Fluconazol

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Fluconazole

Tên danh pháp theo IUPAC

2-(2,4-difluorophenyl)-1,3-bis(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol

Nhóm thuốc

Fluconazol thuộc nhóm nào? Chống nấm

Mã ATC

D – Da liễu

D01 – Thuốc kháng nấm dùng ngoài da

D01A – Thuốc kháng nấm dùng tại chỗ

D01AC – Các dẫn chất Imidazol và Triazol

D01AC15 – Fluconazole

J – Kháng khuẩn tác dụng toàn thân

J02 – Thuốc kháng nấm tác dụng toàn thân

J02A – Thuốc kháng nấm tác dụng toàn thân

J02AC – Dẫn chất Triazol

J02AC01 – Fluconazole

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

C

Mã UNII

8VZV102JFY

Mã CAS

86386-73-4

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C13H12F2N6O

Phân tử lượng

306.27 g/mol

Cấu trúc phân tử

Fluconazol là một dẫn xuất của nhóm triazole được thay thế ở vị trí 1 và 3 bằng nhóm 1H-1,2,4-triazol-1-yl và ở vị trí 2 bằng nhóm 2,4-difluorophenyl. Nó là một difluorobenzen, một loại thuốc chống nấm conazole, một loại thuốc chống nấm triazole và một loại rượu bậc ba.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 7

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt tôpô: 81.6Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 22

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 138-140 °C

Điểm sôi: 579.8 °C

Tỷ trọng riêng: 1.5±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 4,363 mg/L ở 25 °C

Hằng số phân ly pKa: 1.76

Chu kì bán hủy: 30 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 12%

Dạng bào chế

Dạng uống: Viên nén, viên nang 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg; lọ 350 mg, 1 400 mg bột tinh thể để pha 35 ml hỗn dịch; hỗn dịch uống: 50 mg/5 ml, 200 mg/5 ml.

Dạng tiêm (chỉ dùng để truyền tĩnh mạch): Lọ fluconazole 200mg/100ml, 400 mg/200 ml trong dung dịch dextrose 5%, lọ 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml, 400 mg/200 ml trong dung dịch natri clorid 0,9%.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Không được pha trộn fluconazol với các thuốc khác để truyền tĩnh mạch.

Bảo quản viên nén fluconazol trong các đồ đựng kín và giữ ở nhiệt độ thích hợp từ 15 ºC đến 30 ºC. Bảo quản bột fluconazol để pha hỗn dịch uống ở nhiệt độ dưới 30 ºC. Sau khi pha chế, không cần giữ các hỗn dịch ở tủ lạnh và tránh làm đông băng. Hỗn dịch này bền vững trong 14 ngày, khi giữ ở nhiệt độ từ 5 ºC đến 30 ºC; quá thời gian này thuốc phải loại bỏ không được dùng.

Bảo quản fluconazol truyền tĩnh mạch trong các chai thủy tinh hoặc chai nhựa kín ở nhiệt độ 15 – 30 ºC và ổn định trong 24 tháng (chai thủy tinh) hoặc 18 tháng (chai nhựa) sau ngày xuất xưởng.

Nguồn gốc

Fluconazol Stada 150mg là thuốc gì? Fluconazole, một hoạt chất quan trọng trong lĩnh vực dược phẩm, có nguồn gốc từ sự tiến bộ và nỗ lực không ngừng của ngành khoa học dược phẩm. Trong quá trình nghiên cứu và phát triển các chất ức chế nấm, các nhà khoa học đã tìm kiếm một hợp chất có khả năng chống lại các sự phát triển của nấm một cách hiệu quả và an toàn.

Năm 1973, hai nhà khoa học tên là Kenneth H. Bartizal và Dennis M. Dixon đã làm việc tại Pfizer Central Research ở Connecticut, Hoa Kỳ, đã tạo nên Fluconazole. Sau nhiều nỗ lực nghiên cứu và kiểm tra lâm sàng, Fluconazole đã được chứng minh là một phương pháp điều trị hiệu quả cho nhiều loại nhiễm nấm khác nhau. Với khả năng tiêu diệt các loại nấm gây bệnh một cách hiệu quả và ít tác dụng phụ, Fluconazole đã trở thành một thành tựu quan trọng và đóng vai trò quan trọng trong việc cải thiện chăm sóc sức khỏe của con người.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Thuốc Fluconazole được coi là loại thuốc đầu tiên trong nhóm các triazol chống nấm mới, Fluconazole có một cơ chế hoạt động đặc biệt đối với các tế bào nấm. Fluconazole hoạt động bằng cách làm biến đổi màng tế bào của nấm, tăng khả năng thấm qua màng tế bào, và đồng thời làm thoát các yếu tố thiết yếu như amino acid và kali. Nó còn có tác động làm giảm sự xâm nhập của các phân tử tiền chất như purin và pyrimidin, cần thiết cho việc tổng hợp DNA.

Chi tiết hơn, Fluconazole hoạt động bằng cách ức chế enzym Cytochrome P450 14-alpha-demethylase, một enzyme quan trọng trong quá trình tổng hợp ergosterol, một thành phần chủ yếu trong màng tế bào của nấm.

Điều đáng chú ý là Fluconazole và các triazol chống nấm khác, như Itraconazole, có mức độ ái lực mạnh với enzym P450 của nấm mà lại có ái lực yếu hơn đối với enzym P450 của động vật có vú. Mặc dù ái lực này đủ để gây ra nhiều tương tác thuốc, nhưng chúng không ảnh hưởng đáng kể đến động vật có vú. Điều này cũng giúp Fluconazole trở thành một trong những lựa chọn ưa thích hơn nhiều so với các dẫn xuất imidazol khác, như Ketoconazole.

Fluconazole không ảnh hưởng đến việc tổng hợp cholesterol trong dịch đồng thể mô gan của động vật có vú và không có tác dụng kháng khuẩn.

Nó còn có hiệu quả đối với nhiều loại nấm, bao gồm Coccidioides immitis, Blastomyces dermatitidis, Cryptococcus neoformans, Epidermophyton spp., Candida spp., Microsporum spp., Histoplasma capsulatum và Trichophyton spp. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng Fluconazole không có tác dụng trên Malassezia pachydermatis và thường không hiệu quả đối với Aspergillus; Scopulariopsis (bao gồm S. acremonium và S. brevicaulis) thường kháng với Fluconazole.

Mặc dù Fluconazole đã mang lại nhiều lợi ích quan trọng trong điều trị nhiễm nấm, việc phát triển sự kháng thuốc trong một số chủng Candida và kháng chéo với các thuốc khác đã trở thành một thách thức đối mặt trong lĩnh vực này.

Ứng dụng trong y học

Fluconazole 150mg cách dùng? Fluconazole đã trở thành một trợ thủ đắc lực trong việc điều trị và dự phòng nhiễm nấm đa dạng.

Fluconazole được chỉ định cho việc điều trị các bệnh nấm Candida ở nhiều vị trí khác nhau trong cơ thể, bao gồm miệng, họng, thực quản, âm hộ, âm đạo và các nhiễm nấm Candida toàn thân nghiêm trọng, như nhiễm Candida đường niệu, màng bụng, máu, phổi và nhiễm Candida phát tán.

Nó cũng được sử dụng để chữa viêm màng não do Cryptococcus neoformans và nhiều bệnh nấm khác nhau, bao gồm các bệnh do Blastomyces, Coccidioides immitis và Histoplasma gây ra, cũng như các bệnh nấm da như nấm đầu, thân, đùi, và chân, gây ra bởi Epidermophyton, Microsporum và Trichophyton.

Fluconazole đặc biệt hữu ích đối với những người bệnh không dung nạp được các loại thuốc trị nấm thông thường hoặc khi các loại thuốc này không đạt hiệu quả mong muốn. Khả năng dung nạp tốt thông qua đường uống làm cho Fluconazole trở thành một lựa chọn thuận lợi cho những người cần điều trị nhiễm nấm trong thời gian dài.

Hơn nữa, Fluconazole còn được sử dụng để dự phòng nhiễm nấm Candida cho những bệnh nhân phải trải qua ghép tạng như ghép tủy hoặc gan, cũng như cho những người mắc bệnh ung thư.

Ngoài ra, thuốc còn được sử dụng để đề phòng nhiễm nấm trong những tình huống nghiêm trọng, ví dụ như nhiễm nấm Candida, Cryptococcus, Histoplasma, và Coccidioides immitis, đặc biệt ở những người mắc bệnh HIV.

Dược động học

Hấp thu

Fluconazole là một loại thuốc được hấp thu một cách hiệu quả thông qua đường uống và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Khả dụng sinh học của nó qua đường uống đạt mức cao, vượt qua hoặc đạt hơn 90% so với việc tiêm tĩnh mạch. Nồng độ tối đa của thuốc trong huyết tương thường đạt được trong khoảng 1 đến 2 giờ sau khi dùng, và nồng độ này duy trì ổn định trong khoảng thời gian từ 5 đến 10 ngày.

Đáng chú ý, khả năng hấp thu của Fluconazole không bị ảnh hưởng bởi môi trường axit dạ dày, khác biệt so với một số loại thuốc chống nấm imidazol khác, như ketoconazole.

Phân bố

Thuốc phân bố rộng rãi trong cơ thể, lan tỏa đến nhiều mô và dịch cơ thể. Nồng độ của Fluconazole trong nước tiểu và da thậm chí cao gấp khoảng 10 lần so với nồng độ trong huyết tương. Đồng thời, nồng độ thuốc trong sữa mẹ, dịch khớp, nước bọt, đờm, dịch âm đạo và dịch màng bụng tương tự nồng độ trong huyết tương. Thậm chí, nồng độ trong dịch não tủy đạt từ 50% đến 90% so với nồng độ trong huyết tương, ngay cả khi màng não không bị viêm.

Khoảng 12% của Fluconazole kết hợp với protein trong huyết tương.

Chuyển hóa

Không có thông tin

Thải trừ

Fluconazole 150mg liều dùng được tiết ra qua nước tiểu dưới dạng chất gốc, với tỷ lệ thải trừ là 80% hoặc cao hơn. Nửa đời của thuốc khoảng 30 giờ (trong khoảng từ 20 đến 50 giờ), và nó tăng lên ở những người bệnh mắc suy thận. Thuốc cũng được loại bỏ thông qua cơ chế thẩm phân.

Độc tính ở người

Các phản ứng có hại của Fluconazole là một khía cạnh quan trọng cần được xem xét. Tuy hiếm, nhưng khoảng 5 – 30% người dùng Fluconazole trong vòng 7 ngày hoặc lâu hơn có thể trải qua các tác động không mong muốn. Tỷ lệ người phải ngừng sử dụng thuốc là từ 1 đến 2.8%. Đáng chú ý, phụ nữ sử dụng một liều duy nhất để điều trị nhiễm nấm Candida âm hộ – âm đạo có khả năng gặp tác dụng phụ trong khoảng từ 26 đến 31%.

Ngoài ra, đã có quan sát rằng tất cả các tác động phụ thường xảy ra ở những người bệnh nhiễm HIV với tỷ lệ cao hơn, đạt 21% so với những người bệnh không nhiễm HIV (13%). Tuy nhiên, tỷ lệ gặp các tác động không mong muốn nghiêm trọng đủ để dừng thuốc không có sự khác biệt đáng kể giữa hai nhóm. Cần lưu ý rằng việc đánh giá và xác định mối liên quan giữa việc sử dụng Fluconazole và các tác động phụ có thể phức tạp do việc thuốc thường được sử dụng trong trường hợp của những người bệnh có nhiều bệnh lý cơ bản và đã sử dụng đồng thời nhiều loại thuốc khác.

Uống fluconazole nhiều có sao không? Về mặt quá liều, Fluconazole có thể gây ra hiện tượng ảo giác và hoang tưởng, đôi khi kết hợp với nhau. Trong trường hợp quá liều, việc thực hiện biện pháp điều trị hỗ trợ là cần thiết. Rửa dạ dày có thể được xem xét và cần thiết. Các phương pháp khác như lợi tiểu cưỡng bức hoặc chạy thận nhân tạo cũng có thể được áp dụng để giảm tác động của quá liều Fluconazole.

Tính an toàn

Hiện nay, vẫn chưa có đủ nghiên cứu với sự kiểm soát chặt chẽ về việc sử dụng Fluconazole cho phụ nữ mang thai. Tuy nhiên, đã có thông báo về sự xuất hiện của dị dạng bẩm sinh ở nhiều cơ quan và bộ phận của trẻ sơ sinh khi mà mẹ đã sử dụng liều cao của Fluconazole (từ 400 đến 800 mg mỗi ngày) để điều trị nhiễm nấm do Coccidioides immitis trong 3 tháng đầu thai kỳ. Tuy mối liên hệ giữa việc sử dụng Fluconazole và các tác động này vẫn chưa rõ ràng. Vì vậy, quyết định sử dụng Fluconazole cho phụ nữ mang thai nên dựa trên sự cân nhắc cẩn thận giữa lợi ích của việc điều trị và nguy cơ tiềm năng cho thai nhi.

Hãy lưu ý rằng Fluconazole cũng tiết vào sữa mẹ với nồng độ tương tự như trong huyết tương. Do đó, phụ nữ đang cho con bú không nên sử dụng thuốc này để đảm bảo an toàn cho trẻ sơ sinh của họ.

Tương tác với thuốc khác

Rifabutin: Sử dụng Fluconazole (200 mg/ngày) và rifabutin (300 mg/ngày) cùng lúc cho người nhiễm HIV có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương và diện tích dưới đường cong biểu diễn nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian (AUC) của rifabutin và chất chuyển hóa chính. Tác động này có thể do ức chế enzym cytochrome P450, cần thiết cho chuyển hóa rifabutin.

Rifampicin: Sử dụng đồng thời Fluconazole và rifampicin có thể ảnh hưởng đến dược động học của cả hai thuốc. Dùng một liều duy nhất 200 mg Fluconazole ở người lớn khỏe mạnh đang dùng rifampicin (600 mg/ngày) có thể làm giảm gần 25% AUC và 20% nửa đời của Fluconazole trong huyết tương. Tầm quan trọng lâm sàng của tương tác dược động học giữa Fluconazole và rifampicin còn chưa được sáng tỏ, tuy nhiên người ta cho rằng tương tác này có thể góp phần làm tái phát viêm màng não do Cryptococcus ở một số ít người bệnh dùng Fluconazole đồng thời với rifampicin.

Zidovudin: Sử dụng Fluconazole cùng với zidovudin có thể làm thay đổi chuyển hóa và thanh thải của zidovudin. Fluconazole có thể làm tăng AUC (74%), nồng độ đỉnh huyết tương (84%) và nửa đời thải trừ cuối (128%) của zidovudin ở người nhiễm HIV. Mặc dù ý nghĩa lâm sàng của tương tác này chưa rõ, nhưng bệnh nhân sử dụng cả hai loại thuốc này cần được theo dõi chặt chẽ để kiểm tra các tác động không mong muốn của zidovudin.

Chất chống đông máu nhóm coumarin: Do thời gian prothrombin tăng khi người dùng Fluconazole đồng thời với thuốc chống đông nhóm coumarin (như warfarin), việc theo dõi thời gian prothrombin phải được thực hiện một cách cẩn thận khi sử dụng cùng lúc hai loại thuốc này.

Ciclosporin: Sử dụng Fluconazole cùng với ciclosporin có thể làm tăng nồng độ ciclosporin trong huyết tương, đặc biệt là ở người ghép thận. Việc giám sát chặt chẽ nồng độ creatinin huyết thanh và nồng độ ciclosporin trong huyết tương là cần thiết đối với bệnh nhân đang được điều trị bằng cả hai loại thuốc này, và liều dùng ciclosporin phải được điều chỉnh một cách thích hợp.

Astemizol: Fluconazole có thể làm tăng nồng độ astemizol trong huyết tương, có thể gây ra các tai biến tim mạch nguy hiểm khi sử dụng cùng lúc với astemizol. (Tuy nhiên, astemizol hiện nay không còn được sử dụng trên thị trường).

Cisapride: Sử dụng cùng lúc Fluconazole và cisapride có thể làm tăng nồng độ cisapride trong huyết tương, có thể gây ra tác động phụ nguy hiểm trên tim (bao gồm cả xoắn đỉnh). Kết hợp hai loại thuốc này là không được phép.

Phenytoin: Sử dụng Fluconazole đồng thời với phenytoin có thể làm tăng nồng độ phenytoin trong huyết tương (128%) và AUC (75%) của phenytoin, dẫn đến ngộ độc phenytoin. Do đó, việc sử dụng cùng lúc phenytoin và Fluconazole cần phải cực kỳ cẩn trọng.

Thuốc chống đái tháo đường nhóm sulfonylurea: Sử dụng Fluconazole ở người dùng thuốc chống đái tháo đường nhóm sulfonylurea như tolbutamide, glyburide hoặc glipizide có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương và giảm chuyển hóa của các thuốc này.

Theophylline: Fluconazole có thể làm tăng nồng độ theophylline trong huyết thanh khoảng 13% và dẫn đến ngộ độc. Do đó, cần theo dõi nồng độ theophylline và sử dụng theo hướng dẫn cẩn thận để tránh ngộ độc theophylline.

Amitriptyline: Fluconazole có thể ức chế chuyển hóa và làm tăng nồng độ của amitriptyline, gây ra biểu hiện độc tính trên thần kinh trung ương ở một số bệnh nhân.

Carbamazepine: Fluconazole cũng có thể ức chế chuyển hóa và làm tăng nồng độ của carbamazepine, gây tăng độc tính, phải theo dõi nồng độ carbamazepine trong huyết thanh đối với bệnh nhân sử dụng cùng lúc với Fluconazole.

Midazolam: Fluconazole làm tăng nồng độ của midazolam và làm tăng tác động trên tâm thần vận động của dẫn xuất benzodiazepine, cần theo dõi cẩn thận và hiệu chỉnh liều midazolam nếu thấy biểu hiện tăng tác động an thần ở bệnh nhân.

Lưu ý khi sử dụng Fluconazole

Khi sử dụng Fluconazole, cần thận trọng đối với bệnh nhân mắc suy chức năng thận hoặc gan. Nếu bệnh nhân bắt đầu thể hiện các dấu hiệu và triệu chứng của sự tiến triển của bệnh gan, việc ngừng điều trị Fluconazole là cần thiết. Nếu có bất kỳ biểu hiện bất thường nào trong kết quả xét nghiệm chức năng gan trong quá trình sử dụng Fluconazole, bệnh nhân cần được theo dõi một cách cẩn thận để đảm bảo không có tổn thương nghiêm trọng cho gan.

Sử dụng Fluconazole có thể gây sự phát triển quá mức của các chủng của nấm Candida không nhạy cảm (ngoài C. albicans). Điều này đặc biệt quan trọng đối với các bệnh nhân bị nhiễm nấm và cần sử dụng các loại thuốc chống nấm khác thay thế.

Fluconazole đã được báo cáo gây kéo dài thời gian QT và xoắn đỉnh trên một số bệnh nhân. Do đó, cần đặc biệt thận trọng đối với các bệnh nhân có tiền sử loạn nhịp tim.

Có các báo cáo hiếm hoi về các trường hợp viêm da tróc vảy có tiềm năng đe dọa tính mạng khi sử dụng Fluconazole đối với các bệnh nhân nặng. Đặc biệt đối với bệnh nhân có tình trạng miễn dịch suy yếu (ví dụ như bệnh nhân nhiễm HIV), việc giám sát chặt chẽ và ngừng sử dụng Fluconazole khi xuất hiện các triệu chứng viêm da là cần thiết.

Nếu có sự nghi ngờ về quá liều, bệnh nhân cần được đưa đến bệnh viện và được giám sát cẩn thận ít nhất trong vòng 24 giờ. Cần theo dõi các dấu hiệu lâm sàng, theo dõi nồng độ kali huyết và tiến hành các xét nghiệm chức năng gan và thận. Trong 8 giờ đầu sau quá liều, nếu không có biểu hiện quá liều hoặc các triệu chứng lâm sàng không rõ ràng, có thể không cần thực hiện giám sát tích cực. Tuy nhiên, cần tiếp tục theo dõi tình trạng hô hấp và tuần hoàn cho đến khi bệnh nhân tỉnh táo, hô hấp bình thường và tất cả các chỉ số ổn định. Trong trường hợp quá liều nghiêm trọng, thẩm phân máu có thể cần được thực hiện.

Một vài nghiên cứu của Fluconazole trong Y học

Đánh giá và so sánh hiệu năng của thuốc kháng nấm tại chỗ cho bệnh nấm miệng: Tổng quan toàn diện và phân tích độc lập

Mục tiêu: Đánh giá sự hiệu quả và an toàn của các loại thuốc kháng nấm tại chỗ dành cho bệnh nấm miệng ở cả người lớn và trẻ em.

Thiết kế nghiên cứu: Chúng tôi đã tham khảo cơ sở dữ liệu từ thời điểm khởi tạo đến tháng 12/2020. Chỉ những thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng về các loại thuốc kháng nấm tại chỗ mới được xem xét. Tiêu chí chính xác định là đáp ứng lâm sàng và tỷ lệ khỏi hoàn toàn bệnh nấm, trong khi các chỉ số phụ bao gồm phản ứng không mong muốn và tỷ lệ tái mắc bệnh.

Kết quả: Đối với người lớn mắc bệnh nấm candida ở miệng, fluconazole cho kết quả lâm sàng tốt hơn clotrimazole nhưng tỷ lệ khỏi hoàn toàn lại tương tự. Không có sự phân biệt rõ ràng giữa fluconazole và amphotericin B hoặc itraconazol và clotrimazole về hiệu quả lâm sàng và tỷ lệ khỏi bệnh.

Với nhóm bệnh nhân có hệ thống miễn dịch bình thường, fluconazole thể hiện ưu thế, trong khi nhóm bệnh nhân bị giảm sức đề kháng thì clotrimazole và itraconazol cho kết quả tương tự nhau nhưng itraconazol ít gây tái mắc bệnh hơn. Đối với trẻ sơ sinh, miconazole và nystatin cho kết quả lâm sàng ngang bằng nhau, nhưng miconazole lại có tỷ lệ chữa khỏi bệnh nấm cao hơn.

Kết luận: Fluconazol và amphotericin B đều là sự lựa chọn hàng đầu cho người lớn mắc bệnh nấm candida ở miệng. Dựa trên các nghiên cứu gần đây, fluconazol nên được dùng cho những người có hệ miễn dịch bình thường, itraconazol cho những người có hệ miễn dịch yếu, và miconazol được khuyến nghị cho trẻ sơ sinh.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Fluconazole, truy cập ngày 15 tháng 9 năm 2023.
2. Xiao, Y., Yuan, P., Sun, Y., Xu, Y., Deng, X., Wang, X., Liu, R., Chen, Q., & Jiang, L. (2022). Comparison of topical antifungal agents for oral candidiasis treatment: a systematic review and meta-analysis. Oral surgery, oral medicine, oral pathology and oral radiology, 133(3), 282–291. https://doi.org/10.1016/j.oooo.2021.10.023
3. Pubchem, Fluconazole, truy cập ngày 15 tháng 9 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội