp axit nitric.
• Các protein bảo vệ ribosome của vi khuẩn Tet(O) và Tet(M) sử dụng nhiều cơ chế kháng thuốc khác nhau bao gồm dòng chảy ra ngoài, sự phân hủy enzyme và đột biến rRNA. Tet(O) ngăn không cho tetracycline gắn vào vị trí gắn kết chính. Tet(O) và Tet(M) thay thế tetracycline khỏi ribosome và làm tăng hằng số phân ly Kd, đồng thời cho phép aa-tRNA liên kết với vị trí A để quá trình tổng hợp protein có thể tiếp tục.

Dược động học

Hấp thu

Doxycycline thuốc hầu như được hấp thu hoàn toàn sau khi uống với sinh khả dụng dao động từ 73-95%. Sau khi uống liều 500 mg, Cmax đạt được là 15,3 mg/L sau 4 giờ. Sau khi dùng liều 200 mg, người trưởng thành bình thường có nồng độ đỉnh trong huyết thanh trung bình là 2,6 mcg/mL doxycycline sau 2 giờ, giảm xuống 1,45 mcg/mL sau 24 giờ. Trong khi bữa ăn nhiều chất béo làm giảm Cmax và tốc độ hấp thu thì tác dụng này không có ý nghĩa lâm sàng.

Chuyển hóa

Mặc dù trước đây người ta cho rằng doxycycline được chuyển hóa một phần ở gan, nhưng các nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng thuốc không được chuyển hóa mà bị vô hiệu hóa một phần ở ruột do hình thành chelate.

Phân bố

Tetracycline, bao gồm doxycycline, tập trung ở gan và bài tiết qua nước tiểu và phân ở nồng độ cao và ở dạng có hoạt tính sinh học. Sự bài tiết doxycycline qua thận là khoảng 40%/72 giờ ở những người có độ thanh thải creatinine khoảng 75 mL/phút. Tỷ lệ này có thể giảm xuống thấp tới 1-5%/72 giờ ở những người có độ thanh thải creatinine dưới 10 mL/phút.

Thải trừ

Thời gian bán hủy trong huyết thanh của Doxycycline dược thư là 14-17 giờ sau khi dùng liều đơn và 22-24 giờ sau khi dùng nhiều liều ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Ở bệnh nhân suy thận nặng, thời gian bán hủy trong huyết thanh của doxycycline được báo cáo là 18-26 giờ sau khi dùng liều đơn và 20-30 giờ sau khi dùng nhiều liều. Có vẻ như thời gian bán hủy trong huyết thanh của doxycycline không bị thay đổi ở những bệnh nhân đang chạy thận nhân tạo. Ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường, khoảng 20-26% liều doxycycline uống hoặc tiêm tĩnh mạch được bài tiết qua nước tiểu và 20-40% được bài tiết qua phân trong vòng 48 giờ dưới dạng thuốc có hoạt tính. Ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 10 ml/phút, tỷ lệ doxycycline bài tiết qua nước tiểu trong vòng 72 giờ có thể giảm xuống còn khoảng 1-5%.

Ứng dụng trong y học

Doxycycline là một loại kháng sinh được dùng trong điều trị:

• Doxycycline trị mụn trứng cá
• Sốt rét
• Nhiễm trùng da
• Nhiễm trùng lây truyền qua đường tình dục (tức là chlamydia, doxycycline 100mg trị giang mai, lậu, bệnh viêm vùng chậu) bệnh Lyme. Doxycycline hyclate cũng có hiệu quả trong điều trị các đợt bùng phát như bệnh tả, mycoplasma, bệnh tularemia, bệnh sốt phát ban và nhiễm trùng Rickettsia.
• Một số nghiên cứu cũng đã chứng minh rằng tetracycline, đặc biệt là doxycycline nguyên liệu có đặc tính điều hòa miễn dịch và có thể được sử dụng để kiểm soát tình trạng viêm trong các bệnh như viêm khớp dạng thấp. Tetracycline, chẳng hạn như doxycycline, đã cho thấy hiệu quả trong điều trị mụn trứng cá, bệnh rosacea, bệnh da liễu, bệnh u hạt và viêm mạch máu.
• Doxycycline hyclate có chỉ định cụ thể đối với bệnh nha chu ở người trưởng thành nhờ hoạt tính kháng collagenase và kháng metallicoproteinase trong dịch kẽ nướu. Không có bằng chứng về sự thay đổi hoặc tính nhạy cảm với kháng sinh đối với hệ vi sinh vật nha chu bình thường hoặc các mầm bệnh cơ hội.
• Tại Canada, vào năm 2004, thuốc doxycycline trị viêm niệu đạo được coi là phương pháp điều trị đầu tiên không do lậu cầu và cefixime đối với bệnh lậu không biến chứng.
• DOXYCYCLINE ĐƯỢC CDC MỸ KHUYẾN NGHỊ SỬ DỤNG PHÒNG NGỪA STIS SAU QUAN HỆ TÌNH DỤC
  • Tỷ lệ mắc các bệnh lây truyền qua đường tình dục (STIs) do Neisseria gonorrhoeae (tác nhân gây bệnh lậu), Chlamydia trachomatis (tác nhân gây bệnh chlamydia) và Treponema pallidum (tác nhân gây bệnh giang mai) tiếp tục gia tăng ở Hoa Kỳ. Vì vậy, cần có những cách tiếp cận mới để giải quyết STIs. Ngày 2 tháng 10 năm 2023, CDC Mỹ đã đưa ra dự thảo khuyến nghị cân nhắc kê đơn doxycycline để giúp ngăn ngừa STIs lây lan, bao gồm bệnh lậu, chlamydia hoặc giang mai. CDC dự kiến sẽ tư vấn cho các bác sĩ cân nhắc kê đơn liều doxycycline 200 mg trong vòng 72 giờ sau khi bệnh nhân quan hệ tình dục bằng miệng, âm đạo hoặc hậu môn.
  • Doxy-PEP – viết tắt của doxycycline sau phơi nhiễm – phương pháp này yêu cầu dùng thuốc kháng sinh sau khi có nguy cơ phơi nhiễm STIs thay vì đợi cho đến khi bệnh được chẩn đoán. CDC không phải là cơ quan đầu tiên ủng hộ sử dụng Doxy-PEP. Các sở y tế ở California, Michigan và New Mexico cùng với các cơ quan khác đã có hướng dẫn sử dụng Doxy-PEP. CDC sẽ lấy ý kiến trong 45 ngày về các khuyến nghị cho đến ngày 16 tháng 11. Phiên bản cuối cùng có thể sẽ được xuất bản vào đầu năm tới.

Liều dùng Doxycycline trị mụn

Doxycycline liều dùng như sau:

Nhiễm khuẩn:

• Đối với nhiễm trùng nhẹ đến trung bình, nên dùng liều dùng doxycycline 100mg
• mỗi 12 giờ vào ngày đầu tiên và sau đó là 100 mg/ngày trở đi. Đối với nhiễm trùng vùng chậu, liều là 100 mg hai lần một ngày trong một tuần.
• Liều tối đa là 300 mg/ngày, trừ trường hợp nhiễm lậu cấp tính thường được điều trị với liều 600 mg/ngày trong 5 ngày.
• Thuốc dùng tốt nhất khi bụng đói ít nhất 1 giờ trước hoặc 2 giờ sau khi ăn. Uống thuốc với ít nhất 8 ounce nước.
• Để hấp thu tối ưu qua đường tiêu hóa, nên dùng thuốc từ 2 đến 3 giờ trước hoặc sau khi dùng bất kỳ chất bổ sung hoặc thuốc nào có magiê, kẽm, canxi, nhôm, sắt hoặc natri bicarbonate.

Chống viêm: Doxycycline hyclate có thể được dùng với liều bán cấp tính là 40 mg mỗi ngày để có tác dụng chống viêm. Cơ chế chống vi khuẩn sẽ không hoạt động ở liều lượng kháng sinh phụ này, giúp loại bỏ vi khuẩn khỏe mạnh và duy trì hệ vi sinh vật của cơ thể.

Phòng chống sốt rét: Phải dùng liều 100 mg mỗi ngày một lần để điều trị dự phòng sốt rét. Rất khuyến khích dùng với đủ lượng chất lỏng và thức ăn. Liều đầu tiên nên được thực hiện từ 1 đến 2 ngày trước khi đi du lịch và nên tiếp tục phác đồ này khi đi du lịch ở những vùng có nguy cơ cao và thêm 4 tuần nữa sau khi trở về. Doxycycline hyclate nên được sử dụng kết hợp với chloroquine.

Tác dụng phụ

Thuốc kháng sinh doxycycline có thể gây tác dụng phụ sau:

Phản ứng thông thường:

• Tiêu chảy nhẹ
• Nhạy cảm với ánh sáng
• Buồn nôn
• Nôn mửa
• Phát ban/ngứa da
• Nhức đầu
• Đổi màu răng

Tác dụng phụ nghiêm trọng:

• Tiêu chảy ra máu
• Giảm bạch cầu
• Chứng đau nửa đầu
• Chứng tan máu, thiếu máu
• Kích ứng họng hoặc khó nuốt
• Đau ngực
• Đợt cấp của bệnh lupus ban đỏ hệ thống
• Hụt hơi
• Nhịp tim không đều hoặc nhanh
• Khó tiểu
• Tăng huyết áp nội sọ
• Viêm thực quản/loét thực quản nếu uống không kèm nước

Các nhà nghiên cứu đã mô tả phản ứng phản vệ Loại I với hạ huyết áp, co thắt phế quản và nổi mề đay ở một bệnh nhân được tiêm tĩnh mạch doxycycline cùng với thuốc chẹn beta trong quá trình gây mê toàn thân. Họ cũng đã quan sát thấy một trường hợp đặc biệt bị sốt, nổi hạch, viêm thận, viêm gan và viêm phổi nặng kèm theo suy hô hấp do uống doxycycline.

Trong một số trường hợp hiếm gặp, Doxycycline hyclate cũng được cho là đã gây ra Hội chứng Steven-Johnson, có khả năng gây phát ban da niêm mạc đe dọa tính mạng với sự phân bố lan tỏa của các ban xuất huyết hoặc tổn thương dạng bia bắn. Điều trị thường bao gồm nhập viện và chăm sóc hỗ trợ các triệu chứng bằng cách sử dụng hydroxyzine hydrochloride, thuốc mỡ mupirocin và prednisone.

Sử dụng doxycycline với warfarin đã làm tăng tác dụng chống đông máu do tương tác cạnh tranh liên kết với albumin và khả năng ức chế con đường cytochrome P-450.

Độc tính ở người

• Trong một số ít trường hợp, doxycycline có liên quan đến tổn thương gan khoảng 1 đến 2 tuần sau khi bắt đầu điều trị. Tổn thương gan có thể từ tế bào gan đến ứ mật hoặc hỗn hợp. Hội chứng DRESS thường khởi phát nhanh chóng với các triệu chứng được báo cáo, chẳng hạn như phát ban, sốt và tăng bạch cầu ái toan.
• Viêm gan doxycycline cấp tính đã được ghi nhận ở một bệnh nhân được điều trị bệnh Actinomycosis phổi sau 1,5 tháng với liều doxycycline 200 mg/ngày. Các xét nghiệm chức năng gan cho thấy ALT, AST, ALP và GGT tăng rõ rệt. Sinh thiết gan cho thấy hoại tử trung tâm tiểu thùy, biểu hiện của viêm gan nhiễm độc. Phản ứng ở gan với bệnh viêm gan không đặc hiệu xuất hiện trong vòng 24 giờ sau khi điều trị bằng doxycycline đường uống ở bệnh nhân nghi ngờ bị nhiễm trùng viêm phổi. Chẩn đoán được xác nhận bằng sinh thiết gan cho thấy ứ mật và viêm cũng như tăng men gan. Dự kiến sẽ hồi phục nhanh chóng trong vòng 4 đến 6 tuần sau khi ngừng sử dụng doxycycline hyclate và điều trị bằng corticosteroid
• LD 50 đường uống là 2000 mg/kg ở chuột, 1870 mg/kg ở chuột nhắt và 500 mg/kg ở chó. Trong trường hợp quá liều, nên ngừng dùng doxycycline và bắt đầu điều trị triệu chứng và hỗ trợ. Thẩm phân không làm thay đổi thời gian bán hủy trong huyết thanh và do đó sẽ không có ích trong điều trị các trường hợp quá liều.

Chống chỉ định

• Mang thai hoặc cho con bú do gây quái thai và đổi màu răng vĩnh viễn sau khi tiếp xúc với tử cung
• Trẻ dưới 12 tuổi do răng bị đổi màu
• Dị ứng với kháng sinh tetracycline
• Sử dụng với penicillin hoặc isotretinoin
• Bệnh gan do nhiễm độc gan gây tử vong hiếm gặp
• Lịch sử nhiễm trùng nấm men
• Viêm đại tràng gần đây do sử dụng kháng sinh
• Bệnh thận tiêu chảy do C. Dificile
• Lịch sử bệnh lupus (tự miễn dịch)
• Porphyria (một bệnh về máu)
• Bệnh nhược cơ

Tương tác với thuốc khác

• Sự kết hợp của doxycycline với sữa, thuốc kháng axit, chất bổ sung canxi, sản phẩm sắt, thuốc nhuận tràng có chứa magie hoặc chất cô lập axit mật vốn không nguy hiểm, nhưng bất kỳ loại thực phẩm và chất bổ sung nào trong số này đều có thể làm giảm hiệu quả của doxycycline
• Doxycycline được cho là làm giảm hiệu quả của nhiều loại biện pháp tránh thai nội tiết tố do cảm ứng CYP450. Nghiên cứu cho thấy thuốc tránh thai đường uống không làm giảm đáng kể hiệu quả của thuốc tránh thai khi sử dụng hầu hết các loại kháng sinh tetracycline (bao gồm cả doxycycline), mặc dù nhiều bác sĩ vẫn khuyến nghị sử dụng biện pháp tránh thai màng chắn cho những người dùng thuốc để tránh mang thai ngoài ý muốn

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia, Doxycycline, pubchem. Truy cập ngày 30/08/2023.
2. Reema S. Patel; Mayur Parmar, Doxycycline Hyclate,pubmed.com. Truy cập ngày 30/08/2023.