Baricitinib

Danh pháp

Tên danh pháp theo IUPAC

2-[ 1- ethylsulfonyl – 3- [4-(7H- pyrrolo [2,3 – d] pyrimidin – 4-yl) pyrazol – 1- yl] azetidin – 3 – yl] acetonitrile.

Tên thông thường/ INN

Baricitinib

Tên thương mại

Olumiant

Mã ATC

L04AA37

L – Chất chống ung thư và điều hòa hệ miễn dịch

L04 – Thuốc ức chế miễn dịch

L04A –  Thuốc ức chế miễn dịch

L04AA – Thuốc ức chế miễn dịch có chọn lọc

L04AA37 – Baricitinib 

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C16H17N7O2S

Phân tử lượng

371,4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Baricitinib là một pyrrolopyrimidine là 7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine được thay thế bởi nhóm 1- [3- (cyanomethyl) -1- (ethanesulfonyl) azetidin-3-yl] -1H-pyrazol-4-yl tại vị trí số 5.

Các tính chất đặc trưng

Baricitinib là một chất ức chế Janus kinase được sử dụng để điều trị bệnh viêm thấp khớp từ trung bình đến nặng kém phản ứng với một hoặc nhiều chất đối kháng TNF.

• Khối lượng phân tử chính xác:  371,11644398 g/mol
• Diện tích tích bề mặt cực topo: 129 Ų
• Số lượng nguyên tử lớn: 26
• Điểm sôi: 707,20C
• Khả năng hòa tan trong nước: 0,357 mg/ml
• Khả năng liên kết với protein huyết tương: 50%
• Sinh khả dụng đường uống: 79%

Hoạt tính sinh học

Kết quả hoạt động

• Sự ức chế JAK2 (không rõ nguồn gốc) bằng cách sử dụng peptit cơ chất Ulight-JAK1 được đánh giá là giảm quá trình phosphoryl hóa cơ chất phụ thuộc ATP sau 45 phút bằng xét nghiệm TR-FRET.
• Sự ức chế JAK1 (không rõ nguồn gốc) bằng cách sử dụng peptit cơ chất Ulight-JAK1 được đánh giá là giảm quá trình phosphoryl hóa cơ chất phụ thuộc ATP sau 45 phút bằng xét nghiệm TR-FRET.

Không hoạt động

• Kiểm tra độc tính của thuốc thông lượng cao trong dòng tế bào BPDCN Gen2.2.

Vai trò của Baricitinib trong y học

• Baricitinib là một chất ức chế sinh học khả dụng qua đường uống của Janus kinase 1 và 2 (JAK1, 2), có khả năng chống viêm, điều hòa miễn dịch và chống ung thư được sử dụng để điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp từ trung bình đến nặng.
• Khi sử dụng, Baricitinib liên kết với JAK1, 2 ( là các enzym nội bào liên quan đến tín hiệu cytokine, viêm, chức năng miễn dịch và tạo máu), ức chế sự hoạt hóa JAK1, 2 và dẫn đến sự ức chế các đầu dò tín hiệu JAK và các chất kích hoạt con đường truyền tín hiệu phiên mã (STAT). Điều này làm giảm sản xuất các cytokine gây viêm và có thể ngăn chặn phản ứng viêm.
• Ngoài ra, Baricitinib có thể gây ra quá trình apoptosis và làm giảm sự tăng sinh của các tế bào khối u biểu hiện JAK1, 2. 
• Bên cạnh đó Baricitinib còn có vai trò như một loại thuốc chống đau bụng, một chất ức chế EC 2,7.10.2 (protein- tyrosine kinase không đặc hiệu), một tác nhân chống viêm, một tác nhân ức chế miễn dịch và một tác nhân kháng virus.

Tính tương hợp

• Trong các thử nghiệm lâm sàng trước khi điều trị viêm khớp dạng thấp, tăng aminotransferase huyết thanh lên đến 17% đối tượng được điều trị bằng Baricitinib so với 11% ở người dùng giả dược. Các mức tăng này thường nhẹ và các giá trị trên 3 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN) xảy ra ở 1% đến 2% bệnh nhân dùng Baricitinib. Sự gia tăng đôi khi dẫn đến việc ngừng thuốc sớm, nhưng thường được giải quyết ngay cả khi không điều chỉnh liều. Trong các nghiên cứu tiền khám ở bệnh viêm khớp dạng thấp, các rối loạn thấp khớp và rối loạn trung gian miễn dịch khác, không có trường hợp tổn thương gan rõ ràng nào về mặt lâm sàng do Baricitinib. 
• Sử dụng Baricitinib kết hợp với Remdesivir cho bệnh viêm phổi nặng do COVID-19 đã được báo cáo chỉ trong một loạt trường hợp nhỏ với ít thông tin về khả năng gây tổn thương gan. Bệnh nhân nhiễm SARS-CoV-2 nặng thường có nồng độ aminotransferase huyết thanh cao và đôi khi bị vàng da. Hơn nữa, Remdesivir có liên quan đến tăng aminotransferase huyết thanh trong quá trình điều trị, nói chung là mức độ nghiêm trọng từ nhẹ đến trung bình và giải quyết nhanh chóng sau khi ngừng thuốc. Cho dù Baricitinib có làm tăng nguy cơ tổn thương gan khi dùng COVID-19 hay không vẫn chưa được chứng minh, nhưng độc tính với gan không phải là đặc điểm nổi bật trong các nghiên cứu ban đầu về việc sử dụng nó ở những bệnh nhân bị COVID-19 nặng.
• Cuối cùng, Baricitinib là một chất điều biến miễn dịch và có khả năng gây tái hoạt nhiễm virus bao gồm cả viêm gan B. Trong các thử nghiệm lâm sàng, bệnh nhân có HBsAg trong huyết thanh được loại trừ nhưng bệnh nhân có anti-HBc không có HBsAg lại được phép sử dụng. Trong khi việc theo dõi định kỳ để tái kích hoạt không được thực hiện trên tất cả các bệnh nhân, ít nhất 15% bệnh nhân viêm khớp dạng thấp kháng HBc dương tính được điều trị bằng Baricitinib đã phát triển bằng chứng virus học về sự tái hoạt được đánh dấu bằng sự xuất hiện de novo của nồng độ HBV DNA thấp trong huyết thanh. Trong tất cả các trường hợp, thời gian nhiễm virus trong máu ngắn và không liên quan đến tăng aminotransferase huyết thanh hoặc vàng da. Do đó, Baricitinib dường như có khả năng gây tái hoạt HBV nhưng nhìn chung nó chỉ mang tính chất cận lâm sàng.

Thử nghiệm trên lâm sàng

ID thử nghiệm lâm sàng	Tên thử nghiệm	Giai đoạn tiến hành	Cơ quan tiến hành	Nhận xét
NCT01721044	Nghiên cứu về bệnh viêm khớp dạng thấp từ trung bình đến nặng	Giai đoạn 3 can thiệp	Eli Lily và công ty
NCT04401579	Thử nghiệm điều trị thích ứng trên bệnh nhân COVID 19 2 ACTT-2	Giai đoạn 3 can thiệp	Viện dị ứng và bệnh truyền nhiễm quốc gia Hoa Kỳ (NIAID)	Sự kết hợp của Baricitinib  với Remdesivir đang được đánh giá trong nghiên cứu Thử nghiệm điều trị thích ứng COVID-19 2 (ACTT-2), bắt đầu vào tháng 5/2020.  Vào giữa tháng 9/2020, nhà sản xuất Eli Lilly đã cho xuất bản một thông cáo trên báo chí tuyên bố rằng, sự kết hợp thuốc làm giảm thời gian hồi phục trung bình trên tất cả bệnh nhân đang nhập viện để điều trị COVID-19, trong một ngày, so với đơn trị liệu Remdesivir.

Mức độ an toàn

• Tính an toàn và khả năng dung nạp của Baricitinib ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp ở mức vừa đến nặng được đánh giá chủ yếu qua 4 nghiên cứu ( JADZ, JADV, JADX và JADW). Dữ liệu phi lâm sàng cho thấy rằng Baricitinib không có nguy cơ đặc biệt nào về tính dược lý an toàn, mức độ di truyền và khả năng gây ung thư.

Mức độ nguy hiểm

• Trong một số thử nghiệm trên chuột và chó, Baricitinib đã cho thấy khả năng làm giảm số lượng bạch cầu lympho, bạch cầu ái toan và bạch cầu ái kiềm cũng như sự suy giảm bạch huyết trong các cơ quan hoặc mô của hệ thống miễn dịch. Đặc biệt khi ở liều xấp xỉ gấp 6-36 lần so với liều được chỉ định ở người thì Baricitinib làm suy giảm số lượng hồng cầu một cách rất rõ rệt.
• Bên cạnh đó, trong một số nghiên cứu về chất độc sinh sản trên chuột và thỏ, Baricitinib làm giảm sự phát triển hoặc trọng lượng của bào thai và tạo ra các dị dạng xương ( tức là khả năng phơi nhiễm tương ứng khoảng 10-39 lần so với mức phơi nhiễm ở người). Baricitinib còn làm thay đổi chức năng sinh sản của chuột cái qua đó làm giảm khả năng thụ thai của chuột cái do số lượng hoàng thể và các vị trí thích hợp để làm tổ bị giảm đi và các nguy cơ mất mát trước khi làm tổ tăng lên gây ảnh hưởng xấu đến sự sống sót của phôi thai trong tử cung.
• Trong một số nghiên cứu về sự phát triển trước và sau khi sinh của chó, trọng lượng của chó con sau khi sinh giảm đáng kể (khi mức phơi nhiễm là gấp 4 lần so với mức phơi nhiễm ở người và giảm tỷ lệ sống sót sau khi sinh gấp 21 lần khi tiếp xúc với con người).
• Baricitinib còn được tìm thấy trong sữa của chuột đang cho con bú.
• Tuy nhiên, những sự liên quan của Baricitinib về mặt lâm sàng ở người vẫn chưa được thiết lập. 

Độc tính trên cơ thể người

• Dùng baricitinib có thể làm tăng nguy cơ mắc các vấn đề y tế đe dọa tính mạng bao gồm nhiễm trùng nghiêm trọng, lỗ hoặc rách trong đường tiêu hóa, đau tim hoặc đột quỵ, cục máu đông hoặc ung thư.
• Liên hệ ngay với bác sĩ nếu bạn có hệ thống miễn dịch yếu, tiểu đường, bệnh phổi mãn tính hoặc nhiễm trùng như viêm gan, lao, bệnh zona hoặc HIV. Cũng nói với bác sĩ nếu bạn đã từng bị viêm túi thừa, loét dạ dày hoặc ruột, ung thư, các vấn đề về tim hoặc có tiền sử hút thuốc, đau tim, đột quỵ hoặc cục máu đông.
• Gọi cho bác sĩ ngay lập tức nếu bạn bị sốt, đổ mồ hôi đêm, mệt mỏi liên tục, giảm cân, đau dạ dày, tiêu chảy hoặc thay đổi thói quen đại tiện, khó thở, thở khò khè, ho dữ dội hoặc cục u ở cổ, nách hoặc háng.
• Tìm kiếm sự trợ giúp y tế khẩn cấp nếu bạn bị khó thở đột ngột, đau ngực lan đến cổ hoặc cánh tay, buồn nôn, chóng mặt nghiêm trọng, đổ mồ hôi lạnh, yếu ở một bên cơ thể, nói ngọng hoặc đau, đỏ hoặc sưng ở cánh tay hoặc chân.

Tương tác với thuốc khác

Baricitinb có tương tác với hơn 1000 thuốc/ nhóm thuốc được chấp nhận, dưới đây là một vài thuốc/ nhóm thuốc đã được chứng minh trên thực nghiệm.

2-metoxyetanol	Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của các tác dụng ngoại ý có thể tăng lên khi kết hợp 2-Methoxyethanol với Baricitinib.
6-Deoxyerythronolide B	Sự chuyển hóa của Baricitinib có thể bị giảm khi kết hợp với 6-Deoxyerythronolide B.
Adalimumab	Sự chuyển hóa của Baricitinib có thể được tăng lên khi kết hợp với Adalimumab.
Agmatine	Nồng độ trong huyết thanh của Agmatine có thể được tăng lên khi nó được kết hợp với Baricitinib.
Aldosterone	Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của các tác dụng phụ có thể tăng lên khi Aldosterone được kết hợp với Baricitinib.
Allylestrenol	Sự chuyển hóa của Baricitinib có thể bị giảm khi kết hợp với Allylestrenol.
Almasilate	Baricitinib có thể làm giảm tốc độ bài tiết Almasilate, điều này có thể dẫn đến nồng độ huyết thanh cao hơn.
Alminoprofen	Alminoprofen có thể làm giảm tốc độ bài tiết của Baricitinib, điều này có thể dẫn đến nồng độ huyết thanh cao hơn.
Alvocidib	Baricitinib có thể làm giảm tốc độ bài tiết của Alvocidib, điều này có thể dẫn đến nồng độ huyết thanh cao hơn.
Apramycin	Apramycin có thể làm giảm tốc độ bài tiết của Baricitinib, điều này có thể dẫn đến nồng độ huyết thanh cao hơn.
Aprobarbital	Sự chuyển hóa của Baricitinib có thể được tăng lên khi kết hợp với Aprobarbital.
Arbekacin	Baricitinib có thể làm giảm tốc độ bài tiết của Arbekacin, điều này có thể dẫn đến nồng độ huyết thanh cao hơn.
Barbexaclone	Sự chuyển hóa của Baricitinib có thể được tăng lên khi kết hợp với Barbexaclone.
Barnidipine	Sự chuyển hóa của Baricitinib có thể bị giảm khi kết hợp với Barnidipine.
Begelomab	Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của các tác dụng phụ có thể tăng lên khi Baricitinib được kết hợp với Begelomab.
Benidipine	Sự chuyển hóa của Baricitinib có thể bị giảm khi kết hợp với Benidipine.
Brefeldin A	Sự chuyển hóa của Baricitinib có thể bị giảm khi kết hợp với Brefeldin A.
Brequinar	Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của các tác dụng phụ có thể tăng lên khi Brequinar được kết hợp với Baricitinib.
Buthiazide	Buthiazide có thể làm tăng tốc độ bài tiết của Baricitinib, điều này có thể làm giảm nồng độ thuốc trong huyết thanh và dẫn đến làm giảm hiệu quả của thuốc.
Camptothecin	Baricitinib có thể làm giảm tốc độ bài tiết của Camptothecin, dẫn đến nồng độ trong huyết thanh cao hơn.
Carbaspirin canxi	Carbaspirin canxi có thể làm giảm tốc độ bài tiết của Baricitinib, điều này có thể dẫn đến nồng độ trong huyết thanh cao hơn.
Castanospigure	Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của các tác dụng phụ có thể tăng lên khi Castanospigure được kết hợp với Baricitinib.
Cefacetrile	Sự bài tiết của Baricitinib có thể bị giảm khi kết hợp với Cefacetrile.
Cefaloridine	Sự bài tiết của Baricitinib có thể bị giảm khi phối hợp với Cefaloridine.
Cefamandole	Sự bài tiết của Baricitinib có thể bị giảm khi kết hợp với Cefamandole.
Cefatrizine	Cefatrizine có thể làm giảm tốc độ bài tiết của Baricitinib, điều này có thể dẫn đến nồng độ trong huyết thanh cao hơn.
Cefazeone	Cefazeone có thể làm giảm tốc độ bài tiết của Baricitinib, điều này có thể dẫn đến nồng độ trong huyết thanh cao hơn.
Cefbuperazone	Cefbuperazone có thể làm giảm tốc độ bài tiết của Baricitinib, điều này có thể dẫn đến nồng độ huyết thanh cao hơn.
Cefcapene	Cefcapene có thể làm giảm tốc độ bài tiết của Baricitinib, điều này có thể dẫn đến nồng độ huyết thanh cao hơn.
Cefetamet	Cefetamet có thể làm giảm tốc độ bài tiết của Baricitinib, điều này có thể dẫn đến nồng độ huyết thanh cao hơn.
Cefminox	Cefminox có thể làm giảm tốc độ bài tiết của Baricitinib, điều này có thể dẫn đến nồng độ trong huyết thanh cao hơn.
Cefodizime	Cefodizime có thể làm giảm tốc độ bài tiết của Baricitinib, điều này có thể dẫn đến nồng độ trong huyết thanh cao hơn.
Cefozopran	Cefozopran có thể làm giảm tốc độ bài tiết của Baricitinib, điều này có thể dẫn đến nồng độ trong huyết thanh cao hơn.
Cefsulodin	Cefsulodin có thể làm giảm tốc độ bài tiết của Baricitinib, điều này có thể dẫn đến nồng độ trong huyết thanh cao hơn.
Ceftezole	Ceftezole có thể làm giảm tốc độ bài tiết của Baricitinib, điều này có thể dẫn đến nồng độ trong huyết thanh cao hơn.

Một vài nghiên cứu của Baricitinib trong Y học

Baricitinib và tiềm năng của nó trong việc điều trị của Viêm da dị ứng trung bình đến nặng:

Viêm da dị ứng  là bệnh viêm da mãn tính phổ biến nhất của trẻ em, ảnh hưởng đến 25% trẻ em; tỷ lệ mắc bệnh ở tuổi trưởng thành hiện chưa được biết, vì các nghiên cứu báo cáo rằng AD có thể ảnh hưởng đến 0,3-14,3% dân số trưởng thành. AD đặc trưng bởi ngứa, ban đỏ và da khô, ảnh hưởng tiêu cực đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Có tới 1/4 bệnh nhân thuộc nhóm bệnh từ trung bình đến nặng; Đối với những trường hợp này, thường bắt buộc điều trị toàn thân. Baricitinib là một chất ức chế JAK uống có tính chọn lọc cao cho JAK1 và JAK2. Điều trị bằng Baricitinib đã cải thiện các dấu hiệu và triệu chứng của AD từ trung bình đến nặng so với giả dược và có thể đại diện cho một lựa chọn điều trị mới cho bệnh nhân bị AD từ trung bình đến nặng. Trong các thử nghiệm giai đoạn II và giai đoạn III, rất ít tác dụng phụ nghiêm trọng và không có trường hợp thương vong xảy ra. Mặc dù vậy, điều cần thiết là phải hiểu rõ hơn về hồ sơ an toàn vì các phản ứng bất lợi nghiêm trọng và tử vong liên quan đến việc sử dụng Baricitinib 2 mg đã được mô tả ở bệnh nhân RA. Chính vì vậy, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ đã chèn Cảnh báo Hộp đen trong nhãn 2 mg Baricitinib. Hơn nữa, vị trí chính xác của Baricitinib để điều trị một căn bệnh phức tạp như vậy phải được đánh giá cẩn thận.

Baricitinib và khả năng làm giảm thời gian hồi phục ở bệnh nhân Covid 19

Kalil và cộng sự đã thực hiện một thực nghiệm một thử nghiệm mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược đánh giá Baricitinib. Theo đó, 1033 bệnh nhân được chỉ định dùng Remdesivir và Baricitinib ( được gọi là nhóm kết hợp, 515 bệnh nhân) hoặc giả dược (được gọi là nhóm chứng, 518 bệnh nhân) và được phân tầng theo điểm thứ tự (4, 5, 6, hoặc 7). Remdesivir được tiêm tĩnh mạch với liều tải 200 mg vào ngày đầu tiên, tiếp theo là 100 mg mỗi ngày cho đến ngày thứ 10 hoặc cho đến khi xuất viện hoặc tử vong. Baricitinib được dùng bằng đường uống hoặc qua ống thông mũi dạ dày với liều 4mg mỗi ngày, hoặc 2 mg mỗi ngày nếu chức năng thận bị giảm (mức lọc cầu thận ước tính, <60 ml mỗi phút), trong tối đa 14 ngày. 

Kết quả cho thấy, thời gian hồi phục ở nhóm kết hợp ngắn hơn đáng kể so với nhóm chứng (trung bình, 7 ngày so với 8 ngày; tỷ lệ hồi phục, 1,16; KTC 95%, 1,01 đến 1,32; P = 0,03). Nhóm kết hợp cũng có tỷ lệ cải thiện tình trạng lâm sàng ở ngày thứ 15 cao hơn 30% so với nhóm đối chứng (tỷ lệ chênh lệch, 1,3; KTC 95%, 1,0 đến 1,6). Tỷ lệ các tác dụng ngoại ý nghiêm trọng ở nhóm kết hợp thấp hơn so với nhóm chứng (16,0% so với 21,0%; khác biệt, −5,0 điểm phần trăm; 95% CI, −9,8 đến −0,3).

Hiệu quả của điều trị phối hợp cao nhất ở những bệnh nhân được thở oxy lưu lượng cao hoặc thông khí không xâm lấn. Thời gian hồi phục ở những bệnh nhân này là 10 ngày ở nhóm kết hợp và 18 ngày ở nhóm chứng (tỷ lệ khỏi bệnh, 1,51; KTC 95%, 1,10 đến 2,08). 

Ngoài ra, những bệnh nhân này được điều trị kết hợp có tỷ lệ cải thiện tình trạng lâm sàng cao nhất (tỷ lệ chênh lệch so với chỉ dùng remdesivir, 2,2; KTC 95%, 1,4 đến 3,6). 

Bằng cách xác nhận kết quả của các nghiên cứu nhãn mở trước đây cho thấy tác dụng có lợi của Baricitinib trong điều trị Covid-19, ACTT-2 cung cấp bằng chứng cao nhất về hiệu quả của thuốc, hoạt động thông qua việc ức chế JAK1 và JAK2 và do đó ngăn chặn dòng chảy miễn dịch và làm giảm sự nhân lên của virus. Hiệu quả cao nhất được báo cáo của Baricitinib ở những bệnh nhân được thở oxy lưu lượng cao hoặc thông khí không xâm lấn, cho phép mở rộng khí tài điều trị chống lại viêm phổi do Covid-19. Kết hợp Baricitinib trong phác đồ để điều trị bệnh nhân viêm phổi do Covid-19 cần bổ sung oxy sẽ là một chủ đề hấp dẫn cho các nghiên cứu lâm sàng trong tương lai.

Tài liệu tham khảo

1. 1. CAS Common Chemistry, Baricitinib, truy cập ngày 08 tháng 03 năm 2022.
2. 2. Goletti, D., & Cantini, F. (2021). Baricitinib therapy in Covid-19 pneumonia—an unmet need fulfilled. New England Journal of Medicine, 384(9), 867-869.
3. 3. Profile of Baricitinib and Its Potential in the Treatment of Moderate to Severe Atopic Dermatitis: A Short Review on the Emerging Clinical Evidence.
4. 4. Drugbank.com, Baricitinib, truy cập ngày 08 tháng 03 năm 2022.
5. 5. Australian Public Assessment Report for Baricitinib.
6. 6. Pubchem, Baricitinib, truy cập ngày 08 tháng 03 năm 2022.