Thuốc và các chế phẩm điều trị Covid-19

Tác giả: Nguyễn Lân Hiếu, Nguyễn Trang Thúy, Nguyễn Văn Hiếu, Nguyễn Phương Mai, Vũ Việt Hà
Bài viết Thuốc và các chế phẩm điều trị Covid-19 được trích trong chương 7 sách Chẩn đoán và điều trị COVID-19, Nhà xuất bản Đại học Quốc gia Hà Nội.

Trong chương này chúng tôi sẽ trình bày các thuốc điều trị COVID-19 trên khía cạnh dược lâm sàng, ở các nhóm bệnh nhân người lớn, trẻ em và phụ nữ có thai. Trong đó sử dụng khuyến cáo và tài liệu cập nhật hiện nay, tuy nhiên do COVID-19 là bệnh mới xuất hiện và các khuyến cáo sẽ liên tục thay đổi theo các nghiên cứu lâm sàng. Bên cạnh đó, một số thuốc đã bị thu hồi chỉ định trên bệnh nhân COVID-19, một số thuốc khác có tính triển vọng cao… cũng được đề cập để độc giả có thêm góc nhìn khách quan, đa chiều và cập nhật.

Một lưu ý nữa, các khuyến cáo trong chương này được đưa ra dựa trên bằng chứng nghiên cứu khoa học và ý kiến của chuyên gia theo tài liệu “COVID treatment guideline” – “Hướng dẫn Điều trị COVID-19” của National Institute of Health (NIH) bản cập nhật đến tháng 11/2021 và một số khuyến cáo khác của Tổ chức y tế thế giới (WHO), NICE (Anh),… Các khuyến cáo được xếp hạng theo mức khuyến cáo và mức bằng chứng khoa học theo bảng sau:

1.1. Tóm tắt khuyến cáo (NIH 2021)

• Remdesivir: là loại thuốc duy nhất được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) phê duyệt để điều trị COVID-19. Các khuyến cáo về sử dụng thuốc kháng vi-rút để điều trị COVID-19 dựa trên dữ liệu đã nghiên cứu. Nhưng quyết định điều trị cuối cùng tuỳ thuộc vào bác sĩ lâm sàng và tình trạng bệnh nhân.
• Ivermectin: không có đủ bằng chứng để khuyến cáo dùng hoặc không dùng Ivermectin để điều trị COVID-19. Cần thêm các kết quả thử nghiệm lâm sàng với thiết kế nghiên cứu chặt chẽ và thực hiện nghiêm túc để đưa ra hướng dẫn cụ thể hơn, dựa trên bằng chứng về tác dụng của ivermectin trong điều trị COVID-19.
• Nitazoxanide: khuyến cáo không nên dùng để điều trị COVID-19, ngoại trừ trong thử nghiệm lâm sàng (B-IIa).
• Hydroxychloroquine hoặc chloroquine và/hoặc azithromycin: khuyến cáo không nên dùng để điều trị COVID-19 ở bệnh nhân mắc COVID-19 nhập viện (A-I) và bệnh nhân mắc COVID-19 không nhập viện (A-IIa).
• Lopinavir/Ritonavir và các thuốc ức chế HIV Protease khác: khuyến cáo không nên dùng để điều trị COVID-19 ở bệnh nhân nhập viện (A-I) và bệnh nhân không nhập viện (A-III).

1.2. Remdesivir

Cơ chế tác dụng

• Remdesivir là tiền chất nucleotide của một chất tương tự adenosine. Remdesivir liên kết với RNA polymerase phụ thuộc RNA của vi rút và ức chế sự nhân lên của vi rút thông qua việc kết thúc sớm quá trình phiên mã

Dược lực học và dược động học

• Liên kết với protein: 88% đến 93,6%.
• Thời gian bán thải: ~ 1 giờ.
• Bài tiết: Nước tiểu.

Vai trò trong điều trị COVID-19

• Remdesivir đã chứng minh hoạt tính in vitro chống lại SARS-CoV-2. Trong thử nghiệm trên khỉ Rhesus bị nhiễm SARS-CoV-2, điều trị remdesivir được bắt đầu ngay sau khi cấy. Nhóm động vật được điều trị bằng remdesivir có tải lượng vi rút trong phổi thấp hơn và ít tổn thương phổi hơn so với nhóm đối chứng.
• Trong thử nghiệm ACTT-1, remdesivir đẩy nhanh quá trình cải thiện ở 435 bệnh nhân có thở oxy nhưng không cần đến oxy dòng cao (HFNC), thở máy không xâm nhập hoặc xâm nhập. Số bệnh nhân tiến triển bệnh cần đến oxy dòng cao, thở máy xâm nhập hoặc ECMO ở nhóm dùng remdesivir ít hơn so với nhóm dùng giả dược.
• Thử nghiệm Solidarity báo cáo không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân nội trú giữa bệnh nhân điều trị bằng Remdesivir và nhóm chăm sóc bình thường. Không có sự khác biệt giữa hai nhóm này về thời gian nhập viện hay tỷ lệ tiến triển bệnh và cần đến thở máy xâm nhập. Tuy nhiên, Solidarity là một thử nghiệm nhãn mở, vì vậy ít phù hợp hơn để đánh giá thời gian hồi phục so với thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược. Bệnh nhân dùng Remdesivir phải hoàn thành liệu trình điều trị 10 ngày, do đó việc xuất viện có thể bị trì hoãn.
• Theo nghiên cứu của Goldman và cộng sự (Nejm 2020), thời gian điều trị bằng Remdesivir ở bệnh nhân nội trú không thở máy xâm nhập và ECMO là 5 ngày và 10 ngày. Tình trạng lâm sàng ngày 14 và thời gian để đạt được cải thiện trên lâm sàng không có sự khác biệt giữa hai nhóm. Tỷ lệ tác dụng phụ nguy hiểm ở nhóm điều trị 10 ngày là 35% so với 21% ở nhóm điều trị 5 ngày.

Chỉ định

• Remdesivir được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) phê duyệt để điều trị bệnh nhân mắc COVID-19 nhập viện như:
  • Người lớn và trẻ em : ≥ 12 tuổi và nặng ≥ 40
  • Bệnh nhi: cân nặng từ 3,5 kg đến < 40 kg hoặc < 12 tuổi và nặng ≥ 3,5 kg.

• Tính an toàn và hiệu quả của liệu pháp phối hợp Remdesivir với corticosteroid chưa được nghiên cứu chặt chẽ trong các thử nghiệm lâm sàng; tuy nhiên, phối hợp có thể có lợi ở một số bệnh nhân mắc COVID-19 thể nặng.

Chống chỉ định

• Quá mẫn với Remdesivir hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• ALT hoặc AST > 5 lần ngưỡng bình thường trên
• eGFR < 30ml/phút

Liều dùng

• Người lớn:
  • TM: 200mg liều duy nhất vào ngày đầu tiên, tiếp theo là 100mg x 1 lần/ngày.
  • Thời gian điều trị là 5 ngày hoặc cho đến khi xuất viện, tùy điều kiện nào đến trước, nhưng có thể kéo dài đến 10 ngày ở một số bệnh nhân nhất định.
• Trẻ sơ sinh và trẻ em < 12 tuổi:
  • 3,5 kg đến < 40 kg (TM): liều nạp 5mg/kg/liều vào ngày đầu tiên, tiếp theo là 2,5mg/kg/liều x 1 lần/ngày.
  • ≥ 40 kg (TM): liều nạp 200mg vào ngày đầu tiên, tiếp theo là 100mg x 1 lần/ngày.
• Trẻ em ≥ 12 tuổi và thanh thiếu niên:
  • < 40 kg (TM): liều nạp 5mg/kg/liều vào ngày đầu tiên, tiếp theo là 2,5mg/kg/liều x 1 lần/ngày.
  • ≥ 40 kg (TM): liều nạp 200mg vào ngày đầu tiên, tiếp theo là 100mg x 1 lần/ngày.
  • Thời gian: Ở những bệnh nhân không cần thở máy hoặc oxy qua màng ngoài cơ thể (ECMO), thời gian điều trị được khuyến cáo là 5 ngày hoặc cho đến khi xuất viện, tùy theo điều kiện nào trước.
• Phụ nữ mang thai: Liều dùng giống như người lớn không mang

Suy thận người lớn và trẻ em

• Mỗi lọ 100mg bột đông khô Remdesivir chứa 3g sulfobutylether beta-cyclodextrin natri (SBECD), trong khi mỗi lọ 100mg/20mL dung dịch Remdesivir chứa 6g SBECD là thành phần được thải trừ chủ yếu qua thận. Một bệnh nhân mắc COVID-19 nhận liều nạp Remdesivir 200mg sẽ nhận được 6g đến 12g SBECD. Lượng SBECD này nằm trong ngưỡng an toàn cho bệnh nhân có chức năng thận bình thường.
• Tích tụ SBECD ở bệnh nhân suy thận có thể gây độc cho gan và thận. Các bác sĩ có thể cân nhắc ưu tiên sử dụng công thức bột đông khô (chứa ít SBECD hơn) ở bệnh nhân suy thận.
• eGFR ≥ 30 mL/phút: Không cần điều chỉnh liều lượng.
• eGFR < 30 mL/phút: Khuyến cáo không dùng.

Suy gan người lớn và trẻ em

• Không bắt đầu dùng Remdesivir ở các bệnh nhân có AST hoặc ALT > 5 ULN.
• ALT tăng và có các triệu chứng của viêm gan: ngừng sử dụng Remdesivir.
• Không cần chỉnh liều ở các bệnh nhân còn lại.

Cách dùng

• Truyền tĩnh mạch trong 30 đến 120 phút.

Tác dụng phụ

• Phát ban da (< 2%), buồn nôn (3% đến 7%), thời gian prothrombin kéo dài (9%).
• Tăng ALT huyết thanh (3%), tăng AST huyết thanh (6%).
• Phản ứng quá mẫn (< 2%), co giật (< 2%).

Cân nhắc khi mang thai

• Bệnh nhân mang thai không được đưa vào các thử nghiệm lâm sàng đánh giá tính an toàn và hiệu quả của Remdesivir để điều trị COVID-19.
• Trong số 86 bệnh nhân đang mang thai và sau sinh nhập viện mắc COVID-19 mức độ nặng được dùng remdesivir, thuốc dung nạp tốt, tỷ lệ các tác dụng phụ nghiêm trọng thấp.
• Không nên dùng remdesivir đối với bệnh nhân đang mang thai nếu có chỉ định khác.

Cân nhắc ở trẻ em

• Tính an toàn và hiệu quả của Remdesivir để điều trị COVID-19 chưa được đánh giá ở bệnh nhi < 12 tuổi hoặc cân nặng < 40
• Remdesivir được FDA EUA cấp phép để điều trị bệnh nhi mắc COVID-19 nhập viện có cân nặng từ 3,5 kg đến < 40 kg hoặc < 12 tuổi và nặng ≥ 3,5 kg.

1.3. Favipiravir

Cơ chế tác dụng

• Favipiravir là thuốc kháng vi rút phổ rộng có tác dụng ức chế chọn lọc và mạnh mẽ RNA polymerase phụ thuộc RNA. Favipiravir trải qua quá trình phosphoribosyl hóa trong nội bào để trở thành dạng hoạt động Favipiravir-RTP (Favipiravir ribofuranosyl-5’-triphosphate) là chất nền của RNA polymerase phụ thuộc RNA. Cơ chế hoạt động của Favipiravir-RTP chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn; giả thuyết hiện tại là việc kết hợp của chất này vào RNA của vi rút dẫn đến sự tích tụ các đột biến chuyển tiếp hàng loạt, làm tiêu diệt vi rút.
• Favipiravir được phát triển để chống cúm mùa; tuy nhiên, do vùng xúc tác của RNA polymerase phụ thuộc RNA được bảo tồn giữa các loại vi rút RNA khác nhau, Favipiravir có hiệu quả kháng vi rút với các vi rút RNA khác. Vì vậy, Favipiravir đang được nghiên cứu để sử dụng trong điều trị COVID-19.

Vai trò trong điều trị COVID-19

• Hiệu quả và tính an toàn của Favipiravir còn đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2. Do vậy, thông tin về chỉ định, chống chỉ định, liều dùng, cách dùng Favipiravir trong các trường hợp đặc biệt (suy thận, suy gan, phụ nữ mang thai, trẻ em) còn hạn chế.

Chỉ định

• Bệnh nhân nhiễm SARS-CoV-2 mức độ nhẹ.

Chống chỉ định

• Phụ nữ có thai hoặc đang có kế hoạch mang thai, phụ nữ cho con bú.
• Suy gan nặng, suy thận nặng.
• Trẻ em dưới 18 tuổi.

Liều dùng

• Hiện tại chưa có đủ dữ liệu để quyết định liều dùng và thời gian dùng tối ưu. Thông tin về liều lượng sơ bộ dựa trên các thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra. Việc dùng Favipiravir ở thời điểm hiện tại nên được thực hiện trong khuôn khổ của các thử nghiệm lâm sàng.
• Đường uống: 1,6g x 2 lần/ngày vào ngày đầu tiên, tiếp theo là 600mg x 2 lần/ngày trong thời gian từ 7 đến 14 ngày (Cai 2020; Ivashchenko 2020).

Suy thận: Người lớn

• Suy thận mức độ nhẹ đến trung bình: Không có khuyến cáo điều chỉnh liều lượng cụ thể.
• Suy thận nặng: Chống chỉ định.

Suy gan: Người lớn

• Suy gan mức độ nhẹ đến trung bình: Không có khuyến cáo điều chỉnh liều lượng cụ thể.
• Suy gan nặng: Chống chỉ định.

Cân nhắc khi mang thai

• Bệnh nhân là thai phụ không được đưa vào các thử nghiệm lâm sàng hiện tại của Dựa trên dữ liệu từ các nghiên cứu về sinh sản trên động vật, việc sử dụng thuốc Favipiravir được chống chỉ định ở bệnh nhân mang thai (Hayden 2020; Li 2020).
• Thông tin thuốc dùng để điều trị bệnh nhân mắc COVID-19 ngay sau khi sinh còn hạn chế (Jafar 2020).

1.4. Molnupiravir

Cơ chế tác dụng

• Molnupiravir là thuốc kháng vi rút đường uống. Molnupiravir là tiền chất isopropylester của chất tương tự nucleoside β- D – N 4 – hydroxycytidine (NHC) xâm nhập vào tế bào chuyển đổi thành dạng hoạt động NHC triphosphate. Chất này được RNA polymerase phụ thuộc RNA sử dụng làm chất nền thay vì cytidine triphosphate hoặc uridine triphosphate dẫn đến các sản phẩm RNA đột biến.
• Molnupiravir có cơ chế tác dụng giống Favipiravir: sự tích tụ các đột biến chuyển tiếp hàng loạt dẫn đến tiêu diệt vi rút. Molnupiravir cũng có tác dụng kháng vi rút phổ rộng giống

Dược động học

• Hấp thu: Sau uống 800 mg molnupiravir x 2 lần/ngày, thời gian trung bình để NHC đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax ) là 1,5 giờ.
• Ảnh hưởng của thức ăn đến sự hấp thụ qua đường uống: dùng một liều duy nhất molnupiravir 200 mg với bữa ăn giàu chất béo làm giảm 35% nồng độ đỉnh NHC (Cmax).
• Phân bố: NHC không liên kết với protein huyết tương.
• Thời gian bán thải của NHC là khoảng 3,3 giờ.
• Bài tiết qua nước tiểu dưới dạng NHC là ≤ 3%.

Vai trò trong điều trị COVID-19

• Molnupiravir ức chế sự nhân lên của SARS-CoV-2 trong mô phổi, ngăn chặn sự lây truyền và làm giảm nồng độ SARS-CoV-2.
• Dữ liệu ban đầu từ thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II trên 202 bệnh nhân ngoại trú cho thấy việc giảm tải lượng vi rút từ mẫu mũi họng được ghi nhận ở các bệnh nhân dùng
• Molnupiravir đang được tiến hành thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 tại một số nước như Hoa Kỳ, Ấn Độ. Công ty Merck Sharp & Dohme (MSD) đã công bố các kết quả ban đầu của thử nghiệm giai đoạn 3 cho thấy triển vọng của Molnupiravir trong điều trị COVID-19. Tuy nhiên, các nghiên cứu này chưa chính thức được công bố.

Chỉ định

• Tại Việt Nam, thuốc được sử dụng theo chương trình can thiệp cộng đồng có kiểm soát của Bộ Y tế dùng cho bệnh nhân mắc COVID-19 mức độ nhẹ và dùng trong vòng 5 ngày đầu tiên kể từ khi bắt đầu triệu chứng.

Chống chỉ định

• Phụ nữ có thai 3 tháng đầu, phụ nữ đang có kế hoạch mang thai
• Phụ nữ cho con bú
• Viêm gan siêu vi cấp, suy gan, suy thận.
• Viêm tụy cấp hoặc mạn tính.

Liều dùng

• Uống: 800mg/lần x 2 lần/ngày x 5 ngày.

Suy thận và suy gan: Không cần chỉnh liều

Tác dụng phụ

• Tiêu cháy (3%), buồn nôn (2%), chóng mặt (1%), đau đầu (1%).

Trẻ em

• Trẻ em dưới 18 tuổi: chưa có thông tin về hiệu quả, độ an toàn của Molnupiravir..

Phụ nữ có thai và cho con bú

• Molnupiravir không được khuyến cáo sử dụng trên phụ nữ có
• Phụ nữ trong độ tuổi sinh nở cần dùng các biện pháp tránh thai trong thời gian dùng Molnupiravir và 4 ngày sau đó.
• Phụ nữ cho con bú: do nguy cơ tác dụng phụ của Molnupiravir trên trẻ sơ sinh, khuyến cáo ngừng cho con bú trong thời gian dùng Molnupiravir và 4 ngày sau đó.

1.5. Chloroquine hoặc hydroxychloroquine và/hoặc azithromycin

Cơ chế tác dụng và giả thuyết cơ chế trong COVID-19

• Chloroquine là một loại thuốc trị sốt rét được phát triển vào năm Hydroxychloroquine, một chất tương tự của chloroquine, được phát triển vào năm 1946. Ngoài bệnh sốt rét, hydroxychloroquine được sử dụng để điều trị các bệnh tự miễn, lupus ban đỏ hệ thống và viêm khớp dạng thấp.
• Chloroquine và hydroxychloroquine đều làm tăng pH nội mạc, ức chế sự dung hợp giữa SARS-CoV-2 và màng tế bào chủ. Chloroquine ức chế quá trình glycosyl hóa thụ thể enzym chuyển đổi angiotensin 2 (ACE2) của tế bào, có thể ngăn cản sự gắn kết của SARS- CoV đến thụ thể tế bào.
• Các nghiên cứu in vitro cho thấy rằng cả hydroxychloroquine và chloroquine đều có thể ngăn chặn sự vận chuyển của SARS-CoV-2 từ các nội bào đến endolysosome, có thể ngăn chặn sự giải phóng bộ gen của vi rút. Chloroquine và hydroxychloroquine cũng có tác dụng điều hòa miễn dịch, đã được giả thuyết là một cơ chế hoạt động tiềm năng khác để điều trị COVID-19.
• Azithromycin có đặc tính kháng vi rút và chống viêm. Khi được sử dụng kết hợp với hydroxychloroquine, đã được chứng minh là có tác dụng hiệp đồng điều trị SARS-CoV-2 in vitro và trong các nghiên cứu mô hình phân tử.

Vai trò trong điều trị COVID-19

• Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng lớn trên các bệnh nhân nhập viện ở Anh, hydroxychloroquine không làm giảm tỷ lệ tử vong trong 28 ngày so với chăm sóc tiêu chuẩn thông thường. Những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để dùng hydroxychloroquine có thời gian nằm viện trung bình lâu hơn những bệnh nhân được chăm sóc theo tiêu chuẩn.
• Ngoài ra, trong số những bệnh nhân không thở máy xâm nhập tại thời điểm phân nhóm ngẫu nhiên, những người được dùng hydroxychloroquine sau đó có nhiều khả năng phải đặt nội khí quản hoặc tử vong khi nhập viện hơn những người được chăm sóc tiêu chuẩn.
• Các kết quả từ một số thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng lớn được công bố, đã không cho thấy lợi ích của hydroxychloroquine có hoặc không có azithromycin hoặc azithromycin đơn độc ở người lớn nhập viện mắc COVID-19.
• Dữ liệu từ các nghiên cứu quan sát hồi cứu lớn không cho thấy một cách nhất quán bằng chứng về lợi ích của hydroxychloroquine có hoặc không có azithromycin ở bệnh nhân nhập viện với COVID-19.

Chỉ định

Do thiếu lợi ích được thấy trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, Hướng dẫn Điều trị COVID-19 khuyến cáo không nên sử dụng chloroquine hoặc hydroxychloroquine và/hoặc azithromycin để điều trị COVID-19 ở bệnh nhân nhập viện (A-I) và bệnh nhân không nhập viện (A-IIa).

Dược lực học và dược động học

• Hấp thụ: Nhanh và gần như hoàn toàn.
• Phân bố: Rộng trong các mô cơ thể bao gồm mắt, tim, thận, gan, bạch cầu và phổi.
• Chuyển hóa: Qua
• Bài tiết: Nước tiểu.

1.6. Ivermectin

Cơ chế tác dụng

• Ivermectin là thuốc chống ký sinh trùng được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) phê duyệt, dùng để điều trị một số bệnh nhiệt đới, bao gồm bệnh giun sán và bệnh ghẻ. Đối với những chỉ định này, ivermectin đã được sử dụng rộng rãi và dung nạp tốt.
• Ivermectin không được FDA cấp phép để điều trị bất kỳ bệnh nhiễm vi rút nào.
• Các kết quả nghiên cứu in vitro cho thấy Ivermectin hoạt động bằng cách ức chế các protein vận chuyển hạt nhân alpha/beta-1 importin của vật chủ, là một phần của quá trình vận chuyển nội bào quan trọng mà vi rút tấn công để tăng cường lây nhiễm bằng cách ngăn chặn phản ứng kháng vi rút của vật chủ.
• Việc gắn Ivermectin có thể gây trở ngại cho việc gắn protein tăng đột biến của SARS-CoV-2 vào màng tế bào người gây hội chứng hô hấp cấp tính nghiêm trọng.

Vai trò trong điều trị COVID-19

• Ivermectin được chứng minh là có khả năng ức chế sự sao chép của SARS-CoV-2 trong nuôi cấy tế bào. Tuy nhiên, các nghiên cứu dược động học và dược lực học cho thấy để đạt được nồng độ huyết tương có hiệu quả kháng vi rút trong nghiên cứu in vitro, thì liều dùng của thuốc cao hơn gấp 100 lần so với những thuốc được phê duyệt để dùng trên người. Mặc dù Ivermectin hầu như tích tụ trong mô phổi, nồng độ dự đoán trong huyết tương toàn thân và mô phổi trong in vitro là 2 μM, IC50 thấp hơn nhiều so với SARS-CoV-2.
• Ivermectin tiêm dưới da với liều 400 μg/kg không có tác dụng đối với tải lượng vi rút SARS-CoV-2 ở chuột đồng. Tuy nhiên, có sự giảm thiểu khả năng khứu giác (đo bằng xét nghiệm tìm thức ăn) và giảm tỷ lệ interleukin (IL)-6, IL-10 trong các mô phổi.
• Các nghiên cứu về Ivermectin cho đến thời điểm này có nhiều hạn chế và các kết quả không có thống nhất. Một số nghiên cứu lâm sàng cho thấy, bệnh nhân sau khi sử dụng Ivermectin: không thể hiện tác dụng hoặc bệnh nặng hơn, trong khi những nghiên cứu khác báo cáo thời gian điều trị các triệu chứng do mắc COVID-19 giảm, nồng độ marker viêm giảm nhiều hơn, thời gian thanh thải vi rút ngắn hơn, hoặc tỷ lệ tử vong thấp hơn ở những bệnh nhân đã dùng ivermectin so với những bệnh nhân dùng thuốc so sánh hoặc giả dược.
• Cần có thêm các thử nghiệm lâm sàng, với thiết kế nghiên cứu chặt chẽ và thực hiện đầy đủ, để đưa ra các hướng dẫn cụ thể hơn dựa trên bằng chứng về tác dụng của Ivermectin trong điều trị COVID-19. Không có đủ bằng chứng để khuyến cáo dùng hoặc không dùng ivermectin để điều trị COVID-19.

Chỉ định

• Tháng 4 năm 2020, FDA đã đưa ra khuyến cáo không nên dùng ivermectin để điều trị cho người mắc COVID-19.

Liều lượng

• Ivermectin (tiêm dưới da): liều 400 μg/kg.

Tác dụng phụ

• Chóng mặt, ngứa, buồn nôn hoặc tiêu chảy.

Cân nhắc khi mang thai

• Trong các nghiên cứu trên động vật, Ivermectin được chứng minh là có thể gây quái thai khi được sử dụng với liều lượng gây độc cho cơ thể. Kết quả này làm lo ngại về việc dùng Ivermectin cho những bệnh nhân đang trong giai đoạn đầu của thai kỳ (10 tuần đầu).
• Có rất nhiều báo cáo về việc sử dụng Ivermectin trong giai đoạn đầu thai kỳ mà không có tác dụng phụ rõ ràng.
• Một nghiên cứu báo cáo rằng nồng độ Ivermectin được tiết ra trong sữa mẹ sau một liều uống duy nhất là tương đối thấp. Không có nghiên cứu nào đánh giá nồng độ Ivermectin trong sữa mẹ ở những bệnh nhân dùng nhiều liều.

Cân nhắc ở trẻ em

• Tính an toàn của việc sử dụng Ivermectin ở trẻ em cân nặng < 15 kg vẫn chưa được xác định rõ ràng.
• Không có dữ liệu thử nghiệm lâm sàng về việc sử dụng Ivermectin để điều trị hoặc phòng ngừa COVID-19 ở trẻ em.

1.7. Lopinavir/ritonavir và các chất ức chế HIV protease khác

Vai trò trong điều trị COVID-19

• Nồng độ thuốc trong huyết tương đạt được khi sử dụng các liều Lopinavir/ritonavir điển hình thấp hơn nhiều so với mức cần thiết để ức chế sự nhân lên của SARS-CoV-2.
• Lopinavir/ritonavir không chứng minh được lợi ích lâm sàng ở bệnh nhân nhập viện mắc COVID-19 trong một thử nghiệm ngẫu nhiên lớn ở Anh (RECOVERY). Trong một thử nghiệm quốc tế đối chứng ngẫu nhiên lớn (WHO Solidarity), Lopinavir/ritonavir không làm giảm tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân nhập viện với COVID-19.
• Kết quả từ một thử nghiệm ngẫu nhiên nhỏ có đối chứng từ Trung Quốc cho thấy Darunavir/cobicistat không hiệu quả để điều trị COVID-19.
• Không có dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng ủng hộ việc sử dụng các chất ức chế protease HIV khác để điều trị COVID-19.
• Các thử nghiệm lâm sàng đã không chứng minh được lợi ích lâm sàng đối với các chất ức chế protease ở bệnh nhân COVID-19.

Khuyến cáo

• Hướng dẫn Điều trị COVID-19 khuyến cáo không nên sử dụng lopinavir/ ritonavir và các chất ức chế protease HIV khác để điều trị COVID-19 ở bệnh nhân nhập viện (A-I) và bệnh nhân không nhập viện (A-III).

1.8. Nitazoxanide

Cơ chế tác dụng

• Cơ chế hoạt động kháng vi rút không được mô tả đầy đủ. Nitazoxanide ức chế các enzym của vật chủ, làm suy yếu quá trình xử lý sau chuyển dịch của protein vi rút. Nó cũng có tác dụng ức chế các cytokine tiền viêm.
• Nitazoxanide là thuốc chống ký sinh trùng thiazolide phổ rộng được FDA cấp phép để điều trị nhiễm trùng do Cryptosporidium parvum và Giardia ở trẻ em từ 1 tuổi trở lên và người lớn. Nitazoxanide được chuyển hóa nhanh thành chất chuyển hóa có hoạt tính, tizoxanide và có hoạt tính kháng vi rút in vitro chống lại một loạt vi rút, như cúm, viêm gan B và C, norovirus, rotavirus, virus cúm Ebola, virus corona hội chứng hô hấp Trung Đông (MERS-CoV) và SARS-CoV-2.

Vai trò đối với điều trị COVID-19

• Hai thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng được tiến hành ở Brazil và Hoa Kỳ không tìm thấy lợi ích lâm sàng đáng kể khi điều trị bằng nitazoxanide trong vòng 2 đến 5 ngày sau khi phát bệnh đối với bệnh nhân người lớn mắc COVID-19 không nhập viện, và cho thấy có ít bệnh nhân ở nhóm Nitazoxanide tiến triển thành COVID-19 nặng hơn so với nhóm giả dược. Tuy nhiên, nghiên cứu không đủ khả năng để phát hiện sự khác biệt và không có ý nghĩa thống kê.

Chỉ định

• Khuyến cáo không nên sử dụng Nitazoxanide để điều trị COVID-19, ngoại trừ trong thử nghiệm lâm sàng (B-IIa).

Tác dụng phụ

• Đau bụng, tiêu chảy, đau đầu, buồn nôn, nôn, đổi màu nước tiểu và hiếm khi đổi màu mắt.

Cân nhắc khi mang thai

• Theo dữ liệu nghiên cứu trên động vật có trong nhãn sản phẩm, Nitazoxanide không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản, cũng như không gây độc cho thai
• Không có dữ liệu về việc sử dụng Nitazoxanide để điều trị COVID-19 ở phụ nữ mang

Cân nhắc ở trẻ em

• Nitazoxanide được FDA chấp thuận sử dụng cho trẻ em từ 1 tuổi trở lên để điều trị nhiễm trùng do Cryptosporidium parvum và Giardia tá tràng. Liều nitazoxanide hỗn dịch hoặc viên cho trẻ em tương tự như liều người lớn đã phê duyệt là 500mg (uống) x 2 lần/ngày.
• Không có dữ liệu về việc sử dụng Nitazoxanide để điều trị COVID-19 ở trẻ

2. SẢN PHẨM KHÁNG THỂ CHỐNG SARS-COV-2

2.1. Tóm tắt khuyến cáo (NIH 2021)

a. Kháng thể đơn dòng chống SARS-CoV-2 để điều trị COVID-19

• Hướng dẫn Điều trị COVID-19 khuyến cáo dùng một trong các kháng thể đơn dòng chống SARS-CoV-2 sau đây, được liệt kê theo thứ tự bảng chữ cái, để điều trị cho những bệnh nhân mắc COVID-19 thể mức độ nhẹ đến trung bình không nhập viện có nguy cơ cao tiến triển trên lâm sàng:
  • Casirivimab + imdevimab hoặc:
  • Sotrovimab
• Khi dùng casirivimab + imdevimab, khuyến cáo:
  • Casirivimab 600mg + imdevimab 600mg: truyền tĩnh mạch (A-IIa).
  • Nếu không thể truyền tĩnh mạch, nên dùng casirivimab 600mg + imdevimab 600mg tiêm dưới da: 2,5 mL/1 lần tiêm x 4 lần (B-III).
• Khuyến cáo không nên dùng bamlanivimab + etesevimab để điều trị COVID-19 (A-III) vì các biến thể Gamma và Beta làm giảm tính nhạy cảm với cả hai thuốc.
• Điều trị bằng kháng thể đơn dòng kháng SARS-CoV-2 nên được bắt đầu càng sớm càng tốt sau khi bệnh nhân nhận được kết quả dương tính với xét nghiệm kháng nguyên SARS-CoV-2 hoặc xét nghiệm khuếch đại axit nucleic (NAAT) và trong vòng 10 ngày kể từ khi khởi phát triệu chứng.
• Việc dùng kháng thể đơn dòng chống SARS-CoV-2 nên được cân nhắc cho những bệnh nhân mắc COVID-19 từ mức độ nhẹ đến trung bình nhập viện vì lý do khác ngoài COVID-19 nếu họ đáp ứng các tiêu chí của EUA để điều trị ngoại trú.
• Các kháng thể đơn dòng chống SARS-CoV-2 hiện không được phép dùng cho những bệnh nhân mắc COVID-19 mức độ nặng nhập viện.

b. Huyết tương người khỏi COVID-19 (COVID-19 Convalescent Plasma)

• Khuyến cáo không nên dùng huyết tương người khỏi COVID-19 nồng độ thấp để điều trị COVID-19 (A-IIb).
• Đối với bệnh nhân nhập viện mắc COVID-19 không bị suy giảm miễn dịch:
  • Không nên dùng huyết tương người khỏi COVID-19 để điều trị bệnh nhân thở máy mắc COVID-19 (A-I).
  • Không nên dùng huyết tương người khỏi COVID-19 nồng độ cao để điều trị bệnh nhân nhập viện mắc COVID-19 không cần thở máy, ngoại trừ trong thử nghiệm lâm sàng (AI).
• Đối với bệnh nhân nhập viện mắc COVID-19 bị suy giảm miễn dịch:
  • Không có đủ bằng chứng để khuyến cáo dùng hoặc không dùng huyết tương người khỏi nồng độ cao để điều trị COVID-19.
• Đối với bệnh nhân mắc COVID-19 không nhập viện:
  • Không có đủ bằng chứng để khuyến cáo dùng hoặc không dùng huyết tương người khỏi nồng độ cao để điều trị COVID-19.

c. Globulin miễn dịch đặc hiệu kháng SARS-CoV-2 (Anti-SARS-CoV-2 Specific Immunoglobulin)

• Không có đủ bằng chứng để khuyến cáo dùng hoặc không dùng các globulin miễn dịch đặc hiệu kháng SARS-CoV-2 để điều trị COVID-19.

2.2. Kháng thể đơn dòng điều trị SARS-CoV-2 (Anti-SARS-CoV-2 Mono- clonal Antibodies)

Bộ gen SARS-CoV-2 mã hóa bốn protein cấu trúc chính: gai (S), vỏ (E), màng (M) và nucleocapsid (N), cũng như các protein phụ và phi cấu trúc. Protein đột biến được chia thành hai tiểu đơn vị, S1 và S2, làm trung gian cho sự xâm nhập và gắn kết tế bào vật chủ. Thông qua vùng liên kết thụ thể (RBD), S1 gắn vào enzym chuyển đổi angiotensin 2 (ACE2) trên tế bào vật chủ; điều này bắt đầu sự thay đổi cấu trúc trong S2 dẫn đến sự dung hợp màng tế bào chủ – vi rút và sự xâm nhập của vi rút.

Các kháng thể đơn dòng nhắm vào protein đột biến đã được chứng minh là có lợi ích lâm sàng trong điều trị nhiễm SARS-CoV-2. Dữ liệu sơ bộ cho thấy kháng thể đơn dòng có thể đóng một vai trò nào đó trong việc ngăn ngừa lây nhiễm SARS-CoV-2 khi tiếp xúc với bệnh nhân bị nhiễm bệnh trong gia đình và các đợt bùng phát dịch tại các trung tâm hỗ trợ.

Kháng thể đơn dòng Anti-SARS-CoV-2 đã được FDA cấp phép và sử dụng khẩn cấp. Ba thuốc kháng thể đơn dòng chống SARS-CoV-2 được FDA cấp Giấy phép Sử dụng khẩn cấp để điều trị COVID-19 mức độ nhẹ đến trung bình ở những bệnh nhân dương tính SARS-CoV-2 không nhập viện, nhiễm trùng có nguy cơ cao tiến triển thành bệnh nặng và/hoặc nhập viện là:

• Bamlanivimab + Etesevimab: Đây là những kháng thể đơn dòng trung hòa liên kết với các biểu mô khác nhau nhưng chồng chéo lên nhau trong protein đột biến RBD của SARS-CoV-2. Việc phân phối Bamlanivimab + Etesevimab đã bị tạm dừng vào ngày 25/06/2021, vì cả hai biến thể Gamma (P.1) và Beta (B.1.351) đang xuất hiện ở Mỹ đã làm giảm tính nhạy cảm với bamlanivimab và etesevimab. Ngày 12/11/2021, FDA đã cho phép phân phối lại Bamlanivimab + Etese- vimab ở các bang của Mỹ có độ kháng thuốc dưới 5%.
• Casirivimab + Imdevimab: Đây là những kháng thể đơn dòng tái tổ hợp của người liên kết với các biểu mô không đảo ngược của protein đột biến RBD của SARS-CoV-2. FDA cập nhật giấy phép khẩn cấp cho Casirivimab + Imdevimab như một biện pháp dự phòng sau phơi nhiễm cho một số người có nguy cơ cao nhiễm SARS-CoV-2 và nếu bị nhiễm sẽ có nguy cơ cao tiến triển thành bệnh nặng.
• Sotrovimab: Kháng thể đơn dòng này được xác định đàu tiên vào năm 2003 từ một người sống sót sau SARS-CoV. Nó nhắm mục tiêu vào một epitope trong RBD của protein đột biến được bảo tồn giữa SARS-CoV và SARS-CoV-2.

2.2.1. Casirivimab + Imdevimab

Cơ chế tác dụng

• Casirivimab + imdevimab là các kháng thể đơn dòng tái tổ hợp của người (IgG1κ và IgG1λ, tương ứng) đối với protein đột biến của SARS- CoV-2. Casirivimab + imdevimab liên kết với các biểu mô không bong tróc của vùng liên kết thụ thể protein tăng đột biến, ngăn chặn sự gắn vào thụ thể ACE 2 ở người (FDA 2021).

Dược lực học và dược động học

• Thời gian bán thải: Casirivimab: 31,8 ± 8,35 ngày; Imdevimab: 26,9 ± 6,8 ngày (FDA 2021).
• Thời gian đạt đỉnh: Casirivimab: 8 ngày (4 đến 87 ngày); Imdevimab: 7 ngày (4 đến 15 ngày) (FDA 2021).

Vai trò trong điều trị COVID-19

• Regen-COV™ (casirivimab + imdevimab) chỉ nên dùng như một biện pháp dự phòng sau phơi nhiễm cho những người:
  • Không được tiêm chủng đầy đủ hoặc dự kiến sẽ không đạt được đáp ứng miễn dịch đầy đủ để hoàn thành việc tiêm chủng COVID-19 (những người có tình trạng suy giảm miễn dịch, bao gồm cả những người đang dùng thuốc ức chế miễn dịch), và
  • Đã tiếp xúc với bệnh nhân bị nhiễm COVID-19 phù hợp với tiêu chí tiếp xúc gần theo Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh, hoặc
  • Có nguy cơ cao khi tiếp xúc với bệnh nhân bị nhiễm COVID-19.

Chỉ định

• Điều trị dự phòng sau phơi nhiễm đối với COVID-19 ở người lớn và bệnh nhi (12 tuổi trở lên, nặng ít nhất 40 kg) có nguy cơ tiến triển cao đến COVID-19 nghiêm trọng, bao gồm cả nhập viện hoặc tử
• Regen-COV™ không được phép dùng dự phòng trước phơi nhiễm để phòng ngừa COVID-19 trước khi tiếp xúc với COVID-19, chỉ sử dụng sau khi tiếp xúc với vi rút (FDA 2021).

Chống chỉ định

• Quá mẫn nghiêm trọng (sốc phản vệ) với casirivimab, imdevimab hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Liều dùng

– Người lớn

• Dự phòng sau phơi nhiễm COVID-19

TM, TDD: Casirivimab 600mg và imdevimab 600mg dùng một liều duy nhất; tiêm càng sớm càng tốt sau khi phơi nhiễm với SARS-CoV-2.

Những bệnh nhân dùng liều lặp lại là phù hợp (tiếp xúc với SARS-CoV-2 trong > 4 tuần và không đạt được đáp ứng miễn dịch đầy đủ của việc tiêm chủng), có thể tiêm nhắc lại liều casirivimab 300mg và imdevimab 300mg 4 tuần một lần trong thời gian tiếp tục phơi nhiễm (FDA 2021).

• Điều trị COVID-19 từ thể nhẹ đến trung bình

• Dành cho những bệnh nhân có xét nghiệm vi rút trực tiếp SARS- CoV-2 dương tính có nguy cơ cao tiến triển thành bệnh nặng hoặc nhập viện (FDA 2021; IDSA [Bhimraj 2021]; NIH 2021).
• TM (ưu tiên), TDD (thay thế): Cân nặng ≥ 40 kg: Casirivimab 600mg + imdevimab 600mg dùng một liều duy nhất; càng sớm càng tốt sau khi xét nghiệm SARS-CoV-2 dương tính và trong vòng 10 ngày kể từ ngày khởi phát triệu chứng (FDA 2021).
• Liều dùng (Canada): TM: Trọng lượng ≥ 40 kg: Casirivimab 1,2g + imdevimab 1,2g dùng một liều duy nhất; tiêm càng sớm càng tốt sau khi xét nghiệm SARS-CoV-2 dương tính.

– Trẻ em

• Điều trị COVID-19 thể nhẹ đến trung bình
  • • Casirivimab + imdevimab chưa được nghiên cứu ở bệnh
    • FDA cho phép sử dụng khẩn cấp từ dựa trên khả năng bị phơi nhiễm tương tự ở bệnh nhân ≥ 12 tuổi cân nặng ≥ 40 kg. Sự kết hợp giữa casirivimab và imdevimab chỉ được dùng cho những bệnh nhân có xét nghiệm vi rút trực tiếp SARS-CoV-2 dương tính, những người có nguy cơ cao tiến triển thành bệnh nặng, bao gồm cả nhập viện hoặc tử
    • Trẻ em ≥ 12 tuổi và Thanh thiếu niên cân nặng ≥ 40 kg (TM): Casirivimab 600 mg + imdevimab 600 mg được dùng một liều duy nhất; càng sớm càng tốt sau khi xuất hiện các triệu chứng và xét ng- hiệm SARS-CoV-2 dương tính.
• Dự phòng sau phơi nhiễm COVID-19
• • • Trẻ em ≥ 12 tuổi và Thanh thiếu niên nặng ≥ 40 kg (TM, TDD): Casirivimab 600 mg + imdevimab 600mg dùng một liều duy nhất; càng sớm càng tốt sau khi tiếp xúc với SARS-CoV-2.
    • Những bệnh nhân dùng liều lặp lại là phù hợp (tiếp tục tiếp xúc với SARS-CoV-2 trong > 4 tuần và không đạt được đáp ứng miễn dịch đầy đủ từ việc tiêm chủng), có thể sử dụng lặp lại liều casirivimab 300mg + imdevimab 300mg 4 tuần một lần trong thời gian tiếp tục phơi nhiễm (FDA 2021).

Suy gan, suy thận

• Người lớn và trẻ em: không cần chỉnh liều.

Tác dụng phụ

• Phản ứng tại chỗ tiêm (mụn nước, ban đỏ, ngứa, phản ứng nghiêm trọng do tiêm dưới da): 4% đến 12%.
• Buồn nôn (1%) (Weinreich 2020), nôn (1%) (Weinreich 2020) < 1%.
• Phản vệ, phù mạch, phản ứng quá mẫn nặng.

Cân nhắc khi mang thai

• Casirivimab + imdevimab được FDA (EUA) cấp phép để điều trị COVID-19.
• Các nghiên cứu về độc tính sinh sản chưa được thực hiện (FDA 2021).
• Casirivimab và imdevimab là các kháng thể đơn dòng được nhân tính hóa (IgG 1). Sự truyền IgG của người qua nhau thai phụ thuộc vào phân lớp IgG, nồng độ huyết thanh của mẹ, cân nặng sơ sinh, thường tăng lên khi tiến triển thai kỳ. Mức phơi nhiễm thấp nhất được mong đợi trong giai đoạn hình thành cơ quan (Palmeira 2012; Pentsuk 2009).
• Lợi ích hoặc rủi ro tiềm ẩn của việc tiếp xúc với casirivimab/imdevimab trong tử cung đối với thai nhi chưa được biết (FDA 2021).
• Việc điều trị nhiễm COVID-19 trong thai kỳ cũng giống như ở bệnh nhân không mang thai (NIH 2021).
• Mặc dù kháng thể đơn dòng chưa được thử nghiệm ở bệnh nhân mang thai, nhưng mang thai là một trong những tình trạng y tế được liệt kê trong tiêu chí đủ điều kiện của EUA đối với Casirivimab/Imdevimab (FDA 2021).
• Có thể cân nhắc dùng ở bệnh nhân mang thai, đặc biệt là những người có thêm ≥1 yếu tố nguy cơ (ACOG 2020).
• Theo EUA, không khuyến cáo điều chỉnh liều cho bệnh nhân đang mang thai (FDA 2021).

2.2.2. Bamlanivimab + Etesevimab

Cơ chế tác dụng

• Bamlanivimab và etesevimab đều là kháng thể đơn dòng vô hiệu hóa tái tổ hợp IgG1k của người đối với protein đột biến của SARS-CoV-2. Chúng liên kết với các thụ thể khác nhau, nhưng chồng chéo lên nhau, do đó ngăn chặn sự gắn protein đột biến vào thụ thể ACE2 của con người. Sử dụng kết hợp dự kiến sẽ làm giảm nguy cơ nhiễm vi rút (FDA 2021).

Bản cập nhật phân phối Bamlanivimab và Etesevimab

• Kết quả từ các thử nghiệm in vitro được sử dụng để đánh giá tính nhạy cảm của các biến thể vi rút đối với các kháng thể đơn dòng cụ thể cho thấy rằng bamlanivimab và etesevimab được dùng cùng nhau không có tác dụng chống lại các biến thể 1 hoặc B.1.351.
• Ngày 25/06/2021, ASPR đã tạm dừng phân phối bamlanivimab và etesevimab và etesevimab đơn độc trên cơ sở quốc Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh (CDC) đã xác định rằng các tần số kết hợp của biến thể SARS-CoV-2 P.1/Gamma (được xác định lần đầu ở Brazil) và biến thể B.1.351/Beta (được xác định lần đầu ở Nam Phi) trên khắp Hoa Kỳ hiện đã vượt quá 11% và đang có xu hướng tăng lên.
• Ngày 12/11/2021, do chủng Delta đã trở thành biến chủng áp đảo nhất tại Mỹ, FDA đã phê duyệt tái phân phối thuốc phối hợp Bamlanivimab + Etesevimab ở các bang có độ kháng thuốc < 5%.

Chỉ định và liều dùng

• Tiêm phòng vẫn là cách hiệu quả nhất để ngăn ngừa lây nhiễm SARS- CoV-2. Mặc dù việc tiêm chủng vắc-xin SARS-CoV-2 được tiêm rộng rãi, nhưng một số người chưa được tiêm phòng đủ liều hoặc không thể đáp ứng hoàn toàn với vắc xin. Những người này sẽ có nguy cơ cao tiến triển thành mắc COVID-19 mức nặng nếu bị nhiễm bệnh. Vào ngày 16/09/2021, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) đã mở rộng chỉ định cho phép sử dụng khẩn cấp (EUA) các kháng thể đơn dòng kháng SARS- CoV-2 (mAbs) bamlanivimab + etesevimab để dùng dự phòng sau phơi nhiễm (PEP)
• Ngày 29 tháng 9 năm 2021: Hướng dẫn điều trị Covid-19 cho phép sử dụng khẩn cấp Bamlanivimab + Etesevimab để dự phòng sau phơi nhiễm SARS-CoV-2 (NIH 2021)
• Theo EUA, khuyến cáo sử dụng Bamlanivimab 700mg + Etesevimab 1.400mg được dùng truyền tĩnh mạch (TM) (B-III) để dự phòng sau phơi nhiễm cho những người có nguy cơ cao tiến triển thành nhiễm COVID-19 thể nặng nếu bị nhiễm SARS-CoV- 2 và những người có tình trạng tiêm chủng và tiền sử phơi nhiễm sau đây:
  • Tình trạng tiêm chủng:
    • Chưa được tiêm vắc xin đủ liều (là những người chưa được tiêm chủng hoặc những người đã được tiêm liều vắc xin thứ hai hoặc một liều vắc xin duy nhất cách đây < 2 tuần); hoặc
    • Đã được tiêm đủ 2 mũi vắc xin, nhưng không tạo ra đáp ứng miễn dịch đầy đủ (những người có tình trạng suy giảm miễn dịch, gồm cả những người đang dùng thuốc ức chế miễn dịch).

• Tiền sử tiếp xúc với SARS-CoV-2:
  • Tiếp xúc gần với người bị nhiễm SARS-CoV-2 theo với tiêu chí tiếp xúc gần của Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh (CDC); hoặc
  • Có nguy cơ cao khi tiếp xúc với người bị nhiễm SARS-CoV-2 (nhà dưỡng lão, nhà tù).

2.2.3. Sotrovimab

Cơ chế tác dụng

• Sotrovimab là một kháng thể đơn dòng IgG1k của người tái tổ hợp liên kết với một epitope được bảo tồn trên vùng liên kết thụ thể protein đột biến của SARS-CoV-2. Sotrovimab ức chế một bước không xác định xảy ra sau khi gắn vi rút và trước khi hợp nhất giữa vi rút và màng tế bào (FDA 2021).

Dược lực học và dược động học

• Nhi khoa: Các thử nghiệm lâm sàng chưa được thực hiện; phơi nhiễm huyết thanh ở bệnh nhân ≥ 12 tuổi và cân nặng ≥ 40 kg được cho là tương tự như ở người lớn (FDA 2021).

Chỉ định

• Dựa trên những kết quả đầu tiên của thử nghiệm COMET-ICE giai đoạn 3, FDA (5/2021) đã cấp giấy phép sử dụng khẩn cấp cho sotrovimab kháng thể đơn dòng nghiên cứu để điều trị COVID-19 mức độ nhẹ đến trung bình ở người lớn và bệnh nhân trẻ em (≥ 12 tuổi nặng ≥ 40 kg) với kết quả dương tính với xét nghiệm vi rút SARS-CoV-2 trực tiếp và những người có nguy cơ cao tiến triển thành mắc COVID-19 thể nặng và/hoặc nhập viện.
• Sotrovimab không được phép cho những bệnh nhân nhập viện do COVID-19 hoặc cần điều trị bằng oxy do COVID-19 (hoặc tăng tốc độ dòng oxy cơ bản ở những người đang điều trị oxy mãn tính vì bệnh mắc kèm không liên quan đến COVID-19). Lợi ích của việc điều trị bằng sotrovimab chưa được chứng minh ở những bệnh nhân nhập viện mắc COVID-19 (FDA 2021).

Chống chỉ định

• Không có chống chỉ định được liệt kê trong tờ thông tin cấp phép sử dụng khẩn cấp (EUA) của

Liều dùng

• Người lớn mắc COVID-19 mức độ nhẹ đến trung bình
  • TM: Cân nặng ≥ 40 kg: 500mg liều duy nhất; dùng càng sớm càng tốt sau khi xét nghiệm SARS-CoV-2 dương tính và trong vòng 10 ngày kể từ ngày khởi phát triệu chứng (FDA 2021).
• Trẻ em mắc COVID-19 mức độ nhẹ đến trung bình
  • Trẻ em ≥ 12 tuổi và Thanh thiếu niên nặng ≥ 40 kg (IV): 500mg liều duy nhất; dùng càng sớm càng tốt sau khi xét nghiệm SARS-CoV-2 dương tính và trong vòng 10 ngày kể từ ngày khởi phát triệu chứng.
  • Lưu ý: Sotrovimab chưa được nghiên cứu ở bệnh nhi; FDA cho phép sử dụng khẩn cấp dựa trên khả năng xảy ra phơi nhiễm tương tự ở bệnh nhân ≥ 12 tuổi cân nặng ≥ 40 kg (FDA 2021).

Suy gan, suy thận

• Người lớn, trẻ em: không hiệu chỉnh liều (FDA 2021).

Tác dụng phụ

• Ngứa, phát ban da, tiêu chảy.
• Sốc phản vệ, phản ứng quá mẫn, ớn lạnh, chóng mặt.
• Sốt, phản ứng liên quan đến truyền dịch.

Cân nhắc khi mang thai

• Sotrovimab là một kháng thể đơn dòng được nhân tính hóa (IgG1). IgG ở người có thể đi qua nhau thai; sự phơi nhiễm phụ thuộc vào phân lớp IgG, nồng độ huyết thanh của mẹ, cân nặng sơ sinh và GA, thường tăng lên khi thai kỳ tiến triển. Mức phơi nhiễm thấp nhất được mong đợi trong giai đoạn hình thành cơ quan (Palmeira 2012; Pentsuk 2009).
• Nguy cơ bệnh nặng do nhiễm COVID-19 được tăng lên ở bệnh nhân mang thai. Mang thai được CDC coi là một tình trạng bệnh lý có nguy cơ cao (ACOG 2020). Sotrovimab đang được nghiên cứu để dùng điều trị COVID-19; FDA đã ban hành giấy phép sử dụng khẩn cấp (EUA) đối với sotrovimab cho phụ nữ có thai bị COVID-19 mức độ nhẹ đến trung bình, những người có nguy cơ cao tiến triển thành COVID-19 nặng.
• Không nên dùng kháng thể đơn dòng cho bệnh nhân mang thai khi có chỉ định khác (ACOG 2020).
• Không khuyến cáo điều chỉnh liều cho bệnh nhân đang mang thai (FDA 2021).

2.3. Huyết tương người khỏi (Convalescent Plasma)

• Huyết tương từ những người hiến tặng đã hồi phục sau điều trị COVID-19 có thể chứa các kháng thể đối với SARS-CoV-2 có thể giúp ngăn chặn vi rút và điều chỉnh phản ứng viêm. Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) đã ban hành Giấy phép Sử dụng Khẩn cấp (EUA) đối với huyết tương người khỏi để điều trị bệnh nhân nhập viện mắc COVID-19.

Khuyến cáo

• Hướng dẫn Điều trị COVID-19 khuyến cáo không nên dùng huyết tương người khỏi COVID-19 nồng độ thấp để điều trị COVID-19 (A-IIb). Huyết tương người khỏi COVID-19 nồng độ thấp không được cấp phép dùng.
  • Đối với bệnh nhân mắc COVID-19 nhập viện không bị suy giảm miễn dịch
    • Khuyến cáo không nên dùng huyết tương người khỏi COVID-19 để điều trị bệnh nhân thở máy mắc COVID-19 (A-I).
    • Khuyến cáo không nên dùng huyết tương người khỏi COVID-19 nồng độ cao để điều trị bệnh nhân nhập viện không cần thở máy mắc COVID-19, ngoại trừ trong thử nghiệm lâm sàng (A-I).
  • Đối với bệnh nhân nhập viện mắc COVID-19 bị suy giảm miễn dịch
    • Không có đủ bằng chứng để khuyến cáo dùng hoặc không dùng huyết tương người khỏi COVID-19 nồng độ cao để điều trị COVID-19.
    • Dữ liệu quan sát từ các báo cáo ca bệnh, chuỗi ca bệnh và nghiên cứu kiểm soát ca bệnh hồi cứu cho thấy lợi ích của huyết tương người khỏi COVID-19 ở những bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch dịch thể nguyên phát và thứ cấp.
    • Một số báo cáo chỉ ra rằng những bệnh nhân bị suy giảm khả năng miễn dịch dịch thể có thể bị sao chép vi rút SARS-CoV-2 dai dẳng và có thể có nguy cơ phát triển sự đề kháng của vi rút đối với kháng thể SARS-CoV-2 sau khi điều trị bằng huyết tương người khỏi COVID-19.
    • Huyết tương người khỏi nồng độ cao được cấp phép để điều trị bệnh nhân nhập viện mắc COVID-19 và suy giảm khả năng miễn dịch.
  • Đối với bệnh nhân mắc COVID-19 không nhập viện
    • Không có đủ bằng chứng để khuyến cáo dùng hoặc không dùng huyết tương người khỏi COVID-19 nồng độ cao để điều trị COVID-19 ở những bệnh nhân không phải nhập viện, ngoại trừ trong thử nghiệm lâm sàng.
    • Huyết tương người khỏi không được EUA cho phép dùng cho bệnh nhân không nhập viện mắc COVID-19.
    • Cần có kết quả đầy đủ từ các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, thiết kế chặt chẽ và tiến hành tốt để cung cấp hướng dẫn cụ thể hơn, dựa trên bằng chứng về vai trò của huyết tương người khỏi COVID-19 trong điều trị bệnh nhân mắc COVID-19 không nhập viện.

Tác dụng phụ

• Phản ứng dị ứng, sốc phản vệ, sốt, liên quan đến truyền máu.
• Tổn thương phổi cấp tính, quá tải tuần hoàn liên quan đến truyền máu và các phản ứng tan máu.
• Hạ thân nhiệt, biến chứng chuyển hóa và ban xuất huyết sau truyền máu.
• Hội chẩn chuyên gia huyết học trước khi truyền huyết tương người khỏi cho bệnh nhân có tiền sử dị ứng nghiêm trọng hoặc phản ứng phản vệ truyền máu.

Cân nhắc khi mang thai

• Tính an toàn và hiệu quả khi dùng huyết tương người khỏi COVID-19 trong thời kỳ mang thai chưa được đánh giá.

Cân nhắc ở trẻ em

• Tính an toàn và hiệu quả của huyết tương người khỏi COVID-19 chưa được đánh giá ở bệnh
• Các thử nghiệm lâm sàng về huyết tương người khỏi COVID-19 ở bệnh nhi đang được tiến hành.
• Không có đủ bằng chứng để khuyến cáo dùng hoặc không dùng huyết tương người khỏi để điều trị trẻ em mắc COVID-19 nhập viện không cần thở máy.
• Khuyến cáo không nên dùng huyết tương người khỏi để điều trị bệnh nhi mắc COVID-19 thở máy.

2.4. Globulin miễn dịch đặc hiệu SARS-CoV-2

Cơ chế hoạt động

• Các chế phẩm kháng thể đậm đặc có nguồn gốc từ huyết tương tổng hợp được lấy từ những người đã phục hồi sau mắc COVID-19 được sản xuất dưới dạng globulin miễn dịch SARS-CoV-2, có khả năng ngăn chặn vi rút và thay đổi phản ứng viêm.
• Việc dùng các globulin miễn dịch riêng cho các bệnh nhiễm vi rút khác (globulin miễn dịch cytomegalovirus (CMV) để ngăn ngừa nhiễm CMV sau cấy ghép và globulin miễn dịch varicella zoster để dự phòng sau phơi nhiễm bệnh varicella ở những người có nguy cơ cao) đã được chứng minh là an toàn và có hiệu lực; tuy nhiên, hiện không có dữ liệu lâm sàng về việc sử dụng các sản phẩm như vậy cho COVID-19. Rủi ro tiềm ẩn có thể bao gồm phản ứng truyền máu. Các rủi ro về mặt lý thuyết có thể gồm sự tăng cường phụ thuộc vào kháng thể của nhiễm trùng.

Cơ sở lý luận cho khuyến cáo

• Không có dữ liệu lâm sàng về việc sử dụng các globulin miễn dịch SARS-CoV-2 để điều trị COVID-19. Các thử nghiệm đánh giá các globulin miễn dịch SARS-CoV-2 đang trong quá trình nghiên cứu nhưng chưa triển khai và thu thập người tham
• Không có dữ liệu lâm sàng về việc dùng các sản phẩm immunoglobulin hoặc globulin tăng cường miễn dịch cụ thể ở những bệnh nhân mắc hội chứng hô hấp cấp tính nặng (SARS) hoặc hội chứng hô hấp Trung Đông (MERS).

Khuyến cáo

• Không có đủ bằng chứng để Hướng dẫn Điều trị COVID-19 khuyến cáo dùng hoặc không dùng các globulin miễn dịch coronavirus 2 (SARS-CoV-2) để điều trị hội chứng hô hấp cấp tính nghiêm trọng do COVID-19.

Cân nhắc khi mang thai

• Các globulin miễn dịch đặc hiệu cho mầm bệnh được dùng trên lâm sàng trong thời kỳ mang thai để ngăn ngừa vi rút varicella zoster (VZV) và bệnh dại cũng đã được sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng về liệu pháp điều trị nhiễm CMV bẩm sinh.

Cân nhắc ở trẻ em

• Globulin tăng cường miễn dịch đã được dùng để điều trị một số bệnh nhiễm trùng do vi rút ở trẻ em, bao gồm VZV, vi rút hợp bào hô hấp và CMV; dữ liệu về hiệu quả của việc sử dụng globulin đối với các vi rút đường hô hấp khác còn hạn chế.

3. PHƯƠNG PHÁP TẾ BÀO ĐANG ĐƯỢC ĐÁNH GIÁ ĐỂ ĐIỀU TRỊ COVID-19

3.1. Phương pháp tế bào gốc trung mô

Cơ chế tác dụng

• Tế bào gốc trung mô là tế bào gốc trưởng thành đa năng có trong hầu hết các mô của con người, bao gồm cả dây rốn. Tế bào gốc trung mô có thể tự đổi mới bằng cách phân chia và có thể biệt hóa thành nhiều loại mô (bao gồm nguyên bào xương, nguyên bào sụn, tế bào mỡ, tế bào gan và các tế bào khác). Tế bào gốc trung mô là sản phẩm nghiên cứu đã được nghiên cứu rộng rãi cho các ứng dụng lâm sàng trong y học tái tạo và cho các đặc tính điều hòa miễn dịch của chúng.
• Người ta giả thuyết rằng tế bào gốc trung mô có thể làm giảm tổn thương phổi cấp tính và ức chế phản ứng viêm qua trung gian tế bào do SARS- CoV-2. Hơn nữa, vì các tế bào gốc trung mô thiếu thụ thể men chuyển 2 (ACE2) mà SARS-CoV-2 sử dụng để vi rút xâm nhập vào tế bào, có giả thuyết rằng các tế bào gốc trung mô có khả năng chống lại nhiễm SARS-CoV-2.

Cơ sở lý luận cho khuyến cáo

• FDA không cấp phép cho các sản phẩm tế bào gốc trung mô để điều trị COVID-19.
• Cho đến nay, có rất ít dữ liệu để đánh giá tác dụng của tế bào gốc trung mô trong điều trị COVID-19.
• FDA đã đưa ra một số cảnh báo về nguy cơ đối với bệnh nhân điều trị bằng phương pháp tế bào gốc bất hợp pháp.
• Một số sản phẩm có nguồn gốc từ máu cuống rốn được FDA cấp phép cho các chỉ định như điều trị ung thư (cấy ghép tế bào gốc) hoặc các bệnh di truyền hiếm gặp. Không có sản phẩm nào trong số này được chấp thuận để điều trị COVID-19 hoặc bất kỳ bệnh do vi rút nào khác.

Khuyến cáo

• Hướng dẫn Điều trị COVID-19 khuyến cáo không nên dùng tế bào gốc trung mô để điều trị COVID-19, ngoại trừ trong thử nghiệm lâm sàng (A-IIb).

Cân nhắc khi mang thai

• Không có đủ dữ liệu để đánh giá rủi ro khi dùng liệu pháp tế bào gốc trung mô trong thai kỳ.

Cân nhắc ở trẻ em

• Không có đủ dữ liệu để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của việc dùng liệu pháp tế bào gốc trung mô ở trẻ

4. THUỐC ĐIỀU HÒA MIỄN DỊCH ĐANG ĐƯỢC ĐÁNH GIÁ ĐỂ ĐIỀU TRỊ COVID-19

4.1. Tóm tắt khuyến cáo

• Các thuốc điều hòa miễn dịch được khuyến cáo để dùng tùy theo mức độ bệnh trên bệnh nhân:
  • Baricitinib + dexamethasone
  • Dexamethasone
  • Tocilizumab + dexamethasone

Khuyến cáo bổ sung

• Không có đủ bằng chứng để khuyến cáo dùng hoặc không dùng các thuốc điều hòa miễn dịch sau để điều trị COVID-19:
  • Colchicine cho bệnh nhân không nhập viện.
  • Fluvoxamine
  • Thuốc ức chế yếu tố kích thích bạch cầu hạt – đại thực bào cho bệnh nhân nhập viện.
  • Budesonide dạng hít.
  • Thuốc ức chế Interleukin (IL) -1 (anakinra).
  • Interferon beta để điều trị COVID-19 sớm (< 7 ngày kể từ khi khởi phát triệu chứng) từ thể nhẹ đến thể trung bình.
  • Sarilumab cho bệnh nhân trong vòng 24 giờ sau khi nhập viện chăm sóc đặc biệt (ICU) và những người cần thở máy xâm nhập, thở máy không xâm nhập hoặc lưu lượng oxy cao (> 0,4 FiO2/30 L/phút).

• Khuyến cáo không dùng các thuốc điều hòa miễn dịch sau để điều trị COVID-19, ngoại trừ trong thử nghiệm lâm sàng:
  • Baricitinib + tocilizumab.
  • Interferon (alpha hoặc beta) để điều trị bệnh nhân mắc COVID-19 thể nặng hoặc thể nguy kịch (A-III).
  • Thuốc ức chế kinase: acalabrutinib, ibrutinib, zanubrutinib, ruxolitinib, tofacitinib (A-III).
  • Globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch không đặc hiệu SARS-CoV-2 (IVIG) chỉ dùng trong điều trị các biến chứng phát sinh trong quá trình điều trị COVID-19.
  • Sarilumab dùng ở những bệnh nhân nhập vào ICU trong > 24 giờ nhưng không cần thở máy xâm nhập, thở máy không xâm nhập hoặc lưu lượng oxy cao (B-IIa).
  • Kháng thể đơn dòng kháng IL-6 siltuximab (B-III).
• Khuyến cáo không dùng colchicine để điều trị bệnh nhân mắc COVID-19 nhập viện (A-I).

4.2. Colchicine

Cơ chế tác dụng

• Colchicine là một loại thuốc chống viêm được sử dụng để điều trị nhiều bệnh khác nhau, bao gồm bệnh gút, viêm màng ngoài tim tái phát và sốt Địa Trung Hải có tính gia đình. Gần đây, thuốc đã được chứng minh là có khả năng làm giảm nguy cơ biến cố tim mạch ở những người bị bệnh mạch vành. Colchicine có một số cơ chế hoạt động tiềm ẩn, bao gồm các cơ chế làm giảm tác dụng hóa học của bạch cầu trung tính, ức chế tín hiệu của bệnh viêm và giảm sản xuất các cytokine như interleukin-1 beta.
• Những đặc tính chống viêm này (cũng như khả năng ức chế miễn dịch hạn chế của thuốc, tính sinh khả dụng cao và tính an toàn hiệu quả) đã thúc đẩy nghiên cứu về colchicine để điều trị COVID-19.

Cơ sở lý luận cho khuyến cáo

• Thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên lớn (COLCORONA) cho thấy Colchicine không có hiệu quả giảm tỷ lệ nhập viện và tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân ngoại trú. Ngoài ra, nhóm bệnh nhân dùng Colchicine có nhiều biểu hiện tác dụng phụ về đường tiêu hoá hơn nhóm bệnh nhân chăm sóc thông thường. . Do đó, việc phát triển các khuyến cáo dùng Colchicine để điều trị bệnh nhân ngoại trú mắc COVID-19 cần phải có thêm bằng chứng khoa học.
• Một thử nghiệm ngẫu nhiên ở bệnh nhân nhập viện với COVID-19 (RECOVERY) đã chứng minh Colchicine không có lợi ích trong việc giảm tỷ lệ tử vong (ngày 28) hoặc các mục tiêu phụ khác.

Khuyến cáo

• Không có đủ bằng chứng khuyến cáo dùng hoặc không dùng colchicine để điều trị bệnh nhân mắc COVID-19 không nhập viện.
• Khuyến cáo không dùng colchicine để điều trị bệnh nhân mắc COVID-19 nhập viện (A-I).

Cân nhắc khi mang thai

• Không có dữ liệu về việc sử dụng colchicine ở phụ nữ mang thai bị COVID-19 cấp tính.

Cân nhắc ở trẻ em

• Không có dữ liệu về việc sử dụng colchicine để điều trị COVID-19 cấp tính ở trẻ em hoặc hội chứng viêm đa hệ thống ở trẻ em (MIS-C).

4.3. Corticosteroids

Cơ chế tác dụng

• Các corticosteroid nói chung giảm viêm bằng cách ức chế sự di chuyển của bạch cầu đa nhân trung tính, giảm sản xuất các chất trung gian gây viêm và đảo ngược sự gia tăng tính thấm của mao mạch, ức chế hệ thống miễn dịch. Corticosteroid cũng ức chế chức năng tuyến thượng thận ở liều
• Kết cục lâm sàng có lợi và có hại đã được báo cáo khi sử dụng corticosteroid (chủ yếu là prednisolone hoặc methylprednisolone) ở bệnh nhân nhiễm trùng phổi. Ở những bệnh nhân bị viêm phổi do Pneumocys- tis jirovecii và giảm oxy máu, liệu pháp prednisolone làm giảm nguy cơ tử Tuy nhiên, trong các đợt bùng phát nhiễm trùng coronavirus mới trước đây (hội chứng hô hấp Trung Đông – MERS và hội chứng hô hấp cấp tính nặng SARS), liệu pháp corticosteroid liên quan đến chậm thanh thải vi rút. Trong bệnh viêm phổi nặng do vi rút cúm, liệu pháp corticosteroid cho kết quả lâm sàng tồi tệ hơn, bao gồm cả nhiễm trùng thứ phát và tử vong.
• Corticosteroid cũng đã được nghiên cứu ở những bệnh nhân nặng mắc hội chứng suy hô hấp cấp (ARDS) với kết quả trái ngược nhau. Phân tích tổng hợp các kết quả thử nghiệm này đã chứng minh rằng, so với giả dược, liệu pháp corticosteroid làm giảm nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân (Surviving Sepsis Campaign: guidelines on the management of critically ill adults with coronavirus disease 2019. Crit Care Med. 2020).

Vai trò trong điều trị COVID-19

• Bệnh nhân mắc COVID-19 mức độ nặng có thể phát triển phản ứng viêm toàn thân dẫn đến tổn thương phổi và rối loạn chức năng đa cơ quan. Tác dụng chống viêm mạnh của corticosteroid có thể ngăn ngừa hoặc giảm thiểu những tác dụng có hại này.
• Cơ sở lý luận của khuyến cáo: Thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên, nhãn mở, đa trung tâm, quy mô lớn được thực hiện ở Anh (2020), đã chọn ngẫu nhiên 6.425 bệnh nhân nhập viện được dùng dexamethasone tối đa 10 ngày kết hợp chăm sóc tiêu chuẩn, cho thấy dexamethasone giảm tỷ lệ tử vong ở các bệnh nhân nhập viện cần thở máy hoặc cần hỗ trợ oxy. Dexamethasone không có hiệu quả trên bệnh nhân nhập viện không cần hỗ trợ oxy.
• Một số thử nghiệm ngẫu nhiên, cỡ mẫu nhỏ hơn đã dừng nghiên cứu sớm sau khi có kết quả của thử nghiệm RECOVERY do không đủ cỡ mẫu để đánh giá hiệu quả. Hiệu quả methylprednisolone và hydrocortisone hỗ trợ điều trị COVID-19 không mạnh bằng dexamethasone trong thử nghiệm

Khuyến cáo

• Khuyến cáo dùng dexamethasone hoặc các corticosteroid khác cho những bệnh nhân bị bệnh nặng với COVID-19 đang điều trị bằng oxy bổ sung hoặc hỗ trợ thở máy (A-I), bao gồm cả phụ nữ có thai thở oxy (A-III) hoặc thở máy (B-III).
• Khuyến cáo không sử dụng corticosteroid ở các bệnh nhân không cần thở oxy (A-III).
• Ngoài ra:
  • Đối với bệnh nhân dùng liệu pháp oxy, khuyến cáo dùng Dexametha- sone và
  • Đối với những bệnh nhân đang sử dụng oxy bổ sung lưu lượng thấp nhưng có dấu hiệu viêm tăng cao (mức CRP ≥ 75mg/L) và nhu cầu oxy tăng cao (từ 6 L/phút trở lên trong vòng 24 giờ, yêu cầu 10 L/phút trở lên hoặc tăng hơn) mặc dù đã bắt đầu dùng Dexamethasone, nên bổ sung Baricitinib hoặc Tocilizumab tùy từng trường hợp. Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng việc thêm Baricitinib hoặc Tocilizumab vào Dexamethasone ở những bệnh nhân như vậy có thể làm giảm tương đối tỷ lệ tử vong (NIH 2021).

Chống chỉ định

• Quá mẫn với corticosteroid hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Nhiễm nấm toàn thân.
• Sử dụng cho trẻ sinh non (công thức chỉ chứa benzyl alcohol).
• Ban xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn (chỉ dùng tiêm bắp).

Tác dụng phụ

• Chuyển hóa: giữ nước, rối loạn điện giải (tăng natri, hạ kali), rối loạn đường huyết, suy tuyến thượng thận, rối loạn chức năng gan, loãng xương.
• Nhiễm trùng: nhiễm trùng thứ phát, nhiễm nấm cơ hội (aspergillosis, mucormycosis), bùng phát nhiễm trùng tiềm ẩn (viêm gan B, các vi rút khác, giun lươn, bệnh lao).
• Tuần hoàn: tăng huyết áp, rối loạn nhịp tim, suy
• Chảy máu: bầm tím, đốm xuất huyết, xuất huyết tiêu hóa.
• Tăng bạch cầu trung tính (thoáng qua).
• Rối loạn tâm thần: trầm cảm, hưng phấn.

Cân nhắc ở phụ nữ có thai

• Bệnh nhân mang thai có nguy cơ bị bệnh nặng do nhiễm COVID-19. Mang thai được CDC coi là một tình trạng bệnh lý có nguy cơ cao. Các nghiên cứu điều trị phụ nữ mang thai mắc COVID-19 còn nhiều hạn chế. Cần có thêm dữ liệu để đánh giá bất kỳ nguy cơ tiềm ẩn nào của việc sử dụng corticosteroid toàn thân và các kết quả bất lợi khác khi mang thai VD suy tuyến thượng thận có thể xảy ra ở trẻ sơ sinh sau khi mẹ sử dụng corticosteroid.
• Dexamethasone dùng một đợt điều trị ngắn có lợi ích tiềm năng là giảm tỷ lệ tử vong ở bà mẹ và ít nguy cơ tác dụng phụ lên thai nhi. Khuyến cáo dùng dexamethasone ở những bệnh nhân mang thai mắc COVID-19 nhập viện cần bổ sung oxy hoặc cần thở máy. Ngoài ra, bệnh nhân mang thai mắc COVID-19 mức độ nặng hoặc nguy kịch cần dùng corticosteroid để trưởng thành phổi của thai nhi (Saad 2020).
• Bệnh nhân không cần dùng dexamethasone cho sự trưởng thành phổi của thai nhi, hoặc đã kết thúc một đợt điều trị dexamethasone để tăng cường sự phát triển phổi của thai nhi, các khuyến cáo điều trị sử dụng corticosteroid thay thế để hạn chế tác dụng của thuốc qua nhau thai và giảm nguy cơ cho thai nhi như prednisolone hoặc methylprednisolone.
• Betamethasone và dexamethasone: có thể qua nhau thai, dùng để giảm các biến chứng dọa sinh non, dùng trong đợt điều trị ngắn ngày.

Cân nhắc ở trẻ em

• Tính an toàn và hiệu quả của dexamethasone hoặc các corticosteroid khác để điều trị bệnh nhân nhi mắc COVID-19 chưa được đánh giá đầy đủ.
• Khuyến cáo dùng dexamethasone cho trẻ em mắc COVID-19 cần lưu lượng oxy cao, thở máy không xâm nhập, thở máy xâm nhập hoặc ECMO.
• Corticosteroid khuyến cáo không dùng cho bệnh nhi chỉ cần hỗ trợ oxy ở mức độ thấp (chỉ dùng qua ống thông mũi).
• Dexamethasone dùng điều trị bệnh nhi mắc COVID-19 mức độ nặng, bị suy giảm miễn dịch nghiêm trọng và chưa đánh giá được tác dụng phụ nên cân nhắc trong trường hợp cụ thể.
• Dexamethasone: liều dùng là 0,15mg/kg/liều (liều tối đa 6mg) x 1 lần/ ngày, trong tối đa 10 ngày.
• Corticosteroid dùng điều trị hội chứng viêm đa hệ thống ở trẻ em (MIS-C).

4.3.1. Dexamethasone

Dược lực học và dược động học

• Thời gian đạt đỉnh trong huyết thanh:
  • Tiêm bắp: ~ 30 đến 120 phút (Hochhaus 2001).
  • Tiêm tĩnh mạch: 5 đến 10 phút.
• Chuyển hóa:
• Thời gian bán thải: 36 đến 72 giờ, dùng một lần mỗi ngày (NIH 2021).
• Bài tiết: Nước tiểu (~ 10%).

Liều dùng

• Người lớn
  • Bệnh nhân mắc COVID-19 mức độ nặng đang điều trị oxy bổ sung hoặc hỗ trợ thở máy:
  • Dexamethasone với liều 6mg mỗi ngày trong 10 ngày hoặc cho đến khi xuất viện, tùy theo thời gian nào ngắn hơn.
  • Tham khảo thêm phác đồ corticosteroid liều tăng cường Xem Chương 4: Điều trị bệnh nhân COVID-19 nhập viện.
• Trẻ em: 0.15mg/kg/lần (tối đa 6mg), 1 lần/ngày.

Cách dùng

• Người lớn
  • Tiêm tĩnh mạch: Có thể dùng nồng độ 4mg/mL hoặc 10mg /mL không pha loãng trong ≤ 1 phút (Gahart 2015).
  • Truyền tĩnh mạch: pha loãng với dung dịch tương hợp (NaCl 0,9%, Dextrose) truyền tĩnh mạch ngắt quãng trong 5 đến 15 phút (Singh 2011).
  • Tiêm bắp sâu: Dùng nồng độ 4mg/mL hoặc 10mg /mL.
• Trẻ em
  • Đường uống: Có thể dùng chung với thức ăn hoặc sữa để giảm tác dụng phụ của đường tiêu hoá.
  • Tiêm bắp sâu: Có thể dùng 4mg/mL hoặc 10mg/mL không pha loãng.
  • Tiêm tĩnh mạch: Có thể dùng dưới dạng dung dịch không pha loãng (4mg/ mL hoặc 10mg/mL) đẩy tĩnh mạch chậm, thường trong 1 đến 4 phút.
  • Truyền tĩnh mạch: liều cao nên pha loãng dung dịch tương hợp (NaCl 0,9%, Dextrose) và truyền tĩnh mạch ngắt quãng trong 15 đến 30 phút.

4.3.2. Prednisolone

Dược lực học và dược động học

• Hấp thu: 50% đến 90% (có thể thay đổi ở người suy gan, suy thận mãn tính, bệnh viêm ruột, cường giáp và ở người cao tuổi).
• Chuyển hóa: Qua gan thành chất chuyển hóa prednisolone (có hoạt tính).
• Thời gian bán thải: từ 12 đến 36 giờ, dùng một lần mỗi ngày hoặc chia làm hai lần mỗi ngày (NIH 2021).
• Thời gian đạt đỉnh:
  • Uống viên nén giải phóng nhanh: 2 giờ.
  • Uống viên giải phóng chậm: 6 đến 6,5 giờ.
• Bài tiết: Nước tiểu (dưới dạng liên hợp).

Liều dùng

• Người lớn: Prednisolone: 40mg x 1 lần/ngày.
• Trẻ em: Prednisolone: 1mg/kg/lần (tối đa 40mg), 1 lần/ngày.

Cách dùng

• Người lớn và trẻ em
  • Uống: Dùng sau bữa ăn hoặc cùng với thức ăn hoặc sữa để giảm khó chịu của dạ dày. Có thể dùng thuốc kháng axit giữa các bữa ăn để giúp ngăn ngừa loét dạ dày tá tràng.
  • Viên nén giải phóng chậm: Nuốt cả viên, không làm vỡ, chia nhỏ, nghiền nát, hoặc nhai.
  • Dung dịch uống: Chỉ sử dụng với ống nhỏ giọt đã hiệu chuẩn được cung cấp.

4.3.3. Methylprednisolone

Dược lực học và dược động học

• Bắt đầu tác dụng: TM (succinate) trong vòng 1 giờ.
• Hấp thu tốt qua đường uống.
• Chuyển hóa: Qua gan thành các chất chuyển hóa.
• Thời gian bán thải:
  • Thanh thiếu niên (12 – 20 tuổi): (TM) 1,9 ± 0,7 giờ.
  • Người lớn: Uống: 2,5 ± 1,2 giờ; TM (succinat): 0,25 ± 0,1 giờ.
• Thời gian đạt đỉnh, huyết tương: Uống: 2,1 ± 0,7 giờ; TM (succinat): 0,8 giờ.
• Bài tiết: Nước tiểu.

Liều dùng

• Methylprednisolone: 16 mg x 2 lần/ngày, khoảng cách liều mỗi 12 giờ.
• Trẻ em: 0,8 mg/kg/lần, 2 lần/ngày, cách 12 giờ (tối đa 32mg/ngày)

4.3.4. Hydrocortisone

Dược lực học và dược động học

• Thời điểm bắt đầu tác dụng (TM): 1 giờ.
• Hấp thụ: nhanh chóng.
• Sinh khả dụng: Uống: 96% ± 20% (Czock 2005); rắc miệng: ~ 87%.
• Chuyển hóa:
• Thời gian bán thải: TB: 2,2 ± 1,5 giờ (Hahner 2013); TM: 2 ± 0,3 giờ; Uống: 1,8 ± 0,5 giờ (Czock 2005); TDD: 4,7 ± 4,7 giờ (Hahner 2013).
• Thời gian đạt đỉnh: TB: 66 ± 51 phút (Hahner 2013); Uống: 1,2 ± 0,4 giờ (Czock 2005); TDD: 91 ± 34 phút (Hahner 2013).
• Bài tiết: Nước tiểu (Czock 2005).
• Thời gian bán thải: 8 đến 12 giờ, chia làm hai đến bốn lần mỗi ngày (NIH 2021).

Liều dùng

• Người lớn
  • 50mg x 3 lần/ngày cách 8 giờ hoặc
  • TM: 100mg x 2 lần/ngày, khoảng cách liều mỗi 12 giờ.
• Trẻ em
  • 5mg/kg/lần x 2 lần/ngày, khoảng cách liều mỗi 12 giờ̀ (tối đa 150 mg/ngày).
• Thời gian sử dụng: tối thiểu tới 7-10 ngày.
• Cần theo dõi sát glucose máu và các tác dụng phụ của thuốc trong thời gian sử dụng corticosteroid và có các biện pháp xử lý phù hợp.

Cách dùng

• Người lớn và trẻ em
  • Đường uống: Dùng chung với thức ăn hoặc sữa để giảm khó chịu của dạ dày.
  • Đường tiêm (tĩnh mạch, tiêm bắp): có hiện tượng lõm da ở da và/hoặc dưới da tại chỗ tiêm.
  • Tiêm bắp: tránh tiêm vào cơ delta (tỷ lệ teo cơ cao).
  • TM bolus: tiêm không pha loãng trong ít nhất 30 giây; đối với liều lượng lớn (≥ 500mg) truyền trong 10 phút.
  • Truyền tĩnh mạch ngắt quãng: Pha loãng trong dung dịch tương hợp và truyền trong 20 đến 30 phút.

4.4. Globulin miễn dịch (không từ người khỏi bệnh covid-19)

Cơ chế tác dụng

• Globulin miễn dịch (IVIG) là liệu pháp thay thế cho các trường hợp suy giảm miễn dịch nguyên phát và thứ phát, và các kháng thể IgG chống lại vi khuẩn, vi rút, ký sinh trùng, kháng nguyên mycoplasma. IVIG cung cấp khả năng miễn dịch thụ động bằng cách tăng hiệu giá kháng thể và tiềm năng phản ứng kháng nguyên – kháng thể.
• Chức năng bảo vệ chống lại nhiễm trùng: Khi được tiêm trong tình trạng hạ đường huyết, rối loạn thiếu hụt kháng thể và/hoặc các trạng thái suy giảm miễn dịch khác, IVIG (và các chế phẩm globulin miễn dịch khác) hoạt động bằng cách cung cấp đủ nồng độ kháng thể chống lại một loạt các mầm bệnh thông qua cung cấp miễn dịch thụ động.
• Ức chế các quá trình viêm/tự miễn: Globulin miễn dịch có một số tác dụng chống viêm và điều hòa miễn dịch tiềm năng.

Cơ sở lý luận cho khuyến cáo

• Hiện tại chưa rõ nếu các sản phẩm từ huyết tương của người không xác định nhiễm SARS-CoV-2 có kháng thể trung hòa SARS-CoV-2 ở nồng độ cao hay không. Hơn nữa, mặc dù các thành phần trong IVIG thường có chức năng điều hòa miễn dịch, hiện tại chưa rõ là các tính năng trên lý thuyết này có lợi trên bệnh nhân COVID-19 hay không.

Khuyến cáo

• Hướng dẫn Điều trị COVID-19 khuyến cáo không dùng globulin miễn dịch (IVIG) truyền tĩnh mạch không đặc hiệu với SARS-CoV-2 để điều trị bệnh nhân mắc COVID-19, ngoại trừ trong thử nghiệm lâm sàng (A-III).
• Chỉ định dùng IVIG để điều trị các biến chứng phát sinh trong quá trình điều trị COVID-19.

Dược lực học và dược động học

• Khởi phát tác dụng (TM): Cung cấp mức kháng thể ngay lập tức.
• Giảm tiểu cầu miễn dịch:
  • Đáp ứng ban đầu: 1 đến 3 ngày.
  • Đáp ứng cao nhất: 2 đến 7 ngày (Neunert 2011).
• Thời gian hiệu quả miễn dịch (TB, TM): 3 đến 4 tuần (có thể thay đổi).
• Thời gian bán hủy (TM):
  • Suy giảm miễn dịch dịch thể bẩm sinh: 26 đến 40 ngày;
  • Tăng chuyển hóa liên quan đến sốt và nhiễm trùng: thời gian bán hủy ngắn.

Chỉ định

• Để tăng cường miễn dịch: Globulin tăng cường miễn dịch được sử dụng trong việc điều chỉnh mức phơi nhiễm cụ thể. Thuốc có thể được tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp.
• Tình trạng suy giảm miễn dịch, cả nguyên phát và thứ phát.
• Tình trạng tự miễn dịch/viêm: giảm tiểu cầu miễn dịch (ITP), thiếu máu tan máu tự miễn (AIHA), giảm bạch cầu tự miễn, hội chứng viêm đa hệ ở trẻ em (MIS- C) liên quan đến bệnh do coronavirus 2019 (COVID-19).
• Nhiễm trùng và các rối loạn liên quan đến nhiễm trùng.

Chống chỉ định

• Quá mẫn với globulin miễn dịch hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Giảm tiểu cầu nghiêm trọng hoặc rối loạn đông máu.

Liều dùng

• Thiếu hụt miễn dịch:
  • Liều IVIG trong khoảng 400 đến 800 mg/kg/tháng.
  • Liều Bolus: tiêm 3 đến 4 tuần một lần.
  • Liều khởi đầu: từ 400 đến 600 mg/kg.
  • Liều hàng tuần: 100 đến 150 mg/kg.
• Giảm tiểu cầu miễn dịch:
  • Liều 1g/kg/ngày trong 1 hoặc 2 ngày.
  • Liều duy nhất 1 g/kg/ngày, thường là đủ.
  • Liều lượng thay thế: 400 mg/kg/ngày trong 5 ngày.
  • Ngừng IVIG khi số lượng tiểu cầu > 30.000/microL, ngay cả khi chưa kết thúc liệu trình điều trị.

Cách dùng

• Dùng thuốc trước khi truyền globulin miễn dịch:
  • Nhiều bệnh nhân dùng IVIG để điều trị thay thế globulin miễn dịch không cần tiền thuốc.
  • Một số bệnh nhân có thể dùng acetaminophen hoặc thuốc chống viêm không steroid (NSAID; ngoại trừ aspirin, không được khuyến cáo cho trẻ em) để làm giảm và/hoặc ngăn ngừa các triệu chứng viêm và phản vệ (khi dùng thuốc đường tĩnh mạch và có biểu hiện nhiễm trùng).
  • Không cần thiết phải dùng thuốc trước khi dùng globulin miễn dịch tiêm dưới da (SCIG).
• Dùng một số loại thuốc sau đây trước 30 phút khi truyền IVIG:
  • Liều dùng trẻ em áp dụng cho trẻ sơ sinh đến 11 tuổi hoặc cân nặng < 35kg
  • Liều người lớn áp dụng cho trẻ em > 11 tuổi và cân nặng > 35
  • Acetaminophen (uống): liều 10 đến 15 mg/kg (tối đa 500mg) cho trẻ em hoặc 650 đến 1000mg cho người lớn, hoặc
  • Ibuprofen (uống): 10 mg/kg (tối đa 400mg) uống cho trẻ em hoặc 400 đến 800mg cho người lớn.
  • Diphenhydramine (TM, uống): liều 1 mg/kg (tối đa 50mg) hoặc tiêm bắp (TB) cho trẻ em; hoặc 25 đến 50mg uống/TM/TB cho người lớn.
  • Glucocorticoid dùng cho những bệnh nhân gặp các phản ứng có hại nghiêm trọng như nhức đầu, đặc biệt nếu lần truyền đầu tiên có liên quan đến phản ứng nghiêm trọng.
• Dùng thuốc glucocorticoid đường uống trước khi bắt đầu truyền từ 1 đến 2 giờ.
  • Prednisone hoặc prednisolone (uống): từ 0,5 đến 1mg/kg (tối đa 40mg) ở trẻ
  • Prednisone hoặc methylprednisolone (uống): từ 40 đến 60mg ở người lớn.
• Dùng glucocorticoid TM trước 30 phút bắt đầu truyền IVIG
  • Methylprednisolone (TM): 0,5 đến 1mg/kg (tối đa 40mg) ở trẻ em hoặc 40 đến 60mg ở người lớn.
  • Hydrocortisone natri succinate (TM): 2mg/kg ở trẻ em hoặc 100mg ở người lớn.
• Bù nước trước khi truyền IVIG: đặc biệt quan trọng đối với những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ huyết khối và/hoặc biến chứng về thận (suy thận từ trước, đái tháo đường, tuổi trên 65, bệnh ..). Truyền NaCl 0,9% liều 10 – 20 ml/kg.

Suy thận người lớn và trẻ em

• Truyền tĩnh mạch: Thận trọng khi dùng, nên giảm tốc độ truyền và giảm nồng độ của dung dịch.
• Nếu chức năng thận suy giảm trong quá trình điều trị: ngừng sử dụng.
• Tiêm bắp: Không cần điều chỉnh liều lượng.

Suy gan người lớn và trẻ em

• Truyền tĩnh mạch, tiêm bắp: Không cần điều chỉnh liều lượng.

Tác dụng phụ

• Tim mạch (> 10%): đau ngực, giảm nhịp tim, tăng huyết áp, hạ huyết áp, tăng nhịp tim, nhịp tim nhanh.
• Đau bụng, tiêu chảy, buồn nôn, đau bụng trên, viêm dạ dày ruột do vi rút, nôn mửa.
• Thiếu máu, tan máu, xét nghiệm Coombs trực tiếp dương tính.
• Tăng ALT huyết thanh, tăng phosphatase kiềm huyết thanh, tăng bilirubin huyết thanh (tăng bilirubin huyết thanh trực tiếp hoặc gián tiếp).
• Bầm tím, kích ứng, đau, sưng tấy tại chỗ tiêm.
• Ớn lạnh, chóng mặt, mệt mỏi, nhức đầu, tăng nhiệt độ cơ thể, khó chịu.
• Suy nhược, đau lưng, đau chân tay, đau cơ.

Cân nhắc khi mang thai

• Globulin miễn dịch (TM) có thể đi qua nhau thai (Palmeira 2012).
• Globulin miễn dịch (TM) đã được khuyến cáo sử dụng trong giảm tiểu cầu miễn dịch do dị ứng ở thai nhi và trẻ sơ sinh và giảm tiểu cầu miễn dịch liên quan đến thai nghén (ITP) (ACOG 207 2019).

Cân nhắc ở trẻ em

• IVIG được sử dụng rộng rãi ở trẻ em để điều trị một số bệnh bao gồm cả bệnh Kawasaki, và khá an toàn.
• IVIG được sử dụng cho bệnh nhân nhi mắc COVID-19 và hội chứng viêm đa cơ quan ở trẻ em (MIS-C), đặc biệt là những trẻ có biểu hiện giống bệnh Kawasaki, nhưng hiệu quả của IVIG trong điều trị MIS-C vẫn đang được nghiên cứu.

4.5. Interferons (Alfa, Beta)

Cơ chế tác dụng

• Interferon là một họ cytokine có đặc tính kháng vi rút, được đề xuất như một phương pháp tiềm năng điều trị COVID-19 do các đặc tính kháng vi rút in vitro và in vivo.

Cơ sở lý luận cho khuyến cáo

• Các nghiên cứu cho thấy không có lợi ích của interferon ở những bệnh nhân bị nhiễm coronavirus khác (hội chứng hô hấp Trung Đông [MERS], hội chứng hô hấp cấp tính nghiêm trọng [SARS]) bị bệnh nặng hoặc nguy kịch. Ngoài ra, interferon có độc tính lớn hơn đáng kể so với khả năng có lợi. Interferon có thể có hoạt tính kháng vi rút sớm trong quá trình nhiễm trùng. Tuy nhiên, không có đủ dữ liệu để đánh giá lợi ích tiềm năng của việc dùng interferon trong giai đoạn đầu của bệnh so với nguy cơ độc tính.

Khuyến cáo

• Hướng dẫn Điều trị COVID-19 khuyến cáo không nên dùng interferon để điều trị bệnh nhân bị COVID-19 mức độ nặng hoặc nguy kịch, ngoại trừ trong thử nghiệm lâm sàng (A-III).
• Không có đủ bằng chứng để khuyến cáo dùng hoặc không dùng interferon beta để điều trị sớm (tức là < 7 ngày kể từ khi khởi phát triệu chứng) cho bệnh nhân mắc COVID-19 mức độ nhẹ và trung bình.

Tác dụng phụ

• Gồm các triệu chứng giống cúm, buồn nôn, mệt mỏi, giảm cân, độc tính huyết học, tăng transaminase và các vấn đề tâm thần (trầm cảm và ý định tự tử).
• Interferon beta được dung nạp tốt hơn interferon

Cân nhắc khi mang thai

• Không thấy mối liên quan giữa phơi nhiễm với interferon beta-1b trước khi mang thai và tăng nguy bất lợi khi sinh (sảy thai tự nhiên, dị tật bẩm sinh) và phơi nhiễm không ảnh hưởng cân nặng trẻ sơ sinh, chiều cao hoặc vòng đầu.

Cân nhắc ở trẻ em

• Dữ liệu về dùng interferon để điều trị các bệnh nhiễm trùng đường hô hấp ở trẻ em còn hạn chế.

4.6. Thuốc ức chế Interleukin-1

Cơ chế tác dụng

• Anakinra là một chất đối kháng thụ thể IL-1 tái tổ hợp ở người, được FDA phê duyệt để điều trị viêm khớp dạng thấp và các hội chứng chu kỳ liên quan đến cryopyrin, đặc biệt là bệnh viêm đa hệ thống ở trẻ sơ sinh. Anakinra được sử dụng ngoài nhãn cho tế bào T thụ thể kháng nguyên chimeric nghiêm trọng (tế bào CAR-T), hội chứng giải phóng cytokine qua trung gian (CRS) và hội chứng kích hoạt đại thực bào (MAS)/tăng bạch cầu lymphohistiocytosis thực quản thứ phát.

Cơ sở lý luận cho khuyến cáo

• IL-1 nội sinh tăng cao ở những bệnh nhân mắc COVID-19 và các tình trạng khác, như CRS qua trung gian tế bào CAR-T nghiêm trọng.
• Các báo cáo mô tả nhiều trường hợp các tác dụng có lợi của anakinra ở bệnh nhân mắc các hội chứng này, như lợi ích sống sót ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết và đảo ngược cơn bão cytokine sau khi thất bại điều trị bằng tocilizumab ở người lớn mắc MAS. Có dữ liệu chuỗi trường hợp nhưng không có dữ liệu thử nghiệm lâm sàng về việc sử dụng chất ức chế IL-1 ở bệnh nhân COVID-19.

Khuyến cáo

• Không có đủ bằng chứng để khuyến cáo dùng hoặc không dùng các thuốc ức chế interleukin (IL) -1, như anakinra, để điều trị COVID-19.

Cân nhắc khi mang thai

• Có một số bằng chứng hạn chế để khuyến cáo dùng trong thai kỳ.

Cân nhắc ở trẻ em

• Anakinra đã được sử dụng rộng rãi trong điều trị trẻ em bị bệnh nặng với các biến chứng của bệnh thấp khớp, bao gồm cả
• Dùng anakinra trong điều trị ARDS/nhiễm trùng huyết ở bệnh nhi còn hạn chế.

4.7. Thuốc ức chế Interleukin-6

Giới thiệu chung

• Interleukin (IL)-6 là một cytokine tiền viêm màng phổi được sản sinh bởi nhiều loại tế bào, gồm tế bào lympho, bạch cầu đơn nhân và nguyên bào sợi. Sự lây nhiễm bởi coronavirus liên quan đến hội chứng suy hô hấp cấp tính (SARS-CoV) gây ra sự sản sinh IL-6 phụ thuộc vào liều lượng từ các tế bào biểu mô phế quản.
• Viêm hệ thống liên quan đến COVID-19 và suy hô hấp thiếu oxy có thể liên quan đến giải phóng cytokine tăng cao, được chỉ ra bởi nồng độ IL-6, CRP, D-dimer và ferritin trong máu tăng cao, mức độ nặng của bệnh COVID-19.

Vai trò trong điều trị COVID-19

• Có hai loại thuốc ức chế IL-6 được FDA phê duyệt: kháng thể đơn dòng kháng thụ thể IL-6 (sarilumab, tocilizumab) và kháng thể đơn dòng kháng IL-6 (siltuximab).
• Kết quả của thử nghiệm RECOVERY và REMAP-CAP thống nhất rằng: dùng phối hợp Tocilizumab với corticosteroids, đem lại một lợi ích khiêm tốn trong việc giảm tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân mắc COVID-19 mức độ nặng, có dấu hiệu xấu đi nhanh trên lâm sàng, cần hỗ trợ oxy tăng và có phản ứng viêm đáng kể. Tuy nhiên, việc xác định bệnh nhân có hiệu quả trong việc phối hợp Tocilizumab với corticosteroid là một thách thức.

Sarilumab được sử dụng thay thế nếu không có Tocilizumab vì cho hiệu quả lâm sàng tương tự như cải thiện tỷ lệ sống sót và giảm thời gian điều trị bệnh trong thử nghiệm REMAP-CAP. Tuy nhiên, Sarilumab chỉ nên sử dụng khi không có Tocilizumab (BIIa) vì hiệu quả của Tocilizumab mạnh hơn nhiều so với Sarilumab. Hơn nữa, Sarilumab chỉ được dùng dưới dạng tiêm dưới da ở Mỹ. Dữ liệu về hiệu quả của Siltuximab trên bệnh nhân mắc COVID-19 còn rất hạn chế.

Khuyến cáo

• Hướng dẫn Điều trị COVID-19 khuyến cáo dùng Tocilizumab (liều tiêm tĩnh mạch duy nhất 8mg/kg trọng lượng cơ thể thực tế, tối đa 800mg) kết hợp với dùng Dexamethasone (6 mg/ngày, trong tối đa 10 ngày) ở một số bệnh nhân nhập viện có biểu hiện hô hấp nhanh mất bù do COVID-19. Những bệnh nhân này là:
  • Những bệnh nhân mới nhập viện (trong vòng 3 ngày đầu tiên nhập viện) đã vào hồi sức tích cực (ICU) trong vòng 24 giờ trước đó và cần thở máy xâm nhập, thở máy không xâm nhập hoặc HFNC oxy dòng cao (lưu lượng oxy > 0,4 FiO2/30 L/phút) (B-IIa) hoặc
  • Những bệnh nhân mới nhập viện (trong vòng 3 ngày đầu tiên nhập viện) không vào ICU, những người có nhu cầu oxy tăng nhanh và cần thông khí không xâm nhập hoặc oxy dòng cao HFNC và những bệnh nhân có dấu hiệu viêm tăng đáng kể (CRP ≥ 75mg/L) (B-IIa).
• Những bệnh nhân nhập viện với tình trạng giảm oxy máu cần điều trị oxy thông thường: việc xác định lợi ích cần bổ sung thêm baricitinib hoặc tocilizumab vào phác đồ điều trị bằng dexamethasone là không có đủ bằng chứng. Một số thành viên của hội đồng NIH sẽ dùng thêm baricitinib hoặc tocilizumab vào phác đồ điều trị bằng dexamethason trong trường hợp bệnh nhân có nhu cầu oxy tăng nhanh, dấu hiệu viêm tăng nhưng chưa cần oxy dòng cao hoặc thở máy không xâm nhập.,
• Thử nghiệm REMAP-CAP cho thấy hiệu quả điều trị bệnh nhân nội trú mắc COVID-19 của thuốc Tocilizumab và Sarilumab là ngang nhau, nhưng khuyến cáo chỉ dùng Sarilumab (TM) khi không có hoặc không thể dùng Tocilizumab (B-IIa). Bởi vì, hiệu quả của Tocilizumab mạnh hơn Sarilumab và Sarilumab chỉ được phê duyệt để dùng dưới dạng tiêm dưới da (đường truyền tĩnh mạch chỉ dùng trong thử nghiệm REMAP-CAP).
• Khuyến cáo không nên sử dụng liệu pháp kháng thể đơn dòng kháng IL-6 (siltuximab) để điều trị COVID-19, ngoại trừ trong thử nghiệm lâm sàng (B-I).

Cân nhắc bổ sung

• Tránh dùng Tocilizumab và Sarilumab ở những bệnh nhân:
  • Bị ức chế miễn dịch đáng kể, đặc biệt ở những người mới dùng các loại thuốc điều hòa miễn dịch sinh học khác
  • Bệnh nhân có ALT > 5 lần giới hạn trên bình thường, nguy cơ thủng đường tiêu hóa cao, nhiễm khuẩn, nấm hoặc vi rút không phải SARS- CoV-2 mức độ nặng không kiểm soát được.
  • Số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối < 500 tế bào/μL; số lượng tiểu cầu < 50.000 tế bào/μL; hoặc quá mẫn với
• Chỉ nên dùng Tocilizumab hoặc Sarilumab kết hợp với Dexamethasone (hoặc corticosteroid thay thế với liều tương đương với dexamethasone 6mg).
• Trong hai nghiên cứu RECOVERY và REMAP-CAP, 29% số bệnh nhân được bác sĩ điều trị quyết định dùng liều thứ 2 của Tocilizumab. Tuy nhiên, dữ liệu hiện nay chưa đủ để khuyến cáo dùng hoặc không dùng liều thứ hai của

4.7.1. Tocilizumab

Cơ chế tác dụng

• Tocilizumab là chất đối kháng với thụ thể interleukin-6 (IL-6). IL-6 nội sinh được tạo ra bởi các kích thích viêm và làm trung gian cho một loạt các phản ứng miễn dịch.
• Tocilizumab ức chế thụ thể IL-6 dẫn đến giảm sản sinh cytokine và chất phản ứng giai đoạn cấp tính.

Dược lực học và dược động học

• Khởi phát (hội chứng giải phóng cytokine [CRS]): 4 giờ (Fitzgerald 2017).
• Sinh khả dụng: TDD: 80% (GCA, RA, SSc-ILD); 95% (SJIA); 96% (PJIA).
• Thời gian bán hủy thải trừ:
  • Tĩnh mạch: Phụ thuộc nồng độ: Trạng thái ổn định: Trẻ em và Thanh thiếu niên: SJIA: Tối đa 16 ngày; PJIA: Tối đa 17 ngày; Người lớn: RA: Lên đến 11 đến 13 ngày.
  • Tiêm dưới da: Nồng độ phụ thuộc: Trẻ em và Thanh thiếu niên: SJIA: Tối đa 14 ngày; PJIA: Tối đa 10 ngày; Người lớn: RA: Lên đến 5 ngày (liều cách tuần) hoặc lên đến 13 ngày (liều hàng tuần); GCA: 4,2 – 7,9 ngày (dùng cách tuần) hoặc 18,3 đến 18,9 ngày (liều mỗi tuần); SSc-ILD: 12,1 đến 13 ngày (liều hàng tuần).

(Chú thích: RA (rheumatoid arthritis): viêm khớp dạng thấp, GCA (giant cell arteritis): viêm động mạch tế bào khổng lồ; SSc-ILD (interstitial lung disease related to scleroderma): tổn thương phổi kẽ trong xơ cứng bì hệ thống; SJIA (systemic juvenile idiopathic arthritis): viêm khớp tự phát thiếu niên thể hệ thống; PJIA (polyarticular juvenile idiopathic arthritis): viêm đa khớp tự phát thiếu niên.)

• Thời gian đạt đỉnh: TDD: ~ 3 ngày (đối với liều lượng hàng tuần); ~ 4,5 ngày (cho liều 2 tuần một lần).

Chống chỉ định

• Quá mẫn với tocilizumab hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Liều dùng người lớn

• Chỉ định: tocilizumab dùng cho bệnh nhân nhập viện với nhu cầu oxy ngày càng tăng, có hoặc không có dấu hiệu viêm toàn thân tăng cao (xem thêm phần Khuyến cáo).
• Liều dùng (TM): 8 mg/kg (bệnh nhân ≥ 30 kg) hoặc 12mg/kg (bệnh nhân < 30 kg) tối đa 800mg/liều, dùng liều duy nhất, kết hợp với glucocorticoid. Nếu lâm sàng không cải thiện, có thể tiêm liều thứ hai sau liều đầu tiên 8 giờ. Lưu ý: Tránh sử dụng kết hợp với baricitinib, ngoại trừ trong thử nghiệm lâm sàng (NIH 2021).

Liều dùng trẻ em

• Không có đủ dữ liệu để khuyến cáo dùng hoặc không dùng tocilizumab ở trẻ em nhập viện mắc COVID-19.
• Nếu tocilizumab được sử dụng, nên được kết hợp với dexamethasone (NIH 2021).
• Không khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhân ANC < 1.000/mm³, tiểu cầu < 50.000/mm³, hoặc bệnh nhân đang mắc bệnh gan hoặc suy gan (FDA 2021).
• Liều trẻ em ≥ 2 tuổi và thanh thiếu niên
  • < 30 kg (TM): 12 mg/kg/liều một lần; nếu các biểu hiệu hoặc triệu chứng lâm sàng xấu đi hoặc không cải thiện sau liều ban đầu, có thể lặp lại liều một lần sau 8 giờ từ liều ban đầu (FDA 2021).
  • ≥ 30 kg (TM): 8 mg/kg/liều một lần; liều tối đa: 800mg/liều; nếu các biểu hiệu hoặc triệu chứng lâm sàng xấu đi hoặc không cải thiện sau liều ban đầu, có thể lặp lại liều một lần sau 8 giờ từ liều ban đầu (FDA 2021).

Cách dùng

• Người lớn và trẻ em
  • TM: Để dung dịch pha loãng, để ở nhiệt độ phòng trước khi dùng. Truyền trong 60 phút.
  • Không truyền cùng các thuốc khác trên cùng một đường truyền.
  • Không tiêm tĩnh mạch
  • Nếu dung dịch pha truyền bị đục hoặc đổi màu: không nên sử dụng.
  • Các dung dịch TM được bảo quản trong 24 giờ ở nhiệt độ phòng.

Suy thận

• Người lớn:
  • CrCl ≥ 30 mL/phút: Không cần điều chỉnh liều lượng.
  • CrCl < 30 mL/phút: Không có điều chỉnh liều lượng theo khuyến cáo của nhà sản xuất (chưa được nghiên cứu); tuy nhiên, dựa trên trọng lượng phân tử của tocilizumab (148 kDa) thì không có khả năng bị thải trừ đáng kể qua thận (ý kiến chuyên gia).
• Trẻ em ≥ 2 tuổi và thanh thiếu niên:
  • Suy thận nhẹ đến trung bình: Không cần điều chỉnh liều lượng.
  • Suy thận nặng: Không cần điều chỉnh liều lượng theo khuyến cáo của nhà sản xuất (chưa được nghiên cứu).

Suy gan

• Người lớn:
  • Suy gan trước khi bắt đầu điều trị: Không có điều chỉnh liều lượng.
  • Bệnh nhân mắc bệnh gan, suy gan hoặc bệnh nhân viêm khớp dạng thấp (RA) và viêm động mạch tế bào khổng lồ (GCA) có ALT hoặc AST ban đầu > 1,5 × ULN: không khuyến cáo dùng thuốc.
• Trẻ em ≥ 2 tuổi và thanh thiếu niên:
  • COVID-19: Không có điều chỉnh liều lượng (FDA 2021).
  • Bệnh nhân mắc bệnh gan hoặc suy gan (ALT /AST > 10 × ULN): không khuyến cáo dùng thuốc.

Tác dụng phụ

• Tăng cholesterol huyết thanh (19% đến 20%; trẻ em và thanh thiếu niên: ≤ 2%).
• Táo bón (6% đến 13%).
• Giảm bạch cầu trung tính (trẻ em và thanh thiếu niên < 30 kg: 26%; trẻ em và thanh thiếu niên ≥ 30 kg: 4%; người lớn: 3% đến 4%).
• Tăng ALT huyết thanh (≤ 36%), tăng AST huyết thanh (≤ 22%).
• Phản ứng liên quan đến truyền dịch (4% đến 20%).

Cân nhắc khi mang thai

• Nguy cơ bị bệnh nặng do mắc COVID-19 tăng lên ở bệnh nhân mang thai là một trong những tình trạng bệnh lý có nguy cơ cao được CDC xác định. Bệnh nhân mang thai mắc COVID-19 có triệu chứng có nhiều khả năng phải nhập ICU, thở máy và hỗ trợ thông khí (ECMO) so với những bệnh nhân mắc COVID-19 có triệu chứng không mang thai (ACOG 2021; NIH 2021). Nguy cơ gia tăng các kết cục bất lợi cho thai kỳ có thể xảy ra ở những bệnh nhân dương tính với COVID-19 như sinh non, tiền sản giật, rối loạn đông máu và thai chết lưu.
• Thuốc cụ thể dùng trong thai kỳ điều trị bệnh nhân mắc COVID-19 còn hạn chế (Jiménez-Lozano 2021; Naqvi 2020; San-Juan 2020). Tocilizumab đã được FDA cấp phép khẩn cấp (EUA) để điều trị COVID-19 (FDA 2021).
• Tocilizumab đi qua nhau thai (Moriyama 2020).

Cân nhắc ở trẻ em

• Không có đủ dữ liệu lâm sàng về hiệu quả của tocilizumab trong điều trị COVID-19 hoặc hội chứng viêm đa hệ thống ở trẻ em (MIS-C).
• Không có đủ bằng chứng để khuyến cáo dùng hoặc không dùng tocilizumab ở trẻ em nhập viện mắc COVID-19 hoặc MIS-C.

4.7.2. Sarilumab

Cơ chế tác dụng

• Sarilumab là một kháng thể đơn dòng tái tổ hợp (recombinant humanized monoclonal antibody) kháng thụ thể interleukin-6 (IL-6) được FDA phê duyệt sử dụng ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. Sarilumab đã được nghiên cứu trong điều trị COVID-19; trong các nghiên cứu này, công thức tiêm dưới da của Sarilumab được dùng để truyền tĩnh mạch. Cách dùng này chưa được FDA phê duyệt, vì vậy, việc truyền tĩnh mạch Sarilumab là cách dùng ngoài nhãn (off-label use).

Dược lực học và dược động học

Chống chỉ định

• Không bắt đầu sử dụng Sarilumab nếu số lượng bạch cầu trung tính < 2.000/mm², tiểu cầu < 150.000/mm³ hoặc nếu ALT hoặc AST > 1,5 lần ngưỡng bình thường trên.

Liều dùng người lớn

• Truyền tĩnh mạch (dùng ngoài nhãn): 400 mg dùng liều duy nhất, truyền trong vòng 1 giờ.

Cách dùng

• TDD: 150 mg/1,14mL hoặc 200 mg/1,14mL
• Trong điều trị COVID-19, Sarilumab được truyền tĩnh mạch (dùng ngoài nhãn) bằng cách pha loãng thuốc dạng TDD với 100ml NaCl 0,9% và truyền trong vòng 1 giờ.

Suy thận

• CrCl 30 – 90 mL/phút: không cần chỉnh liều
• CrCl < 30ml/phút: không có điều chỉnh liều lượng theo khuyến cáo của nhà sản xuất (chưa được nghiên cứu)

Suy gan

• Suy gan trước khi bắt đầu điều trị: không có điều chỉnh liều lượng theo khuyến cáo của nhà sản xuất (chưa được nghiên cứu). Sarilumab không được khuyến cáo dùng ở các bệnh nhân có bệnh gan cấp tính hoặc suy gan.
• Ngừng thuốc nếu ALT > 5 lần ngưỡng bình thường trên.

Tác dụng phụ

• Các tác dụng phụ khi dùng Sarilumab phối hợp với các thuốc khác trong điều trị viêm khớp dạng thấp:
  • Hay gặp ( >10%): rối loạn chức năng gan – tăng ALT (5-43%) và AST (30%)
  • Tần suất 1 – 10%: nội tiết và chuyển hóa (tăng triglyceride 1%), nhiễm trùng đường tiết niệu (3%), giảm tiểu cầu (1%), bạch cầu trung tính (10%), phản ứng da tại vị trí tiêm (7%), nhiễm khuẩn đường hô hấp trên (3%)
  • Hiếm gặp (<1): thủng đường tiêu hóa (thường chỉ khi dùng Sarilumab trong thời gian dài), phản ứng dị ứng

Cân nhắc khi mang thai

• Hiện tại không đủ dữ liệu để xác định việc dùng Sarilumab có tăng nguy cơ khuyết tật bẩm sinh hay sẩy thai hay không. Sarilumab là một kháng thể đơn dòng thể người (IgG1). Tiềm năng của việc IgG của người truyền qua nhau thai phụ thuộc vào loại IgG và thường tăng lên theo sự tiến triển của thai kỳ. Mức phơi nhiễm thấp nhất là ở trong giai đoạn hình thành cơ quan (Palmeira 2012, Pentsuk 2009).
• Mức phơi nhiễm cao nhất là ở 3 tháng cuối cùng của thai kỳ, vì vậy có thể ảnh hưởng đến các phản ứng miễn dịch của bào thai trong giai đoạn này. Đáp ứng miễn dịch ở trẻ sơ sinh có thể bị ảnh hưởng nếu có tiếp xúc với Sarilumab khi còn trong tử Cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ khi dùng vắc xin sống hoặc vắc xin giảm độc lực ở những trẻ sơ sinh này.
• Dựa trên dữ liệu trên động vật và cơ chế hoạt động, phụ nữ có thai dùng Sarilumab có thể làm chậm quá trình sinh nở.

Cân nhắc ở trẻ em

• Không có dữ liệu về sử dụng Sarilumab ở trẻ em trừ những dữ liệu từ các thử nghiệm đang diễn ra, để đánh giá độ an toàn của Sarilumab điều trị viêm khớp vô căn ở trẻ vị thành niên.
• Chưa có nghiên cứu quan hoặc nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng về hiệu quả của Sarilumab trong điều trị COVID-19 hoặc hội chứng viêm đa hệ thống ở trẻ em (MIS-C)

5. LIỆU PHÁP CHỐNG HUYẾT KHỐI Ở BỆNH NH N COVID-19

5.1. Tóm tắt khuyến cáo

Liệu pháp chống đông máu và kháng kết tập tiểu cầu

• Những bệnh nhân đang được điều trị bằng thuốc chống đông máu hoặc chống kết tập tiểu cầu cho các bệnh lý có từ trước nên tiếp tục dùng các thuốc này nếu họ được chẩn đoán mắc bệnh COVID-19 (A-III).

Dự phòng và sàng lọc huyết khối tĩnh mạch

• Đối với bệnh nhân mắc COVID-19 không nhập viện, không nên bắt đầu dùng thuốc chống đông máu và liệu pháp chống kết tập tiểu cầu để phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch (VTE) hoặc huyết khối động mạch trừ khi bệnh nhân có chỉ định điều trị khác hoặc đang tham gia thử nghiệm lâm sàng (A-III).
• Người lớn không mang thai nhập viện mắc COVID-19 nên được dùng thuốc kháng đông liều dự phòng (A-III). Không nên dùng liệu pháp chống đông máu hoặc chống kết tập tiểu cầu để phòng ngừa huyết khối động mạch nằm ngoài tiêu chuẩn chăm sóc thông thường cho bệnh nhân không mắc COVID-19 (B-I).
• Hiện tại không có đủ bằng chứng để khuyến cáo dùng hoặc không dùng thuốc tiêu sợi huyết hoặc thuốc chống đông máu với liều cao hơn liều dự phòng trong điều trị dự phòng VTE ở bệnh nhân mắc COVID-19 nhập viện ngoài thử nghiệm lâm sàng.
• Hiện không có đủ bằng chứng để khuyến cáo nên hoặc không nên tầm soát huyết khối tĩnh mạch sâu định kỳ ở bệnh nhân COVID-19 không có dấu hiệu hoặc triệu chứng của
• Những bệnh nhân mắc COVID-19 nhập viện bị suy giảm nhanh chức năng phổi, tim, thần kinh, hoặc không tưới máu ngoại vi cục bộ, đột ngột, nên đánh giá khả năng mắc bệnh huyết khối tắc mạch (A-III).
• Dự phòng VTE sau khi xuất viện không được khuyến cáo (A-III); tuy nhiên có thể cân nhắc dùng phác đồ chống đông do FDA phê duyệt để dự phòng VTE kéo dài sau khi xuất viện ở những bệnh nhân có nguy cơ chảy máu thấp và nguy cơ cao về thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (B-I).

Trẻ em nhập viện mắc COVID-19

• Đối với trẻ nhập viện mắc COVID-19, chỉ định điều trị dự phòng VTE tương tự như trẻ không mắc COVID-19 (B-III).

Điều trị

• Dùng liều điều trị của liệu pháp chống đông máu: bệnh nhân COVID-19 gặp biến cố huyết khối tắc mạch hoặc nghi ngờ cao mắc bệnh huyết khối tắc mạch (A-III).
• Bệnh nhân mắc COVID-19 chỉ định ECMO hoặc lọc máu liên tục hoặc có biểu hiện huyết khối trong catheter hoặc tắc quả lọc: nên điều trị bằng liệu pháp chống đông giống bệnh nhân không mắc COVID-19 (A-III).

Lưu ý đặc biệt khi mang thai và cho con bú

• Nếu liệu pháp chống huyết khối được kê đơn trong thời kỳ mang thai trước khi chẩn đoán COVID-19, liệu pháp này nên được tiếp tục (A-III).
• Đối với bệnh nhân mang thai nhập viện mắc COVID-19 nặng, nên dùng kháng đông liều dự phòng trừ khi có chống chỉ định (B-III).
• Dự phòng VTE sau khi xuất viện không được khuyến cáo cho bệnh nhân mang thai (A-III).
• Liệu pháp chống đông dùng trong quá trình chuyển dạ và sinh mổ cần được cân nhắc kỹ và lên kế hoạch rõ ràng. Liệu pháp chống đông ở bệnh nhân mang thai mắc COVID-19 cũng giống như bệnh nhân mang thai bình thường (A-III).
• Heparin không phân đoạn, heparin trọng lượng phân tử thấp và warfarin không tích lũy trong sữa mẹ và không gây ra tác dụng chống đông máu ở trẻ sơ sinh; do đó, có thể được dùng khi đang cho con bú hoặc không mắc COVID-19, những người cần điều trị hoặc dự phòng VTE (A-III). Ngược lại, sử dụng thuốc chống đông đường uống tác dụng trực tiếp trong thời kỳ mang thai không được khuyến cáo thường quy do thiếu dữ liệu an toàn (A-III).

5.2. Nhóm thuốc chống đông heparin Vai trò trong điều trị COVID-19

• Nhiễm Covid -19 gây hội chứng suy hô hấp cấp tính nặng, có liên quan đến tình trạng viêm, huyết khối, với sự gia tăng fibrin, các sản phẩm phân giải fibrin, fibrinogen và D-dimers ở những bệnh nhân được thở máy với D-dimers > 1.000 μg/L. Ở các bệnh nhân nhập viện mắc COVID-19, các xét nghiệm này thường xuyên được theo dõi. Tuy nhiên, không có đủ bằng chứng để khuyến cáo dùng hoặc không dùng việc dùng các kết quả này để định hướng điều trị chống đông.
• Một số nghiên cứu đã báo cáo các tỷ lệ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) khác nhau ở bệnh nhân mắc COVID-19. Một phân tích tổng hợp các nghiên cứu ở bệnh nhân nhập viện mắc COVID-19 cho thấy tổng tỷ lệ VTE là 14,1% . Tỷ lệ VTE trong nghiên cứu sàng lọc bằng siêu âm (40,3%) cao hơn trong nghiên cứu không dùng siêu âm (9,5%). Trong các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng trước đại dịch COVID-19, tỷ lệ VTE ở bệnh nhân nhập viện không mắc COVID-19 được điều trị dự phòng huyết khối từ 0,3% đến 1%, tỷ lệ VTE có triệu chứng là 1% và tỷ lệ VTE ở bệnh nhân nội trú nói chung sau khi dùng dự phòng huyết khối là từ 2,8 đến 5,6%. Các hướng dẫn về dự phòng VTE cho bệnh nhân không mắc COVID-19 khuyến cáo không nên sàng lọc định kỳ bằng siêu âm ở bệnh nhân nặng vì không có nghiên cứu nào chỉ ra rằng chiến lược này làm giảm tỷ lệ biến chứng huyết khối có triệu chứng sau đó. Mặc dù tỷ lệ thuyên tắc huyết khối, đặc biệt là thuyên tắc động mạch phổi có thể cao hơn trong số các bệnh nhân nhập viện mắc COVID-19, không có dữ liệu chứng minh hiệu quả sàng của việc giám sát thường quy bằng siêu âm chi dưới ở nhóm bệnh nhân này.
• Một phân tích tổng hợp thực hiện bởi Hiệp hội huyết học Hoa Kỳ (ASH) đã so sánh tỷ lệ huyết khối ở bệnh nhân mắc COVID-19 điều trị bằng thuốc chống đông liều dự phòng so với nhóm bệnh nhân được điều trị chống đông bằng liều trung gian và liều điều trị. Tỷ lệ VTE và tỷ lệ tử vong không khác biệt giữa bệnh nhân dùng chống đông liều dự phòng và liều cao hơn. Ở những bệnh nhân nặng, chống đông liều trung gian hoặc liều điều trị có liên quan đến tỷ lệ thuyên tắc động mạch phổi thấp hơn, nhưng tỷ lệ xuất huyết cao hơn.
• Ba thử nghiệm quốc tế (ATTACC, ACTIV-4, REMAP-CAP) so sánh hiệu quả thuốc chống đông liều điều trị và liều dự phòng để giảm thời gian điều trị trong 21 ngày ở 1098 bệnh nhân nhập viện mắc COVID-19 thể nặng và thể trung bình. Bệnh nhân cần thở oxy dòng cao (HFNC), thở máy không xâm nhập hoặc thở máy xâm nhập, dùng thuốc vận mạch hoặc Các nghiên cứu này đã dừng nhận bệnh nhân cần nhập ICU do những phân tích ban đầu cho thấy liệu pháp chống đông không cải thiện thời gian điều trị và tính an toàn (tăng nguy cơ chảy máu).
• Một nhánh khác của nghiên cứu ATTACC, ACTIV-4, REMAP-CAP (*) so sánh hiệu quả của chống đông liều điều trị ở 2219 bệnh nhân nội trú mắc COVID-19 mức độ trung bình (chỉ thở liệu pháp oxy nhưng không cần đến oxy dòng cao, thở máy hoặc ICU). Số lượng bệnh nhân dùng chống đông liều điều trị có thời gian nằm viện không cần hồi sức tích cực nhiều hơn so với nhóm bệnh nhân dùng chống đông liều dự phòng. Hiệu quả này còn được thấy rõ ở những bệnh nhân có D-dimer thấp; tuy nhiên, hiệu quả này được thấy rõ hơn ở những bệnh nhân có D-dimer
• Hướng dẫn về dự phòng VTE ở bệnh nhân COVID-19 đã được ban hành bởi nhiều tổ chức như Hiệp hội quốc tế về huyết khối (ISTH), Hiệp hội huyết học Hoa Kỳ (ASH) Hiệp hội bác sĩ Hoàng Gia Anh (RCP)… Các hướng dẫn này đều đồng thuận rằng bệnh nhân nhập viện mắc COVID-19 cần được dùng chống đông liều dự phòng, trừ khi có chống chỉ định (bệnh nhân đang bị xuất huyết hoặc giảm tiểu cầu nặng). Sau khi nghiên cứu ATTACC, ACTIV-4, REMAP-CAP (*) được công bố, một số tổ chức khuyến cáo cân nhắc dùng chống đông liều điều trị ở bệnh nhân nội trú mắc COVID-19 mức độ trung bình (chỉ thở liệu pháp oxy) (British Thoracic Society 8/2021) trong khi một số tổ chức khác vẫn khuyến cáo dùng liều dự phòng ở nhóm này (NIH, Uptodate). Một số hướng dẫn lưu ý rằng thuốc chống đông liều trung gian có thể được cân nhắc dùng cho những bệnh nhân bị bệnh nặng.
• Một số thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) đang được tiến hành để đánh giá lợi ích và rủi ro của liệu pháp chống đông và các liều chống đông khác nhau ở bệnh nhân COVID-19.
• Bất cứ khi nào sử dụng thuốc chống đông máu hoặc liệu pháp chống kết tập tiểu cầu, phải xem xét các tương tác thuốc – thuốc tiềm ẩn với các thuốc dùng đồng thời khác
• Ở những bệnh nhân nặng nhập viện, sử dụng heparin trọng lượng phân tử thấp hoặc heparin không phân đoạn được ưu tiên hơn thuốc chống đông đường uống vì hai loại heparin có thời gian bán hủy ngắn hơn, có thể tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da và ít tương tác thuốc – thuốc hơn.
• Bệnh nhân nhập viện mắc COVID-19 nên kê đơn thuốc kháng đông liều dự phòng trừ khi có chống chỉ định (bệnh nhân đang bị xuất huyết hoặc giảm tiểu cầu nặng).
• Chỉ định điều trị dự phòng VTE ở trẻ nhập viện mắc COVID-19 tương tự đối với trẻ nhập viện không mắc COVID-19.
• Dự phòng VTE sau khi xuất viện không được khuyến cáo cho bệnh nhân mắc COVID-19.

Dự phòng VTE nội trú

• Dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) thích hợp cho tất cả các bệnh nhân nội khoa, ngoại khoa và sản khoa nhập viện mắc COVID-19. Trừ khi có chống chỉ định thuốc chống đông (đang chảy máu hoặc chảy máu nghiêm trọng trong trước 24 đến 48 giờ) hoặc việc sử dụng heparin (dùng thuốc thay thế fondaparinux).
• Liều dùng dự phòng (thay vì dùng liều cao hơn) thích hợp cho những bệnh nhân nhập viện mắc COVID-19 bao gồm cả những bệnh nhân trong đơn vị chăm sóc đặc biệt (ICU). Các thử nghiệm lâm sàng đã không chứng minh được lợi ích nhất quán khi tăng liều.

• Những người đã được điều trị kháng đông liều cao hơn (liều kháng đông điều trị để dự phòng đột quỵ trong rung nhĩ) nên dùng tiếp ở mức liều này, trừ khi có các chống chỉ định như chảy máu nặng. Thuốc chống đông máu có thể chuyển sang dùng thuốc có tác dụng ngắn hơn như heparin TLPTT, nếu cần.
• Tại đơn vị hồi sức (ICU):
  • Tất cả bệnh nhân mắc COVID-19 trong phòng chăm sóc đặc biệt (ICU) đều cần điều trị dự phòng huyết khối.
  • Sử dụng thuốc kháng đông liều dự phòng cho những người mắc COVID-19 trong ICU không có nghi ngờ
  • Những bệnh nhân đã dùng một loại thuốc chống đông máu khác có thể được chuyển sang dùng heparin TLPTT để dễ kiểm soát hơn.
• Khoa khác (không phải ICU):
  • Tất cả bệnh nhân nội khoa nhập viện nên được điều trị bằng heparin TLPTT liều dự phòng (hoặc heparin không phân đoạn nếu không có sẵn heparin TLPTT) để dự phòng huyết khối.
• Phẫu thuật:
  • Dự phòng VTE trước phẫu thuật đặc biệt quan trọng đối với những bệnh nhân mắc COVID-19 đang nhập viện để phẫu thuật.
• Sản khoa:
  • Dự phòng VTE ở những bệnh nhân sản khoa mắc COVID-19 đang ở bệnh viện trước hoặc sau khi
  • Heparin TLPTT thích hợp nếu không dự kiến sinh trong vòng 24 giờ và sau khi sinh.
  • Heparin không phân đoạn được sử dụng nếu cần ngừng thuốc nhanh hơn (nếu dự kiến sinh, thủ thuật xâm lấn trong khoảng 12 đến 24 giờ hoặc khi thai 36 đến 37 tuần).

Điều trị VTE

• Các bệnh nhân COVID-19 có bằng chứng huyết khối tĩnh mạch: dùng chống đông liều điều trị. Heparin TLPTT hoặc heparin không phân đoạn được ưu tiên ở bệnh nhân nội trú. DOACs có thể được dùng cho bệnh nhân ngoại trú. Thời gian điều trị là ít nhất 3 tháng.
• Trong trường hợp nghi ngờ cao có huyết khối tĩnh mạch, không thể làm chẩn đoán hình ảnh để chẩn đoán huyết khối tĩnh mạch sâu hoặc thuyên tắc động mạch phổi, không có chống chỉ định, dùng liều điều trị cho các bệnh nhân này. Nếu không có biến chứng xuất huyết, các bệnh nhân này cần điều trị theo liệu trình tối thiểu 3 tháng. Quá trình tiêu huyết khối có thể xảy ra trong vòng vài ngày kể từ khi đạt hiệu quả chống đông, vì vậy kết quả chẩn đoán hình ảnh âm tính sau khi đã bắt đầu liệu pháp chống đông, không có nghĩa là trước đó không có huyết khối.
• Bệnh nhân mắc COVID-19 chỉ định ECMO hoặc lọc máu liên tục hoặc có hiện tượng huyết khối trong catheter hoặc tắc quả lọc: nên điều trị bằng liệu pháp chống đông giống bệnh nhân không mắc COVID-19 (A-III).

5.2.1. Heparin trọng lượng phân tử thấp

5.2.1.1. Giới thiệu chung về nhóm heparin trọng lượng phân tử thấp (TLPTT)

Cơ chế tác dụng

• Trong khi heparin không phân đoạn tác dụng trên yếu tố IIa và Xa, thì heparin trọng lượng phân tử thấp (TLPTT) (Low Molecular Weight Heparin – LMWH) tác dụng chủ yếu thông qua cơ chế ức chế yếu tố Xa. Điểm đáng chú ý của heparin TLPTT là thời gian bán thải dài nên chỉ cần tiêm 1-2 lần/24h.
• Tất cả các heparin TLPTT đều có một vùng pentasaccharide đặc hiệu. Nhờ có vùng pentasaccharide này, heparin TLPTT có thể gắn với antithrombin III và gia tăng tốc độ phản ứng. Quá trình ức chế thrombin (yếu tố IIa) cần sự liên kết đồng thời của chuỗi heparin với antithrombin III và thrombin, trong khi đó quá trình ức chế yếu tố Xa chỉ cần liên kết giữa chuỗi heparin và antithrombin III. Vì vậy, những chuỗi khối lượng phân tử dưới 5400 Dalton chỉ có tác dụng kháng Xa, trong khi những chuỗi có khối lượng phân tử lớn hơn 5400 Dalton có cả tác dụng kháng IIa. Các heparin TLPTT có khối lượng phân tử nhỏ nên có tác dụng kháng Xa mạnh hơn tác dụng kháng IIa.

Chỉ định

• Dự phòng bệnh thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE).
• Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc động mạch phổi (PE).

Chống chỉ định

• Tiền sử giảm tiểu cầu do heparin TLPTT hoặc heparin không phân đoạn.
• Đang chảy máu hoặc có nguy cơ chảy máu do rối loạn đông máu.
• Tổn thương các cơ quan dễ chảy máu.
• Chảy máu nội sọ.
• Suy giảm chứng năng thận với CrCl < 15 mL/phút hoặc lọc máu: tránh sử dụng heparin Thay vào đó dùng heparin không phân đoạn.

Liều dùng người lớn

Bảng 7.1. Liều heparin trọng lượng phân tử thấp được điều chỉnh theo chức năng thận và cân nặng

Chú thích: TDD: Tiêm dưới da; BMI: Chỉ số khối cơ thể; CrCL: Độ thanh thải creatinin.

Liều dùng trẻ em

Bảng 7.2. Liều heparin trọng lượng phân tử thấp ở trẻ em

Suy thận người lớn

• Các biến chứng chảy máu nghiêm trọng đã được báo cáo khi dùng thuốc cho bệnh nhân người lớn suy thận nặng hoặc đang lọc máu.
• Tác dụng chống đông của heparin TLPTT dùng liều cố định khó lường hơn ở những bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính. Nếu dùng thuốc chống đông ở các bệnh nhân này, nên giảm liều và thường xuyên theo dõi nồng độ kháng yếu tố
• Bệnh nhân có CrCl < 30 mL/phút: cần thận trọng khi dùng hepa- rin TLPTT và ưu tiên dùng heparin không phân đoạn (UFH). Nếu dùng Heparin TLPTT ở các bệnh nhân có CrCl < 30 mL/phút, cần theo dõi kháng Xa và hội chẩn chuyên khoa huyết học.
• Lọc máu bao gồm cả lọc máu ngắt quãng (ba lần một tuần), lọc máu liên tục (CRRT), và lọc máu ngắt quãng kéo dài (PIRRT) (chống đông máu toàn thân): TDD: tránh sử dụng Heparin
• Chỉnh liều các loại heparin TLPTT theo chức năng thận: Xem bảng 1.

Suy thận trẻ em

• Thuốc thải trừ chủ yếu qua thận.
• Không có đủ bằng chứng nghiên cứu để đưa ra khuyến cáo cụ thể cho bệnh nhân nhi suy thận. Cần thận trọng khi dùng các thuốc này ở bệnh nhân nhi có suy giảm chức năng thận và theo dõi sát kháng yếu tố
• Lọc máu: Enoxaparin chưa được FDA chấp thuận để sử dụng cho bệnh nhân lọc máu (trẻ em hoặc người lớn).

Cân nhắc ở bệnh nhân béo phì

• Các bệnh nhân lâm sàng ổn định với cân nặng lên đến 144kg (Enoxaparin) hoặc 190kg (Dalteparin) hoặc 165kg (Tinzaparin) với BMI < 40 kg/m² có thể dùng Heparin TLPTT dựa trên cân nặng thực tế (Actual body weight) mà không cần theo dõi bằng kháng yếu tố Xa.
• Nhìn chung, không khuyến cáo theo dõi kháng yếu tố Xa. Tuy nhiên, có thể cân nhắc ở bệnh nhân có BMI ≥ 40 kg/m² và lâm sàng không ổn định, có huyết khối hoặc hiện tượng chảy máu bất thường, hoặc cần dùng chống đông trong thời gian dài.
• Điều chỉnh liều Heparin TLPTT theo BMI hoặc cân nặng: Xem bảng 1.

Tác dụng phụ

• Chảy máu.
• Tụ máu tại vị trí tiêm.
• Giảm tiểu cầu do heparin (HIT).
• Nguy cơ loãng xương khi sử dụng dài ngày.

Cân nhắc khi mang thai

• Heparin TLPTT (LMWH) không qua nhau thai; tăng nguy cơ chảy máu thai nhi hoặc tác dụng gây quái thai chưa được báo cáo (ACCP [Bates 2012]).
• Do những thay đổi sinh lý khi mang thai, nguy cơ thuyên tắc huyết khối tăng lên trong thời kỳ mang thai và ngay sau khi sinh. Heparin có thể được sử dụng để chống đông máu trong thai kỳ. Do tính an toàn tốt hơn và dễ sử dụng, việc sử dụng heparin TLPTT thường được ưu tiên hơn so với heparin không phân đoạn (UFH) trong thai kỳ (theo ESC 2018).
• Liều dự phòng được khuyến cáo trong thời gian nằm viện nếu không có chống chỉ định sử dụng.
• Những bệnh nhân được kê đơn liệu pháp chống huyết khối trước khi có chẩn đoán COVID-19 nên tiếp tục liệu pháp này (NIH 2021).
• Liệu pháp chống đông máu để phòng ngừa và điều trị huyết khối tắc mạch ở bệnh nhân mang thai có thể ngừng trước khi bắt đầu chuyển dạ hoặc sinh mổ theo kế hoạch (Bates 2018) hoặc Heparin TLPTT có thể được chuyển đổi thành Heparin không phân đoạn (UFH) ở những bệnh nhân có nguy cơ cao hơn (ESC 2018).
• Một số sản phẩm có chứa cồn benzyl để bảo quản, cần chống chỉ định dùng ở những bệnh nhân mang thai; khuyến khích sử dụng công thức không chứa chất bảo quản.

– Liều Heparin TLPTT ở phụ nữ mang thai:

Bảng 7.3. Liều heparin trọng lượng phân tử thấp ở phụ nữ mang thai

Chú thích: TDD: Tiêm dưới da.

5.2.1.2. Enoxaparin

• Là loại heparin trọng lượng phân tử thấp thường được sử dụng nhất trên lâm sàng

Dược lực học và dược động học

• Khởi phát tác dụng (tiêm dưới da): 3 đến 5 giờ.
• Thời gian tác dụng: Liều 40mg: Hoạt tính chống yếu tố Xa: ~ 12 giờ.
• Chuyển hóa: gan
• Sinh khả dụng: Người lớn (TDD): ~ 100%.
• Thời gian bán thải: kéo dài gấp 2 đến 4 lần so với heparin tiêu chuẩn, không phụ thuộc vào liều; dựa trên hoạt động chống yếu tố Xa: 4,5 đến 7 giờ.
• Bài tiết: nước tiểu.
• Độ thanh thải: Giảm 30% ở bệnh nhân có CrCl < 30 mL/phút.

Cách dùng

• Người lớn (TM, TDD):
  • Lưu ý: enoxaparin có sẵn ở các nồng độ 100mg/mL và 150mg/mL.
  • Không trộn lẫn với các dịch truyền hoặc thuốc tiêm khác.
  • Để giảm thiểu vết bầm tím, không chà xát vết tiêm.
  • Để tránh mất thuốc từ các ống tiêm 30mg và 40mg đã có sẵn, không đẩy bong bóng khí ra khỏi ống tiêm trước khi tiêm.
  • TM: Chỉ dùng trong nhồi máu cơ tim ST chênh lên (STEMI) và can thiệp động mạch vành qua da (PCI): có thể dùng với NS hoặc Xả vào đường truyền tĩnh mạch một lượng NS hoặc D5W vừa đủ trước và sau khi dùng liều bolus TM.
• Trẻ em:
  • Đường tiêm: Chỉ sử dụng TDD, không tiêm bắp hoặc
  • Không chà xát vị trí tiêm sau khi tiêm TDD vì có thể xảy ra bầm tím.
  • Khi sử dụng ống tiêm có sẵn 30mg hoặc 40mg TDD, không được đẩy bong bóng khí ra khỏi ống tiêm trước khi tiêm (để tránh mất thuốc).

Suy gan người lớn và trẻ em

• Không cần điều chỉnh liều lượng.

Suy thận người lớn và trẻ em

• Thông tin về chỉnh liều trong suy thận đã được bàn ở phần 5.2.1 và Bảng 7.1.

5.2.2. Heparin không phân đoạn

Cơ chế tác dụng

Tăng cường hoạt động của antithrombin III và do đó làm bất hoạt thrombin (cũng như các yếu tố đông máu khác IXa, Xa, XIa, XIIa và plasmin) và ngăn chặn sự chuyển đổi fibrinogen thành fibrin; heparin cũng kích thích giải phóng lipoprotein lipase (lipoprotein lipase thủy phân chất béo trung tính thành glycerol và các axit béo tự do).

Dược lực học và dược động học

• Khởi phát tác dụng: TM: ngay lập tức; TDD: ~ 20 đến 30 phút.
• Hấp thu không tốt qua đường uống, đường trực tràng.
• Sự hấp thụ qua TDD không ổn định, nên chỉ được chấp nhận dùng dự phòng.
• Chuyển hóa: chủ yếu ở gan và lá lách.
• Thời gian bán thải: Phụ thuộc vào liều lượng: TM bolus: 25 đơn vị/kg: 30 phút; 100 đơn vị/kg: 60 phút; 400 đơn vị/kg: 150 phút.
• Bài tiết: nước tiểu.

Chỉ định

• Chống đông máu: Dự phòng và điều trị các rối loạn huyết khối tắc mạch (huyết khối tĩnh mạch, thuyên tắc phổi) và các biến chứng huyết khối tắc mạch liên quan đến rung nhĩ; phòng ngừa đông máu trong phẫu thuật động mạch và tim; như một chất chống đông máu cho truyền máu, tuần hoàn ngoài cơ thể và các thủ tục lọc máu.

Chống chỉ định

• Quá mẫn với heparin hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc (ngoại trừ tình trạng đe dọa đến tính mạng buộc phải sử dụng và không thể sử dụng thuốc chống đông máu khác thay thế).
• Giảm tiểu cầu nghiêm trọng; tiền sử giảm tiểu cầu do heparin
• Tiền sử giảm tiểu cầu do heparin có huyết khối.
• Đang chảy máu mà không kiểm soát được.
• Không được sử dụng heparin liều điều trị (truyền tĩnh mạch) khi không thể làm được các xét nghiệm đông máu thích hợp trong các khoảng thời gian thích hợp.
• Lưu ý: Một số sản phẩm có chứa cồn benzyl làm chất bảo quản; một số nhà sản xuất chống chỉ định sử dụng ở trẻ sơ sinh, trẻ sơ sinh, phụ nữ mang thai hoặc cho con bú.

Liều dùng

• Người lớn:
  • Liều dự phòng (TDD): 5000 đơn vị x 2 lần/ngày.
  • Liều điều trị (TM):
    • Nồng độ truyền tĩnh mạch: 000 đơn vị trong 250 ml (nồng độ: 100 đơn vị/mL) dung dịch D5W, NS 0,45%, hoặc NS 0,9%.
    • Liều khởi đầu: 80 đơn vị/kg
    • Sau đó truyền tốc độ 18 đơn vị/kg/giờ – Chỉnh liều theo APTT hoặc kháng yếu tố Xa theo hướng dẫn ở bệnh viện địa phương.
  • Trẻ em
    • Liều điều trị (TM):
      • Nồng độ truyền tĩnh mạch: 100 đơn vị/mL.
      • Trẻ sơ sinh: liều khởi đầu 75 đơn vị/kg trong 10 phút; sau đó truyền tốc độ 28 đơn vị/kg/giờ và điều chỉnh liều dựa trên APTT ratio hoặc kháng yếu tố Xa.

Cách dùng người lớn và trẻ em

• TDD: Chỉ tiêm vào mô dưới da (không phải mô cơ).
• TB: Không tiêm bắp do đau, kích ứng và hình thành máu tụ.
• Truyền TM liên tục: Truyền qua bơm tiêm điện.
• Catheter tĩnh mạch trung tâm: Phải rửa bằng dung dịch heparin khi mới đưa vào, hàng ngày (tại thời điểm thay ống), sau khi rút máu hoặc truyền máu, và sau khi truyền ngắt quãng qua nắp ống tiêm. Một thể tích máu ít nhất 10 ml phải được lấy ra và loại bỏ khỏi đường truyền trước khi mẫu máu được gửi đi xét nghiệm đông máu.

Suy thận người lớn

• Suy giảm chức năng thận nhẹ đến nặng, bệnh nhân lọc máu: Không cần điều chỉnh liều lượng ban đầu; điều chỉnh để duy trì mục tiêu chống đông máu dựa trên phác đồ điều trị.

Suy gan người lớn và trẻ em

• Không cần điều chỉnh liều lượng.
• Điều chỉnh heparin điều trị theo hoạt tính aPTT hoặc kháng yếu tố

Tác dụng phụ

• Biến chứng huyết khối tắc mạch (hoại tử da, thuyên tắc phổi, hoại thư tứ chi, tai biến mạch máu não, hoặc nhồi máu cơ tim).
• Giảm tiểu cầu (≤ 30%).
• Giảm tiểu cầu do heparin (1% đến 2%).
• Xuất huyết tuyến thượng thận, sốc phản vệ, cảm giác nóng rát ở bàn chân, tím tái, loét da, tụ máu, xuất huyết, phản ứng quá mẫn, tăng ALT huyết thanh, tăng AST huyết thanh, đau chân tay, kích ứng tại chỗ, ban đỏ cục bộ.

Cân nhắc khi mang thai

– Xem phần 5.2.1.

5.3. Nhóm thuốc chống đông đường uống tác dụng trực tiếp (direct oral anticoagulants – DOACs)

Chỉ định DOACs trong COVID-19

• Heparin trọng lượng phân tử thấp (TLPTT) là biện pháp dự phòng được ưu tiên trong thời gian nhập viện. Tuy nhiên, có thể dùng DOACs để thay thế Heparin trong dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở các bệnh nhân nội trú.
• Một số chuyên gia đề nghị không kéo dài điều trị dự phòng sau khi xuất viện (Pai 2019). Tuy nhiên, ở những bệnh nhân COVID-19 có nguy cơ cao về huyết khối, một số chuyên gia sẽ xem xét điều trị dự phòng kéo dài sau xuất viện (Cuker 2020).
• Điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân nhập viện và duy trì sau khi xuất viện (thời gian điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch do COVID-19 là 3 – 6 tháng).
• Bên cạnh đó, DOACs (rivaroxaban, dabigatran, apixaban…) còn chỉ định trong dự phòng đột quỵ não do rung nhĩ.

Chống chỉ định

• Quá mẫn nghiêm trọng (phản vệ hoặc sốc phản vệ) với thuốc hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Chảy máu bệnh lý nặng.
• Bệnh nhân có van tim cơ học.

Liều dùng

• Sau đây là bảng tóm tắt liều dùng DOACs trong dự phòng và điều trị huyết khối tĩnh mạch (VTE) ở người lớn và chức năng thận bình thường.
• Lưu ý: Dabigatran hoặc Edoxaban chỉ dùng trong điều trị VTE sau khi đã dùng chống đông điều trị bằng Heparin (TLPTT hoặc không phân đoạn) ít nhất 5 ngày.
• Xem thêm các phần sau để có thông tin chi tiết về từng loại DOACs, liều trẻ em và cân nhắc trong suy giảm chức năng thận.

Bảng 7.4. Bảng tóm tắt liều DOACs ở người lớn

5.3.1. Rivaroxaban

Cơ chế hoạt động

• Ức chế hoạt hóa tiểu cầu và hình thành cục máu đông bằng cách ức chế trực tiếp, chọn lọc và thuận nghịch yếu tố Xa tự do (FXa) trong cả con đường đông máu nội tại và ngoại tại. FXa, là một phần của phức hợp prothrombinase bao gồm yếu tố Va, ion canxi, yếu tố II và phospholipid, xúc tác quá trình chuyển đổi prothrombin thành thrombin. Thrombin vừa kích hoạt tiểu cầu vừa xúc tác chuyển fibrinogen thành fibrin.

Dược lực học và dược động học

• Hấp thu: nhanh.
• Chuyển hóa: Qua gan qua CYP3A4/5 và CYP2J2.
• Sinh khả dụng: sinh khả dụng tuyệt đối: liều 2,5mg và 10mg: ~ 80% đến 100%; Liều 20mg: ~ 66% (lúc đói; tăng khi ăn).
• Thời gian bán thải:
  • Trẻ sơ sinh < 6 tháng: Trung bình: 1,6 giờ.
  • Trẻ sơ sinh ≥ 6 tháng và Trẻ em < 2 tuổi: Trung bình: 1,9 giờ.
  • Trẻ em ≥ 2 tuổi đến < 12 tuổi: Trung bình: 3 giờ.
  • Trẻ em ≥ 12 tuổi và thanh thiếu niên: Trung bình: 4,2 giờ.
  • Người lớn: 5 đến 9 giờ; người cao tuổi: 11 giờ đến 13 giờ.

• Thời gian đạt đỉnh trong huyết tương: 2 đến 4 giờ.
• Bài tiết: nước tiểu.

Liều dùng người lớn

• Dự phòng huyết khối tĩnh mạch (VTE): 10mg x 1 lần ngày.
• Điều trị huyết khối tĩnh mạch (VTE): 15mg x 2 lần/ngày trong 3 tuần, sau đó 20mg x 1 lần/ngày.

Liều dùng trẻ em và thanh thiếu niên

• Điều trị huyết khối tĩnh mạch (VTE) (cấp tính) (Nam 2020): Uống
  • ≥ 2,6 đến < 3 kg: 0,8mg/liều x 3 lần/ngày.
  • ≥ 3 đến < 4 kg: 0,9mg/liều x 3 lần/ngày.
  • ≥ 4 đến < 5 kg: 1,4mg/liều x 3 lần/ngày.
  • ≥ 5 đến < 7 kg: 1,6mg/liều x 3 lần/ ngày.
  • ≥ 7 đến < 8 kg: 1,8mg/liều x 3 lần/ngày.
  • ≥ 8 đến < 9 kg: 2,4mg/liều x 3 lần/ngày.
  • ≥ 9 đến < 10 kg: 2,8mg/liều x 3 lần/ngày.
  • ≥ 10 đến < 12 kg: 3mg/liều x 3 lần/ngày.
  • ≥ 12 đến < 30 kg: 5mg/liều x 2 lần/ngày.
  • ≥ 30 đến < 50 kg: 15mg/liều x 1 lần/ngày.
  • ≥ 50 kg: 20mg/liều x 1 lần/ngày.

Cách dùng ở người lớn

• Dùng liều ≥ 15mg cùng với thức ăn.
• Dùng liều 2,5mg và 10mg không phụ thuốc đến bữa ăn.
• Dùng qua ống thông mũi-dạ dày/dạ dày, có thể nghiền nát viên nén và pha trong 50 mL nước; dùng hỗn dịch trong vòng 4 giờ sau khi pha và sử dụng viên nén 15mg và 20mg ngay sau khi cho ăn qua đường tiêu hóa (viên nén 2,5mg và 10mg có thể được sử dụng mà không liên quan đến thức ăn).
• Liều bỏ quên:
  • Những bệnh nhân đang dùng 15mg hai lần mỗi ngày mà bỏ lỡ một liều nên uống ngay một liều để đảm bảo 30mg rivaroxaban được sử dụng mỗi ngày (có thể dùng hai viên 15mg cùng nhau); tiếp tục điều trị vào ngày hôm sau như đã thực hiện trước đó.
  • Những bệnh nhân dùng 2,5mg hai lần mỗi ngày mà bỏ lỡ một liều nên dùng một liều 2,5mg duy nhất vào thời gian dự kiến tiếp theo; sau đó tiếp tục điều trị như bình thường.
  • Bệnh nhân đang dùng liều một lần mỗi ngày mà bỏ lỡ một liều nên dùng một liều càng sớm càng tốt trong cùng ngày; tiếp tục điều trị vào ngày hôm sau như đã thực hiện trước đó.

Cách dùng ở trẻ em

• Đường uống: Dùng viên nén ngay sau bữa ăn (Nam 2020).
• Đối với những bệnh nhân không thể nuốt cả viên, có thể nghiền viên và trộn với nước sốt táo ngay trước khi sử dụng.
• Dùng qua ống thông mũi-dạ dày/dạ dày: có thể nghiền nát viên nén và pha trong 50 mL nước; dùng hỗn dịch trong vòng 4 giờ sau khi

Suy thận người lớn

• CrCl ≥ 30 mL/phút: Không cần điều chỉnh liều lượng trong thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (tuy nhiên dự phòng đột quỵ cho bệnh nhân rung nhĩ cần giảm liều 20mg thành 15mg).
• CrCl 15 đến < 30 mL/phút: Thận trọng khi sử dụng liều dùng 15 mg/ ngày.
• CrCl < 15 mL/phút: Tránh sử dụng.
• Lọc máu ngắt quãng (ba lần một tuần): Tránh sử dụng (Dager 2018).

Suy thận trẻ em

• Không cần điều chỉnh liều lượng cho cho trẻ em theo khuyến cáo của nhà sản xuất.
• Tránh sử dụng ở những bệnh nhân có eGFR < 30 mL/phút; những bệnh nhân này đã bị loại khỏi thử nghiệm lâm sàng dành cho trẻ em (Nam 2020).

Suy gan ở người lớn và trẻ em

• Không cần điều chỉnh liều lượng.

Cân nhắc khi mang thai

• Dựa trên dữ liệu ex vivo (ngoài cơ thể sống), rivaroxaban đi qua nhau thai (Bapat 2015).
• Thông tin liên quan đến việc sử dụng rivaroxaban trong thời kỳ mang thai (Beyer-Westendorf 2016; Hoeltzenbein 2015; Lameijer 2018; Myers 2016) và sau sinh (Rudd 2015) còn bị hạn chế.
• Sử dụng thuốc DOACS làm tăng nguy cơ chảy máu ở tất cả bệnh nhân. Khi sử dụng trong thời kỳ mang thai, cũng có khả năng gây chảy máu thai nhi, có thể làm tăng nguy cơ sẩy thai, sinh non, tổn thương thai nhi hoặc thai chết lưu (Cohen 2016).
• Dữ liệu không đủ để đánh giá độ an toàn của DOACS trong thời kỳ mang thai và không được khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhân mang thai (ACOG 2018; Regitz-Zagrosek [ESC 2018]).
• Các thuốc khác ngoài rivaroxaban được ưu tiên sử dụng để điều trị rung nhĩ (AF) hoặc thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) ở bệnh nhân mang thai (Kearon 2016; Lip 2018; Regitz-Zagrosek [ESC 2018]).
• Bệnh nhân nên được chuyển sang một loại thuốc chống đông máu thay thế nếu có thai trong thời gian điều trị. Theo dõi thai nhi bao gồm đánh giá nguy cơ chảy máu thai nhi và nguy cơ sinh non được khuyến cáo nếu tiếp tục dùng thuốc DOACS (Cohen 2016).

Tác dụng phụ

• Xuất huyết (5% đến 28%; xuất huyết nặng: ≤ 4%).
• Ngất (1%), ngứa (2%), phồng rộp da (1%), vết thương tiết dịch (3%).
• Đau bụng (3%), xuất huyết tiêu hóa (2%).
• Tăng transaminase huyết thanh (> 3 x ULN: 2%) (Watkins 2011).
• Lo lắng (1%), trầm cảm (1%), chóng mặt (2%), mệt mỏi (1%), mất ngủ (2%).
• Đau lưng (3%), đau chân tay (2%), co thắt cơ (1%).

5.3.2. Apixaban

Cơ chế tác dụng

• Ức chế sự hoạt hóa tiểu cầu và hình thành cục máu đông bằng cách ức chế trực tiếp, chọn lọc và thuận nghịch đối với yếu tố Xa tự do (FXa) và liên kết cục máu đông. FXa, là một phần của phức hợp prothrombinase bao gồm yếu tố Va, ion canxi và phospholipid, xúc tác chuyển prothrombin thành thrombin. Thrombin vừa kích hoạt tiểu cầu vừa xúc tác chuyển fibrinogen thành

Dược lực học và dược động học

• Khởi phát: 3 đến 4 giờ.
• Chuyển hóa: Qua gan chủ yếu qua CYP3A4/5 và ở mức độ thấp hơn qua CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 và 2J2 thành các chất chuyển hóa không hoạt động; O-demethyl hóa và hydroxyl hóa là các vị trí chính của sự biến đổi; chất nền của P-glycoprotein (P-gp) và protein kháng ung thư vú (BCRP).
• Sinh khả dụng: ~ 50%.
• Thời gian bán thải: ~ 12 giờ (8 đến 15 giờ) (AHA [Raval 2017]).
• Bài tiết: nước tiểu, phân.

Liều dùng người lớn

• Dự phòng huyết khối tĩnh mạch (VTE): 2,5mg x 2 lần /ngày.
• Điều trị huyết khối tĩnh mạch (VTE): 10mg x 2 lần/ngày trong 1 tuần, sau đó 5mg x 2 lần/ngày.

Cách dùng

• Đường uống: không phụ thuộc bữa ăn.
• Nếu bệnh nhân không thể nuốt cả viên, có thể nghiền viên 5mg hoặc 2,5mg và hòa trong 60 mL nước, D5W, uống ngay lập tức.
• Dùng qua ống thông mũi dạ dày: viên nén nghiền trong 60 mL nước hoặc D5W, dùng ngay lập tức.
• Viên nén được nghiền ổn định trong nước, D5W trong tối đa 4 giờ.

Chống chỉ định

• Phản ứng quá mẫn nghiêm trọng (phản vệ) với apixaban hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Đang có chảy máu bệnh lý.

Suy thận người lớn

• CrCl > 30mL/phút: không cần chỉnh liều.
• CrCl 15-29 mL/phút:
  • Chỉ định dự phòng hoặc điều trị huyết khối tĩnh mạch: dùng thận trọng khi dùng.
• CrCl < 15mL/phút hoặc lọc máu: không khuyến cáo dùng do không có đủ bằng chứng nghiên cứu hoặc kinh nghiệm dùng thuốc.

Suy gan người lớn

• Child-Pugh A: Không cần điều chỉnh liều lượng.
• Child-Pugh B: Không có điều chỉnh liều lượng, thận trọng khi dùng.
• Child-Pugh lớp C: Không khuyến cáo sử dụng.

Cân nhắc khi mang thai

• Dựa trên các nghiên cứu về tưới máu qua nhau thai, apixaban sẽ đi qua nhau thai (Bapat 2016).
• Tăng nguy cơ sẩy thai, sinh non, tổn thương thai nhi hoặc thai chết lưu (Cohen 2016).
• Bệnh nhân nên được chuyển sang một loại thuốc chống đông máu thay thế nếu có thai trong thời gian điều trị (Cohen 2016).

Tác dụng phụ

• Xuất huyết (≤ 15%; xuất huyết nặng: ≤2%; xuất huyết không liên quan đến lâm sàng: 4%), thiếu máu (3%), bầm tím (1% đến 2%), tụ máu (1% đến 2%), xuất huyết trực tràng (≤ 1%).
• Chảy máu lợi (≤ 1%), buồn nôn (3%), xuất huyết tiêu hóa (< 1%).
• Đái máu (≤ 2%), chảy máu cam (≤ 4%), ho ra máu (≤ 1%).
• Tăng gamma-glutamyl transferase, xuất huyết nội sọ.
• Tăng phosphatase kiềm huyết thanh, tăng bilirubin huyết thanh, tăng transaminase huyết

5.3.3. Dabigatran

Cơ chế tác dụng

• Tiền dược thiếu hoạt tính chống đông máu được chuyển hóa in vivo thành hoạt chất dabigatran, một chất ức chế thrombin trực tiếp, có thể đảo ngược, cụ thể, ức chế cả thrombin tự do và fibrin gắn với fibrin. Ức chế đông máu bằng cách ngăn chặn các tác động qua trung gian thrombin, bao gồm phân cắt fibrinogen thành các đơn phân fibrin, hoạt hóa các yếu tố V, VIII, XI và XIII, và ức chế kết tập tiểu cầu do

Dược lực học và dược động học

• Hấp thu: nhanh.
• Chuyển hóa: qua
• Sinh khả dụng: 3% đến 7%; viên uống cho thấy sinh khả dụng tương đối cao > 37% ở người lớn, tuy nhiên, điều này không thể ngoại suy cho bệnh nhân nhi.
• Thời gian bán thải:
  • Trẻ em: Viên nang: 12 đến 14 giờ; viên uống: 9 đến 11 giờ.
  • Người lớn: Viên nang: 12 đến 17 giờ; bệnh nhân cao tuổi: 14 giờ đến 17 giờ; suy thận nhẹ đến trung bình: 15 đến 18 giờ; suy thận nặng: 28 giờ (Stangier 2010).

• Thời gian đạt đỉnh, huyết tương: trạng thái đói: 1 giờ; chậm 2 giờ bởi thức ăn (không ảnh hưởng đến sinh khả dụng).
• Bài tiết: Chủ yếu qua nước tiểu.

Liều dùng người lớn

• Điều trị huyết khối tĩnh mạch (VTE): 150mg x 2 lần/ngày. Liều 110mg x 2 lần/ngày được chỉ định trong trường hợp bệnh nhân nguy cơ chảy máu cao, tuổi
• Lưu ý: Dabigatran chỉ dùng trong điều trị VTE sau khi đã dùng chống đông điều trị bằng Heparin (TLPTT hoặc không phân đoạn) ít nhất 5 ngày.

Liều dùng trẻ em

• Theo cân nặng thực tế
• Trẻ em từ 2 đến < 12 tuổi:
  • Cân nặng từ 7 đến < 9 kg: Uống: 70mg x 2 lần/ngày.
  • Cân nặng từ 9 đến < 11 kg: Uống: 90mg x 2 lần/ngày.
  • Cân nặng từ 11 đến < 13 kg: Uống: 110mg x 2 lần/ngày.
  • Cân nặng từ 13 đến < 16 kg: Uống: 140mg x 2 lần/ngày.
  • Cân nặng từ 16 đến < 21 kg: Uống: 170mg x 2 lần/ngày.
  • Cân nặng từ 21 đến < 41 kg: Uống: 220mg x 2 lần/ngày.
  • Cân nặng ≥ 41 kg: Dạng viên uống: 260mg x 2 lần/ngày.
• Trẻ em ≥ 8 tuổi và thanh thiếu niên < 18 tuổi:
  • Cân nặng từ 11 đến < 16 kg: Viên nang: Uống: 75mg x 2 lần/ngày.
  • Cân nặng từ 16 đến < 26 kg: Viên nang: Uống: 110mg x 2 lần/ngày.
  • Cân nặng từ 26 đến < 41 kg: Viên nang: Uống: 150mg x 2 lần/ngày.
  • Cân nặng từ 41 đến < 61 kg: Viên nang: Uống: 185mg x 2 lần/ngày.
  • Cân nặng từ 61 đến < 81 kg: Viên nang: Uống: 220mg x 2 lần/ngày.
  • Cân nặng ≥ 81 kg: Viên nang: Uống: 260mg x 2 lần/ngày.

Suy thận người lớn

• Dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch: Tồn tại các tương tác thuốc đáng kể, cần điều chỉnh liều/số lần dùng thuốc hoặc tránh sử dụng, đặc biệt khi CrCl < 50 mL/phút.
• CrCl > 30 mL/phút: Không cần điều chỉnh liều lượng.
• CrCl ≤ 30 mL/phút hoặc lọc máu: Tránh sử dụng. Bệnh nhân có CrCl < 30 mL/phút bị loại khỏi các thử nghiệm lâm sàng.

Suy thận trẻ em

• eGFR ≥ 50 mL/phút/1,73 m²: Không cần chỉnh liều.
• eGFR < 50 mL/phút/1,73 m²: Tránh sử dụng (chưa được nghiên cứu).

Suy gan người lớn và trẻ em

• Không có điều chỉnh liều lượng.

Cách dùng ở người lớn

• Viên nang: uống với một cốc nước đầy mà không phụ thuộc bữa ăn. Nếu có chứng khó tiêu, nên dùng trong bữa ăn.
• Không bẻ, nhai hoặc mở viên nang, vì điều này sẽ làm tăng 75% sự hấp thu và các phản ứng phụ nghiêm trọng có thể xảy

Cách dùng ở trẻ em

• Đường uống: liều dùng 2 lần/ngày (sáng và tối) khoảng cách liều mỗi 12 giờ..
• Viên nang: uống với một cốc nước đầy mà không phụ thuộc bữa ăn. Nếu xảy ra khó chịu ở dạ dày, nên dùng trong bữa ăn.
• Không bẻ, nhai hoặc mở viên nang, vì điều này sẽ làm tăng 75% sự hấp thu và các phản ứng phụ nghiêm trọng có thể xảy ra.
• Viên uống (dạng bào chế viên uống hiện chưa có ở Việt Nam): không dùng qua ống thông dạ dày. Không trộn chung với sữa, các sản phẩm từ sữa, hoặc thức ăn mềm có chứa các sản phẩm từ sữa. Có thể trộn với thức ăn mềm hoặc nước táo để uống trước bữa ăn
• Liều đã quên: uống liều đã quên càng sớm càng tốt trong cùng ngày; bỏ qua liều đã quên nếu < 6 giờ trước khi dùng liều tiếp theo. Không tăng gấp đôi liều để bù cho liều đã bỏ
• Liều một phần: Viên uống: Nếu bệnh nhân chỉ dùng một phần liều, thì không nên dùng liều thứ hai; liều tiếp theo nên dùng cách 12 giờ sau đó.

Cân nhắc khi mang thai

• Dabigatran qua nhau thai khi đủ tháng (Bapat 2014).
• Sử dụng thuốc DOACS làm tăng nguy cơ chảy máu ở tất cả bệnh nhân. Khi sử dụng trong thời kỳ mang thai, cũng có khả năng gây chảy máu thai nhi, có thể làm tăng nguy cơ sẩy thai, sinh non, tổn thương thai nhi hoặc thai chết lưu (Cohen 2016).
• Thông tin liên quan đến việc sử dụng dabigatran etexilate trong thai kỳ còn hạn chế (Beyer-Westendorf 2020; Lameijer 2018; Sessa 2019).

Tác dụng phụ

• Các dấu hiệu và triệu chứng tiêu hóa (25% đến 40%).
• Xuất huyết (10% đến 19%; xuất huyết nặng: ≤ 6%).
• Khó chịu ở bụng (≤ 8%), đau bụng (≤ 8%), khó tiêu (4% đến 8%), khó chịu vùng thượng vị (≤ 8%), viêm thực quản (≤ 3%), viêm dạ dày (≤ 3%), trào ngược dạ dày thực quản (≤ 3%), xuất huyết tiêu hóa (≤ 7%; nặng: ≤ 3%), viêm dạ dày xuất huyết (≤ 3%), đau bụng trên (≤ 8%).
• Nhồi máu cơ tim cấp, đột quỵ xuất huyết, xuất huyết dưới nhện, tụ máu dưới màng cứng (< 1%).

5.4. Nhóm thuốc kháng vitamin K: Warfarin, acenocoumarol

5.4.1. Vai trò trong COVID-19

• Không được sử dụng trong điều trị thuyên tắc huyết khối ở bệnh nhân COVID-19, trừ các trường hợp đang sử dụng từ trước như các bệnh lý van tim cơ học, hẹp van hai lá… Dưới đây xin trình bày thuốc đại diện trong nhóm là

5.4.2. Cơ chế tác dụng

• Ở gan tổng hợp các yếu tố đông máu II (thời gian bán hủy 42 đến 72 giờ), VII (thời gian bán hủy 4 đến 6 giờ), IX và X (thời gian bán hủy 27 đến 48 giờ), cũng như protein C và S, yêu cầu sự biểu hiện của vitamin K. Các yếu tố đông máu này được kích hoạt sinh học bằng cách bổ sung các nhóm cacboxyl vào các gốc axit glutamic quan trọng trong cấu trúc của protein. Trong quá trình này, vitamin K “hoạt động” được chuyển đổi oxy hóa thành dạng “không hoạt động”, sau đó được kích hoạt trở lại bởi phức hợp vitamin K epoxide reductase 1 (VKORC1). Warfarin ức chế cạnh tranh tiểu đơn vị 1 của phức hợp VKOR đa đơn vị, do đó làm cạn kiệt nguồn dự trữ vitamin K chức năng và do đó làm giảm tổng hợp các yếu tố đông máu hoạt động.

5.4.3. Dược lực học và dược động học

• Khởi phát tác dụng: sau 24 đến 72 giờ (Harrison 1997).
• Hiệu quả điều trị đầy đủ: từ 5 đến 7 ngày sau khi dùng; phụ thuộc vào việc giảm các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K, đặc biệt là prothrombin (yếu tố II), có thời gian bán hủy từ 60 đến 72 giờ (ACCP [Ageno 2012].
• Hấp thụ: nhanh.
• Thời gian đạt đỉnh trong huyết tương: ~ 4 giờ.
• Chuyển hóa: Qua gan, chủ yếu qua CYP2C9; các con đường phụ bao gồm CYP2C8, 2C18, 2C19, 1A2 và
• Thời gian bán thải: 20 đến 60 giờ, trung bình: 40 giờ.
• Bài tiết: nước tiểu.

5.4.4. Chống chỉ định

• Quá mẫn với warfarin hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc;
• Biểu hiện xuất huyết: loét đường tiêu hóa, chảy máu đường tiêu hóa, đường hô hấp, phình động mạch não, xuất huyết thần kinh trung ương, bóc tách phình động mạch chủ, chọc tủy sống và các thủ thuật chẩn đoán hoặc điều trị khác có khả năng chảy máu đáng kể.

5.4.5. Cân nhắc khi mang thai

• Warfarin đi qua nhau thai, nồng độ trong huyết tương của thai nhi tương tự như nồng độ của mẹ.
• Các tác dụng phụ gây quái thai đã được báo cáo sau khi dùng trong ba tháng đầu (giảm sản mũi và/hoặc biểu hiện liệt; dị sản chi).
• Chống chỉ định sử dụng trong thời kỳ mang thai ngoại trừ những bệnh nhân có van tim cơ học có nguy cơ huyết khối tắc mạch cao; cân nhắc sử dụng warfarin trong ba tháng đầu nếu INR điều trị có thể đạt được với liều ≤ 5mg/ngày.
• Chống chỉ định ở những bệnh nhân bị dọa sẩy thai, sản giật hoặc tiền sản giật.

5.4.6. Tác dụng phụ

• Xuất huyết nặng (≤ 5%; INR 2,5 đến 4,0 xuất huyết nhiều hơn).
• Hội chứng ngón chân tím, thuyên tắc vi mạch cholesterol toàn thân, viêm mạch, ớn lạnh.
• Đau bụng, chướng bụng, tiêu chảy, khó tiêu, đầy hơi, buồn nôn, nôn. Sốc phản vệ, phản ứng quá mẫn.

6. NHÓM THUỐC BỔ SUNG TRONG ĐIỀU TRỊ COVID-19

6.1. Tóm tắt khuyến cáo (NIH 2021)

Vitamin C

• • Không có đủ bằng chứng để Hướng dẫn Điều trị COVID-19 khuyến cáo dùng hoặc không dùng vitamin C để điều trị COVID-19.

Vitamin D

• Không có đủ bằng chứng để khuyến cáo dùng hoặc không dùng vita- min D để điều trị COVID-19.

Kẽm

• Không có đủ bằng chứng để khuyến cáo dùng hoặc không dùng kẽm để điều trị COVID-19.
• Khuyến cáo không nên bổ sung kẽm với liều cao hơn liều thông thường trong chế độ ăn uống để phòng ngừa COVID-19, ngoại trừ trong các thử nghiệm lâm sàng (B-III).
• Ngoài các thuốc kháng vi-rút và các thuốc miễn dịch được đưa ra trong Hướng dẫn Điều trị Covid-19 (NIH 2021), các thuốc bổ trợ thường được dùng trong việc phòng ngừa và/hoặc điều trị COVID-19 hoặc các tác dụng phụ của thuốc. Một số thuốc này đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng.
• Một số quan điểm ủng hộ việc dùng các thuốc bổ sung vitamin và khoáng chất để điều trị các bệnh nhiễm trùng đường hô hấp. Các nghiên cứu đang triển khai để đánh giá việc sử dụng các thuốc bổ sung vitamin và khoáng chất cho cả việc điều trị và dự phòng lây nhiễm SARS-CoV-2.

6.2. Vitamin C

Cơ chế tác dụng

• Vitamin C (axit ascorbic) là một loại vitamin tan trong nước được cho là có tác dụng hữu ích trong bệnh nhân nặng, nguy kịch. Nó là một chất chống oxy hóa và loại bỏ gốc tự do có đặc tính chống viêm, ảnh hưởng đến khả năng miễn dịch tế bào và tính toàn vẹn của mạch máu, và đóng vai trò như một đồng yếu tố trong việc tạo ra catecholamine nội

Cơ sở lý luận cho khuyến cáo

• Việc bổ sung vitamin C đã được đánh giá trong nhiều tình trạng bệnh, bao gồm cả nhiễm trùng nặng và nhiễm trùng huyết. Vì nhiễm trùng SARS-CoV-2 có thể gây nhiễm trùng huyết và hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển (ARDS), vai trò tiềm tàng của vitamin C liều cao trong việc cải thiện tình trạng viêm và tổn thương mạch máu ở bệnh nhân COVID-19 đang được nghiên cứu.
• Một thử nghiệm lâm sàng ở Trung Quốc đã chọn ngẫu nhiên 56 bệnh nhân người lớn mắc COVID-19 tại ICU để dùng vitamin C (TM) 24g hoặc giả dược trong 7 ngày. Kết quả nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong, thời gian thở máy hoặc sự thay đổi điểm Kết quả nghiên cứu đã cải thiện quá trình oxy hóa (được đo bằng tỷ lệ PaO2/ FiO2) từ ngày đầu tiên đến ngày thứ 7 ở nhóm điều trị lớn hơn có ý nghĩa thống kê so với những gì được quan sát thấy ở nhóm giả dược.

Khuyến cáo

• Không có đủ bằng chứng để khuyến cáo sử dụng hoặc chống lại việc sử dụng vitamin C để điều trị COVID-19 ở những bệnh nhân nặng do không có thử nghiệm đối chứng nào chứng minh chắc chắn lợi ích lâm sàng của vitamin C ở những bệnh nhân bị bệnh nặng với COVID-19.

Chỉ định

• Phòng và chữa bệnh các chứng chảy máu do thiếu vitamin C, tăng sức đề kháng trong nhiễm khuẩn, nhiễm độc, thiếu máu, dị ứng.

Liều dùng người lớn

• Vitamin C tiêm tĩnh mạch (TM) ở bệnh nhân người lớn mắc COVID-19: 24g mỗi ngày trong 7 ngày.

Liều trẻ em

• Dinh dưỡng (tĩnh mạch):
  • Trẻ sơ sinh: TM: 15 đến 25mg/kg/ngày; liều tối đa hàng ngày: 80mg/ ngày .
  • Trẻ em và thanh thiếu niên: TM: 80mg mỗi ngày.
• Cách dùng:
  • Tiêm tĩnh mạch: pha loãng trong dung dịch TM thích hợp (như D5W, nước cất pha tiêm), truyền tĩnh mạch chậm với tốc độ 33mg/phút.
  • Tránh tiêm TM nhanh; có thể gây ngất hoặc chóng mặt tạm thời.

Suy gan, suy thận

• Người lớn và trẻ em: không cần chỉnh liều.

Cân nhắc khi mang thai

• Bổ sung liều cao hơn liều bình thường do nồng độ acid ascorbic trong huyết tương của người mẹ giảm khi quá trình mang thai tiến triển do quá trình pha loãng và tăng truyền sang thai

6.3. Vitamin D

Cơ chế tác dụng

• Vitamin D rất quan trọng cho xương và trao đổi khoáng chất. Bởi vì thụ thể vitamin D được biểu hiện trên các tế bào miễn dịch như tế bào B, tế bào T và tế bào trình diện kháng nguyên và những tế bào này có thể tổng hợp chất chuyển hóa vitamin D hoạt động, vitamin D cũng có tiềm năng điều chỉnh các phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng.

Cơ sở lý luận cho khuyến cáo

• Thiếu vitamin D thường phổ biến ở bệnh nhân lớn tuổi và bệnh nhân béo phì, tăng huyết áp; những yếu tố này có liên quan đến kết quả xấu hơn ở bệnh nhân mắc COVID-19. Trong các nghiên cứu quan sát, nồng độ vitamin D thấp có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc bệnh viêm phổi cộng đồng ở người lớn tuổi và trẻ em. Cơ sở lý luận của việc sử dụng vitamin D chủ yếu dựa trên tác dụng điều hòa miễn dịch có khả năng bảo vệ chống lại nhiễm trùng COVID-19 hoặc làm giảm mức độ nghiêm trọng của bệnh.
• Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi, có đối chứng với giả dược được tiến hành tại hai địa điểm ở Brazil, 240 bệnh nhân nhập viện mắc COVID-19 từ thể trung bình đến nặng được nhận một liều duy nhất 200.000 UI vitamin D3 hoặc giả dược. Bệnh nhân COVID-19 mức độ trung bình đến mức độ nặng được xác định là có kết quả dương tính SARS- CoV-2 với xét nghiệm PCR và nhịp thở > 24 nhịp/phút, độ bão hòa oxy < 93% trong không khí phòng. Kết quả cho thấy, thời gian nằm viện trung bình không có khác biệt đáng kể giữa nhóm vitamin D3 (7 ngày) và nhóm giả dược (7 ngày). Không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ phần trăm bệnh nhân nhập ICU, bệnh nhân cần phải thở máy, hoặc tử vong khi nhập viện. Nghiên cứu này có quy mô mẫu nhỏ và những người tham gia có nhiều loại bệnh mắc kèm và có nhiều loại thuốc dùng đồng thời. Thời gian giữa khởi phát triệu chứng và ngẫu nhiên là tương đối dài, trung bình là 10,3 ngày sau khi khởi phát triệu chứng. Trong nghiên cứu này, một liều cao vitamin D3 duy nhất không làm giảm đáng kể thời gian nằm viện của bệnh nhân mắc COVID-19.

Khuyến cáo

• Không có đủ bằng chứng để khuyến cáo sử dụng hoặc chống lại việc sử dụng vitamin D để phòng ngừa hoặc điều trị COVID-19.

Chỉ định

• Thiếu hụt vitamin D ở bệnh nhân mắc COVID-19.

Liều dùng người lớn

• Vitamin D3: Uống một liều duy nhất 200.000 UI ở bệnh nhân nhập viện do mắc COVID-19 mức độ trung bình đến nặng.

Liều dùng trẻ em

Trẻ sơ sinh: Uống: 2000 đơn vị mỗi ngày trong 6 tuần để đạt mức 25(OH)D huyết thanh > 20 ng/mL; tiếp theo là liều duy trì 400 đến 1.000 đơn vị mỗi ngày.

• Trẻ em và thanh thiếu niên: Uống: 2000 đơn vị mỗi ngày trong 6 đến 8 tuần để đạt mức 25 (OH) D huyết thanh > 20 ng/mL; tiếp theo là liều duy trì 600 đến 1000 đơn vị mỗi ngày.

Suy gan, suy thận

• Người lớn và trẻ em: không cần chỉnh liều.

Cân nhắc khi mang thai

• Bổ sung liều cao hơn liều bình thường do nồng độ vitamin D thiếu hụt trong thai kỳ.
• Liều lượng: 1000-2000 đơn vị/ngày.

6.4. Kẽm

Cơ chế tác dụng

• Nồng độ kẽm trong tế bào tăng lên làm giảm hiệu quả sự nhân lên ở một số loại vi rút RNA. Kẽm đã được chứng minh là tăng cường độc tính tế bào và gây ra chết theo chương trình khi được dùng trong in vitro với thuốc mang ion kẽm (ví dụ, chloroquine). Chloroquine cũng đã được chứng minh là giúp tăng cường sự hấp thu kẽm trong tế bào in

Cơ sở lý luận cho khuyến cáo

• Mối quan hệ giữa kẽm và COVID-19 bao gồm cả việc thiếu kẽm ảnh hưởng như thế nào đến mức độ nghiêm trọng của bệnh nhân mắc COVID-19 và liệu bổ sung kẽm có thể cải thiện kết quả lâm sàng hay không, hiện đang được nghiên cứu.
• Trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên được thực hiện tại ba trung tâm y tế hàn lâm ở Ai Cập, 191 bệnh nhân bị nhiễm SARS-CoV-2 đã được chọn ngẫu nhiên để dùng kẽm 220mg hai lần mỗi ngày kết hợp với hydroxychloroquine hoặc hydroxychloroquine duy nhất trong 5 ngày. Kết quả cho thấy, không có sự khác biệt đáng kể giữa hai nhóm về tỷ lệ bệnh nhân hồi phục trong vòng 28 ngày, bệnh nhân cần thở máy hoặc tử Yếu tố nguy cơ tử vong duy nhất là tuổi và cần thở máy.

Khuyến cáo

• Không có đủ bằng chứng khuyến cáo sử dụng hoặc chống lại việc sử dụng kẽm để điều trị COVID-19.

Chỉ định

• Thiếu hụt vitamin kẽm ở bệnh nhân mắc COVID-19.

Liều dùng người lớn

• Liều lượng sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng đã đăng ký cho bệnh nhân COVID-19 khác nhau giữa các nghiên cứu, với liều lượng kẽm sulfat tối đa là 220mg (50mg kẽm nguyên tố) x 2 lần/ngày.

Liều dùng trẻ em

• 50 mcg/kg/ngày kẽm nguyên tố, pha vào dịch dinh dưỡng qua đường tĩnh mạch.
• Liều tối đa hàng ngày: 5000mcg/ngày.

Suy gan, suy thận

• Người lớn và trẻ em: không cần chỉnh liều.

Cân nhắc khi mang thai

• Phụ nữ có thai: 25mg x 3 lần/ngày kẽm nguyên tố; có thể tăng lên 50mg x 3 lần/ngày.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. NIH-American Covid-19 treatment guideline (8.2021).
2. COVID-19 rapid guideline: managing COVID-19 (3.2021) nice.org.uk/guidance/ ng191
3. Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19 (6.2021) idsociety.org/COVID19guidelines.
4. Therapeutics and COVID-19: living guideline – World Health Organization (WHO) (6.2021)
5. Carey Kriz et (2021).Breaking down Covid-19. A Living Textbook. Publication of First Medicine and Global Clinical Partners.
6. Covid-19.: Management in hospitalized adults. Uptodate 2021
7. Sanders JM, Monogue ML, Jodlowski TZ, Cutrell JB. Pharmacologic treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): a JAMA. 2020;323(18):1824-1836. Avail- able at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32282022.
8. Siddiqi HK, Mehra MR. COVID-19 illness in native and immunosuppressed states: a clinical-therapeutic staging proposal. J Heart Lung Transplant. 2020;39(5):405-407. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32362390.
9. Williamson BN, Feldmann F, Schwarz B, et al. Clinical benefit of remdesivir in rhesus macaques infected with SARS-CoV-2. Nature. 2020;585(7824):273-276. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32516797.
10. Remdesivir (Veklury) [package insert]. Food and Drug 2020. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/214787Orig1s000lbl.pdf.
11. Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020;30(3):269-271. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32020029.
12. Group RC. Lopinavir-ritonavir in patients admitted to hospital with COVID-19 (RE- COVERY): a randomised, controlled, open-label, platform Lancet. 2020. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33031764.
13. Food and Drug Administration. Fact sheet for health care providers emergency use authorization (EUA) of remdesivir (GS-5734TM). Available at: https://www.fda.gov/ media/137566/download.
14. Jiang S, Hillyer C, Du Neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 and other human coronaviruses. Trends Immunol. 2020;41(5):355-359. Available at: https://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/32249063.
15. O’Brien MP, Forleo-Neto E, Musser BJ, et Subcutaneous REGEN-COV antibody com- bination for COVID-19 Prevention. medRxiv. 2021;Preprint. Available at: https://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/34159344.
16. Food and Drug Administration. Fact sheet for healthcare providers: emergency use authorization (EUA) of bamlanivimab and etesevimab. 2021. Available at: https://www. gov/media/145802/download.
17. Food and Drug Administration. Fact sheet for healthcare providers: emergency use authorization (EUA) of REGEN-COV (casirivimab and imdevimab). 2020. Available at: https://www.fda.gov/media/145611/download.
18. Food and Drug Fact sheet for healthcare providers: emergency use au- thorization (EUA) of sotrovimab. 2021. Available at: https://www.fda.gov/media/149534/ download.
19. Wang X, Guo X, Xin Q, et al. Neutralizing antibodies responses to SARS-CoV-2 in COVID-19 inpatients and convalescent Clin Infect Dis. 2020. Available at: https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32497196.
20. Ferrari S, Caprioli C, Weber A, Rambaldi A, Lussana Convalescent hyperimmune plasma for chemo- immunotherapy induced immunodeficiency in COVID-19 patients with hematological malignancies. Leuk Lymphoma. 2021:1-9. Available at: https://www.tand- fonline.com/doi/full/10.1080/10428194.2021.1872070.
21. Food and Drug Administration. Fact sheet for healthcare providers: emergency use authorization (EUA) of REGEN-COV (casirivimab and imdevimab). 2021. Available at: https://www.fda.gov/media/145611/download.
22. Food and Drug Fact sheet for healthcare providers: emergency use au- thorization (EUA) of sotrovimab. 2021. Available at: https://www.fda.gov/media/149534/ download.
23. Reyes AZ, Hu KA, Teperman J, et Anti-inflammatory therapy for COVID-19 infection: the case for colchicine. Ann Rheum Dis. 2020;Published online ahead of print. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33293273.
24. Tardif JC, Bouabdallaoui N, L’Allier PL, et al. Efficacy of colchicine in non-hospitalized patients with COVID-19. medRxiv. 2021;Preprint. Available at: https://www.medrxiv.org/ content/10.1101/2021.01.26.21250494v1.
25. Angus DC, Derde L, Al-Beidh F, et al. Effect of hydrocortisone on mortality and or- gan support in patients with severe COVID-19: the REMAP-CAP COVID-19 corticosteroid domain randomized clinical trial. JAMA. 2020;324(13):1317-1329. Available at: https:// ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32876697.
26. WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies Working Group, Sterne JAC, Murthy S, et al. Association between administration of systemic corticosteroids and mortality among critically ill patients with COVID-19: a meta-analysis. JAMA. 2020;324(13):1330-1341. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32876694.
27. Shao Z, Feng Y, Zhong L, et al. Clinical efficacy of intravenous immunoglobulin thera- py in critical patients with COVID-19: A multicenter retrospective cohort study. medRxiv. 2020; Preprint. Available at: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.11.200
28. Committee on Practice Bulletins—Obstetrics. ACOG practice bulletin No. 207: throm- bocytopenia in pregnancy. Obstet Gynecol. 2019;133(3):e181-e193. Available at: https:// ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30801473.
29. Neunert C, Lim W, Crowther M, et al. The American Society of Hematology 2011 evi- dence-based practice guideline for immune Blood. 2011;117(16):4190- 4207. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21325604.
30. Agarwal S, Agrawal DK. Kawasaki disease: etiopathogenesis and novel treatment strategies. Expert Rev Clin 2017;13(3): 247-258. Available at: https://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/27590181.
31. Rosas IO, Brau N, Waters M, et al. Tocilizumab in hospitalized patients with severe COVID-19 pneumonia. N Engl J Med. 2021. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/33676590/.
32. REMAP-CAP Investigators, Gordon AC, Mouncey PR, et al. Interleukin-6 receptor an- tagonists in critically ill patients with COVID-19. N Engl J 2021. Available at: https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33631065.
33. Han H, Yang L, Liu R, et al. Prominent changes in blood coagulation of patients with SARS-CoV-2 Clin Chem Lab Med. 2020. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/32172226.
34. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in Chi- na. N Engl J Med. 2020. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32109013.
35. Wei XB, Wang ZH, Liao XL, et al. Efficacy of vitamin C in patients with sepsis: an up- dated meta-analysis. Eur J Pharmacol. 2020;868:172889. Available at: https://www.ncbi. nih.gov/pubmed/31870831.
36. Thomas S, Patel D, Bittel B, et al. Effect of high-dose zinc and ascorbic acid supple- mentation vs usual care on symptom length and reduction among ambulatory patients with SARS-CoV-2 infection: the COVID A to Z randomized clinical JAMA Netw Open. 2021;4(2):e210369. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33576820.