Ruxolitinib

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Ruxolitinib

Tên danh pháp theo IUPAC

(3R)-3-cyclopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propanenitrile

Nhóm thuốc

Thuốc chống ung thư

Mã ATC

L – Chất chống ung thư và điều hòa miễn dịch

L01 – Thuốc chống ung thư

L01E – Chất ức chế protein kinase

L01EJ – Chất ức chế kinase liên quan đến Janus (jak)

L01EJ01 – Ruxolitinib

D – Da liễu

D11 – Chế phẩm da liễu khác

D11A – Chế phẩm da liễu khác

D11AH – Thuốc trị viêm da, trừ corticosteroid

D11AH09 – Ruxolitinib

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

Mã UNII

82S8X8XX8H

Mã CAS

941678-49-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C17H18N6

Phân tử lượng

306.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Ruxolitinib là một pyrazole được thế ở vị trí 1 bằng nhóm 2-cyano-1-cyclopentylethyl và ở vị trí 3 bằng nhóm pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 4

Diện tích bề mặt tôpô: 83.2Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 23

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 86°C

Điểm sôi: 592.6°C

Độ tan trong nước: 0.116 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 3.91

Chu kì bán hủy: 3 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 97%

Dạng bào chế

Viên nén: 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg (Jakavi / Lucirux), 25 mg

Kem Thuốc ruxolitinib 1,5%: 15 mg/1 g (Kem bôi ruxolitinib / Opzelura)

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Ruxolitinib nên được bảo quản ở nhiệt độ phòng, trong một hộp kín, khô ráo và sạch sẽ. Không nên để thuốc tiếp xúc với ánh nắng trực tiếp, nhiệt độ cao hoặc độ ẩm cao.

Nguồn gốc

Ruxolitinib là thuốc gì? Ruxolitinib, ban đầu được biết đến với tên gọi INCB018424 hoặc INC424, là một phương pháp điều trị đột phá trong lĩnh vực ung thư, hoạt động như một chất ức chế Janus kinase (JAK). Thuốc này đặc biệt hiệu quả trong việc ngăn chặn JAK1 và JAK2, hai loại tyrosine kinase quan trọng trong quá trình truyền tín hiệu cytokine và hình thành máu.

Ruxolitinib đã chứng minh hiệu quả trong việc điều trị các tình trạng tăng sinh tủy xương, bao gồm bệnh xơ tủy và bệnh đa hồng cầu, những bệnh lý thường xuyên liên quan đến sự kích hoạt không bình thường của đường JAK-STAT. Điều này gây ra sự tăng trưởng không kiểm soát của các tế bào máu và nguy cơ biến chứng huyết khối. Ruxolitinib can thiệp vào quá trình này, ngăn chặn sự lệch lạc trong truyền tín hiệu tế bào và hạn chế sự tăng sinh không bình thường của tế bào máu.

Thuốc này đã nhận được sự chấp thuận của FDA vào năm 2011 để điều trị bệnh xơ tủy ở người lớn, và sau đó là từ EMA vào năm 2012. Đến năm 2014, ruxolitinib cũng được phê duyệt cho việc điều trị bệnh đa hồng cầu ở những người lớn không đáp ứng hoặc không dung nạp hydroxyurea. Vào năm 2019, nó đã được mở rộng để điều trị bệnh ghép chống lại vật chủ cấp tính kháng steroid ở cả người lớn và trẻ em. Ngoài ra, ruxolitinib dưới dạng bôi ngoài da đã được sử dụng trong điều trị viêm da dị ứng và bệnh bạch biến, và đang được nghiên cứu cho các tình trạng viêm da khác.

Trong cuộc chiến chống lại đại dịch COVID-19, ruxolitinib đã được nghiên cứu như một phương pháp điều trị tiềm năng cho những bệnh nhân mắc phải tình trạng viêm nặng. Các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II đã chứng kiến những kết quả tích cực, bao gồm cải thiện trong chụp cắt lớp vi tính ngực và tăng cường khả năng phục hồi ở bệnh nhân có giảm bạch cầu. Tuy nhiên, thử nghiệm giai đoạn III đã không thể chứng minh ruxolitinib đáp ứng được mục tiêu giảm tỷ lệ nhập viện và biến chứng nặng do COVID-19, do đó không được chấp thuận làm phương pháp điều trị cho tình trạng này.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Ruxolitinib có tác dụng gì? Ruxolitinib, một chất ức chế tiên tiến trong lĩnh vực chống ung thư, hoạt động bằng cách ngăn chặn sự tăng sinh của tế bào và kích thích apoptosis trong các tế bào ác tính, đồng thời làm giảm nồng độ các cytokine gây viêm trong huyết tương.

Cơ chế hoạt động của ruxolitinib chủ yếu dựa trên việc ức chế quá trình phosphoryl hóa do JAK gây ra, đặc biệt là trên các protein chuyển đổi tín hiệu và chất kích hoạt phiên mã (STAT). Ruxolitinib hiệu quả trong việc ức chế phosphoryl hóa STAT3, một dấu hiệu quan trọng của hoạt động JAK, với hiệu quả đáng kể sau 2 giờ sử dụng và duy trì đến 10 giờ trong điều trị bệnh xơ tủy và đa hồng cầu nguyên phát.

Các thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh ruxolitinib có khả năng giảm kích thước lách và cải thiện triệu chứng của bệnh xơ tủy. Trong mô hình chuột bị u nguyên bào tủy, việc sử dụng ruxolitinib đã góp phần gia tăng khả năng sống sót. Thuốc này hiệu quả trong việc ức chế cả JAK2 bình thường và đột biến, nhưng đáng chú ý là đột biến JAK2V617F, thường gặp ở khoảng 50% bệnh nhân xơ tủy, có thể làm giảm độ nhạy của ruxolitinib, liên quan đến sự kháng thuốc.

Họ protein tyrosine kinase Janus kinase (JAK), bao gồm JAK1, JAK2, JAK3 và TYK2, đóng vai trò quan trọng trong con đường truyền tín hiệu nội bào của nhiều cytokine và yếu tố tăng trưởng, bao gồm interleukin, erythropoietin và thrombopoietin. Các JAK này có vai trò đa dạng, từ thúc đẩy biệt hóa và chức năng của tế bào lympho (JAK1 và JAK3), đến việc thúc đẩy truyền tín hiệu của erythropoietin và thrombopoietin (JAK2).

Khi được kích hoạt, JAK trải qua quá trình phosphoryl hóa chéo và làm lộ ra các vị trí liên kết cho STAT, những protein liên kết DNA có thể chuyển vào nhân tế bào và điều chỉnh biểu hiện gen của các cytokine gây viêm. Quá trình này kích hoạt các con đường xuôi dòng thúc đẩy sự phát triển hồng cầu, tủy và tế bào megakaryocytic. Tuy nhiên, trong các khối u tăng sinh tủy, JAK2 thường bị kích hoạt một cách không kiểm soát, dẫn đến sự rối loạn của đường truyền tín hiệu JAK-STAT.

Ruxolitinib, với tính chất là chất ức chế mạnh mẽ và chọn lọc JAK2 và JAK1, cũng có khả năng tương tác với JAK3 và TYK2, ức chế JAK và quá trình phosphoryl hóa STAT3 qua trung gian JAK. Nó điều hòa giảm con đường JAK-STAT, từ đó ức chế quá trình tăng sinh tủy và giảm nồng độ các cytokine gây viêm trong huyết tương như IL-6 và TNF-α.

Điều này cũng giúp ruxolitinib trở thành phương pháp điều trị hiệu quả cho bệnh ghép chống lại vật chủ (GVHD), một biến chứng miễn dịch nghiêm trọng sau ghép tế bào tạo máu, bằng cách ngăn chặn sự mở rộng của tế bào T từ người hiến tặng và các phản ứng viêm liên quan.

Ứng dụng trong y học

Ruxolitinib là một lựa chọn điều trị quan trọng trong y học, được sử dụng rộng rãi cho các tình trạng sau:

Đối với bệnh xơ tủy (MF) có mức độ nguy cơ trung bình đến cao, bao gồm cả MF nguyên phát, MF xuất phát từ đa hồng cầu vô căn và MF sau giai đoạn tăng tiểu cầu thiết yếu, ruxolitinib được chỉ định cho bệnh nhân trưởng thành. Nó cũng được áp dụng trong việc giảm bớt các triệu chứng liên quan và điều trị bệnh lách to trong các trường hợp này.
Trong điều trị bệnh đa hồng cầu (PV) ở người lớn, ruxolitinib là sự lựa chọn cho những trường hợp không đáp ứng hoặc không chịu đựng được hydroxyurea.
Ruxolitinib cũng đóng vai trò quan trọng trong việc điều trị bệnh ghép chống lại vật chủ cấp tính do kháng steroid (GVHD), áp dụng cho bệnh nhân từ 12 tuổi trở lên. Đối với GVHD mạn tính, ruxolitinib được chỉ định cho bệnh nhân từ 12 tuổi trở lên, nhất là trong các trường hợp đã không thành công với một hoặc hai liệu pháp điều trị toàn thân khác.

Ngoài ra, ruxolitinib dùng tại chỗ (Thuốc Opzelura) cũng có những ứng dụng đặc biệt:

Trong điều trị viêm da dị ứng từ nhẹ đến trung bình, ruxolitinib được chỉ định cho những trường hợp mãn tính, không liên tục, ở bệnh nhân từ 12 tuổi trở lên không bị suy giảm miễn dịch, và đặc biệt là khi các phương pháp điều trị bôi tại chỗ khác không đem lại hiệu quả mong muốn hoặc không phù hợp.
Ruxolitinib cũng được sử dụng trong việc điều trị bệnh bạch biến không liên tục, áp dụng cho cả người lớn và trẻ em từ 12 tuổi trở lên.

Dược động học

Hấp thu

Ruxolitinib, khi được dùng qua đường uống, nhanh chóng được hấp thụ vào cơ thể, đạt nồng độ cao nhất trong máu chỉ trong vòng một giờ. Khả năng hấp thu của nó được thể hiện qua việc nồng độ tối đa trung bình trong huyết tương (Cmax) tăng theo tỷ lệ với liều lượng, dao động từ 205 nM đến 7100 nM, và tổng diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian (AUC) từ 862 nM x giờ đến 30700 nM x giờ. Thời gian đạt nồng độ tối đa (Tmax) thường vào khoảng từ một đến hai giờ sau khi uống, với sinh khả dụng đường uống ít nhất là 95%.

Phân bố

Thể tích phân bố trung bình của ruxolitinib ở trạng thái ổn định là 72 L (biến thiên 29%) cho bệnh nhân xơ tủy và 75 L (biến thiên 23%) đối với bệnh nhân đa hồng cầu nguyên phát. Không rõ liệu ruxolitinib có khả năng vượt qua hàng rào máu não hay không. Nó liên kết chặt chẽ với các protein huyết tương, khoảng 97%, chủ yếu là albumin.

Chuyển hóa

Trong quá trình chuyển hóa, hơn 99% lượng ruxolitinib uống được chuyển hóa chủ yếu thông qua enzyme CYP3A4 và phần nào bởi CYP2C9. Các chất chuyển hóa chính trong máu người bao gồm M18, được hình thành qua quá trình 2-hydroxyl hóa, và M16 và M27 (các đồng phân lập thể), hình thành qua quá trình 3-hydroxyl hóa. Các chất chuyển hóa khác như M9 và M49 được hình thành qua quá trình hydroxyl hóa và hình thành xeton. Các chất chuyển hóa này có hoạt động ức chế JAK1 và JAK2 ở mức độ thấp hơn so với thuốc gốc.

Thải trừ

Sau khi uống một liều ruxolitinib phóng xạ, phần lớn thuốc được đào thải qua quá trình chuyển hóa, với 74% tổng liều được bài tiết qua nước tiểu và 22% qua phân, chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa hydroxyl và oxo của ruxolitinib. Thuốc gốc không biến đổi chỉ chiếm dưới 1% tổng lượng phóng xạ được bài tiết.

Độ thanh thải ruxolitinib biến thiên giữa giới tính và tình trạng bệnh: 17,7 L/giờ ở phụ nữ và 22,1 L/giờ ở nam giới mắc bệnh xơ tủy, 12,7 L/giờ (biến thiên 42%) ở bệnh nhân mắc bệnh đa hồng cầu nguyên phát và 11,9 L/giờ (biến thiên 43%) ở bệnh nhân mắc bệnh ghép chống lại vật chủ cấp tính. Thời gian bán hủy trung bình của ruxolitinib là khoảng 3 giờ, trong khi thời gian bán hủy của các chất chuyển hóa của nó khoảng 5,8 giờ.

Độc tính ở người

Ruxolitinib tác dụng phụ? LD50 qua đường uống được xác định ở mức 250 mg/kg. Đối với việc sử dụng liều đơn lên tới 200 mg, ruxolitinib thường được dung nạp tốt mà không gây ra tác dụng phụ đáng kể. Tuy nhiên, khi sử dụng liều lượng cao hơn so với khuyến cáo và trong thời gian dài, thuốc có thể gây ra các vấn đề liên quan đến tủy xương, bao gồm giảm bạch cầu, thiếu máu và giảm số lượng tiểu cầu.

Trong trường hợp sử dụng quá liều ruxolitinib, không có phương pháp giải độc cụ thể nào được khuyến nghị. Trong những tình huống này, bệnh nhân cần được cung cấp các biện pháp điều trị hỗ trợ thích hợp để quản lý các triệu chứng và ngăn chặn biến chứng. Ngoài ra, việc áp dụng phương pháp chạy thận nhân tạo không được coi là phương pháp hiệu quả để tăng cường việc loại bỏ ruxolitinib khỏi cơ thể.

Tương tác với thuốc khác

Một số loại thuốc có thể làm giảm hiệu quả của ruxolitinib hoặc làm tăng nguy cơ gây ra các biến chứng máu, như suy giảm chức năng gan, nhiễm trùng máu hoặc xuất huyết. Những loại thuốc này bao gồm:

Các loại thuốc kháng sinh, như azithromycin, clarithromycin, erythromycin, rifampin, hoặc trimethoprim/sulfamethoxazole.
Các loại thuốc kháng viêm không steroid (NSAID), như aspirin, ibuprofen, naproxen, hoặc diclofenac.
Các loại thuốc chống đông máu, như warfarin, heparin, clopidogrel, hoặc dabigatran.
Các loại thuốc chống nấm, như fluconazole, itraconazole, ketoconazole, hoặc voriconazole.
Các loại thuốc chống virus, như acyclovir, valacyclovir, ganciclovir, hoặc foscarnet.
Các loại thuốc chống ung thư, như methotrexate, cyclophosphamide, doxorubicin, hoặc vincristine.
Các loại thuốc ức chế miễn dịch, như azathioprine, cyclosporine, tacrolimus, hoặc sirolimus.

Lưu ý khi sử dụng Ruxolitinib

Nên uống thuốc theo chỉ định của bác sĩ và không thay đổi liều lượng hoặc thời gian điều trị mà không có sự cho phép của bác sĩ.

Nên kiểm tra máu thường xuyên để theo dõi tình trạng và phát hiện sớm các biến chứng có thể xảy ra, như nhiễm trùng, thiếu máu hoặc suy giảm miễn dịch.

Nên tránh tiếp xúc với những người bị cảm lạnh, cúm hoặc bệnh nhiễm trùng khác, vì thuốc có thể làm giảm khả năng chống nhiễm trùng của cơ thể người dùng.

Nên uống đủ nước và ăn uống cân bằng để duy trì sức khỏe và hạn chế các tác dụng phụ của thuốc, như đau đầu, buồn nôn, tiêu chảy hoặc mệt mỏi.

Nên báo cho bác sĩ biết nếu bạn có thai, dự định có thai hoặc cho con bú trong khi sử dụng thuốc, vì thuốc có thể gây hại cho thai nhi hoặc trẻ sơ sinh.

Nên tham khảo ý kiến của bác sĩ trước khi sử dụng bất kỳ loại thuốc khác, bao gồm cả thuốc không kê đơn, thảo dược hoặc bổ sung dinh dưỡng, vì chúng có thể tương tác với Ruxolitinib và gây ra các phản ứng không mong muốn.

Một vài nghiên cứu của Ruxolitinib trong Y học

Hiệu quả và độ an toàn của ruxolitinib trong bệnh mảnh ghép chống lại vật chủ kháng steroid: Phân tích tổng hợp

Efficacy and safety of ruxolitinib in steroid-refractory graft-versus-host disease: A meta-analysis

Ruxolitinib là một phương pháp điều trị quan trọng đối với bệnh mảnh ghép chống lại vật chủ kháng steroid (SR-GVHD). Do đó, chúng tôi đã báo cáo kết quả cập nhật của đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp về ruxolitinib trong điều trị SR-GVHD. Ngoài ra, chúng tôi muốn so sánh tính hiệu quả và an toàn giữa trẻ em và người lớn với SR-GVHD.

Tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR) sau khi điều trị bằng ruxolitinib được chọn làm tiêu chí chính. Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (CRR), nhiễm trùng, ức chế tủy và tỷ lệ sống sót chung (OS) được chọn làm điểm cuối phụ. Tổng cộng có 37 nghiên cứu được đưa vào phân tích tổng hợp này và 1.580 bệnh nhân đã được ghi danh.

ORR tại bất kỳ thời điểm nào sau khi điều trị bằng ruxolitinib lần lượt là 0,77 [khoảng tin cậy (CI): 0,68-0,84] và 0,78 (KTC 95%: 0,74-0,81) đối với SR-aGVHD và SR-cGVHD.

CRR tại bất kỳ thời điểm nào sau khi điều trị bằng ruxolitinib lần lượt là 0,49 (KTC 95%: 0,40-0,57) và 0,15 (KTC 95%: 0,10-0,23) đối với SR-aGVHD và SR-cGVHD.

ORR tại bất kỳ thời điểm nào sau khi điều trị đều cao nhất ở SR-cGVHD ở miệng, tiếp theo là SR-cGVHD ở da, ruột, khớp và màng, gan, mắt, thực quản và phổi.

Tỷ lệ mắc bệnh nhiễm trùng sau khi điều trị bằng ruxolitinib lần lượt là 0,61 (KTC 95%: 0,45-0,76) và 0,47 (KTC 95%: 0,31-0,63) đối với SR-aGVHD và SR-cGVHD.

Tỷ lệ mắc bệnh giảm tế bào chất tổng thể (độ I-IV) và giảm tế bào chất nghiêm trọng (độ III-IV) lần lượt là 53,2% (KTC 95%: 16,0%-90,4%) và 31,0% (KTC 95%: 0,0-100,0%), đối với SR-aGVHD và lần lượt là 28,8% (KTC 95%:13,0%-44,6%) và 10,4% (KTC 95%: 0,0-27,9%) đối với SR-cGVHD.

Tỷ lệ OS ở thời điểm 6 tháng sau điều trị là 63,9% (KTC 95%: 52,5%-75,2%) đối với SR-aGVHD. Tỷ lệ mắc OS sau 6 tháng, 1 năm và 2 năm sau điều trị là 95% (KTC 95%: 79,5%-100,0%), 78,7% (KTC 95%: 67,2%-90,1%) và 75,3% (CI 95%: 68,0%-82,7%), tương ứng cho SR-cGVHD.

ORR, CRR, các biến cố nhiễm trùng và ức chế tủy đều có thể so sánh được giữa trẻ em và người lớn mắc SR-GVHD.

Tóm lại, nghiên cứu này cho thấy ruxolitinib là một phương pháp điều trị hiệu quả và an toàn cho SR-GVHD, và cả trẻ em và người lớn mắc SR-GVHD đều có thể được hưởng lợi từ việc điều trị bằng ruxolitinib.

Tài liệu tham khảo

Drugbank, Ruxolitinib, truy cập ngày 3 tháng 12 năm 2023.
Fan S, Huo WX, Yang Y, Shen MZ, Mo XD. Efficacy and safety of ruxolitinib in steroid-refractory graft-versus-host disease: A meta-analysis. Front Immunol. 2022 Aug 4;13:954268. doi: 10.3389/fimmu.2022.954268. PMID: 35990629; PMCID: PMC9386528.
Pubchem, Ruxolitinib, truy cập ngày 3 tháng 12 năm 2023.
Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.