Kháng sinh nhóm Cephalosporin

Giới thiệu

Cephalosporin là kháng sinh thuộc nhóm kháng sinh Beta lactam, các kháng sinh đầu tiên của nhóm được phân lập từ nấm Cephalosporium Acremonium. Cephalosporin được phát hiện vào năm 1945.

Cấu trúc hóa học của các kháng sinh nhóm cephalosporin đều là dẫn xuất của acid 7-aminocephalosporanic. Sự thay đổi các nhóm thế của vòng β – lactam đã tạo ra 20 dẫn xuất với hoạt tính kháng khuẩn mở rộng. Sự thay đổi nhóm thế dẫn đến sự phát triển của kháng sinh và kháng sinh đầu tiên của nhóm là cephalothin được công bố vào năm 1964.

Cơ chế tác dụng

Tác dụng diệt vi khuẩn của nhóm β – lactam là do nó ức chế quá trình tổng hợp của thành tế bào vi khuẩn.

Vách tế bào vi khuẩn Gram âm và Gram dương được cấu tạo từ peptidoglycan, là thành phần quan trọng đảm bảo cho sự phát triển và tồn tại của vi khuẩn cũng như trong quá trình phân chia tế bào.

Peptidoglycan là những polysaccharide mạch thẳng gồm các chuỗi disaccharide lặp lại, đan chéo nhau bởi các dây peptid tạo thành một cấu trúc giống như mạng lưới.

Qua trình hình thành vách tế bào vi khuẩn thông qua hai giai đoạn.

Giai đoạn 1: Các phân tử của đơn vị disaccharide liên kết với các peptid ở đầu của chúng được vận chuyển từ tế bào chất của vi khuẩn nhờ transglycolase.
Giai đoạn 2: Một transpeptidase liên kết với chuỗi polysaccharide thông qua các liên kết peptid. Các amino acid của D-alanyl-D-alanine được liên kết bởi transpeptidase ở cuối chuỗi peptide. Enzyme này tách alanin ở phần đầu và cuối, sau đó hợp phần còn lại với một chuỗi peptid từ một polysaccharide lân cận.

Hình ảnh: Cơ chế tác dụng của Cephalosporin

Phản ứng transpeptidation bị các β – lactam như cephalosporin ức chế. Bước transpeptidation cuối cùng trong tổng hợp peptidoglycan xảy ra là nhờ có các protein liên kết với penicillin ( PBP). Các protein này kết hợp với D-Ala-D-Ala ở cuối muropeptides (tiền chất peptidoglycan) để liên kết peptidoglycan. Các kháng sinh beta-lactam thay thế vị trí của D-Ala-D-Ala, do đó ức chế không thể đảo ngược protein liên kết với penicillin của peptidoglycan. Từ đó ức chế sự tổng hợp vách tế bào của vi khuẩn, vi khuẩn không có vách che chở sẽ bị tiêu diệt.

Sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn

Sự đề kháng kháng sinh cephalosporin của vi khuẩn thông qua ba cơ chế:

Thay đổi cấu dạng của PBP
Sinh enzyme β – lactamase phân hủy thuốc
Làm cho kháng sinh không gắn được vào đích PBP trong tế bào vi khuẩn.

Hình ảnh: Sự kháng kháng sinh của vi khuẩn

Các kháng sinh cephalosporin phải đi qua được vách tế bào vi khuẩn mới gắn được vào PBP. Thuốc dễ dàng xâm nhập vào thành tế bào vi khuẩn gram dương hơn vi khuẩn gram âm. Vách tế bào vi khuẩn gram dương được cấu tạo bởi nhiều peptidoglycan nên các phân tử thuốc dễ dàng đi qua. Vách tế bào vi khuẩn gram âm có cấu trúc phức tạp hơn gôm có polysaccharides, lipid và protein nên kháng sinh khó xâm nhập.

Vách tế bào vi khuẩn Gram - — Hình ảnh: Vách tế bào vi khuẩn Gram –

Sau 1 thời gian tiếp xúc với kháng sinh vi khuẩn có thể kháng thuốc hoặc đời sau kháng thuốc do đột biến. Các vi khuẩn như phế cầu hay màng não cầu có thể nhận biết các vật liệu di truyền ngoại sinh và kết hợp chúng vào nhiễm sắc thể từ đó dẫn đến khả năng kháng kháng sinh. Ngoài ra chúng còn thay đổi khả năng gắn của kháng sinh với PBP hoặc thay thế các PBP khác ít nhạy cảm với kháng sinh.

Kháng sinh nhóm β – lactam có thể bị phá hủy bởi β – lactamase do vi khuẩn sản xuất ra. Đây là enzyme thủy phân liên kết giữa C và N của vong β – lactam. Các vị trí hoạt động của enzyme có thể tái sử dụng nhiều lần. Do đó chỉ cần một lượng nhỏ enzyme đã có thể thủy phân được 1 lượng lớn kháng sinh. Các vi khuẩn Gram dương, ví dụ như tụ cầu, giải phóng một lượng lớn β – lactamase ra ngoài môi trường, trong khi đó các vi khuẩn Gram âm thì giải phóng 1 lượng nhỏ enzyme vào khoảng không gian giữa màng trong và màng ngoài tế bào nơi chúng có thể gặp kháng sinh do đó chúng không cần tổng hợp với số lượng lớn.

vVách tế bào vi khuẩn Gram + — Hình ảnh: Vách tế bào vi khuẩn Gram +

Phân loại

Dựa và phổ tác dụng kháng sinh nhóm cephalosporin được chia thành 5 thế hệ. Cephalosporin đầu tiên được chỉ định là cephalosporin thế hệ 1, sau đó mở rộng phổ hơn sang thế hệ hai. Các thế hệ sau có tác dụng trên vi khuẩn gram âm mạnh hơn thế hệ trước. Cephalosporin thế hệ 4 có phổ tác dụng rộng trên cả vi khuẩn gram âm và gram dương. Thế hệ thứ 5 tác dụng trên MRSA.

Phân loại kháng sinh nhóm Cephalosporin

Thế hệ	Tên thuốc	Phổ tác dụng
Cephalosporin thế hệ 1	Cefacetrile, cefadroxil, cefalexin, cefaloglycin, cefalonium, cefaloridine, cefalotin, cefapirin, cefatrizine, cefazaflur, cefazedone, cefazolin, cefradin, cefroxadin, ceftezole	Có phổ tác dụng trung bình, hoạt tính mạnh trên các chủng gram dương và yếu hơn trên các chủng gram âm. Gram dương: tác dụng với tụ cầu, liên cầu, phế cầu. Không có tác dụng với liên cầu kháng methicillin hoặc enterococci. Gram âm:tác dụng vơi Proteus mirabilis, E.coli, Klebsiella pneumoniae, nhưng không có tác dụng với chủng Proteus có phản ứng indol dương tính, các Enterobacter, Bacteroid, Pseudomonas.
Cephalosporin thế hệ 2	Cefaclor, cefonicid, cefprozil, cefuroxime, cefuzonam, cefmetazole, cefotetan, cefoxitin – Các cephem sau đây đôi khi cũng được xếp cùng nhóm với cephalosporin thế hệ 2: Carbacephems: loracarbef. Cephamycin: cefbuperazone, cefmetazole, cefminox, ceftetan, cefoxitin, cefotiam	Có hoạt tính mạnh trên các chủng vi khuẩn gram âm hơn so với thế hệ 1. Tác động trên gram âm lớn hơn thế hệ đầu tiên: Haemophilus influenzae, Enterobacter aerogenes, và một số Neisseria.
Cephalosporin thế hệ 3	Cefcapene, cefdaloxime, cefdinir, cefditoren, cefetamet, cefixime, cefmenoxime, cefodizim, cefovecin, cefpimizole, cefpodoxime, cefteram, ceftamere, ceftibuten, ceftiofur, ceftiolen, ceftizoxime, ceftriaxone, cefoperozone, ceftazidime	Gram dương: khả năng tác dụng trên vi khuẩn gram dương kém hơn so với các thế hệ trước. Gram dương: cephalosporin thế hệ thứ ba có hoạt tính chống lại các vi khuẩn gram âm mạnh. Tác dụng tốt trong điều trị các nhiễm trùng bệnh viện, có khả năng xâm nhập hệ thống thần kinh trung ương do đó sử dụng điều trị viêm màng não do phế cầu, viêm màng não, H. influenzae, E. coli nhạy cảm, Klebsiella, và N. gonorrhoeae kháng penicillin
Cephalosporin thế hệ 4	Cefclidine, cefepime, cefluprenam, cefluprenam, cefoselis, cefozopran, cefpirome. Những cephems này đôi khi được xếp thành nhóm với các cephalosporin thế hệ 4: Oxacephems: flomoxef	Thuốc có tác dụng trên cả chủng gram âm và gram dương Gram dương: tác dụng trên vi khuẩn gram dương tương tự như thế hệ 1 Gram âm: thế hệ 4 dễ dàng xâm nhập vào màng tế bào vi khuẩn gram âm, có khả năng đi qua hàng rào máu não do đó có thể sử dụng điều trị viêm màng não, sử dụng điều trị Pseudomonas aeruginosa.
Cephalosporin thế hệ 5	Ceftobiprole, ceftaroline, ceftolozane	Ceftobiprole có tác dụng mạnh trên chủng Pseudomonas aeruginosa. Ceftolozane là một lựa chọn mới cho điều trị nhiễm nấm phức tạp ổ bụng, nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp. ceftolozan được kết hợp với thuốc ức chế beta lactam là tazobactam, vì các bệnh nhiễm khuẩn do vi khuẩn đa kháng thuốc nói chúng sẽ kháng với tất cả kháng sinh nhóm beta lactam.
Khác	Những cephems này đã phát triển nhưng chưa được xếp vào thế hệ nào: Cefaloram, cefaparole, cefcanel, cefedrolor, cefetrizole, cefivitril, cefmatilen, cefmepidium, cefoxazole, cefrotil, cefsumide, ceftioxit, cefuracetime, nitrocefin	Tác dụng trên MRSA

Tác dụng không mong muốn.

Các tác dụng phụ thường gặp ( ≥ 1% bệnh nhân): tiêu chảy, buồn nôn, phát ban, rối loạn điện giải, đau và viêm ở chỗ tiêm.
Các ADR ít gặp ( 0,1-1% bệnh nhân) : nôn, đau đầu, chóng mặt, nhiễm nấm candida miệng và âm đạo, viêm đại tràng giả mạo, tăng bạch cầu ái toan, gây độc trên thận, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu và sốt.
Chú ý với các bệnh nhân dị ứng với penicillin có khả năng dị ứng chéo với cephalosporin. Phản ứng hiếm gặp khi dùng thuốc như phản ứng dị ứng, mẩn ngứa hay nghiêm trọng hơn là sốc phản vệ.
Một số cephalosporin có tương tác với rượu như là latamoxef (moxalactam), cefmenoxime, cefoperazone, cefamandole, cefmetazole và cefotetan gây ra phản ứng giống disulfiram. Do đó không được sử dụng rượu trong thời gian dùng thuốc.

TỔNG HỢP VÀ SO SÁNH CÁC THUỐC KHÁNG SINH NHÓM CEPHALOSPORIN THẾ HỆ 3

1. Bảng so sánh các cephalosporin thế hệ 3 ĐƯỜNG TIÊM dựa trên thông tin từ tờ Hướng dẫn sử dụng thuốc

Hoạt chất	Cefotaxim	Ceftriaxon	Cefoperazon	Ceftizoxim	Cefoperazon/ sulbactam	Ceftazidim
Brand name	Claforan^a	Rocephin^b	Cefobid^c	Varucefa^d	Sulperazon^e	Fortum^f
Đường dùng	IV/IM	IV/IM	IV/IM	IV/IM	IV/IM	IV/IM
Hình ảnh thuốc và hàm lượng	1g	250mg, 500mg, 1g	1g	1g, 2g	0.5g/ 1g/ 1g/ 0.5g 0.5g 1g	1g 2g
Phổ tác dụng	Cepha thế hệ 3*	Cepha thế hệ 3*	– Cepha thế hệ 3* – P.aeruginosa	Cepha thế hệ 3*	– Cepha thế hệ 3* – P.aeruginosa – A. baumannii	– Cepha thế hệ 3* – P.aeruginosa
Thời gian bán thải (h)	1-1.5 h	6-9 h	1.7 h	1.7 h	1.7 h và 1 h	2 h
Liên kết với protein huyết tương (%)	40%	85 – 90%	82 – 93%	30%	82 – 93% (Cefoperazon)	10%
Liều dùng	– NK nhẹ: 1g mỗi 12h. – NK trung bình đến nặng: 1-2g mỗi 8h. – NK đe dọa tính mạng: 2g mỗi 4h. – Điều trị bệnh lậu: 0.5-1g IM một liều duy nhất. – Dự phòng phẫu thuật: 1g IM/IV trước phẫu thuật.	– Liều thông thường: 1-2g mỗi 24h. – NK nặng: 2g mỗi 12h. – Điều trị bệnh lậu: 250mg IM liều duy nhất. – Dự phòng phẫu thuật: 1g IV trước phẫu thuật. – Điều trị viêm màng não: 100mg/kg (không quá 4g/ngày) chia làm 1-2 lần.	– Liều thông thường: 1-2g mỗi 12h. – NK nặng: 6-12g /ngày chia làm 2-4 lần.	– NK tiết niệu không biến chứng: 500mg mỗi 12h – NK nặng: 1g mỗi 8h hoặc 2g mỗi 8-12h. – NK nguy hiểm tính mạng: 3-4g mỗi 8h hoặc 2g mỗi 4h. – Nhiễm khuẩn huyết: 6-12g/ngày – Lậu không biến chứng: IM liều duy nhất 1g – NK vùng chậu: 2g mỗi 8 giờ.	Đối với thuốc có tỷ lệ CPZ:SBT là 1:1 – Liều thông thường: 1-2 g (tương ứng 0.5-1g Cefoperazon) mỗi 12h. – NK nặng: 4g ( tương ứng 2g Cefoperazon ) mỗi 12h. Liều tối đa Sulbactam là 4g/ngày.	– NK nhẹ: 500mg-1g mỗi 12h. – NK trung bình đến nặng: 1g mỗi 8h hoặc 2g mỗi 12h. – NK rất nặng: 2g mỗi 8h. – Người lớn xơ nang bị nhiễm trùng phổi do pseudomonas: 100-150mg/kg/ngày chia làm nhiều lần. – Dự phòng phẫu thuật tuyến tiền liệt: 1g lúc khởi mê.
Chỉ định
Nhiễm trùng TKTW	Có	Có	Không	Có	Có	Có
Nhiễm trùng huyết, hô hấp, tiêu hóa, tiết niệu, da và mô mềm, xương khớp, sinh dục…	Có	Có	Có	Có	Có	Có
Hiệu chỉnh liều trên BN suy thận	Có (CLcr <20ml/p)	Không (khi cả chức năng gan và thận đồng thời suy giảm đáng kể, không dùng quá 2g/ngày)	Không	Có (Clcr < 79 ml/p)	Có (Clcr < 30 ml/p	Có (Cl < 50 ml/p)
Hiệu chỉnh liều trên BN suy gan	Không	Không	Có	Không	Có	Không
Tương tác thuốc CCĐ	Không	Dùng đồng thời với muối Canxi đường tĩnh mạch	Không	Không	Không	Không

^a Link TTSP: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/050547s068,050596s037lbl.pdf
^b Link TTSP: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2004/50585s057,50624s027lbl.pdf
^c Link TTSP: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/050551s043lbl.pdf
^d Link TTSP: https://drugbank.vn/thuoc/Varucefa&VD-20368-13
^e Link TTSP: https://www.pfizerpro.com.my/sites/default/files/lpd_cefoperazone_sodium_sulbactam_sodium_-_sulperazon_-_mys_-_english.pdf
^f Link TTSP:
https://gskpro.com/content/dam/global/hcpportal/en_SG/products/PDF/fortum/fortum_injection_pi_ipi05si_approved_25jul17.pdf

* Tham khảo từ Dược thư quốc gia Việt Nam 2018 và Sanford Guide: Phổ tác dụng mở rộng đối với các vi khuẩn Gram âm so với các thế hệ 1, 2. Cầu khuẩn Gram dương hiếu khí: thường ít tác dụng in vitro hơn so với cephalosporin thế hệ 1 và 2. Cầu khuẩn Gram âm hiếu khí: có phổ tác dụng mở rộng đối với các vi khuẩn Gram âm so với thế hệ 1 và 2. Tác dụng tốt với H. influenzae, Moraxella catarrhalis, N. meningitidis, N.gonorrhoeae, họ Enterobacteriaceae (như E. coli, Klebsiella sp., Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella…). Các cephalosporin thế hệ 3 nói chung không có tác dụng trên Enterococcus và Listeria monocytogenes và bị mất tác dụng bởi vi khuẩn Gram âm tiết ra ESBL và AmpC β-lactamase.

2. Bảng so sánh các cephalosporin thế hệ 3 ĐƯỜNG UỐNG dựa trên thông tin từ tờ Hướng dẫn sử dụng thuốc

Hoạt chất	Cefixim	Cefdinir	Cefditoren	Cefpodoxim	Ceftibuten
Brand name	Suprax^a	Omnicef^b	Spectracef^c	Orelox^d	Cedax^e
Đường dùng	PO	PO	PO	PO	PO
Hình ảnh thuốc và hàm lượng	200mg	100mg	200mg	100mg	400mg
Phổ tác dụng	Cepha thế hệ 3 *	Cepha thế hệ 3 *	Cepha thế hệ 3 *	Cepha thế hệ 3 *	Cepha thế hệ 3 *
Sinh khả dụng	40 – 50%	16 – 25%	16%	40 – 50%	75 – 90%**
Thời gian bán thải (h)	3 – 4 h	1.7 h	1.6 h	2.4 h	2 – 2.4 h
Liên kết với protein huyết tương (%)	65%	60-70%	88%	40%	65%
Liều dùng	– Liều thông thường: 400mg/ ngày – Điều trị NK lậu cầu cổ tử cung / niệu đạo không biến chứng: uống một liều 400mg	– Liều 600mg/ngày chia làm 1-2 lần: + Đợt cấp của viêm phế quản mãn tính. + Viêm xoang hàm trên cấp. + Viêm họng, amidan. – NK da và mô mềm không biến chứng: 600mg/ngày chia làm 2 lần.	– Viêm phổi cộng đồng: 400mg x 2 lần/ngày. – Đợt cấp của viêm phế quản mãn tính: 400mg x 2 lần/ngày. – Viêm họng, amidan, NK da và mô mềm không biến chứng: 200mg x 2 lần/ngày.	– Liều 100mg x 2 lần/ ngày: viêm họng. – Liều 200mg x 2 lần/ ngày: + Viêm xoang cấp tính. + Viêm phế quản cấp. + Đợt kịch phát cấp tính của bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. + Viêm phổi do vi khuẩn.	– Đợt cấp của viêm phế quản mạn tính, viêm họng, viêm amidan, viêm tai giữa: 400mg x 1 lần/ngày.
Chỉ định
Nhiễm trùng TKTW	Không	Không	Không	Không	Không
Nhiễm trùng huyết	Không	Không	Không	Không	Không
Nhiễm trùng tai-mũi- họng, hô hấp dưới, tiết niệu, da và mô mềm, bệnh lậu không biến chứng…	Có	Có	Có	Có	Có
Hiệu chỉnh liều trên BN suy thận	Có (CLcr <60ml/p)	Có (CLcr <30ml/p)	Có (CLcr <50ml/p)	Có (CLcr <40ml/p)	Có (CLcr <50ml/p)
Hiệu chỉnh liều trên BN suy gan	Không	Không	Không	Không	Không
Tương tác thuốc CCĐ	Không	Không	Không	Không	Không

^a Link TTSP: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/202091s005,203195s006lbl.pdf
^b Link TTSP: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/050739s015,050749s021lbl.pdf
^c Link TTSP: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/021222s012lbl.pdf
^d Link TTSP: https://drugbank.vn/thuoc/Orelox-100mg&VN-19454-15
^e Link TTSP: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/050686s016lbl.pdf

* Tham khảo từ Dược thư quốc gia Việt Nam 2018 và Sanford Guide: Phổ tác dụng mở rộng đối với các vi khuẩn Gram âm so với các thế hệ 1, 2. Cầu khuẩn Gram dương hiếu khí: thường ít tác dụng in vitro hơn so với cephalosporin thế hệ 1 và 2. Cầu khuẩn Gram âm hiếu khí: có phổ tác dụng mở rộng đối với các vi khuẩn Gram âm so với thế hệ 1 và 2. Tác dụng tốt với H. influenzae, Moraxella catarrhalis, N. meningitidis, N.gonorrhoeae và Enterobacteriaceae (như E. coli, Klebsiella sp., Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella. Các cephalosporin thế hệ 3 nói chung không có tác dụng trên Enterococcus và Listeria monocytogenes và bị mất tác dụng bởi vi khuẩn Gram âm tiết ra ESBL và AmpC β-lactamase. Các cephalosporin thế hệ 3 đường uống không có tác dụng trên P. aeruginosa và Enterobacter.

** Tham khảo từ TTSP Ceftenmax 200: https://drugbank.vn/thuoc/Ceftenmax-200-cap&VD-29562-18

Biên soạn:

Tổ Dược Lâm Sàng, Khoa Dược, Bệnh viện Hữu nghị Việt Tiệp, Hải Phòng: DS. Đoàn Anh Thế, DS. Lê Diệu Hương, DS. Đinh Thị Thu Hương.

Hiệu đính:

ThS.DS. Nguyễn Thị Hiền, Trưởng khoa Dược, Bệnh viện Hữu nghị Việt Tiệp, Hải Phòng.
DSCK I. Hà Thị Hương Trà, Phó khoa Dược, Bệnh viện Hữu nghị Việt Tiệp, Hải Phòng.
ThS.DS. Nguyễn Thị Thu Thủy, Bộ môn Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội.