Phản ứng có hại của thuốc ADR: Phân loại, nguyên nhân, xử trí

Bài việt sau đây nhà thuốc Ngọc Anh xin chia sẻ về các phản ứng có hại của thuốc ADR.

Định nghĩa phản ứng có hại của thuốc

“Thuốc dùng trong ngành Y tế là những chất có tác dụng dược lý nhằm chữa bệnh, phòng bệnh, phục hồi hoặc điều chỉnh chức năng của cơ thể, làm giảm triệu chứng bệnh, chẩn đoán bệnh, phục hồi hoặc nâng cao sức khoẻ cho con người…”. Tuy nhiên, thuốc cũng dược coi là “con dao 2 lưỡi” vì có thể gây ra các phản ứng có hại ớ nhiều mức độ, thậm chí tử vong kể cả dùng đúng liều, đúng quy định; các phản ứng như vậy được gọi là tác dụng bất lợi.

Tổ chức Y tế thế giới (2002) đã đưa ra định nghĩa về phản ứng bất lợi của thuốc (ADR) như sau:

Phản ứng bất lợi của thuốc là một phản ứng độc hại, không được định trước vì xuất hiện ở liều thường dùng cho người để phòng bệnh, chẩn đoán hoặc chữa bệnh hoặc làm thay đổi một chức năng sinh lý.

Định nghĩa này không bao gồm những phản ứng do dùng sai thuốc, dùng sai liều, dùng liều cao có chú định hoặc cố tình. Trong định nghĩa này, yếu tố đáp ứng cá thế là rất quan trọng.

Có nhiều trường hợp tai biến phát sinh trong quá trình điều trị mà nguyên nhân chưa được xác định. Nguyên nhân trong những trường hợp này không chỉ do thuốc gây ra mà có thể do các yếu tố khác như sự tiến triển nặng thêm của bệnh hoặc do một bệnh khác phát sinh. Những trường hợp như vậy gọi là biến cố bất lợi của thuốc (adverse drug experience / adverse drug event – ADE).

Các yếu tố thuộc về bệnh nhân liên quan đến sự phát sinh ADR

Tuổi

Trẻ sơ sinh và người cao tuổi là những đôí tượng có nguy cơ cao:

Người cao tuổi: Một số nghiên cứu cho thấy người cao tuổi gặp nhiều ADR hơn những bệnh nhân khác do:

• Lạm dụng thuốc.
• Thay đổi về dược động học, dược lực học do giảm chức năng các cơ quan.
• Người cao tuổi thường mắc nhiều bệnh, sứ dụng nhiều thuốc nên dễ gặp tương tác thuốc.

Trẻ sơ sinh: Nguy cơ gặp ADR ở trẻ sơ sinh tăng lên. đặc biệt là ở trẻ đẻ non bởi vì một số enzym liên quan đến chuyển hóa và thải trừ thuốc chưa đầy đủ. Các thuốc hay gây độc là: morphin, các barbiturat. các sulfonamid, các dẫn xuất cứa vitamin K và cloramphenicol.

Giới tính

Nói chung: không có sự khác biệt lớn về nguy cơ gặp ADR giữa hai giới. Tuy nhiên, một số ADR hay gặp ớ phụ nữ hơn so với nam giới.

Vi dụ:

• Phụ nữ có thể nhạy cảm hơn với độc tính của digoxin, heparin và captopril.
• Thiếu máu bất sản do cloramphcnicol gặp ở phụ nữ nhiều gấp 2 lần so với ở nam giới.
• Chứng  mất bạch cầu hạt do phenylbutazon gặp ở nữ nhiều gấp 3 lần so với nam giới.

Bệnh mắc kèm

Những bệnh mắc kèm có thể làm thay đổi dáp ứng của bệnh nhân đối với thuốc hoặc làm thay đổi dược động học của thuốc, dẫn tới phát sinh ADR.

Ví dụ:

• Điếc khi dùng kháng sinh aminoglycosid ở người có bất thường về thính giác; hoặc chảy máu trầm trọng do dùng warfarin, heparin ở người có sẵn thiếu hụt về yếu tố đông máu.
• Các bệnh nhân mắc các bệnh về gan và thận có nguy cơ cao bị các ADR của những thuốc thải trừ ở dạng còn nguyên hoạt tính qua các cơ quan này.
• Bệnh nhân nhiễm HIV: Ở các bệnh nhân này, hệ miễn dịch bị suy giảm trầm trọng, khả  năng thải trừ thuốc giảm… là những nguyên nhân làm tăng độ nhạy cảm với độc tính cúa thuốc.                                                                            /

Tiền sử dị ứng hoặc phản ứng với thuốc

Những bệnh nhân có tiền sử dị ứng với một thuốc cũng có thể gặp dị ứng với một thuốc khác có cấu trúc tương tự; ví dụ các trường hợp dị ứng với kháng sinh penicilin cũng có thể có dị ứng chéo với kháng sinh nhóm cephalosporin.

Phân loại phản ứng bất lợi của thuốc

Phân loại theo tần suất gặp

• Thường gặp: ADR > l/100
• ít gặp 1/1000 < ADR < 1/100
• Hiếm gặp ADR < 1/1000

Phân loại theo mức độ nặng của bệnh do phản ứng bất lợi của thuốc gây ra

• Nhẹ: Không cần điều trị, không cần giải độc và thời gian nằm viện không kéo dài.
• Trung bình: Cần có thay đổi trong điều trị, cần điểu trị đặc hiệu hoặc kco dài thời gian nàm viện ít nhất l ngày.
• Nặng: Có thể đe doạ tính mạng, gây bệnh tật lâu dài hoặc cần chăm sóc tích cực.
• Tử vong: Trực tiếp hoặc gián tiếp liên quan đến tử vong của bệnh nhân.

Phân loại theo typ

Typ A

Các ADR typ A có các đặc điểm sau:

• Tiên lượng được.
• Thường phụ thuộc liều dùng (do đó các ADR typ A thường gặp đối với các thuốc có phạm vi điều trị hẹp),
• Là tác dụng dược lý quá mức hoặc là một biểu hiện của tác dụng dược lý ớ một vị trí khác.

Sau đây là một sô ví dụ cho các ADR typ A

• Là tác dụng điều trị nhưng cường độ vượt quá mức cần thiết như: cháy máu khi dùng thuốc chống đông máu, hạ đường huyết khi dùng thuốc điều tri đái tháo đường, tut huyết áp khi dùng thuốc điều trị tăng huyết áp…
• Là tác dụng điều trị nhưng ở vị trí hoặc cơ quan khác hoặc do tính chất không chọn lọc trên các kháng thụ thể. ví dụ: phản ứng ngoại tháp với các thuốc kháng thụ thể dopamin, tác dung gây ung thư chậm của các thuốc gây độc tế bào và ostrogen hoặc tác dụng trên hệ tiêu hóa của các chất ức chế cyclooxygenase không chọn lọc (các NSAID).
• Là tác dụng dược lý khác cùa thuốc nhưng không phải là tác dụng điều trị, ví dụ: các thuốc chống trầm cảm 3 vòng thế hiện cả tác dụng kháng thụ thể muscarinic. không có vai trò trong điều trị chống trầm cảm nhưng thường gây khô miệng, giảm thị lực… hoặc tác dụng kháng androgen của cimetidin.

Typ B

Các ADR typ B có các đặc điểm sau:

• Thường không tiên lượng dược.
• Không liên quan đến các đặc tính dược lý đã biết của thuốc.
• Thường có liên quan tới các yếu tố di truyền hoặc miễn dịch, u bướu hoặc các yếu tố gây quái thai.

Dị ứng thuốc là một ví dụ điển hình cho ADR typ B vì không tiên lượng được và không phụ thuộc liều dùng. Dị ứng thuốc được giải thích hoàn toàn thông qua cơ chế miễn dịch dị ứng. không lien quan đến các tác dụng dược lý của thuốc. Biểu hiện lâm sàng của dị ứng thuốc rất đa dạng, các cơ quan bị tổn thương có thể là da, gan, thận, đường tiêu hóa hoặc toàn thân; mức độ nghiêm trọng từ nhẹ (phát ban ở da, ngứa…) đến rất nặng, thậm chí gây tử vong cho bệnh nhân như sốc phản vệ, hội chứng Lyell, Stevens – iohnson… Tuy không tiên lượng được nhưng có thể hạn chế sự xuất hiện của dị ứng thuốc nếu các nhân viên y tế có biện pháp theo dõi chặt chẽ và phát hiện sớm.

Các nguyên nhân gây phản ứng bất lợi của thuốc typ A

Nguyên nhân về mặt bào chế

Hàm lượng thuốc

Trong quá trình sản xuất và kiểm soát chất lượng dược phẩm có thể có những sai sót làm cho hàm lượng hoạt chất trong chế phẩm cao hơn hàm lượng quy định ghi trên nhãn và việc sử dụng các chế phẩm này có thể gây ra ADR typ A.

Tốc độ giải phóng hoạt chất

Tốc độ giải phóng dược chất của một chế phẩm phụ thuộc vào kỹ thuật bào chế như kích thước tiểu phân, bản chất và lượng tá dược trong chế phẩm đó:

+ Tốc dộ giải phóng dược chất cao có thể gây ADR tại chỗ, ví dụ: viên nén kali clorid gây xuất huyết và loét đường tiêu hóa với tỷ lệ cao và hiện nay đã thay thế bằng dạng viên giải phóng chậm để tránh tạo nồng độ cao tại chỗ.

+ Tốc độ giải phóng dược chất cao có thể gây ADR toàn thân, loại ADR này thường gặp ở dạng viên giải phóng kéo dài do ở dạng bào chế này, hàm lượng hoạt chất thường cao hơn viên thường và một khi viên bị vỡ sẽ tạo ra một nồng độ rất cao gây ADR toàn thân.

Nguyên nhân liên quan đến thay đổi dược động học gây ra ADR typ A

Có rất nhiều nguyên nhân dẫn đến những thay đổi về khả năng hấp thu, phân bố, chuyến hóa và thải trừ thuốc. Sau đây là các nguyên nhân gây ra các ADR týp A do sự tăng nồng độ thuốc trong huyết tương và mô đích.

Hấp thu

Những khác biệt về lượng thuốc được hấp thu vào máu làm thay đổi sinh khả dụng và có thể gây ra ADR. Những yếu tố ảnh hưởng sinh khả dụng của thuốc gây ra các ADR bao gồm:

• Ảnh hưởng của  thức ăn: Một số loại thức ăn có thể làm tăng hấp thu hoặc làm giảm thải trừ ở vòng tuần hoàn đầu qua gan của một số thuốc và do vậy làm tăng sinh khả dụng; những thuốc bị ánh hưởng là hydrochlorothiazid, phenytoin. Một số thuốc tẩy giun như albendazol, mebeldazol, thiabeldazol…
• Nhu động dạ dày – ruột: Giảm nhu động ruột có thể làm tăng hấp thu thuốc do làm tăng thời gian thuốc lưu ờ vị trí hấp thu tốt nhất, ví du: sau khi dùng propanthelin, sinh khả dụng của digoxin tăng lên.
• Chuyên hoá ớ vòng tuần hoàn đầu qua gan: Sự giảm chuyển hóa thuốc tại gan ảnh hướng nhiều đến các nhóm thuốc bị chuyển hoá mạnh khi qua gan trước khi vào hệ tuần hoàn chung như: chclorpromazim cyclosporin, glỵcerin trinịtrat, lidocain, morphin, propranọlon. Sự thay đổi khả năng chuyển hoá củà các enzym gan có thể là:

+ Do yếu tố chủng tộc. Ví dụ: người châu Á thuộc loại acetyl hoá chậm với isoniazid nên dề dẫn đến quá liều isoniazid;

+ Do tương tác thuốc. Ví dụ: erythromycin. clarithromycin,một số thuốc kháng nấm (ketoconazol) gây ức chế chuyển hóa enzym gan cyt. P₄₅₍ làm tăng lên đáng kể hàm lượng terfenadin trong hệ tuần hoàn và chính chất này làm chậm quá trình tái khử cực ở cơ tim và kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ và gây ra hiện tượng xoắn đỉnh.

Phân bố

Khả năng phân bố của thuốc phụ thuộc vào tỷ lệ liên kết của thuốc với protein huyết tương hoặc với protein của tổ chức (mô):

• Tỷ lệ thuốc liên kết với protein huyết tương: Giảm dẫn tới tăng nồng độ thuốc ở dạng tự do trong máu và tổ chức; đó chính là nguyên nhân gây ADR typ A. Một số nguvên nhân thường gặp gây thay đổi liên kết với protein huyết tương của thuốc có thế do:

+ Bệnh nhân giảm protein máu do hội chứng thận hư, suydinh dưỡng, người có bênh gan, người già…

+ Gặp tương tác thuốc đẩy nhau ra khỏi liên kết do bị cạnh tranh ở vị trí liên kết, ví dụ các NSAID đẩy methotrexat làm tăng tác dụng không mong muốn với hệ tạo máu.

Khả năng gắn thuốc với mô: Thể tích phân bố lớn của các thuốc như nortriptylin (20-50 L/kg) chỉ có thể giải thích là do liên kết của thuốc với mô và là cơ chế chính gây ra một số ADR của thuốc. Tetracyclin tạo chelat với các mô xương mới (phức tetracyclin – calcium orthophosphat); thời gian bán thài của thuốc ở mô xương là vài tháng trong khi ởhuyết tương chỉ có vài giờ. Hiện tượng này ít ảnh hưởng ở người lớn nhưng gây ức chế sự phát triển xương ở trẻ nhỏ cũng như gây mất máu và phá hủy men răng. Sự tích lũy ớ mô cũng gây độc tính trên gan và phổi của amiodaron và methotrexat.

Chuyển hoá thuốc

Tốc độ chuyển hoá giảm có thể dẫn đến tích luỹ thuốc và tăng nguy cơ ADR typ A. Tốc độ chuyển hóa thuốc khác biệt lớn giữa các cá thể do ảnh hưởng của môi trường hoặc di truyền, tuổi tác hoặc bệnh lý; các quá trình bị ảnh hưởng là oxy hoá, thuỷ phân và acetyl hoá:

Oxy hoá ở tiểu thể:

• Sự oxy hóa thuốc xảy ra chủ yếu ở gan bởi hệ enzym cyt. Có nhiều typ isoenzym cyt. p450 ờ người. Những typ này khác nhau trong tính đặc hiệu của các phản ứng mà chúng xúc tác. Các thuốc được chuyển hóa bằng cách oxy hóa ở microsom gan thường dùng là các thuốc chống trầm cảm 3 vòng, thuốc chống động kinh, các thuốc chống đông máu đường uống, benzodiazepin, phenothiazin và một sô thuốc chống loạn nhịp…

Tốc độ oxy hóa thuốc khác nhau rất nhiều ngay ở những người bình thường, do vậy, ở một số người nồng độ gây độc đã đạt sau khi dùng liều thông thường của một số thuốc như phenytoin và nortryptilin.

Ở người cao tuổi, tốc độ oxy hóa thuốc giảm và do vậy độ nhạy cảm với các ADR typ A tăng lên. Nguyên nhân chủ yêu là do khối lượng gan và lưu lượng máu qua gan giảm ảnh hưởng đến sự chuyển hóa ớ gan nói chung và do hoạt tính của các enzyrn thay đổi.

Các phản ứng thủy phân:

• Khác biệt về gen có thể là nguyên nhân gây khác biệt về tốc độ thuỷ phân suxamethonium, một chất ức chế thần kinh – cơ ở các nhóm chủng tộc khác nhau.

Acetyl hóa:

• Một số thuốc chuyển hóa bằng cách acetyl hóa như: dapson, isoniazid, hydralazin, procainamid và nhiều sulfonamid (sulfamcthoxazol, sulfapyridin). Những khác biệt về tốc độ acetyl hóa do những khác biệt về gen giữa các cá thể, thể hiện dưới dạng những người acetyl hóa nhanh và những người acteyl hóa chậm, điều này có thể ảnh hưởng đến ADR của những loại thuốc kể trên. Tỷ lệ những người acetyl hóa nhanh chiếm khoảng 50% ở Anh và cao nhất ở nhóm người Nhật Bản, người Eskimo và thấp nhất ở một số dân tộc ỏ châu Phi. Những người “acetyl hóa chậm” có nguy cơ bị các ADR typ A cao hơn những người acetyl hóa nhanh, ví dụ: bệnh lý thần kinh ngoại vi do isoniazid, lupus ban đỏ hệ thống khi dùng hydralazin và procainamid…

Thải trừ

Những thay đổi trong thải trừ thuốc có thể là nguyên nhân quan trọng gây nên ADR typ A. Giảm thải trừ làm tăng tích luỹ thuốc và tăng nguy cơ gây độc tính do tăng nồng độ thuốc tại mô và huyết tương:

Giảm khả năng lọc của cầu thận: làm giảm thải trừ những thuốc thải trừ qua thận. Giảm khá năng lọc cầu thận có thể gặp ở những bệnh nhân bị bệnh thận, người già, trẻ sơ sinh: do vậy khả năng xuất hiện ADR typ A ở những đối tượng này có thể gặp ngay ở liều điều trị bình thường với những thuốc thải trừ phần Ịớn ờ dạng còn hoạt tính qua thận. Một số nhóm thuốc hay gặp ADR do nguvên nhân này là digoxin, các chất ức chế men chuvến (ACEI), các kháng sinh aminoglycosid, một số thuốc chống loạn nhịp nhóm  (disopỵramid, nccainỉd) và nhiều thuốc gây độc tế bào. Có thể hạn chế sự xuất hiện các ADR này bằng cách điều chỉnh liều dùng theo chức năng thận của bệnh nhân.

Nguyên nhân liên quan đến thay đổi dược lực học gây ADR typ A

Một số ADR typ A là do tăng độ nhạy cảm của các mô hoặc cơ quan đích, nguyên nhân còn chưa được rõ nhưng nhiều bằng chứng cho thấy mức độ nhạy cảm của các thụ thể của thuốc tại cơ quan đích bị thay đổi hoặc thay đổi cơ chế điều hòa liên quan đến sinh lý hoặc bệnh lý.

Liên quan đến thụ thể của thuốc

Sự đáp ứng với thuốc thông qua tác động của thuốc vào thụ thê đặc hiệu. Sự khác biệt giữa các cá thể về các thụ thể là do 2 nguyên nhân: khác biệt về tính nhạy cảm và khác biệt vé số lượng của các thụ thể.

Về tinh nhạy cảm với thụ thể

• Tính kháng warfarin do di truyền được quan sát thấy ở một số gia đình, biểu hiện ở chỗ cần một liều lớn warfarin và với nồng độ rất cao trong huyết tương để có được tác dụng chống đông máu trong điều trị. Những người này cũng đặc biệt nhạy cảm với tác dụng kháng warfarin của vitamin K. Hiện tượng này được giải thích là do những người này có các thụ thể warfarin – vitamin K bất thường.

Về số lượng thụ thể

• Các bằng chứng trong thực nghiệm và lâm sàng cho thấy số lượng thụ thể đặc hiệu ở mô có thể khác biệt giữa các cá thể. Glucocorticoid có tác dụng ức chế tăng trưởng tế bào bằng cách gắn với thụ thể đặc hiệu và bào tương: phức hợp “thụ thể-corticoid” sau đó được chuyển vào nhân tế bào và tại đó glucocorticoid được gắn với thụ thể thứ hai. Phức hợp “thụ thể-corticoid” ở nhân làm thay đổi kiểm soát quá trình tổng hợp protein và ARN và ức chế sự tăng trưởng tế bào. Những người có số lượng các thụ thể glucocorticoid trong bào tương ít cũng ít bị tác dụng ức chế của steroid.

Cơ chế điều hòa sinh lý

Các tác dụng của thuốc xảy ra trong môi trường có các hệ thống kiểm soát sinh lý phức tạp và cường độ của tác dụng thuốc có thế phụ thuộc vào các yếu tố sinh lý này ví dụ: tiêm tĩnh mạch atropin gây ra hiện tượng tưng nhịp tim nhưng mức độ tăng khác biệt lớn giữa các cá thể. Ở một số người, nhịp tim có thể tăng lên đến 160 lán/phút trong khi ở cùng mức liều đó lại không có tác dụng với đa số những người khác. Cường độ của tác dụng này phụ thuộc vào cân bằng giữa hệ giao cảm và phó giao cảm. Một yẽu tố được kiểm soát bởi tính di truyền.

Các gây ra các phản ứng bất lợi của thuốc typB

Nguyên nhân dạng bào chế

Sự phân hủy các thành phần dược chất

Sản phẩm phân hủy của thuốc có thể có độc tính cao, thậm chí có khả năng gây tử vong cho bệnh nhân. Ví dụ: nếu sử dụng các chế phẩm đã bị phân hủy khi bảo quản trong điều kiện nhiệt độ cao của tetracyclin có thể bị mắc hội chứng Tanconi với các biểu hiện: tăng bài tiết acid amin, glucose, aceton… qua đường tiết niệu, tăng nitơ ,acidmino trong huvết tương và tăng nhạy cảm với ánh sáng.

Tác dụng của các tá dược có trong thành phần dược phẩm

Các thành phần tá dược của thuốc cũng có thể gây ra các ADR. Các dung môi như propylen glycol hoặc dầu thầu dầu được sử dụng để hòa tan một số hoạt chất cũng có gây ra ADR như hạ huyết áp hoặc phản ứng phản vệ. Các chất màu (như tartrazin), các chất bảo quản (như benzoat) có thể gây ra các phản ứng miễn dịch.

Tác dụng của các sản phấm phụ trong quá trình tổng hợp hóa học dược chất

Ví dụ: Hội chứng đau cơ, tăng hạch cầu ưa eosin đã xảy ra khi nhiều bệnh nhân dùng chế phẩm L-tryptophan được sân xuất theo một quy trình trong đó tạo ra một lượng đáng kể các sản phẩm ngưng tụ. Hiện nay hiện tượng này ít gặp do sự quản lý chặt chẽ của các cơ quan quản lý về chất lượng thuốc.

Nguyên nhân về dược lực học gây ADR typ B

Các nguyên nhân về dược lực học gây nên các ADR typ B được xếp vào hai nhóm: các bất thường về gen và các phản ứng miễn dịch tạo ra các đáp ứng bất thường của cơ thể đối với thuốc . Trong phần của bài này xét các nguyên nhân về gen:

Các khác biệt về gen giữa các cá thể là nguyên nhân gây ra các đáp ứng bất thường, khác biệt với tác dụng dược lý của thuốc. Sau đây sẽ giới thiệu một số phản ứng ADR typ B thường gặp thuộc nhóm này:

Thiếu máu tan máu ở những người thiếu men G6PD

Có khoảng 100 – 400 triệu người trên thế giới bị thiếu men G6PD trong hồng cầu do khác biệt về gen, về chúng tộc. Những đối tượng này có nguy cơ gặp ADR. Thiếu G6PD sẽ làm thiếu hụt glutathion khử và trong điều kiện không được bảo vệ này thì các tác nhân oxy hóa có thể làm biến tính protein nội bào, bao gồm cả phần globin trong phân tử hemoglobin, điều này dẫn đến thiêu máu tan máu đi kèm với giảm nhanh nồng độ hemoglobin. Sốt, kiệt sức, nước tiểu sẫm màu. Một số thuốc liên quan bao gồm: nhóm 8-aminoquinolein (primaquin), các sulfonamid và sulfon, nitrofurantoin, các thuốc chống viêm (aspirin và phenacetin). chloramphenicol, PAS, probenecid, quinin và quinidin… có đặc tính oxy hóa và có thể gây tan máu khi thiếu G6PD trong hồng cầu.

Methemoglohin máu do di truyền

Hiện tượng này xảy ra do đột biến, ảnh hưởng đến phân tử hemoglobin hoặc một enzym methemoglobin reductase là NADH diaphorase hoặc NADPH diaphorase.

Thiếu NADH diaphorase có thể chỉ giới hạn trong hồng cầu (typ 1) hoặc cả ở các tế bào khác (typ II, III). Những người này rất nhạy cảm với các tác nhân oxy hóa và bị methemoglobin máu nặng nếu sử dụng các thuốc có đặc tính này. May mắn là thiếu NADPH diaphorase rất hiếm gặp. Trẻ sơ sinh cổ nồng độ NADH diaphorase thấp hơn nên nhạy cảm với các thuốc oxy hóa hơn trẻ lớn và người trường thành.

Rối loạn chuyển hóa porphyrin

Là một nhóm các rối loạn sinh tổng hợp hem do di truyền, đặc trưng bởi sự giảm hoạt tính của một loại enzym trong quá trình sinh tổng hợp hem. Các rối loạn này được truyền qua các nhiễm sắc thể trội (gen trội) trừ một số rất hiếm là rối loạn chuyển hóa porphyrin bám sinh, thường có đặc tính lặn. Trong cơn rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính, tất cả bệnh nhân đều có biểu hiện đau bụng (thường là nặng) và các rối loạn thần kinh, tâm thần như: bệnh lý thần kinh vận động, lẫn, lo âu, ảo giác và trong nước tiểu có lượng lớn 5-aminolevulinic acid (ALA) và porphobilinogen (PBG). Cơn rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính có thế khởi phát do rượu và các hormon steroid nội sinh cũng như ngoại sinh. Các yếu tố khởi phát khác bao gồm: nhiễm trùng, chế độ ăn giảm năng lượng, các thay đổi horrnon ờ phụ nữ có thai và do một số thuốc.

Một số thuốc gây cảm ứng enzym cvt. P₄₅₀, ở gan. làm tăng tạo tiền chất của hem cỏ thế làm khởi phát cơn rối loạn chuyển hóa porphyrin ở các bệnh nhân nhạy cám. Các thuốc naỳ gồm: barbiturat, sulfonamid. griseofulvin, ostrogen (bao gồm cả các thuốc tránh thai dường uống), một số thuốc chống co giật và an thần, các thuốc gâv mê. cloroquin. elorpropamìd, và tolbutamid. Tuv nhiên, cơn cấp tính cũng có thể khởi phát do sử dụng các thuốc không thông qua cơ chế kìm hãm enzym cyt. p₄₅₀ như erythromycin. flucloxacilin, cloramphenicol và nifedipin: cơ chế đối với các thuốc này vẫn còn chưa rõ.

Rất khó có thể dự đoán trước là thuốc có thể gây ra các biểu hiện bệnh lý trên các bênh nhân nhạy cảm hay không vì một số bệnh nhân có thể khởi phát cơn cấp tính đe dọa tính mạng sau một liều duy nhất của thuốc trong khi các bệnh nhân khác lại cần liều rất lớn mới thấy biểu hiện trên lâm sàng.

Tăng nhiệt độ cơ thể (thân nhiệt) ác tính

Tăng thân nhiệt ác tính là bệnh lý rất hiếm nhưng có khả năng gây tử vong cao. Trong bệnh lý này thân nhiệt tăng nhanh chóng (ít nhất 2 độ C/giờ) mà không có nguyên nhân rõ ràng sau khi dùng các thuốc gây mê hoặc giãn cơ; tai biến này gặp với tần suất khoảng 1/50.000 người lớn và 1/15.000 trẻ em, trong đó hơn một nửa số trường hợp xảy ra ở trẻ em dưới 15 tuổi. Tình trạng này thường xuất hiện sau khi dùng các thuốc gây mê toàn thân qua đường hô hấp như halothan phối hợp với suxamethonium. Cùng với tăng thân nhiệt, hội chứng này có đặc trưng là cứng hệ cơ – xương, thớ gấp, nhiễm acid. tăng kali máu và các dấu hiệu của tăng hoạt tính hệ thần kinh giao cảm (nhịp tim nhanh, co mạch, tăng huvết áp, tăng nồng độ glucose máu). Tinh trạng này được cho là do hiện tượng giải phóng bất thường ion calci nội bào do những khiếm khuyết di truyền của màng tế bào. Tử vong có thể lến đến 60 -70%.

Vàng da ứ mật do dùng thuốc tránh thai đường uống

Các thuốc tránh thai đường uống (đặc biệt là các thuốc có thay thế alkyl ờ vị trí C17) có thể gây ra vàng da ứ mật. Các bằng chứng về tỷ lệ mắc ở các nhóm dân tộc và gia đình cho thấy hiện tượng này có cơ sở di truyền. Cơ chế của hiện tượng này chưa rõ ràng nhưng một trong những cơ chế có thể là do estrogen gây ra những thay đổi về thành phần của lipid màng – nguyên nhân quan trọng gây ứ mật.

Thiếu máu bất sản do cloramphenicol

Cloramphcnicol có thể gây ra giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu hạt hoặc thiếu máu bất sản.

Có hai dạng ADR;

– Dạng thiếu máu do giảm hổng cầu lưới: phụ thuộc liều lượng, thường hồi phục khi ngừng thuốc. Cơ chế là do thuốc ức chế tổng hợp protein ở ty thể hồng cầu lưới của người bệnh.

Dạng thiếu máu bất sản: có tính chất đặc ứng, có thể có nguyên nhân là một bất thường về gen trong quá trình tổng hợp ADN; dạng do đặc ứng có thể gặp ngay ở liều rất thấp và ngay khi dùng thuốc lần đầu tiên nhưng cũng có thể xuất hiện sau khi ngừng thuốc nhiều tháng và không hổi phục.

Cần dược ngừng thuốc ngay lập tức khi gặp thiếu máu, bất kể là dạng nào khi dùng cloramphenicol.

Phòng ngừa ADR

Nhiều phản ứng có hại của thuốc có thể phòng ngừa, nếu tuân thủ những nguyên tắc sau đây:

1. Không bao giờ kê đơn bất kỳ thuốc nào mà không có chứng cứ phù hợp với tình trạng bệnh lý của người bệnh.
2. Nếu người bệnh mang thai, cần rất hạn chế dùng thuốc.
3. Hỏi người bệnh về tiền sử dị ứng và các phản ứng có hại khác. Dị ứng mắc trước đó là một yếu tố dự đoán tin cậy về nguy cơ dị ứng với thuốc.
4. Hỏi người bệnh xem trước đó đã dùng thuốc nào chưa, kể cả những thuốc tự dùng. Các thuốc sử dụng trước đó cũng có thể gây tương tác thuốc nghiêm trọng và bất ngờ.
5. Tránh phối hợp thuốc không cần thiết. Hãy dùng càng ít thuốc nếu có thể.
6. Tuổi tác, các bệnh gan hoặc thận có thể ảnh hưởng đến chuyển hóa và khả năng đào thải thuốc. Ở những người bệnh này, cần phải dùng liều thấp hơn bình thường.
7. Cung cấp những chỉ dẫn thật rõ ràng cả về bệnh và về cách sử dụng đúng thuốc đã kê đơn cho người bệnh, nhất là đối với người cao tuổi.
8. Khi có nguy cơ là các thuốc được kê đơn có thể gây phản ứng có hại, phải chỉ dẫn cho người bệnh về cách nhận biết các triệu chứng sớm, như vậy vấn đề phản ứng có hại có thể được điều trị sớm ở mức có thể.

Nhận biết và xử trí một số ADR

Nhận biết và xử trí một số ADR ngoài da và niêm mạc quan trọng: Các phản ứng ngoài da và niêm mạc do thuốc gây ra rất quan trọng do khả năng cảnh báo sớm cũng như do tính chất nghiêm trọng của chúng. Sau đây là những phản ứng thường gặp:

• Ban đỏ dát sần: Gây ngứa và tróc vảy, có thể tự hết nếu ngừng thuốc, chiếm một tỷ lệ lớn trong tất cả những phản ứng ngoài da do thuốc.
• Mày đay/phù mạch: Mày đay là một cảnh báo quan trọng vì có mối liên quan rất chặt chẽ với phản ứng phản vệ đầy đủ và hen nặng. Mày đay xuất hiện đột ngột, cùng với ban đỏ ngứa rải rác ở nhiều nơi, thường dịu đi trong vòng 24 giờ. Ban da bọng nước được tạo thành là do hậu quả giải phóng histamin, có thể do nhiều quá trình gây ra. Ðiều quan trọng cần nhớ: Phản ứng phản vệ là do sự hoạt hóa của các chất trung gian rất giống nhau. Phù mạch khác về cơ chế hóa sinh, tuy nhiên cũng có thể rất nặng khi liên quan đến niêm mạc đường hô hấp trên, có thể đe dọa tính mạng bằng cách trực tiếp gây tắc nghẽn đường thở. Phù mạch có thể do các thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin. Các penicilin và aspirin cũng có thể gây ra phù mạch thông qua sự hoạt hóa bổ thể qua trung gian IgE hoặc IgG. Mày đay cũng có thể xuất hiện do kết quả của bệnh huyết thanh. Trong trường hợp này, mày đay tồn tại lâu hơn bình thường và xuất hiện cùng các triệu chứng toàn thân. Ðiều trị bằng adrenalin, glucocorticoid và kháng histamin. Ngừng các thuốc nghi vấn và cẩn thận tránh dùng lại những thuốc đó. Hen được điều trị theo những hướng dẫn chuẩn Quốc tế.
• Ban cố định do thuốc: Ban dạng này có những ranh giới rõ rệt; tổn thương ban đỏ gây đau ở bàn tay, mặt, cẳng tay và bộ phận sinh dục. Tăng sắc tố cục bộ thường tồn tại sau khi hồi phục. Tiếp xúc lại với thuốc nghi vấn lại gây các ban mới ở cùng nơi. Các thuốc gây phản ứng này bao gồm cotrimoxazol, tetracyclin, barbiturat, salicylat, dapson…
• Phản ứng nhạy cảm ánh sáng: Phản ứng này giới hạn ở những vị trí tiếp xúc với ánh sáng mặt trời và có thể do một phản ứng dị ứng ánh sáng qua trung gian miễn dịch, ví dụ sau khi dùng clorpromazin, cotrimoxazol, amiodaron. Phản ứng cũng có thể trực tiếp độc do ánh sáng và không liên quan đến miễn dịch, ví dụ sau khi dùng tetracyclin, cotrimoxazol, griseofulvin, naproxen, furosemid liều cao. Viêm da do ánh sáng cũng có thể hình thành sau liệu pháp tia X, có thể tăng lên nhiều do một số thuốc. Biện pháp hạn chế là tránh tiếp xúc với ánh sáng mặt trời nếu vẫn phải tiếp tục điều trị với thuốc.
• Hồng ban đa dạng và hội chứng Stevens-Johnsons: Hồng ban đa dạng và hội chứng Stevens-Johnsons còn gọi là hội chứng da và niêm mạc cấp tính do thuốc; một số tác giả xếp vào thể hồng ban đa dạng. Các triệu chứng gồm: Ban đỏ khắp người và mụn nước và bọng nước xuất hiện sau khi dùng thuốc vài giờ đến một tuần. Những bọng nước to vỡ ra nhưng sau đó không để lại sẹo. Có thể gặp loét các hốc tự nhiên như mắt, miệng, các lỗ sinh dục. Phản ứng này thường phối hợp với sốt, khó chịu. Các thuốc được biết có thể gây phản ứng này bao gồm thuốc kháng sinh (đặc biệt nhóm betalactam), thuốc kháng retrovirus (ARV), các sulfonamid, các thuốc chống co giật, các salicylat, các barbiturat. Ðiều trị: Ngừng các thuốc nghi vấn, điều trị glucocorticoid và adrenalin và để kiềm chế phá hủy mô nếu cần thì có thể dùng các thuốc ức chế miễn dịch khác.
• Hoại tử thượng bì nhiễm độc (TEN): Hoại tử thượng bì nhiễm độc còn gọi là hội chứng Lyell. Các triệu chứng gồm: Trên da xuất hiện nhiều mảng đỏ với mụn nước hoại tử rộng khắp, bong da từng mảng lớn. Cùng với tổn thương da rộng là tình trạng hoại tử niêm mạc các hốc tự nhiên (miệng, mắt, lỗ sinh dục, hậu môn..). Nhiều cơ quan như phổi, gan, thận cũng bị tổn thương. Triệu chứng kèm theo là sốt cao, rét run, ngứa khắp người, hốt hoảng, mất ngủ… Các thuốc có thể gây ra hội chứng này là các penicilin, streptomycin, carbamazepin, alopurinol, paracetamol, cotrimoxazol.
• Ðiều trị: Hỗ trợ cân bằng dịch và điện giải. Dùng kháng sinh chống nguy cơ nhiễm khuẩn. Điều trị hỗ trợ chống tác dụng của chảy máu, bao gồm cả chảy máu đường tiêu hóa. Quan sát nguy cơ phù phổi và hội chứng suy hô hấp cấp ở người lớn. Ðiều trị chống đông dự phòng với heparin tiêm dưới da 5000 đvqt, 3 lần/24 giờ. Giảm đau và thuốc an thần. Ðiều trị sốt cao. Hội chứng Stevens-Johnson và hội chứng Lyell có nhiều triệu chứng tương đồng. Cả hai hội chứng đều là thể lâm sàng dị ứng thuốc rất nặng, diễn biến phức tạp và có tỷ lệ tử vong cao.
• Các phản ứng penicilin thông thường: Các phản ứng với penicilin gặp ở 1 – 10% số người bệnh điều trị nhưng chỉ có 0,04% của số này, tức là khoảng 1/50 000 người điều trị với penicilin bị phản ứng dị ứng nặng. 10% số người bệnh dị ứng với penicilin cũng dị ứng chéo với cephalosporin. Các phản ứng dị ứng đe dọa tính mạng (typ I) thông qua trung gian IgE, hoặc trong một số trường hợp hiếm gặp qua trung gian IgG có liên quan đến bệnh huyết thanh. Những phản ứng này dẫn tới các phản ứng phản vệ, mày đay và nguy cơ sốc; hay gặp nhất là phản vệ với penicilin tiêm tĩnh mạch. Yếu tố di truyền dị ứng bẩm sinh, dị ứng khác, atopi là những yếu tố nguy cơ để dự đoán phản ứng. Điều trị: Ngoại ban kèm hoặc không kèm theo ngứa nhẹ: Tiếp tục dùng thuốc nhưng phải theo dõi người bệnh. Nếu người bệnh đã có phản ứng ngoại ban không kèm ngứa trong lần điều trị trước với penicilin: Điều trị liều đầu tiên phải tiến hành nội trú tại bệnh viện, giữ người bệnh để theo dõi và chuẩn bị tốt để xử trí nếu có phản ứng dị ứng. Mày đay vừa phải hoặc ngoại ban kèm ngứa: Ngừng điều trị, tiêm adrenalin, dùng thuốc kháng histamin và glucocorticoid. Không bao giờ được điều trị lại với penicilin, trừ khi được giải mẫn cảm đặc hiệu. Mày đay nặng hoặc mày đay kèm với sưng khớp và mặt: Ngừng thuốc gây phản ứng. Xử trí với adrenalin, glucocorticoid và kháng histamin. Không bao giờ điều trị lại bằng penicilin. Phản ứng da và niêm mạc hoặc các phản ứng da nặng khác: Ngừng và không bao giờ điều trị lại bằng penicilin.
• Loét niêm mạc miệng: Niêm mạc miệng có thể bị tổn thương do tác dụng trực tiếp hoặc toàn thân của thuốc. Các thuốc gây tổn thương có thể là các chất gây độc tế bào như methotrexat, thuốc chống viêm không steroid (NSAID), pancreatin, penicilamin, proguanil, thuốc điều trị HIV (ARV) nhóm ức chế protease. Trong hội chứng Stevens-Johnsons do thuốc (như đã nêu trên) có thể gặp loét các hốc tự nhiên trong đó có niêm mạc miệng. Nhiễm nấm Candida miệng khi dùng các thuốc kháng khuẩn hoặc thuốc ức chế miễn dịch, các corticoid cũng hay gặp. Xử trí: Ngừng thuốc gây phản ứng. Điều trị tại chỗ bằng thuốc phù hợp (chống nấm, làm dịu). Xử trí theo nguyên tắc giống như khi gặp các ADR khác.

Tài liệu tham khảo

What Methods of Alternative Dispute Resolution (ADR) are there?, accessmediationservices, truy cập ngày 11/6/2023.

Xem thêm: Viêm gan do rượu – chẩn đoán, điều trị và phòng ngừa