0VNĐ
Kháng sinh nhóm Cephalosporin
Hướng dẫn sử dụng
Giới thiệu
Cephalosporin là kháng sinh thuộc nhóm kháng sinh Beta lactam, các kháng sinh đầu tiên của nhóm được phân lập từ nấm Cephalosporium Acremonium. Cephalosporin được phát hiện vào năm 1945.
Hình ảnh: Công thức cấu tạo của Cephalosporin
Cấu trúc hóa học của các kháng sinh nhóm cephalosporin đều là dẫn xuất của acid 7-aminocephalosporanic. Sự thay đổi các nhóm thế của vòng β – lactam đã tạo ra 20 dẫn xuất với hoạt tính kháng khuẩn mở rộng. Sự thay đổi nhóm thế dẫn đến sự phát triển của kháng sinh và kháng sinh đầu tiên của nhóm là cephalothin được công bố vào năm 1964.
Cơ chế tác dụng
Tác dụng diệt vi khuẩn của nhóm β – lactam là do nó ức chế quá trình tổng hợp của thành tế bào vi khuẩn.
Vách tế bào vi khuẩn Gram âm và Gram dương được cấu tạo từ peptidoglycan, là thành phần quan trọng đảm bảo cho sự phát triển và tồn tại của vi khuẩn cũng như trong quá trình phân chia tế bào.
Peptidoglycan là những polysaccharide mạch thẳng gồm các chuỗi disaccharide lặp lại, đan chéo nhau bởi các dây peptid tạo thành một cấu trúc giống như mạng lưới.
Qua trình hình thành vách tế bào vi khuẩn thông qua hai giai đoạn.
- Giai đoạn 1: Các phân tử của đơn vị disaccharide liên kết với các peptid ở đầu của chúng được vận chuyển từ tế bào chất của vi khuẩn nhờ transglycolase.
- Giai đoạn 2: Một transpeptidase liên kết với chuỗi polysaccharide thông qua các liên kết peptid. Các amino acid của D-alanyl-D-alanine được liên kết bởi transpeptidase ở cuối chuỗi peptide. Enzyme này tách alanin ở phần đầu và cuối, sau đó hợp phần còn lại với một chuỗi peptid từ một polysaccharide lân cận.
Hình ảnh: Cơ chế tác dụng của Cephalosporin
Phản ứng transpeptidation bị các β – lactam như cephalosporin ức chế. Bước transpeptidation cuối cùng trong tổng hợp peptidoglycan xảy ra là nhờ có các protein liên kết với penicillin ( PBP). Các protein này kết hợp với D-Ala-D-Ala ở cuối muropeptides (tiền chất peptidoglycan) để liên kết peptidoglycan. Các kháng sinh beta-lactam thay thế vị trí của D-Ala-D-Ala, do đó ức chế không thể đảo ngược protein liên kết với penicillin của peptidoglycan. Từ đó ức chế sự tổng hợp vách tế bào của vi khuẩn, vi khuẩn không có vách che chở sẽ bị tiêu diệt.
Sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn
Sự đề kháng kháng sinh cephalosporin của vi khuẩn thông qua ba cơ chế:
- Thay đổi cấu dạng của PBP
- Sinh enzyme β – lactamase phân hủy thuốc
- Làm cho kháng sinh không gắn được vào đích PBP trong tế bào vi khuẩn.
Hình ảnh: Sự kháng kháng sinh của vi khuẩn
Các kháng sinh cephalosporin phải đi qua được vách tế bào vi khuẩn mới gắn được vào PBP. Thuốc dễ dàng xâm nhập vào thành tế bào vi khuẩn gram dương hơn vi khuẩn gram âm. Vách tế bào vi khuẩn gram dương được cấu tạo bởi nhiều peptidoglycan nên các phân tử thuốc dễ dàng đi qua. Vách tế bào vi khuẩn gram âm có cấu trúc phức tạp hơn gôm có polysaccharides, lipid và protein nên kháng sinh khó xâm nhập.
Hình ảnh: Vách tế bào vi khuẩn Gram –
Sau 1 thời gian tiếp xúc với kháng sinh vi khuẩn có thể kháng thuốc hoặc đời sau kháng thuốc do đột biến. Các vi khuẩn như phế cầu hay màng não cầu có thể nhận biết các vật liệu di truyền ngoại sinh và kết hợp chúng vào nhiễm sắc thể từ đó dẫn đến khả năng kháng kháng sinh. Ngoài ra chúng còn thay đổi khả năng gắn của kháng sinh với PBP hoặc thay thế các PBP khác ít nhạy cảm với kháng sinh.
Kháng sinh nhóm β – lactam có thể bị phá hủy bởi β – lactamase do vi khuẩn sản xuất ra. Đây là enzyme thủy phân liên kết giữa C và N của vong β – lactam. Các vị trí hoạt động của enzyme có thể tái sử dụng nhiều lần. Do đó chỉ cần một lượng nhỏ enzyme đã có thể thủy phân được 1 lượng lớn kháng sinh. Các vi khuẩn Gram dương, ví dụ như tụ cầu, giải phóng một lượng lớn β – lactamase ra ngoài môi trường, trong khi đó các vi khuẩn Gram âm thì giải phóng 1 lượng nhỏ enzyme vào khoảng không gian giữa màng trong và màng ngoài tế bào nơi chúng có thể gặp kháng sinh do đó chúng không cần tổng hợp với số lượng lớn.
Hình ảnh: Vách tế bào vi khuẩn Gram +
Phân loại
Dựa và phổ tác dụng kháng sinh nhóm cephalosporin được chia thành 5 thế hệ. Cephalosporin đầu tiên được chỉ định là cephalosporin thế hệ 1, sau đó mở rộng phổ hơn sang thế hệ hai. Các thế hệ sau có tác dụng trên vi khuẩn gram âm mạnh hơn thế hệ trước. Cephalosporin thế hệ 4 có phổ tác dụng rộng trên cả vi khuẩn gram âm và gram dương. Thế hệ thứ 5 tác dụng trên MRSA.
Phân loại kháng sinh nhóm Cephalosporin
| Thế hệ | Tên thuốc | Phổ tác dụng |
Cephalosporin thế hệ 1 |
Cefacetrile, cefadroxil, cefalexin, cefaloglycin, cefalonium, cefaloridine, cefalotin, cefapirin, cefatrizine, cefazaflur, cefazedone, cefazolin, cefradin, cefroxadin, ceftezole | Có phổ tác dụng trung bình, hoạt tính mạnh trên các chủng gram dương và yếu hơn trên các chủng gram âm.
Gram dương: tác dụng với tụ cầu, liên cầu, phế cầu. Không có tác dụng với liên cầu kháng methicillin hoặc enterococci. Gram âm:tác dụng vơi Proteus mirabilis, E.coli, Klebsiella pneumoniae, nhưng không có tác dụng với chủng Proteus có phản ứng indol dương tính, các Enterobacter, Bacteroid, Pseudomonas. |
Cephalosporin thế hệ 2 |
Cefaclor, cefonicid, cefprozil, cefuroxime, cefuzonam, cefmetazole, cefotetan, cefoxitin
– Các cephem sau đây đôi khi cũng được xếp cùng nhóm với cephalosporin thế hệ 2:
|
Có hoạt tính mạnh trên các chủng vi khuẩn gram âm hơn so với thế hệ 1.
Tác động trên gram âm lớn hơn thế hệ đầu tiên: Haemophilus influenzae, Enterobacter aerogenes, và một số Neisseria. |
Cephalosporin thế hệ 3 |
Cefcapene, cefdaloxime, cefdinir, cefditoren, cefetamet, cefixime, cefmenoxime, cefodizim, cefovecin, cefpimizole, cefpodoxime, cefteram, ceftamere, ceftibuten, ceftiofur, ceftiolen, ceftizoxime, ceftriaxone, cefoperozone, ceftazidime | Gram dương: khả năng tác dụng trên vi khuẩn gram dương kém hơn so với các thế hệ trước.
Gram dương: cephalosporin thế hệ thứ ba có hoạt tính chống lại các vi khuẩn gram âm mạnh. Tác dụng tốt trong điều trị các nhiễm trùng bệnh viện, có khả năng xâm nhập hệ thống thần kinh trung ương do đó sử dụng điều trị viêm màng não do phế cầu, viêm màng não, H. influenzae, E. coli nhạy cảm, Klebsiella, và N. gonorrhoeae kháng penicillin |
Cephalosporin thế hệ 4 |
Cefclidine, cefepime, cefluprenam, cefluprenam, cefoselis, cefozopran, cefpirome.
Những cephems này đôi khi được xếp thành nhóm với các cephalosporin thế hệ 4: Oxacephems: flomoxef |
Thuốc có tác dụng trên cả chủng gram âm và gram dương
Gram dương: tác dụng trên vi khuẩn gram dương tương tự như thế hệ 1 Gram âm: thế hệ 4 dễ dàng xâm nhập vào màng tế bào vi khuẩn gram âm, có khả năng đi qua hàng rào máu não do đó có thể sử dụng điều trị viêm màng não, sử dụng điều trị Pseudomonas aeruginosa. |
Cephalosporin thế hệ 5 |
Ceftobiprole, ceftaroline, ceftolozane | Ceftobiprole có tác dụng mạnh trên chủng Pseudomonas aeruginosa.
Ceftolozane là một lựa chọn mới cho điều trị nhiễm nấm phức tạp ổ bụng, nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp. ceftolozan được kết hợp với thuốc ức chế beta lactam là tazobactam, vì các bệnh nhiễm khuẩn do vi khuẩn đa kháng thuốc nói chúng sẽ kháng với tất cả kháng sinh nhóm beta lactam. |
| Khác | Những cephems này đã phát triển nhưng chưa được xếp vào thế hệ nào:
Cefaloram, cefaparole, cefcanel, cefedrolor, cefetrizole, cefivitril, cefmatilen, cefmepidium, cefoxazole, cefrotil, cefsumide, ceftioxit, cefuracetime, nitrocefin |
Tác dụng trên MRSA |
Tác dụng không mong muốn.
- Các tác dụng phụ thường gặp ( ≥ 1% bệnh nhân): tiêu chảy, buồn nôn, phát ban, rối loạn điện giải, đau và viêm ở chỗ tiêm.
- Các ADR ít gặp ( 0,1-1% bệnh nhân) : nôn, đau đầu, chóng mặt, nhiễm nấm candida miệng và âm đạo, viêm đại tràng giả mạo, tăng bạch cầu ái toan, gây độc trên thận, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu và sốt.
- Chú ý với các bệnh nhân dị ứng với penicillin có khả năng dị ứng chéo với cephalosporin. Phản ứng hiếm gặp khi dùng thuốc như phản ứng dị ứng, mẩn ngứa hay nghiêm trọng hơn là sốc phản vệ.
- Một số cephalosporin có tương tác với rượu như là latamoxef (moxalactam), cefmenoxime, cefoperazone, cefamandole, cefmetazole và cefotetan gây ra phản ứng giống disulfiram. Do đó không được sử dụng rượu trong thời gian dùng thuốc.