Dabigatran

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Dabigatran

Tên danh pháp theo IUPAC

3-[[2-[(4-carbamimidoylanilino)methyl]-1-methylbenzimidazole-5-carbonyl]-pyridin-2-ylamino]propanoic acid

Nhóm thuốc

Dabigatran là thuốc gì? Thuốc chống huyết khối

Mã ATC

B Máu và cơ quan tạo máu

B01 Thuốc chống huyết khối

B01A Thuốc chống huyết khối

B01AE Thuốc ức chế trực tiếp trombin

B01AE07 Dabigatran etexilat

Mã UNII

I0VM4M70GC

Mã CAS

211914-51-1

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C25H25N7O3

Phân tử lượng

471,5 g/mol

Đặc điểm cấu tạo

Dabigatran là một amit thơm thu được bằng cách ngưng tụ nhóm carboxy của axit 2-{[(4-carbamimidoylphenyl)amino]methyl}-1-methyl-1H-benzimidazole-5-carboxylic với nhóm amoino thứ cấp của N-pyridin- 2-yl-beta-alanin.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 4

Số liên kết hydro nhận: 7

Số liên kết có thể xoay: 9

Diện tích bề mặt cực tôpô: 150

Liên kết cộng hóa trị: 1

Tính chất

Dabigatran tồn tại dạng tinh thể màu trắng, màu vàng trắng đến vàng. Dung dịch bão hòa trong nước tinh khiết có độ hòa tan là 1,8 mg/L. Nó hòa tan tự do trong metanol , ít tan trong etanol và ít tan trong isopropanol
Điểm nóng chảy 276-277°C

Dạng bào chế

Viên nang cứng: thuốc Dabigatran 110mg,..

Nguồn gốc

Dabigatran được phát hiện có α-NAPAP ( N -alpha-(2-naphthylsulfonylglycyl)-4-amidinophenylalanine piperidide), đến năm 1980, Dabigatran được biết như một chất ức chế protease serine
18/3/2018, Dabigatran được Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) đã cấp phép để điều trị rung nhĩ không do bệnh van tim, phòng ngừa bệnh huyết khối tắc mạch sau phẫu thuật thay đầu gối, khớp háng
Cơ quan Y tế Quốc gia cấp phép cho dabigatran sử dụng để ngăn ngừa cục máu đông
19 tháng 10 năm 2010, FDA đã phê duyệt Dabigatran dùng để phòng ngừa đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim
14 tháng 2 năm 2011, Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ tuyên bố Dabigatran được bổ sung vào chế độ quản lý rung nhĩ không do bệnh van tim với khuyến cáo loại I.
Tháng 5/2014, FDA đã báo cáo kết quả Dabigatran có liên quan đến chảy máu não thấp, đột quỵ do thiếu máu cục bộ, nguy cơ tử vong chung, thấp hơn so với warfarin.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Dabigatran cơ chế như sau ức chế trực tiếp, cạnh tranh thuận nghịch với vị trí hoạt động trên phân tử trombin do đó nó làm ngăn chặn sự kích hoạt các yếu tố đông máu qua trung gian trobin vì trombin làm chuyển fibrinogen thành fibrin trong quá trình đông máu,do đó sự ngăn chặn trombin sẽ ngăn cản sự phát triển của huyết khối. Dabigatran còn có thể bất hoạt trombin ngay cả khi trombin gắn với fibrin, tăng cường tiêu sợi huyết do giảm sự ức chế tiêu sợi huyết qua trung gian trobin.

Dược động học

Hấp thu

Dabigatran thuốc sau khi uống trong vòng 2–3 giờ phát huy tác dụng chống đông tối đa, Dabigatran có sinh khả dụng 3 đến 7%.Dabigatran đạt được Cmax sau 1 giờ khi uống lúc đói. Dùng đồng thời Dabigatran với bữa ăn nhiều chất béo sẽ làm chậm thời gian đạt Cmax khoảng 2 giờ nhưng không ảnh hưởng đến sinh khả dụng của dabigatran. Sinh khả dụng đường uống của dabigatran etexilate tăng 75% khi uống viên không có vỏ nang so với dạng viên nang nguyên vẹn.

Chuyển hóa

Dabigatran được chuyển hóa thành Dabigatran etexilate qua Dabigatran etexilate có xúc tác esterase là phản ứng chuyển hóa chính

Phân bố

Dabigatran liên kết khoảng 35% với protein huyết tương người .Thể tích phân bố của dabigatran là 50 đến 70 L.

Thải trừ

Dabigatran có nửa đời thải trừ khoảng 12–14 giờ.

Ứng dụng trong y học

Dabigatran được dùng trong ngăn ngừa đột quỵ ở những người bị rung tâm nhĩ không phải do vấn đề về van tim
Ngăn ngừa tắc mạch phổi, huyết khối tĩnh mạch sâu ở người đã được điều trị bằng thuốc chống đông máu qua đường tiêm trong 5–10 ngày.
Ngăn ngừa tắc mạch phổi , huyết khối tĩnh mạch sâu trong một số trường hợp
Ngăn ngừa các biến cố tắc mạch, đột quỵ không xuất huyết cho bệnh nhân bị rung tâm nhĩ không phải do vấn đề về van

Chống chỉ định

Vì dabigatran có thể làm tăng nguy cơ gây chảy máu nghiêm trọng nên không dùng cho bệnh nhân đang bị chảy máu bệnh lý
Bệnh nhân có phản ứng quá mẫn với dabigatran
Bệnh nhân có van tim cơ học giả

Tác dụng phụ

Thường gặp: rối loạn tiêu hóa, độ pH dạ dày
Chảy máu, xuất huyết nội sọ, xuất huyết tiêu hóa
Giảm độ pH dạ dày
Nguy cơ nhồi máu cơ tim
Gây tổn thương thực quản hoặc viêm thực quản
Suy giảm chức năng gan

Độc tính ở người

Điều trị lâu dài với dabigatran ở 1,5% đến 3% bệnh nhân có liên quan đến tình trạng tăng ALT vừa phải tỷ lệ chung thấp hơn một chút so warfarin.Trong khi các báo cáo trường hợp tổn thương gan do dabigatran chưa được công bố, một số trường hợp tăng ALT kèm theo bệnh vàng da đã xảy ra trong các thử nghiệm lâm sàng lớn trước khi cấp phép dabigatran. Những trường hợp này đều nhẹ và khỏi hoàn toàn sau khi ngừng điều trị.

Tương tác với thuốc khác

Dabigatran dùng chung với aspirin, duloxetine, omega-3, escitalopram, sertraline làm tăng nguy cơ biến chứng chảy máu.
Dùng dabigatran và canxi cacbonat quá gần nhau có thể cản trở sự hấp thu dabigatran và làm giảm hiệu quả của nó. Để ngăn ngừa hoặc giảm thiểu sự tương tác, nên dùng dabigatran ít nhất 2 giờ trước khi dùng canxi cacbonat.
Diltiazem có thể làm tăng nồng độ trong máu và tác dụng của dabigatran.
Sử dụng dabigatran cùng với apixaban, rivaroxaban có thể làm tăng nguy cơ chảy máu, bao gồm xuất huyết nghiêm trọng và đôi khi gây tử vong.

Lưu ý khi sử dụng

Báo ngay cho bác sĩ ngay nếu có dấu hiệu như: cảm thấy rất yếu hoặc chóng mặt, đau khớp hoặc sưng tấy, nhức đầu, chảy máu nướu, máu trong nước tiểu, phân, chảy máu cam, kinh nguyệt nhiều hoặc chảy máu âm đạo bất thường, nôn mửa
Dabigatran có thể gây ra cục máu đông rất nghiêm trọng quanh tủy sống nếu Bệnh nhân trải qua gây tê tủy sống (ngoài màng cứng), phẫu thuật tủy sống
Không nên dùng Dabigatran cho bệnh nhân chảy máu tích cực do phẫu thuật, chấn thương, van tim nhân tạo cơ học
Dabigatran có thể khiến bệnh nhân dễ chảy máu hơn, ngay cả khi bị thương nhẹ.
Dùng dabigatran khi mang thai có thể gây chảy máu ở mẹ hoặc thai nhi vì vậy tránh dùng thuốc cho nhóm đối tượng này
Không nên dùng Dabigatran cho phụ nữ cho con bú

Một vài nghiên cứu của Dabigatran trong Y học

Hiệu quả và an toàn của dabigatran etexilate và warfarin ở bệnh nhân rung nhĩ

Efficacy and safety of dabigatran etexilate and warfarin in _real-world_ patients with atrial fibrillation_ a prospective nationwide cohort study

Nghiên cứu được tiến hành với mục đích đánh giá hiệu quả và độ an toàn trên nhóm bệnh nhân rung nhĩ (AF) chưa từng dùng thuốc chống đông máu được điều trị bằng dabigatran etexilate so với warfarin. Nghiên cứu được tiến hành trên 4.978 và 8.936 bệnh nhân lần lượt cho dùng điều trị bằng dabigatran và nhóm điều trị bằng warfarin có tie lệ tương ứng 1:2. Kết quả cho thấy tỷ lệ đột quỵ và thuyên tắc hệ thống không khác biệt đáng kể giữa bệnh nhân điều trị bằng warfarin và dabigatran. Tỷ lệ tử vong , xuất huyết tiêu hóa, tỷ lệ mắc nhồi máu cơ tim, xuất huyết nội sọ thấp hơn đáng kể ở cả hai liều dabigatran 110 mg khi so sánh với warfarin. Kết luận tỷ lệ đột quỵ/thuyên tắc hệ thống và tỷ lệ chảy máu nặng ở nhóm dabigatran tương tự so với warfarin.Tỷ lệ tử vong, xuất huyết nội sọ, tắc mạch phổi và nhồi máu cơ tim ở nhóm dabigatran thấp hơn so với warfarin. Nghiên cứu không tìm thấy bằng chứng nào về sự gia tăng các biến cố xuất huyết hoặc nhồi máu cơ tim ở những bệnh nhân điều trị bằng dabigatran so với warfarin này, ngay cả ở nhóm có thời gian theo dõi ≥1 năm.

Tài liệu tham khảo

Thư viện y học quốc gia, Dabigatran , pubchem. Truy cập ngày 24/09/2023.
Lars Hvilsted Rasmussen, Flemming Skjøth, Karen Margrete Due, Torbjörn Callréus, Mary Rosenzweig, Gregory Y H Lip (2013), Efficacy and safety of dabigatran etexilate and warfarin in “real-world” patients with atrial fibrillation: a prospective nationwide cohort study ,pubmed.com. Truy cập ngày 24/09/2023.