Griseofulvin

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Griseofulvin

Tên danh pháp theo IUPAC

(2S,5’R)-7-chloro-3′,4,6-trimethoxy-5′-methylspiro[1-benzofuran-2,4′-cyclohex-2-ene]-1′,3-dione

Nhóm thuốc

Griseofulvin thuốc nhóm nào? Thuốc chống nấm dùng toàn thân

Mã ATC

D – Da liễu

D01 – Thuốc chống nấm dùng ngoài da

D01B – Thuốc chống nấm dùng toàn thân

D01BA – Thuốc chống nấm dùng toàn thân

D01BA01 – Griseofulvin

Mã UNII

32HRV3E3D5

Mã CAS

126-07-8

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C17H17ClO6

Phân tử lượng

352.8 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro nhận: 6

Số liên kết có thể xoay: 3

Diện tích bề mặt cực tôpô: 71,1

Số lượng nguyên tử nặng: 24

Số lượng nguyên tử trung tâm xác định được: 2

Liên kết cộng hóa trị: 1

Tính chất

Griseofulvin là thuốc gì? Griseofulvin xuất hiện dưới dạng bột tinh thể màu kem nhạt đến trắng. Không mùi hoặc gần như không mùi. Vô vị. Thăng hoa mà không bị phân hủy ở 410 °F.

Dạng bào chế

Viên nén: thuốc Griseofulvin 50mg, Griseofulvin 250mg

Griseofulvin bôi: thuốc bôi Griseofulvin 5%

Griseofulvin là một loại thuốc uống. Nó có dạng siêu nhỏ (viên nén 250 và 500 mg) và siêu nhỏ (viên nén 125 và 250 mg). Viên nén kích thước siêu nhỏ được hấp thụ tốt hơn so với kích thước siêu nhỏ. Griseofulvin hòa tan kém trong nước. Griseofulvin được dùng tốt nhất với bữa ăn nhiều chất béo để tăng hấp thu từ đường tiêu hóa. Thời gian điều trị kéo dài (ví dụ: 6 đến 12 tuần đối với bệnh nấm da đầu), có khả năng dẫn đến việc không tuân thủ điều trị. Nó cũng có sẵn trong một công thức huyền phù lỏng. Mỗi loại thuốc này nên được dùng hàng ngày trong thời gian chỉ định và tiếp tục cho đến khi bệnh nhân không còn triệu chứng lâm sàng.

Sinh tổng hợp

Griseofulvin thuốc biệt dược được sản xuất công nghiệp bằng cách lên men nấm Penicillium griseofulvum. Bước đầu tiên trong quá trình sinh tổng hợp griseofulvin bởi P. griseofulvin là tổng hợp chuỗi poly-β-keto 14-cacbon bằng enzym tổng hợp polyketide lặp loại I (PKS) thông qua việc bổ sung lặp lại 6 malonyl-CoA vào chất khởi động acyl-CoA đơn vị. Chuỗi poly-β-keto 14-cacbon trải qua chu trình hóa/thơm hóa, sử dụng cyclase/aromatase, tương ứng, thông qua quá trình ngưng tụ Claisen và aldol để tạo thành chất trung gian benzophenone . Chất trung gian benzophenone sau đó được methyl hóa qua S -adenosyl methionine (SAM) hai lần để tạo ra griseophenone C. Griseophenone C sau đó được halogen hóa tại vị trí kích hoạt trực giao với phenolnhóm trên vòng thơm bên trái để tạo thành griseophenone B. Các loại halogen hóa sau đó trải qua một quá trình oxy hóa phenolic duy nhất trong cả hai vòng tạo thành hai loại gốc oxy. Gốc oxy bên phải chuyển alpha thành carbonyl thông qua cộng hưởng cho phép ghép gốc đặc hiệu lập thể bởi gốc oxy trên vòng bên trái tạo thành một loại tetrahydrofuranone. Bộ xương grisan mới hình thành với trung tâm spiro sau đó được O -metyl hóa bởi SAM để tạo ra dehydrogriseofulvin. Cuối cùng, quá trình khử chọn lọc lập thể của olefin trên dehydrogriseofulvin bởi NADPH tạo ra griseofulvin.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Griseofulvin là một sản phẩm trao đổi chất độc nấm của Penicillium spp. Đây là thuốc uống đầu tiên có sẵn để điều trị bệnh da liễu và hiện đã được sử dụng hơn 40 năm. Griseofulvin có tác dụng kìm nấm với hoạt tính in vitro chống lại các loài Microsporum Epidermophyton và Trichophyton khác nhau. Griseofulvin không có tác dụng đối với các loại nấm khác, vi khuẩn khác. Sau khi uống, griseofulvin được lắng đọng trong các tế bào tiền chất keratin và có ái lực lớn hơn với mô bệnh. Griseofulvin sẽ liên kết với các vi ống của nấm (tubulin) do đó làm thay đổi quá trình nguyên phân của nấm.

Griseofulvin cơ chế như sau:

Griseofulvin là một chất ức chế lắp ráp vi ống. Nó tương tác với các vi ống để tác động đến sự hình thành thoi phân bào. Sự can thiệp này cuối cùng ức chế quá trình nguyên phân ở tế bào da liễu. Với cơ chế này, griseofulvin hoạt động như một tác nhân kìm nấm đối với các loài Trichophyton, Microsporum và Epidermophyton. Đáng chú ý là nó không hiệu quả trong điều trị nấm lưỡng hình, nấm men ( Malassezia , Candida ) hoặc nhiễm sắc thể. Griseofulvin nhanh chóng bị đào thải khỏi cơ thể và do đó phải được dùng trong thời gian dài mới có hiệu quả. Griseofulvin ức chế quá trình nguyên phân của tế bào nấm bằng cách gây ra sự phá vỡ cấu trúc thoi phân bào, do đó ngăn chặn kỳ giữa của quá trình phân chia tế bào. Nó được lắng đọng ở các nồng độ khác nhau trong các tế bào tiền chất sừng của da, tóc và móng tay, làm cho chất sừng có khả năng chống lại sự xâm nhập của nấm. Khi chất sừng bị nhiễm bệnh bị bong ra, nó được thay thế bằng mô khỏe mạnh.

Dược động học

Hấp thu

Thuốc trị nấm griseofulvin hấp thu kém, từ 25 đến 70% liều uống. Hấp thu Griseofulvin khi dùng cùng hoặc sau bữa ăn nhiều chất béo được tăng cường đáng kể .

Chuyển hóa

Chủ yếu qua gan với các chất chuyển hóa chính là 6-methyl-griseofulvin và chất liên hợp glucuronide của nó.Griseofulvin được chuyển hóa chủ yếu thành 6-dimethylgriseofulvin và glucuronide của nó.

Phân bố

Griseofulvin được lắng đọng ở các nồng độ khác nhau trong lớp sừng của da, tóc và móng tay. Nó có thể được phát hiện trong lớp sừng của da trong vòng vài giờ sau khi dùng. Chỉ một phần rất nhỏ của liều uống được phân phối trong dịch cơ thể và các mô.

Griseofulvin thải trừ qua đâu?

Thuốc chống nấm griseofulvin có thời gian bán hủy của griseofulvin trong huyết tương là 9-21 giờ, chủ yếu bài tiết qua phân

Công dụng của thuốc griseofulvin

Tác dụng của thuốc griseofulvin như sau:

• Griseofulvin được FDA chấp thuận và cũng là thuốc được lựa chọn trong điều trị nấm da đầu, mặc dù itraconazole và terbinafine đã trở thành những lựa chọn phổ biến hơn griseofulvin cho bệnh nấm da đầu ở người lớn. Đây là loại thuốc được kê đơn phổ biến nhất để điều trị bệnh nấm da đầu ở trẻ em do hiệu quả về chi phí và dễ tiếp cận. Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng trong số các liệu pháp kháng nấm cho bệnh nấm da đầu, griseofulvin và terbinafine có tỷ lệ chữa khỏi hoàn toàn và lâm sàng cao nhất.Trong cùng một nghiên cứu, griseofulvin xử lý Microsporum hiệu quả hơn Trichophyton. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng ở Hoa Kỳ, tác nhân gây bệnh nấm da đầu phổ biến nhất là Trichophyton tonsuran . Hiệu quả của griseofulvin được cải thiện khi sử dụng kết hợp với dầu gội đầu chứa selen sulfua.
• Griseofulvin trị gì? Griseofulvin cũng được chỉ định trong bệnh nấm móng, mặc dù các thuốc chống nấm mới hơn như terbinafine, itraconazole và fluconazole đã thay thế phần lớn nó.Nguyên nhân gây ra phần lớn bệnh nấm móng là T. rubrum và T. interdigitale. Có bằng chứng chất lượng cao cho thấy so với giả dược, đây là một phương pháp điều trị hiệu quả đối với bệnh nấm móng cả về phương pháp điều trị lâm sàng và bệnh nấm. Việc điều trị một phần phụ thuộc vào tốc độ phát triển của móng. Móng chân phát triển với tốc độ chậm hơn móng tay, đôi khi mất từ 12 đến 18 tháng để đạt được sự phát triển đầy đủ, và do đó chứng tỏ tỷ lệ điều trị thành công giảm. Cắt bỏ móng tay có thể giúp điều trị thành công.
• Ngoài ra, griseofulvin có thể điều trị các bệnh nhiễm nấm bề ngoài kháng với điều trị bằng thuốc kháng nấm tại chỗ, ngoại trừ bệnh nấm da đầu, đây là bệnh đầu tay, như đã đề cập ở trên. Nó thường là lựa chọn hàng đầu cho mục đích này ở trẻ em. Các học viên có thể sử dụng nó cho nhiễm nấm bề mặt nghiêm trọng và lan tỏa. Ví dụ về các bệnh nhiễm trùng như vậy bao gồm nấm da đầu, nấm da unguium, nấm da và nấm da.

Liều dùng

• Nấm móng: 1000 mg mỗi ngày chia 1 lần đến 4 lần mỗi ngày. Thời gian là 4 tháng cho móng tay và 6 tháng cho móng chân.
• Tinea pedis: 1000 mg mỗi ngày chia từ một đến bốn lần một ngày trong 4 đến 8 tuần, kết hợp với thuốc chống nấm tại chỗ.
• Tinea corporis/cruris: 500 mg mỗi ngày chia từ một đến bốn lần một ngày trong 2 đến 4 tuần.
• Nấm da đầu: 500 mg mỗi ngày chia từ một đến bốn lần một ngày trong 4 đến 6 tuần.
• Tinea barbae: 500 mg mỗi ngày chia từ một đến bốn lần một ngày trong 4 đến 8 tuần.
• Viêm da đầu, lang ben, corporis hoặc cruris: 375 mg mỗi ngày chia 1 lần đến 3 lần mỗi ngày trong 2 đến 4 tuần (nấm da đầu, corporis, cruris) hoặc 4 đến 6 tuần (viêm da đầu).

Tác dụng phụ

Griseofulvin tác dụng phụ như sau:

• Nhìn chung, griseofulvin có ít tác dụng phụ. Nó thường gây ra các vấn đề về đường tiêu hóa như buồn nôn, nôn mửa và tiêu chảy, cũng như đau đầu và phản ứng dị ứng. Các tác dụng phụ khác bao gồm nhạy cảm với ánh sáng, phát ban cố định do thuốc, đốm xuất huyết, ngứa và nổi mề đay. Nó có thể làm trầm trọng thêm bệnh lupus hoặc rối loạn chuyển hóa porphyrin.
• Griseofulvin là chất gây cảm ứng cytochrom P-450 và do đó tương tác với các thuốc chuyển hóa qua hệ thống P-450. Một loại thuốc như vậy là warfarin. Khi dùng cùng với griseofulvin, tác dụng chống đông máu của warfarin giảm đi. [8] Ngoài ra, griseofulvin làm tăng tác dụng của rượu và có thể gây ra phản ứng giống disulfiram.
• Một nghiên cứu liên quan đến 295 trẻ em, 79 (hoặc 26,8%) bị tác dụng phụ từ nhẹ đến trung bình, trong đó phổ biến nhất là đường tiêu hóa. Chúng bao gồm tăng triglyceride (1/79), thiếu máu (2/79), SGOT (transaminase glutamic-oxaloacetic huyết thanh; 1/79), phát ban (1/79), đau bụng (10/79), tiêu chảy (7/79) ), khó tiêu (3/79), sốt (1/79), nhức đầu (12/79), buồn nôn (9/79), tăng cân (3/79), nôn mửa (12/79) và các hiện tượng không xác định khác ( 17/79). Tất cả những tác dụng phụ này đều thoáng qua và không có tác dụng nào được coi là nghiêm trọng.

Độc tính ở người

• Griseofulvin có tác dụng kìm nấm, tuy nhiên cơ chế chính xác mà nó ức chế sự phát triển của dermatophytes vẫn chưa rõ ràng. Nó được cho là có tác dụng ức chế quá trình nguyên phân của tế bào nấm và tổng hợp axit nhân. Nó cũng liên kết và can thiệp vào chức năng của trục chính và vi ống tế bào chất bằng cách liên kết với alpha và beta tubulin. Nó liên kết với chất sừng trong tế bào người, sau đó khi đến được vị trí hoạt động của nấm, nó sẽ liên kết với các vi ống của nấm, do đó làm thay đổi quá trình nguyên phân của nấm.
• Tăng nồng độ aminotransferase huyết thanh thoáng qua từ nhẹ đến trung bình xảy ra ở tối đa 5% bệnh nhân được điều trị bằng griseofulvin, nhưng những bất thường này thường không có triệu chứng và tự khỏi ngay cả khi tiếp tục dùng thuốc. Nhiễm độc gan rõ ràng trên lâm sàng rất hiếm và chỉ có các báo cáo trường hợp cá biệt được công bố. Tổn thương gan điển hình là ứ mật và thường phát sinh trong vài tháng đầu điều trị. Các dấu hiệu quá mẫn như sốt, phát ban và tăng bạch cầu ái toan rất hiếm nhưng griseofulvin có thể bao gồm các phản ứng quá mẫn và ít nhất một trường hợp hội chứng DRESS kèm theo tăng aminotransferase huyết thanh đã được báo cáo khi sử dụng thuốc này. Tất cả các trường hợp tổn thương gan do griseofulvin đã công bố đều tự giới hạn, phục hồi cần từ 1 đến 3 tháng. Griseofulvin có thể làm tăng nồng độ trong gan của protoporphyrin và gây ra các đợt cấp tính của porphyria ở những bệnh nhân bị ngắt quãng cấp tính thuyên giảm.

Tính an toàn

• Phụ nữ có thai: Griseofulvin có thể gây quái thai, không dùng Griseofulvin.
• Phụ nữ cho con bú: chưa có nghiên cứu chứng minh độ an toàm và hiệu quả của Griseofulvin.

Tương tác với thuốc khác

• Griseofulvin có thể làm giảm nồng độ trong máu và tác dụng của montelukast, Tramadol .

Lưu ý khi sử dụng

• Không nên sử dụng griseofulvin nếu bị rối loạn chuyển hóa porphyrin hoặc suy gan.
• Vì không có thông tin về việc sử dụng dexamethasone toàn thân trong thời gian cho con bú, nên có thể ưu tiên sử dụng một loại corticosteroid thay thế, đặc biệt là khi đang cho trẻ sơ sinh hoặc trẻ sinh non bú.
• Griseofulvin không tan trong nước, do đó, bệnh nhân nên dùng nó trong chế độ ăn nhiều chất béo. Nó có phương thức hoạt động rất chậm và hầu hết các phương pháp điều trị đều cần từ 6 đến 10 tuần; do đó, sự tuân thủ của bệnh nhân là rất quan trọng.
• Khi xem xét nhiễm nấm bề mặt, điều cần thiết là chẩn đoán chính xác để ngăn ngừa thất bại điều trị. Tuy nhiên, cũng cần phải điều trị kịp thời để ngăn ngừa nhiễm trùng lan rộng và các di chứng của nó. Đặc biệt, bệnh nấm da đầu có thể dẫn đến chứng hói đầu vĩnh viễn. Do đó, điều quan trọng là phải chẩn đoán và điều trị bệnh nấm da đầu sớm trong quá trình điều trị.
• Griseofulvin không hiệu quả trong điều trị nấm lưỡng hình, nấm men ( Malassezia , Candida ) hoặc nhiễm sắc thể.

Một vài nghiên cứu của Griseofulvin trong Y học

Phân tích tổng hợp: hiệu quả của griseofulvin trong điều trị nấm da đầu

Mặc dù có lịch sử lâu dài trong sử dụng lâm sàng, tỷ lệ hiệu quả được báo cáo của griseofulvin vẫn rất khác nhau. Một phân tích tổng hợp các thử nghiệm lâm sàng về việc sử dụng griseofulvin trong bệnh nấm da đầu đã được thực hiện để xác định hiệu quả trung bình của griseofulvin. Một đánh giá của các tài liệu xác định 7 nghiên cứu. Khi tất cả 7 nghiên cứu được gộp lại, tỷ lệ khỏi bệnh hiệu quả trung bình tổng thể (âm tính với KOH và nuôi cấy) của griseofulvin sau 4 đến 6 tuần sau điều trị là 73,4% ± 7% (7 nghiên cứu, n = 438 bệnh nhân). Tỷ lệ hiệu quả cao hơn dường như đã được báo cáo khi sử dụng liều griseofulvin cao hơn (> 18 mg/kg/ngày). Khi chia nhỏ theo loài, hiệu quả trung bình đối với Trichophyton và Microsporum lần lượt là 67,6% ± 9% (5 nghiên cứu, n = 396) và 88,1% ± 5% (2 nghiên cứu, n = 42 bệnh nhân). Dựa trên những nghiên cứu này, hiệu quả của griseofulvin vẫn luôn ở mức cao trong thập kỷ qua. Cả hai chi đều cho thấy hiệu quả tốt với liệu pháp griseofulvin được đưa ra từ 6 đến 8 tuần. Griseofulvin vẫn là một liệu pháp hiệu quả cho bệnh nấm da đầu.

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia, Griseofulvin , pubchem. Truy cập ngày 17/08/2023.
2. Jazmine M. Olson ; Todd Troxel, Griseofulvin ,pubmed.com. Truy cập ngày 17/08/2023.
3. Elizabeth A Cooper, Jenna E Bowen (2008) ,Meta-analysis: griseofulvin efficacy in the treatment of tinea capitis, pubmed.com. Truy cập ngày 17/08/2023.