Thuốc chống đông: liều dùng, cách dùng và lưu ý

thuốc chống đông

nhathuocngocanh.com – Thuốc chống đông là loại thuốc giúp ngăn ngừa cục máu đông. Chúng được dùng cho những người có nguy cơ cao bị cục máu đông, để giảm nguy cơ mắc các bệnh nghiêm trọng như đột quỵ và đau tim. Rối loạn đông máu là một trong những biến chứng nguy hiểm của bệnh Covid-19. Trong bài viết này nhà thuốc Ngọc Anh sẽ giúp bạn đọc tìm hiểu thêm về cách sử dụng thuốc chống đông máu.

Phân loại

Thuốc chống đông máu:

  • Dạng tiêm: Heparin (UF Heparin), heparin trọng lượng thấp (LMWH), pentasaccharide ức chế yếu tố Xa, thuốc ức chế yếu tố IIa (thrombin).
  • Dạng uống: Thuốc đối kháng vitamin K, thuốc chống đông trực tiếp dạng uống mới.

Thuốc chống huyết khối (thuốc ly giải fibrin):

  • Tissue plasminogen activator (tPA).
  • Urinary plasminogen activator (uPA).
  • Streptokinase (SK).

Thuốc ức chế kết tập tiểu cầu:

  • Thuốc ức chế không thuận nghịch COX.
  • Thuốc đối kháng thụ thể ADP.
  • Thuốc đối kháng PAR-1.
  • Thuốc ức chế phosphodiesterase.
  • Thuốc ức chế GP IIB/A (tiêm tĩnh mạch).
  • Thuốc ức chế tái hấp thu adenosin.

so sánh các thuốc chống đông

Thuốc chống đông máu

Thuốc chống đông máu dạng tiêm

UF Heparin (Unfractionated heparin)

Cơ chế: Tăng hoạt tính của antithrombin III, làm mất hiệu lực của thrombin và các yếu tố đông máu (IX, X, XI, XII đã hoạt hóa) → ngăn chặn quá trình đông máu.

Heparin liên kết với antithrombin (AT) thông qua trình tự pentasaccharide của nó. Điều này gây ra sự thay đổi cấu trúc trong vòng trung tâm phản ứng của AT làm tăng tốc độ tương tác của nó với yếu tố Xa. Để tăng cường ức chế thrombin (T), heparin phải liên kết đồng thời với AT và T.

Cơ chế của UF HEPARIN
Cơ chế của UF HEPARIN

Chỉ định:

  • Hội chứng mạch vành cấp.
  • Rung nhĩ.
  • Huyết khối tĩnh mạch, tắc mạch phổi.
  • Chống đông máu: phẫu thuật, lọc máu, lọc thận.

Chống chỉ định:

  • Dị ứng.
  • Đang bị xuất huyết, rối loạn chảy máu, giảm tiểu cầu mạnh.
  • Đã được phẫu thuật gần đây (ngoại trừ LMWH sử dụng để ngừa các biến chứng nghẽn mạch huyết khối).
  • Phụ nữ có thai (ngoại trừ LMWH).

Liều dùng:

  • SC (tiêm dưới da): 10000 -20000 UI, q8-12h.
  • IV (tiêm tĩnh mạch): 5000 – 40000 UI/ngày.
  • SC 5000 UI: 2h trước phẫu thuật và 5000 UI sau phẫu thuật 8 -12h.

→ Theo dõi chỉ số aPTT (~ 1,5 – 2,5 lần bình thường).

Tác dụng bất lợi chính: Xuất huyết.

Tác dụng bất lợi khác:

  • Giảm tiểu cầu (5%) → xuất huyết mao mạch.
  • Loãng xương.
  • Tăng K+ huyết.
  • Phản ứng quá mẫn.
Các con đường chống đông máu máu dạng tiêm
Các con đường chống đông máu máu dạng tiêm

Heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH):

Gồm có: Bemiparin, Nadroparin, Reviparin, Enoxaparin, Parnaparin, Certoparin, Dalteparin, Tinzaparin.

Cơ chế: Tương tự như heparin nhưng LMWH chỉ tăng cường ức chế yếu tố Xa bởi antithrombin hơn thrombin vì ít nhất một nửa số chuỗi LMWH quá ngắn để làm cầu nối giữa antithrombin với thrombin.

Chỉ định:

  • Huyết khối tĩnh mạch.
  • Tắc mạch phổi.
  • Nhồi máu cơ tim.
  • Chống đông khi chạy thận.

Ưu điểm:

  • Tiêm dưới da.
  • Không cần theo dõi aPTT.
  • T1/2 dài gấp 2 -5 lần heparin.

Liều dùng:

  • Dalteparin: 120 IU/kg SC q12h.
  • Enoxaparin 1 mg/kg SC q12h.
  • Tinzaparin 175 IU/kg SC qd.

Pentasaccharide ức chế yếu tố Xa dạng tiêm:

Gồm có Danaparoid, Fondaparinux.

Cơ chế: Đường pentasaccharide chỉ tăng tốc độ ức chế yếu tố Xa bởi AT vì pentasaccharide quá ngắn để làm cầu nối giữa AT với T.

So sánh giữa Danaparoid và Fondaparinux:

Danaparoid Fondaparinux
Chỉ định Dự phòng huyết khối tĩnh mạch, sau khi phẫu thuật thay khớp hông. Điều trị giảm tiểu cầu do heparin. Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu, nghẽn mạch phổi.
Tác dụng bất lợi Chảy máu, bầm tím, giảm tiểu cầu, tăng Kali huyết, mẫn cảm, đau, kích ứng tại chỗ tiêm. Chảy máu, bầm tím, giảm tiểu cầu, kích ứng tại chỗ tiêm.
Liều dùng 750 anti-Xa unit/ BID SC (tiêm dưới da). < 50kg: 5mg/24h SC

50 – 100kg: 7,5mg/24h SC

> 100kg: 10mg SC

Thuốc ức chế yếu tố IIa (thrombin) dạng tiêm:

Gồm có Lepirudin, Bivalirudin, Argatroban, Danaparoid, Drotrecogin alpha.

Lepirudin:

  • Sinh kháng thể kháng hirudin và gây tăng aPTT.
  • Phòng ngừa huyết khối – nghẽn mạch do giảm tiểu cầu.
  • Không có thuốc giải độc cho lepirudin.

Bivalirudin:

  • Đau thắt ngực không ổn định sau đặt stent mạch vành.

Argatroban:

  • Thay thế lepirudin trong dự phòng/ trị liệu huyết khối tắc mạch, đặt stent mạch vành

Danaparoid:

  • Glycosaminoglycan từ ruột heo, không còn sử dụng ở Mĩ.

Drotrecogin alpha:

  • Chế phẩm tái tổ hợp từ protein C ở người.
  • Kiểm soát nhiễm trùng máu nặng.

Thuốc chống đông máu đường uống

Thuốc đối kháng vitamin K: Warfarin, acenocoumarol, phenprocoumon, fluindione, anisindione.

Warfarin

Cách dùng:

Chỉ định INR mục tiêu Thời gian dùng Thuốc phối hợp
Rung nhĩ 2,5 (2,0 – 3,0) Dài hạn Aspirin 325mg
Đột quỵ do cục máu đông ở tim 2,5 (2,0 – 3,0) Dài hạn Thuốc ức chế kết tập tiểu cầu
Suy thất trái 2,5 (2,0 – 3,0) 3 tháng – dài hạn Thuốc ức chế kết tập tiểu cầu
Nhồi máu cơ tim 2,5 (2,0 – 3,0) 3 tháng
Huyết khối tĩnh mạch sâu 2,5 (2,0 – 3,0) 6 tuần – dài hạn
Bệnh van tim 2,5 (2,0 – 3,0) Dài hạn
Thay van tim 2,5 (2,0 – 3,0) 3 tháng – dài hạn Aspirin

Phenprocoumon và Acenocoumarol

  • Không có ở Mỹ, chỉ có ở châu Âu.
  • Phenprocoumon: T1/2 > warfarin khoảng 5 ngày, thời gian tác động từ 7 – 14 ngày, liều duy trì: 0,75- 6,0 mg/ngày.
  • Acenocoumarol: T1/2 từ 10 – 24h, TGTĐ ~ 2 ngày, liều ban đầu: 2 – 4 mg/24h, liều duy trì: 1 – 8mg/24h.

Dẫn chất indandione

  • Anisindione: Tương tự warfarin nhưng tần suất xảy ra tác dụng phụ cao hơn.
  • Phenindione: Phản ứng quá mẫn → chết → không còn được sử dụng.

Thuốc chống đông trực tiếp dạng uống mới (Direct Oral Anticoagulants – DOAs)

Cơ chế:

Cơ chế tác động của các thuốc chống đông máu đường uống mới trên dòng thác đông máu
Cơ chế tác động của các thuốc chống đông máu đường uống mới trên dòng thác đông máu

Phân loại:

  • Ức chế yếu tố Xa: Betrixaban, Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban.
  • Ức chế yếu tố IIa: Dabigatran.

Chỉ định:

  • Ngừa huyết khối.
  • Huyết khối tĩnh mạch sâu.
  • Tắc mạch phổi.
  • Dự phòng huyết khối sau PT khớp gối và hông (chỉ apixaban).

So sánh giữa thuốc đối kháng vitamin K và thuốc chống đông trực tiếp dạng uống mới:

Thuốc đối kháng vitamin K Thuốc chống đông trực tiếp dạng uống mới
Hiệu quả chống đông đến chậm (sau 2-3 ngày) Hiệu quả chống đông nhanh
Phải theo dõi INR Không cần theo dõi INR
T1/2 dài T1/2 ngắn
Nhiều tương tác Ít tương tác
Rẻ tiền Đắt tiền

Thuốc chống huyết khối (Thuốc ly giải fibrin)

Phân loại:

  • Tissue plasminogen activator (tPA): Alteplase, Tenecteplase, Retaplase.
  • Urinary plasminogen activator (uPA): Urokinase.
  • Streptokinase (SK): Streptokinase tự nhiên, Anistreplase.

Cơ chế: Thuốc làm tan huyết trực tiếp/ gián tiếp thông qua tăng hoạt hóa chuyển plasminogen thành plasmin. Plasmin là một enzym phân giải protein có khả năng phá vỡ các liên kết chéo giữa các phân tử fibrin, dẫn đến làm tan cục máu đông.

Cơ chế thuốc chống huyết khối (Thuốc ly giải fibrin)
Cơ chế thuốc chống huyết khối (Thuốc ly giải fibrin)

Nhược điểm: Không có tính chọn lọc, gây xuất huyết.

Tissue plasminogen activator (tPA)

Sử dụng trong nhồi máu cơ tim cấp, đột quỵ huyết khối mạch máu não và thuyên tắc phổi. Đối với nhồi máu cơ tim cấp, các chất hoạt hóa plasminogen mô thường được ưu tiên hơn so với streptokinase.

Alteplase: Là một dạng tPA tái tổ hợp của người. Nó có thời gian bán hủy ngắn (~5 phút) do đó thường được dùng dưới dạng thuốc tiêm tĩnh mạch sau đó truyền dịch.

Retaplase: Là một dẫn xuất nhỏ hơn, được biến đổi gen của tPA tái tổ hợp đã tăng hiệu lực và hoạt động nhanh hơn rtPA. Thường được sử dụng dưới dạng tiêm bolus IV cho nhồi máu cơ tim cấp tính và thuyên tắc phổi.

Tenecteplase: Có thời gian bán thải dài hơn và ái lực liên kết với fibrin lớn hơn rtPA. Do thời gian bán hủy dài hơn, nó có thể được sử dụng bằng tiêm tĩnh mạch và chỉ được chấp thuận để sử dụng trong nhồi máu cơ tim cấp tính.

Urinary plasminogen activator (uPA)

Urokinase: Đôi khi được gọi là chất hoạt hóa plasminogen loại tiết niệu (uPA) vì nó được hình thành do thận và được tìm thấy trong nước tiểu. Việc sử dụng trên lâm sàng bị hạn chế vì thuốc tạo ra sự tiêu sợi huyết đáng kể giống như SK. Tuy nhiên, urokinase được sử dụng cho thuyên tắc phổi. Ngoài ra, mặc dù không có tính kháng nguyên nhưng thuốc lại có giá thành cao.

Urinary plasminogen activator không chọn lọc nên có thể tạo sợi tiêu huyết đáng kể, do đó thường chống chỉ định ở bệnh nhân có nguy có xuất huyết cao
Urinary plasminogen activator không chọn lọc nên có thể tạo sợi tiêu huyết đáng kể, do đó thường chống chỉ định ở bệnh nhân có nguy có xuất huyết cao

Streptokinase

Sử dụng trong nhồi máu cơ tim cấp tính, huyết khối động mạch và tĩnh mạch, và thuyên tắc phổi. Đồng thời, thuốc có tính kháng nguyên vì có nguồn gốc từ vi khuẩn streptococci.

Streptokinase tự nhiên (SK): Được phân lập và tinh chế từ liên cầu khuẩn nên thiếu tính đặc hiệu với fibrin. Do đó, ít được ưa chuộng hơn các hợp chất tPA vì gây tiêu sợi huyết nhiều hơn.

Anistreplase: Là một phức hợp của SK và plasminogen nên có tính đặc hiệu với fibrin hơn và có hoạt tính lâu hơn SK tự nhiên. Tuy nhiên nó cũng gây ra sự tiêu sợi huyết đáng kể.

Thuốc ức chế kết tập tiểu cầu

Phân loại (theo cơ chế tác dụng):

  • Ức chế không thuận nghịch COX: Aspirin, triflusan.
  • Đối kháng thụ thể ADP: Clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, ticlodipin.
  • Đối kháng PAR-1: Vorapaxar.
  • Ức chế phosphodiesterase: Cilostazol.
  • Ức chế GP IIB/A (tiêm tĩnh mạch): Abciximab, eptifibatid, tirofiban.
  • Ức chế tái hấp thu adenosin: Dipyridamole.
Phân loại thuốc ức chế kết tập tiểu cầu
Phân loại thuốc ức chế kết tập tiểu cầu

Cơ chế:

Aspirin – Ức chế COX → giảm tổng hợp TX A2.

– Ổn định màng tiểu cầu.

– Hạn chế giải phóng ADP và phospholipid.

→ Chống kết tập tiểu cầu + tăng thời gian chảy máu.

Dipyridamol – Ức chế nhập adenosin vào tiểu cầu và ức chế adenosine desaminase.

– Tăng adenosine máu.

– Hoạt hóa A2 receptor.

– Ức chế phosphodiesterase làm tăng cAMP.

→ Giảm đông vón tiểu cầu.

Ticlopidin – Tương tác với glycoprotein IIB/IIIA receptor của fibrinogen làm ức chế gắn fibrinogen vào tiểu cầu hoạt hóa.

→ Chống kết tập tiểu cầu.

– Tăng PG D2 và E2.

→ Chống kết tập tiểu cầu và tăng thời gian chảy máu.

Clopidogrel Ức chế chọn lọc thụ thể ADP của tiểu cầu và ngăn cản sự hoạt hóa glycoprotein IIB/IIIA receptor của fibrinogen → Ức chế gắn fibrinogen vào tiểu cầu hoạt hóa.

→ Chống kết tập tiểu cầu.

Ticagrelor Cạnh tranh chọn lọc với ADP trên P2Y12-receptor.

→ Giảm hoạt hóa và kết tập tiểu cầu.

Abciximab, eptifibatide, tirofiban Kháng trực tiếp IIB3 receptor trên tiểu cầu, cơ trơn thành mạch và tế bào nội mô mao mạch.

→ Chống kết tập tiểu cầu.

 

Cơ chế chung của thuốc ức chế kết tập tiểu cầu
Cơ chế chung của thuốc ức chế kết tập tiểu cầu

Chỉ định, liều dùng, tác dụng phụ:

Hoạt chất Chỉ định – Liều dùng Tác dụng phụ
Aspirin – Dự phòng các biến cố tim mạch ở bệnh nhân bị bệnh mạch vành, mạch não hoặc mạch ngoại biên: 75 – 100 mg/1 lần/ngày.

– Cần tác động nhanh: Liều khởi đầu 160mg.

Rối loạn tiêu hóa, viêm loét dạ dày.
Ticlopidine, clopidogrel – Đặt stent mạch vành: Ticlopidine (250mg x 2 lần/ngày) + Aspirin, hoặc thay thế aspirin.

– Clopidogrel thay thế ticlopidine do có tác dụng mạnh hơn: 75 mg/1 lần/ngày và có thể dùng liều tấn công ban đầu là 300, 600 hoặc 900mg.

– Ticlopidine: Rối loạn tiêu hóa, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu.

– Clopidogrel: Ít gây tác dụng phụ trên đường tiêu hóa và huyết học.

Abciximab, eptifibatide và tirofiban – Can thiệp mạch vành, kèm nhồi máu cơ tim cấp: Abciximab (tiêm IV 0,25 mg/kg hoặc truyền 0,125 mg/kg/phút trong 12 giờ), Eptifibatide (tiêm IV 180 mg/kg hoặc truyền 2 mg/kg/phút trong 96 giờ).

– Tạo mạch ở bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định: Eptifibatide và tirofiban (truyền IV 0,4 mg/kg/phút trong 30 phút, sau đó 0,1 mg/kg/phút trong 12 – 24 giờ sau khi tạo mạch.

Xuất huyết, giảm tiểu cầu.

So sánh các thuốc ức chế tiểu cầu chính:

Thuốc Aspirin (ASA) Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor
Chỉ định – Ngừa tiên phát, thứ phát đột quỵ.

– Nhồi máu cơ tim.

– Hội chứng mạch vành cấp.

– Bệnh mạch máu ngoại biên.

– Không dung nạp hoặc thất bại với ASA.

– Bệnh mạch máu ngoại biên.

– Kết hợp với ASA cho các chỉ định như ASA.

Kết hợp với ASA trong hội chứng mạch vành cấp can thiệp qua da. Kết hợp với ASA trong hội chứng mạch vành cấp.
Liều, thời gian sử dụng – Liều nạp: 160 – 325mg.

– Liều duy trì: 80/ 81mg vô thời hạn.

– Liều nạp: 300 – 600mg.

– Liều duy trì: 75mg.

– Hội chứng mạch vành cấp: 1 năm.

– Đặt stent không thuốc: > 30 ngày.

– Đặt stent có thuốc: 1 năm.

– Liều nạp: 60mg.

– Liều duy trì: 10 mg/ngày đến 1 năm.

– Liều nạp: 180mg.

– Liều duy trì: 90 mg BID đến 1 năm.

Uống Lúc đi ngủ Bất kỳ (lúc ngủ) Bất kỳ (lúc ngủ) Sáng – tối
Tác động đỉnh 1 – 3 giờ 6 giờ sau liều nạp 4 giờ sau liều nạp 2 giờ sau liều nạp
Chuyển hóa qua CYP Không CYP2C19 CYP3A4, CYP2B6 CYP3A4/5
Ngưng trước phẫu thuật 7 ngày 5 -7 ngày 7 ngày 5 ngày

Điều chỉnh liều thuốc chống đông đường uống thế hệ mới

DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN

EDOXABAN

Giảm nguy cơ tim mạch ở BN
ASCVD
CAD và PAD

ổn định

x 2,5mg X 2 lần/ngày,
phối hợp aspirin
x x
Hội chứng vành cấp x 2,5mg X 2 lần/ngày, phối hợp với aspirin/aspirin + clopidogrel/aspirin + ticlopidine x x
Điều trị và dự phòng VTE Điều trị VTE kéo dài 300mg X 2 lần/ngày.

Clcr 30-50, có nguy cơ chảy máu cao: 110mg X 2 lần/ngày

10mg X 1 lan/ngay,
nếu có nguy cơ cao VTE: 20mg X 1 lần/ngày.
Clcr 15-49, có nguy cơ chảy máu cao hơn nguy cơ tái phát VTE: 20mg X 1 lần/ngày giảm xuống
15mg X 1 lần/ngày
2,5mg X 2 lần/ngày,
sau khi đã điều trị với
phác đồ chống đông tiêu chuẩn ít nhất 6 tháng
x
Dự phòng VTE nguyên phát ở BN phẫu thuật TKR, THR 110mg (1-4h sau phẫu thuật)
sau đó
220mg X 1 lần/ngày.Clcr 30-50: 150mg X 1 lần/ngày.Thời gian điều trị:

  • TKR: 10 ngày
  • THR: 28-35 ngày
10mg X 1 lần/ngày, 6-10h sau phẫu thuật, tình trạng cầm máu đã được thiết lập. 2,5mg X 2 lần/ngày,
liều đầu dùng 12-24h
sau phẫu thuật.Thời gian điều trị:
– TKR: 10-14 ngày
– THR: 32-38 ngày
Điều trị VTE cấp tính 300mg X 2 lần/ngày,
sau khi dùng thuốc chống đông đường tiêm ít nhất 5 ngày.Clcr 30-50: 220mg X 2 lần/ngày

15mg X 2 lần/ngày trong 3 tuần đầu

10mg X 2 lần/ngày trong 7 ngày, sau đó 5mg X 2 lần/ngày 60mg X 1 lần/ngày, 5-10 ngày sau khi điều trị
với thuốc chống đông đường tiêm.
Clcr 15-50: 30mg X 1 lần/ngày.
Phòng ngừa
đột quỵ
trong NVAF

300mg X 2 lần/ngày.

Clcr 30-50, có nguy cơ chảy máu cao: 110mg X 2 lần/ngày

20mg X 1 lần/ngày

Clcr 15-49: 15mg X 1 lần/ngàỵ

5mg X 2 lần/ngày

Clcr 15-29: 2,5mg X 2 lần/ngòỳ

60mg X 1 lần/ngày

Clcr >95: Khuyến cáo không dùng hoặc 30mg X 1 lần/ngày

DOAC: Thuốc chống đông đưòng uống thế hệ mới; ASCVD: Xơ vữa động mạch; CAD: Bệnh lý động mạch vành; PAD: Bệnh động mạch ngoại biên; VTE: Huyết khối tĩnh mạch; TKR: Thay khởp gối. THR: thay khớp háng; NVAF: Rung nhĩ không do van tim; Clcr: Độ thanh thài Creatinin (ml/phút); Scr: Creatinin huyết thanh (mg/dl).

Chú thích:                                                                                                                             

X Không có chỉ định

  • Có một hoặc nhiều yếu tố: >75 tuồi, từng đột quỵ, có cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua, suy tim, đái tháo đường, tăng huyết áp
  • Sau khi đã điều trị vói phác đố chống đông tiêu chuẩn ít nhất 6 tháng
  • Có ít nhất 2 trong 3 yếu tố sau: tuổi >80, Scr >l,5mg/dL, cân nặng <60kg
  • Có một trong các yếu tố: cân nặng <60 kg, đang dùng phối hợp vổi chất ức chế P-gp.

  Chú ý:

  • Dabigatran: Clcr <30: Khuyến cáo không dùng
  • Rivaroxaban:
    • Clcr <30: Chưa có đầy đủ dữ liệu
    • Clcr <15: Khuyến cáo không dùng
  • Apixaban: Clcr <15: Khuyến cáo không dùng
Điều chỉnh liều thuốc chống đông thế hệ mới
Điều chỉnh liều thuốc chống đông thế hệ mới

Tài liệu tham khảo

  1. Björk, I., & Olson, S. T. (1997). Antithrombin. Chemistry and biology of serpins, 17-33.
  2. Corral, J., de la Morena-Barrio, M. E., & Vicente, V. (2018). The genetics of antithrombin. Thrombosis research, 169, 23-29.
  3. Hepner, M., & Karlaftis, V. (2013). Antithrombin. In Haemostasis (pp. 355-364). Humana Press, Totowa, NJ.
  4. Desai, U. R. (2004). New antithrombin‐based anticoagulants. Medicinal Research Reviews, 24(2), 151-181.
  5. Blann, A. D., Landray, M. J., & Lip, G. Y. (2002). An overview of antithrombotic therapy. Bmj, 325(7367), 762-765.
  6. Singer, D. E., Albers, G. W., Dalen, J. E., Go, A. S., Halperin, J. L., & Manning, W. J. (2004). Antithrombotic therapy in atrial fibrillation: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest, 126(3), 429S-456S.
  7. Smith, S. A. (2012). Antithrombotic therapy. Topics in companion animal medicine, 27(2), 88-94.
  8. Chan, N. C., & Weitz, J. I. (2019). Antithrombotic agents: new directions in antithrombotic therapy. Circulation research, 124(3), 426-436.
Trả lời (Quy định duyệt bình luận)

Email của bạn sẽ không được hiển thị công khai. Các trường bắt buộc được đánh dấu *

The maximum upload file size: 1 MB. You can upload: image. Drop file here