Danh pháp

Tên chung quốc tế

Isoniazid

Tên danh pháp theo IUPAC

pyridine-4-carbohydrazide

Nhóm thuốc

Isoniazid thuộc nhóm nào? Thuốc điều trị bệnh lao

Mã ATC

J – Thuốc chống nhiễm trùng để sử dụng toàn thân

J04 – Thuốc kháng khuẩn

J04A – Thuốc điều trị bệnh lao

J04AC – Hydrazide

J04AC01 – Isoniazid

Mã UNII

V83O1VOZ8L

Mã CAS

54-85-3

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C6H7N3O

Phân tử lượng

137.14 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 1

Diện tích bề mặt cực tôpô: 68

Số lượng nguyên tử nặng: 10

Liên kết cộng hóa trị: 1

Các tính chất đặc trưng

Isoniazide là một carbohydrazide thu được bằng cách ngưng tụ chính thức giữa axit pyridine-4-carboxylic và hydrazine

Tính chất

Isoniazid xuất hiện dưới dạng tinh thể màu trắng hoặc không màu, không mùi hoặc bột tinh thể màu trắng. Vị ban đầu hơi ngọt sau đó có vị đắng. pH (dung dịch nước 1%) 5,5-6,5. pH (dung dịch nước 5%) 6-8. (NTP, 1992)

Dạng bào chế

Viên nén: isoniazid 150mg

Viên nén bao phim: thuốc Isoniazid 300mg

Siro isoniazid: Isoniazid 50 mg/5ml

Định tính Isoniazid

Có thể chọn một trong 2 nhóm phương pháp định tính Isoniazid:

Nhóm I: A, B.

Nhóm II: B, C.

1. Phổ hấp thụ hồng ngoại của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của isoleucin chuẩn.
2. Trong phần Các chất dương tính với ninhydrin, vết chính trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch thứ phải tương ứng về vị trí, màu sắc và kích thước với vết chính trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu.
3. Chế phẩm phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Góc quay cực riêng.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Isoniazid là thuốc gì? Isoniazid là một chất diệt khuẩn có hoạt tính chống lại các sinh vật thuộc chi Mycobacteria, đặc biệt là M. bệnh lao, M. bovis và M. kansasii. Nó là một tác nhân có tính đặc hiệu cao, không có hiệu quả đối với các vi sinh vật khác. Isoniazid có tác dụng diệt khuẩn khi vi khuẩn mycobacteria phát triển nhanh và kìm khuẩn khi chúng phát triển chậm.

Cơ chế tác dụng của Isoniazid: Isoniazid là loại thuốc quan trọng nhất được sử dụng trong phác đồ điều trị bệnh lao kể từ năm 1952. Đây là một tiền chất được kích hoạt bởi catalase-peroxidase KatG, tạo ra nhiều loại gốc và chất gây nghiện có tác dụng ức chế việc sản xuất axit mycolic tạo nên thành tế bào của vi khuẩn mycobacteria. Hoạt động này khiến INH trở thành một chất diệt khuẩn mạnh. Nó cũng có vẻ có tác dụng hiệp đồng với các loài khác do KatG sản xuất và các loại thuốc khác dùng để điều trị bệnh lao. Tuy nhiên, đột biến gen katG, inhA, kasA và ahpC có thể gây ra tình trạng kháng thuốc trong liệu pháp isoniazid. Sự đề kháng này ở M.TB phát triển nhanh hơn khi chỉ sử dụng isoniazid đơn trị liệu để điều trị.

Dược động học

Hấp thu

Sự hấp thu Isoniazid dược thư nhanh và hoàn toàn xảy ra sau khi uống hoặc tiêm bắp. Dễ dàng hấp thu sau khi uống; tuy nhiên, có thể trải qua quá trình chuyển hóa bước đầu đáng kể. Sự hấp thu và sinh khả dụng bị giảm khi dùng isoniazid cùng với thức ăn. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương: 1 đến 2 giờ

Chuyển hóa

Chuyển hóa chủ yếu bằng quá trình acetyl hóa và khử hydro ở gan. Isoniazid bị acetyl hóa bởi N -acetyl transferase thành N -acetylisoniazid ; sau đó nó được chuyển hóa sinh học thành axit isonicotinic và monoacetylhydrazine.

Phân bố

Nhanh chóng vào tất cả các mô trong cơ thể, kể cả dịch não tủy. Phân bố rộng rãi đến tất cả các dịch và mô, bao gồm dịch não tủy, dịch màng phổi và dịch cổ trướng, da, đờm, nước bọt, phổi, cơ và mô vỏ. Isoniazid có khả năngi qua nhau thai và bài tiết vào sữa mẹ.

Thải trừ

Phần lớn (75% đến 95%) thuốc không chuyển hóa và các chất chuyển hóa của nó được bài tiết qua nước tiểu, trong khi một lượng nhỏ được bài tiết qua phân và nước bọt.

Thuốc Isoniazid có tác dụng gì?

Isoniazid (INH) là một loại kháng sinh được chỉ định trong điều trị đầu tiên đối với nhiễm trùng Mycobacteria bệnh lao (TB) đang hoạt động. Nhiễm lao đang hoạt động có thể biểu hiện bằng sốt, ớn lạnh, đổ mồ hôi ban đêm, ho, ho ra máu và/hoặc sụt cân. Có bốn phác đồ dùng nhiều loại thuốc được CDC khuyến nghị có liên quan đến INH đối với các chủng nhạy cảm với thuốc. Phác đồ bao gồm giai đoạn đầu kéo dài 2 tháng, sau đó là giai đoạn tiếp tục kéo dài 4 hoặc 7 tháng.

Isoniazid cũng có thể được sử dụng để điều trị nhiễm lao tiềm ẩn, nhưng phác đồ dựa trên rifampin gần đây đã thay thế isoniazid như khuyến cáo. Phác đồ dựa trên rifampin đã chứng minh hiệu quả tương tự với thời gian điều trị ngắn hơn và tỷ lệ hoàn thành tốt hơn

Tác dụng phụ

Isoniazid tác dụng phụ như sau:

• Đã có nhiều tác dụng phụ được báo cáo khi sử dụng isoniazid, hầu hết là thoáng qua và ở mức độ nhẹ. Bệnh nhân thường gặp các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa và một số bệnh nhân cũng báo cáo phát ban và/hoặc ngứa. Bệnh lý thần kinh ngoại biên cũng là một tác dụng phụ thường gặp khi điều trị bằng isoniazid, mặc dù tỷ lệ mắc bệnh này thấp hơn 0,2%. Nguy cơ có thể tăng lên ở những bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường, HIV, thiếu dinh dưỡng, suy thận, nghiện rượu và ở phụ nữ đang mang thai hoặc đang cho con bú. Cơ chế của bệnh lý thần kinh ngoại biên do isoniazid gây ra dường như liên quan đến sự can thiệp của chất chuyển hóa INH với quá trình chuyển hóa vitamin B6 (pyridoxine), dẫn đến giảm lượng B6 có hoạt tính sinh học. Như vậy, việc điều trị và phòng ngừa bệnh lý thần kinh ngoại biên do isoniazid gây ra là bổ sung pyridoxine trong quá trình điều trị.
• Isoniazid cũng là chất ức chế CYP450, có khả năng dẫn đến tăng nồng độ trong huyết thanh của các thuốc dùng đồng thời như phenytoin, carbamazepine, diazepam, primidone và các thuốc khác. Chất acetylator chậm có thể có nguy cơ cao hơn đối với các tương tác thuốc-thuốc này.
• Lupus ban đỏ do thuốc (DILE) đã được báo cáo ở 1% bệnh nhân dùng INH. Một nửa số bệnh nhân trong những trường hợp này có biểu hiện sốt và viêm màng phổi, và 30% có biểu hiện viêm màng ngoài tim. Một số chuyên gia cho rằng quá trình acetyl hóa chậm làm tăng nguy cơ phát triển bệnh lupus do INH gây ra

Độc tính ở người

• Isoniazid được chuyển hóa chủ yếu ở gan bằng cách acetyl hóa N-acetyl transferase 2 (NAT2). Ba chất chuyển hóa có liên quan đến tổn thương gan liên quan đến thuốc: acetyl hydrazine (AcHz), hydrazine (Hz) và một chất chuyển hóa từ hoạt tính sinh học của chính isoniazid. Có sự khác biệt đáng kể về tốc độ acetyl hóa và thời gian bán hủy thải trừ ở từng cá nhân, điều này không được tính theo liều lượng và nồng độ. Điều này dường như góp phần làm tăng nguy cơ nhiễm độc gan và các tác dụng phụ khác liên quan đến isoniazid.
• Tổn thương gan nhẹ sẽ xảy ra ở 20% bệnh nhân dùng isoniazid. Biểu hiện lâm sàng của nhiễm độc gan bao gồm sốt, mệt mỏi, buồn nôn và nôn. Tuy nhiên, hầu hết bệnh nhân bị tổn thương gan do isoniazid gây ra đều không có triệu chứng. Thông thường, nó chỉ được phát hiện bằng cách đo mức độ tăng của alanine aminotransferase (ALT) và aspartate aminotransferase (AST), có thể tăng cao gấp 5 lần giới hạn bình thường. Trong một quá trình được gọi là “thích ứng”, các dấu hiệu của gan sẽ trở lại bình thường ở hầu hết những bệnh nhân này, ngay cả khi tiếp tục sử dụng thuốc. Khoảng 1% bệnh nhân sẽ bị tổn thương gan nặng và nên dừng điều trị bằng isoniazid ngay lập tức. Chống chỉ định sử dụng lại isoniazid trong những trường hợp này vì nó có thể gây ra triệu chứng khởi phát nhanh chóng. Tổn thương gan nghiêm trọng do isoniazid gây ra có liên quan đến tuổi lớn hơn của bệnh nhân, ngoài việc điều trị đồng thời với rifampin, gây ra chuyển hóa CYP. Tỷ lệ mắc bệnh cũng cao hơn ở những chất acetyl hóa chậm, liên quan đến nồng độ isoniazid và chất chuyển hóa AcHz trong huyết thanh cao hơn. Các yếu tố nguy cơ khác bao gồm bệnh gan từ trước, tiền sử sử dụng rượu nặng và đang trong thời kỳ hậu sản. Các yếu tố nguy cơ được xác định gần đây hơn bao gồm tính đa hình trong glutathione S-transferase, CYP2E1, TNF-alpha và các yếu tố khác.
• Hầu hết bệnh nhân hồi phục hoàn toàn do nhiễm độc gan do isoniazid sau khi ngừng thuốc, mặc dù phải mất vài tuần để hồi phục hoàn toàn.

Liều dùng

• Ở người lớn, nên dùng liều duy nhất 5 mg/kg đến 300 mg mỗi ngày hoặc 15 mg/kg đến 900 mg mỗi ngày chia làm 2 đến 3 lần mỗi tuần.
• Một đợt điều trị nhiễm lao đang hoạt động với các chủng nhạy cảm với thuốc bao gồm hai tháng dùng isoniazid, rifampin, pyrazinamide và ethambutol, sau đó là bốn tháng rưỡi chỉ dùng isoniazid và rifampin. Mặc dù các liệu trình điều trị ngắn hạn dựa trên rifampin là khuyến cáo hiện nay, nhiễm lao tiềm ẩn cũng có thể được điều trị bằng isoniazid
• Bệnh nhân suy gan: Không có hướng dẫn điều chỉnh liều trong nhãn nhà sản xuất cho bệnh nhân suy gan. Tuy nhiên, isoniazid được chuyển hóa ở gan, do đó nên thận trọng khi sử dụng thuốc ở những bệnh nhân này. Rõ ràng là có thể cần phải điều chỉnh liều đối với bệnh nhân mắc bệnh gan cấp tính hoặc mãn tính để tránh tác dụng phụ.
• Bệnh nhân suy thận: Không cần điều chỉnh liều Isoniazid. Mặc dù thời gian bán hủy kéo dài nhưng vẫn nên dùng đủ liều isoniazid ở bệnh nhân suy thận. Bệnh nhân cần được điều trị bảo tồn hoặc chạy thận nhân tạo.
• Phụ nữ mang thai: Thuốc được coi là thuốc mang thai loại C. Isoniazid có thể đi qua hàng rào nhau thai. Mặc dù có thể không gây quái thai nhưng vẫn nên theo dõi bệnh nhân cẩn thận. Nên sử dụng liệu pháp isoniazid để điều trị bệnh lao hoạt động trong thời kỳ mang thai nếu lợi ích vượt trội so với nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi. Bổ sung pyridoxine là một biện pháp can thiệp được khuyến nghị cho những bệnh nhân này.
• Phụ nữ cho con bú: Nhà sản xuất khuyến cáo không khuyến khích cho con bú vì một lượng nhỏ isoniazid trong sữa mẹ không gây độc cho trẻ sơ sinh. Khuyến cáo bổ sung pyridoxine cho những bệnh nhân này.
• Bệnh nhân nhi: 10 đến 15 mg mỗi kg, tối đa 300 mg mỗi ngày dưới dạng liều duy nhất; hoặc khuyến cáo dùng 20 đến 40 mg mỗi kg, tối đa 900 mg mỗi ngày chia làm 2 đến 3 lần mỗi tuần.
• Bệnh nhân cao tuổi: Không có hướng dẫn điều chỉnh liều cụ thể trên nhãn nhà sản xuất cho bệnh nhân cao tuổi.

Chống chỉ định

• Isoniazid có thể được dùng cho bệnh nhân mắc bệnh gan ổn định, mặc dù nguy cơ tích lũy thuốc và viêm gan do thuốc có thể tăng lên. Những bệnh nhân này cần được theo dõi thường xuyên hơn.
• Chống chỉ định cho những bệnh nhân có phản ứng quá mẫn nghiêm trọng với isoniazid hoặc bất kỳ thành phần nào khác của công thức. Nó cũng chống chỉ định đối với những bệnh nhân bị viêm gan do thuốc hoặc những bệnh nhân trước đây đã báo cáo tổn thương gan liên quan đến isoniazid.

Tương tác với thuốc khác

• Uống rượu cũng có thể làm tăng nguy cơ viêm gan và bệnh thần kinh do isoniazid gây ra.
• Sô cô la có chứa caffeine, cần hạn chế trong quá trình điều trị bằng isoniazid.
• Tránh các thực phẩm và chất bổ sung có chứa histamine. Thực phẩm có chứa histamine (ví dụ cá ngừ vằn, cá ngừ, các loại cá nhiệt đới khác) có thể gây đau đầu, đổ mồ hôi, đánh trống ngực, đỏ bừng mặt và hạ huyết áp.
• Những người dùng isoniazid và acetaminophen có nguy cơ bị ngộ độc acetaminophen. Isoniazid được cho là gây ra men gan khiến một lượng lớn acetaminophen bị chuyển hóa thành dạng độc hại.
• Isoniazid làm giảm quá trình chuyển hóa carbamazepine, do đó làm chậm quá trình đào thải carbamazepine ra khỏi cơ thể. Những người dùng carbamazepine nên được theo dõi nồng độ carbamazepine và nếu cần, hãy điều chỉnh liều cho phù hợp.
• Có thể isoniazid có thể làm giảm nồng độ ketoconazol trong huyết thanh sau khi điều trị lâu dài. Điều này được thấy rõ khi sử dụng đồng thời rifampin, isoniazid và ketoconazole.
• Isoniazid có thể làm tăng lượng phenytoin trong cơ thể. Có thể cần phải điều chỉnh liều phenytoin khi dùng chung với isoniazid.
• Isoniazid có thể làm tăng nồng độ theophylline trong huyết tương. Có một số trường hợp theophylline làm chậm quá trình đào thải isoniazid. Cần theo dõi cả nồng độ theophylline và isoniazid.
• Nồng độ valproate có thể tăng khi dùng chung với isoniazid. Cần theo dõi nồng độ valproate và điều chỉnh liều nếu cần thiế

Lưu ý khi sử dụng

• Ở tất cả người trưởng thành chuẩn bị bắt đầu điều trị bằng isoniazid, bác sĩ lâm sàng nên yêu cầu đo cơ bản aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), bilirubin, phosphatase kiềm, creatinine huyết thanh và số lượng tiểu cầu. Việc theo dõi thường xuyên chức năng gan và thận trong quá trình điều trị là không cần thiết trừ khi bệnh nhân có nồng độ cơ bản bất thường hoặc có nguy cơ cao bị nhiễm độc gan (nghiện rượu, nhiễm viêm gan B hoặc C, v.v.). Nên đo lại transaminase huyết thanh từ 2 đến 4 tuần sau khi bắt đầu điều trị cho những bệnh nhân này.
• Ở bệnh nhân lao phổi, cần lấy mẫu đờm hàng tháng (cho đến khi có hai mẫu cấy âm tính liên tiếp) để đánh giá đáp ứng với điều trị.

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia, Isoniazid, pubchem. Truy cập ngày 28/08/2023.
2. Courtney O’Connor ; Mark F. Brady, Isoniazid,pubmed.com. Truy cập ngày 28/08/2023.