Tổng quan về thuốc uống làm đẹp da

1. MỞ ĐẦU

Nhiều quan niệm cho rằng khi chúng ta muốn sáng da, chống lão hóa… thì việc bôi không là chưa đủ, đường uống mới đóng vai trò quan trọng.

Chính vì quan niệm này mà thuốc uống chống oxy hóa, chống nắng, chống lão hóa, cân bằng nội tiết… hiện đang được dùng nhiều và ít được kiểm soát. Vậy thật sự những thuốc uống này có tác dụng hay không? Độ an toàn của chúng ra sao và có thể dùng được lâu dài? Tất cả sẽ được bác sĩ Tâm truyền tải trong bài viết dưới đây.

2. STRESS OXY HÓA VÀ CÁC CHẤT CHỐNG OXY HÓA

Stress oxy hóa là sự mất cân bằng giữa quá trình oxy hóa và quá trình chống oxy hóa diễn ra trong cơ thể. Stress oxy hóa đã được chứng minh có liên quan đến nhiều bệnh lý gồm: xơ vữa động mạch, gan nhiễm mỡ, ung thư, đái tháo đường, .. và rất nhiều bệnh lý da, trong đó đặc biệt là lão hóa da.

Chất oxy hóa:

• Chất oxy hóa (còn được gọi là các gốc tự do) là các chất trong cấu trúc có các electron độc lập, không được ghép cặp. Vì vậy, chất này có xu hướng đi lấy electron của phân tử, nguyên tử hoặc các ion khác làm biến đổi các phân tử, nguyên tử, hoặc các ion này.
• Gốc tự do có thể là những mảnh phân tử (CH₃, OH…), phân tử (NO⁻, NO₂, CO2⁻…) hoặc nguyên tử tự do (Cl, Br…) hay ion (O₂⁻…).
• Nguồn gốc của chất oxy hóa: chất oxy hóa nội sinh được sản xuất trong quá trình hô hấp tế bào của ty thể và lạp thể. Chất oxy hóa ngoại sinh được sinh ra trong quá trình viêm khi cơ thể tiếp xúc với ánh sáng mặt trời, khói thuốc lá, sương mù và trong thức ăn…
• Cơ chế hoạt động của các gốc tự do: vì có điện tử lớp ngoài không ghép cặp nên gốc tự do rất không ổn định và luôn có xu hướng đạt tới sự ổn định. Chúng cướp điện tử của các phân tử trong cấu trúc tế bào và lại biến các phân tử bình thường thành gốc tự do mới, phản ứng dây chuyền tiếp diễn làm cấu trúc, chức năng của các thành phần tế bào bị phá hủy. Trong cơ thể các chất này gây tổn hại màng sinh chất, biến đổi cấu trúc của protein, lipid, ADN và các enzyme, do đó đóng vai trò trong rất nhiều bệnh lý khác nhau.

Chất chống oxy hóa là các chất phá hủy các gốc tự do theo 1 trong 2 cơ chế sau:

Các chất chống oxy hóa bản chất là enzyme: có tác dụng xúc tác để biến đổi các gốc tự do không ổn định thành gốc ổn định, ví dụ: enzyme superoxide dismutase, enzyme catalase, enzyme peroxidase, glutathione peroxidase…

Các chất chống oxy hóa không phải là enzyme là các chất kết hợp được với các gốc tự do để tạo thành 1 gốc tự do mới yếu hơn hoặc tạo thành chất mới không phải gốc tự do, bao gồm:

• Các loại vitamin A, C, E, coenzyme Q-10 (vitamin Q-10)…
• Nhóm polyphenol bao gồm: dưới nhóm flavonoids gồm flavone, isoflavones, anthocyanin…; dưới nhóm stilbenes trong đó quan trọng nhất là resveratrol; dưới nhóm lignans như matairesinol; và nhóm phenol + dẫn xuất như benzoic acid, cinnamic acid…
• Nhóm thiol gồm các chất có lưu huỳnh trong cấu trúc: glutathione, mercaptopropionylglysin, N-acetylcystein, cysteine…
• Nhóm các phối tử sắt và đồng: transferrin, lactoferrin, ceruloplasmin.
• Kim loại như selen là cofactor của glutathione peroxidase.

3. NHÓM CAROTENOIDS

Carotenoids là nhóm có tính chất chống oxy hóa tốt. Nhóm này thường có trong các quả màu đỏ đặc biệt là cà chua, gồm nhiều chất như β-carotene, zeaxanthin, lutein, β-cryptoxanthin, lycopene… trong đó β-carotene (vitamin A), lycopene là 2 chất có tác dụng nhất và hay được sử dụng trong chống lão hóa, chống nắng…

• Trong một nghiên cứu khi dùng lycopene 10 tuần giảm được 40% bỏng nắng ở mu tay so với nhóm không sử dụng.
• Với β-carotene thường dùng hàm lượng cao ≥ 12 mg/ngày và trong thời gian dài khoảng 10 tuần mới có tác dụng giảm nguy cơ bỏng nắng.
• Astaxanthin có tác dụng chống oxy hóa mạnh hơn β-carotene, dự phòng lão hóa da tốt, tuy nhiên thuốc này không có tác dụng giảm nguy cơ bỏng nắng.

Vitamin A hay được sử dụng gồm 2 loại retinol và β-carotene. Khi quy đổi đơn vị từ g sang IU: 1 IU vitamin A tương đương 0.3 mcg retinol hoặc 0.6 mcg β-carotene.

Tác dụng phụ cần chú ý của β-carotene: người ta thường cho rằng các chất chống oxy hóa tốt cho ung thư. Tuy nhiên, trong trường hợp sau đây có lẽ chúng ta cần cân nhắc:

• Trong vài nghiên cứu thấy rằng việc dùng β-carotene lâu dài có thể tăng nguy cơ ung thư phổi ở đối tượng hút thuốc lá. Trong một thử nghiệm dùng 30 mg beta-carotene và 25,000 IU retinyl palmitate ở đối tượng nguy cơ cao ung thư phổi với mục đích để hạn chế nguy cơ hình thành ung thư này đã phải dừng lại sau 21 tháng vì: nhóm uống thuốc tăng 28% bị ung thư phổi và tăng 17% chết vì ung thư phổi so với nhóm chứng (nhóm không uống thuốc).
• Điều này có thể được giải thích khi dùng β-carotene với thuốc lá làm giảm gen biểu lộ RARβ (receptor của retinoids) và tăng biểu lộ protein-1 từ đó ung thư hình thành. Tuy nhiên, trong vài nghiên cứu khác không thấy được sự liên quan giữa ung thư phổi và việc dùng β-carotene.
• Vitamin A liều cao có thể gây dị tật thai nhi: trong nghiên cứu của Rothman trên 22748 phụ nữ mang bầu thấy rằng thai phụ dùng vitamin A liều > 15000 IU/ngày tăng 3.5 lần trẻ bị còn mào thần kinh so với bà mẹ sử dụng liều ≤ 5000 IU/ngày.
• Dùng vitamin A liều cao kéo dài có thể gây tăng nguy cơ gãy xương đặc biệt trên những đối tượng bị loãng xương, nguy cơ loãng xương (tuổi mãn kinh…). Một nghiên cứu thấy rằng tăng tới 68% nguy cơ gãy xương vùng hông với 1 mg retinol mỗi ngày.
• Ngoài ra, khi uống hoặc ăn quá nhiều hoa quả chứa nhiều β-carotene có thể gây vàng da.

Kết luận:

• β-carotene, lycopene hay được dùng trong chống nắng đường uống nhưng cần dùng liều thích hợp và trong thời gian dài mới có thể có tác dụng (ví dụ dùng hằng ngày trong 10 tuần).
• β-carotene uống lâu dài có thể gây tăng nguy cơ ung thư phổi ở đối tượng nguy cơ cao, tăng nguy cơ dị tật thai nhi, tăng nguy cơ gãy xương hông và thừa vitamin Chính vì vậy, chúng ta không nên sử dụng thuốc này quá lâu dài, đặc biệt ở những đối tượng có nguy cơ cao.

4. VITAMIN E UỐNG

Vitamin E là 1 vitamin tan trong dầu gồm tám biến thể riêng biệt: alpha, beta, gamma, delta-tocopherol và alpha, beta, gamma, delta-tocotrienol trong đó alpha-tocopherol là dạng vitamin E chiếm ưu thế và có sinh khả dụng cao nhất nên thường được dùng (chiếm khoảng 90%). Vitamin E có khả năng chống oxy hóa cao khi dùng đơn độc, tác dụng này tăng lên khi sử dụng phối hợp với các chất chống oxy hóa khác. Vitamin E không ổn định và rất nhạy cảm với ánh sáng do đó thường được bào chế dưới dạng muối acetate, ở dạng này vitamin E bền vững nhưng lại làm giảm tác dụng chống oxy hóa của nó.

Vitamin E có nhiều trong thức ăn bao gồm: hạnh nhân, dầu thực vật và ngũ cốc. Trong đó, alpha-tocopherol có nhiều trong dầu ô liu, hướng dương, gamma-tocopherol có nhiều trong dầu đậu nành, dầu ngô.

Khi quy đổi hàm lượng vitamin E từ g ra IU chúng ta có: 1 IU tương đương 0.67 mg d-alpha-tocopherol hoặc 0.9 mg dl-alpha-tocopherol.

Mức độ an toàn của vitamin E đường uống khi dùng lâu dài vẫn đang còn được tranh luận:

• Trước đây có các thử nghiệm thấy rằng vitamin E có thể dự phòng các bệnh lý mạn tính: ung thư, tim mạch… Tuy nhiên, có nhiều nghiên cứu thử nghiệm RCT trên số lượng bệnh nhân lớn chỉ ra: việc bổ sung vitamin E thường quy không những không giảm nguy cơ ung thư mà còn tăng nguy cơ này. Nguy cơ ung thư tăng theo liều dùng vitamin E.
• Trong thử nghiệm trên 000 nam giới dùng vitamin E 400 IU/ngày, so với giả dược, theo dõi trong 7-12 năm thấy nguy cơ ung thư tiền liệt tuyến thậm chí còn tăng lên (HR 1.17, p = 0.008). Ngược lại, trong thử nghiệm khác dùng vitamin E 400 IU cách ngày 1 lần và theo dõi sau 8 năm thấy thuốc không làm tăng nguy cơ ung thư tiền liệt tuyến ở nam giới > 50 tuổi.
• Nguy cơ ung thư phổi có thể tăng lên 7% với mỗi 100 mg/ngày vitamin E, đặc biệt với những người nguy cơ cao (hút thuốc lá, lớn tuổi). Trái lại, với phụ nữ không hút thuốc khi dùng vitamin E có thể làm giảm nguy cơ ung thư phổi.
• Nguy cơ tử vong có thể tăng lên khi uống vitamin E ≥ 400 IU/ngày, trong khi liều < 400 IU/ngày làm giảm nguy cơ tử vong.

Từ những điều trên việc sử dụng thường quy vitamin E không được khuyến cáo cao. Nếu dùng nên uống liều thấp < 400 IU/ngày hoặc dùng cách ngày và trong thời gian ngắn.

5. VITAMIN C

Vitamin C là một vitamin tan trong nước, có tính chất chống oxy hóa mạnh. Dạng hoạt động của vitamin C là L-ascorbic Khi thiếu vitamin C gây ra bệnh scurvy. Liều vitamin cần thiết là 40-120 mg/ngày, với phụ nữ có thai thêm 5-10 mg/ngày, trên phụ nữ cho con bú thêm 25 mg/ngày.

Vitamin C theo lý thuyết là vitamin tan trong nước nên hấp thu tốt nếu uống trước ăn, tuy nhiên, vì có tính acid nên có thể gây kích ứng dạ dày, chúng ta có thể uống sau ăn để hạn chế tác dụng phụ trên. Một trong những đặc điểm thú vị nữa của vitamin C là khả năng hấp thụ vào máu phụ thuộc vào liều dùng: thuốc với hàm lượng càng cao thì khả năng hấp thu vào máu càng giảm: thuốc hấp thụ 100% ở 200 mg so với chỉ 73% khi dùng hàm lượng 500 mg. Trong quá trình chuyển hóa vitamin C chuyển thành oxalat và thải ra theo đường nước tiểu. Vì vậy, khi uống vitamin C cần chú ý vì có thể gây sỏi thận.

Vitamin C có khá nhiều vai trò trong cơ thể: chống oxy hóa; cofactor cho non-iron-monooxygenases cần thiết để tổng hợp dopamin, một vài hormones; cofactor cho iron và keto acid-dependent oxygenases cần thiết tổng hợp collagen, cartine, chuyển hóa amino acid…; vitamin C có vai trò tăng hấp thu sắt ở ruột; vai trò trong hệ miễn dịch và phản ứng viêm sẽ được đề cập kĩ dưới đây.

Vai trò của vitamin C trong một số bệnh:

• Trong điều trị bệnh ung thư: một số thử nghiệm gần đây chứng minh hiệu quả của truyền vitamin C liều cao 50-100 g 2-3 tuần/lần.
• Trong bệnh lý tim mạch: có thể vitamin C làm giảm nguy cơ tim mạch và tỉ lệ tử vong của bệnh lý này. Tuy nhiên, mức độ bằng chứng chưa được chắc chắn.
• Vì có tác dụng chống oxy hóa nên có vai trò trong chống nắng đường uống, chống lão hóa da… thực tế vitamin C thường được dùng phối hợp với các thuốc chống oxy hóa khác để tăng hiệu quả.
• Vitamin C uống có vai trò trong dự phòng, điều trị bệnh lý do virus.

Vitamin C và vai trò trong các bệnh lý virus:

• Lý thuyết của Pauling: tác giả đưa ra lý thuyết này từ những năm 1970 cho rằng uống vitamin C có thể giúp dự phòng, điều trị cảm thông thường. Pauling khuyến cáo dùng hằng ngày 1 g vitamin C có thể làm giảm được 45% cảm thông thường. Tuy nhiên, ngay sau lý thuyết này ra đời các nghiên cứu tiếp theo không ủng hộ quan điểm trên của Pauling.
• Tại sao vitamin C lại có tác động tới các bệnh lý do virus: đầu tiên vitamin C có vai trò trong miễn dịch tự nhiên, thu được của cơ thể, một phần thông qua cơ chế chống oxy hóa, chống các gốc tự do trong các tế bào miễn dịch. Tiếp theo vitamin C liên quan tới việc di chuyển của các tế bào thực bào và cuối cùng vitamin C làm giảm các yếu tố viêm như TNFα, IL-6…
• Vai trò của vitamin C trong cảm thông thường (common cold thường do virus). Với quần thể dân số thông thường các nghiên cứu RCT khi dùng vitamin C 80 mg-2 g/ngày không có tác dụng dự phòng cảm. Tuy nhiên, việc uống vitamin C có thể giảm thời gian bị cúm. Thêm vào đó, trong nghiên cứu phân tích cộng gộp của Ran khi dùng vitamin C lâu dài (1 g/ ngày) cộng với uống liều cao 3-4 g/ngày trong lúc mới bị cúm có thể làm giảm triệu chứng như đau ngực, sốt, thời gian bị bệnh. Với các đối tượng có hoạt động thể lực mạnh: các vận động viên hay quân nhân thường có chế độ tập luyện khắc nghiệt, thay đổi nơi luyện tập nhiều có thể làm rối loạn hệ thống miễn dịch tạm thời từ đó tăng nguy cơ nhiễm cúm. Một vài nghiên cứu thấy rằng việc sử dụng vitamin C 0.25-1 g/ngày có thể làm giảm tỉ lệ bị cúm và mức độ cúm ở các đối tượng hoạt động thể lực mạnh.
• Vitamin C và Covid-19: dữ liệu nghiên cứu lâm sàng còn rất ít để đưa ra khuyến cáo sử dụng vitamin C hằng ngày để dự phòng Covid-19. Trong vài nghiên cứu nhỏ dùng vitamin C liều cao, truyền tĩnh mạch (ví dụ truyền 3 g vitamin C mỗi 4 giờ) có thể làm giảm triệu chứng của Covid-19, tuy nhiên bằng chứng chưa chắc chắn.

Tóm tắt vai trò vitamin C trong các bệnh lý virus:

• Nhóm người thông thường: không khuyến cáo dùng, với những người có nồng độ vitamin C trong máu thấp có thể uống 0.2 g/ngày.
• Những người bị bệnh mạn tính (noncommunicable diseases), người già: vitamin C 0.2-1 g/ngày có thể giúp giảm triệu chứng viêm, mặc dù bằng chứng còn chưa chắc chắn. Vitamin C 2 g/ngày có thể giúp giảm triệu chứng về hô hấp khi nhiễm virus (bằng chứng trên các virus khác, còn trên Covid-19 chưa có).
• Người hoạt động thể lực mạnh: dùng 0.25-1 g/ngày như trên.
• Bệnh nhân nhập viện: vai trò của truyền vitamin C liều cao ở bệnh nhân mắc Covid-19 cần được nghiên cứu sâu hơn.

Tác dụng phụ:

• Khi dùng đường tĩnh mạch hoặc liều cao đường uống có thể làm vỡ hồng cầu ở bệnh nhân thiếu men G-6PD, bệnh hemoglobinuria.
• Một trong những tác dụng phụ của uống vitamin C lâu dài đó là nguy cơ sỏi thận. Vấn đề này khác nhau ở các nghiên cứu, tuy nhiên, trong 1 nghiên cứu tổng quan cho thấy nam giới khi uống vitamin C ≥ 1 g/ngày có thể tăng nguy cơ sỏi thận (lên tới 41%) trong khi ở nữ giới không thấy tăng nguy cơ này. Vì vậy, liều khuyến cáo khi dùng vitamin C là < 1 g/ngày.

6. COENZYME Q -10 (COQ 10)

CoQ-10 là một coenzyme cần thiết trong quá trình chuyển hóa trong ty thể. Nó đóng vai trò như một vitamin tan trong dầu nên có tên gọi khác là vitamin CoQ10 có tác dụng như một chất nhận điện tử từ các gốc tự do nên có tính chất chống oxy hóa tốt. Trong cơ thể có sẵn CoQ-10 hoặc được bổ sung qua đường ăn uống.

CoQ-10 thường được sử dụng phối hợp với các chất chống oxy hóa khác để tăng cường tác dụng. Ngoài tác dụng tốt trong làm đẹp chất này có thể có vai trò trong các bệnh lý tim mạch (vì cơ quan này cần nhiều năng lượng để hoạt động), bệnh lý liên quan tới ty thể…

Thường dùng liều 30-90 mg/ngày, uống trong hoặc ngay sau ăn để tăng hấp thu thuốc (vì thuốc tan trong dầu), hiệu quả sau khoảng 8 tuần. CoQ10 dung nạp tốt, ít tác dụng phụ, trong đó có thể gặp tiêu chảy, ban trên da.

7. L-CYSTINE (L-CYS) VÀ N -ACETYLCYSTEINE (NAC)

L-cys là 1 amin không thiết yếu, trong cấu trúc của nó có nhóm SH chứa lưu huỳnh nên khá quan trọng trong tổng hợp các loại protein trong cơ thể, trong đó có glutathione và protein trong tóc. Chất chuyển hóa của L-cys là cysteamine có tác dụng làm trắng mạnh, dạng tiền chất của L-cys là NAC cũng là một trong những sản phẩm hay được dùng.

Các tác dụng của L-cys và NAC:

• Nhờ vào tính chất chống oxy hóa do là tiền chất của glutathione nên 2 thuốc trên có vai trò trong lão hóa da, làm sáng da… Trong nghiên cứu mới năm 2021 của Duperray khi dùng L-cys với liều 500 mg/ngày đơn độc hoặc phối hợp L-cys với GSH 250 mg/ngày sau 6 tháng thấy rằng cả 2 nhóm đều có tác dụng làm sáng da, trong đó nhóm phối hợp cho hiệu quả hơn. Nhiều nghiên cứu cũng chỉ ra rằng việc phối hợp giữa L-cys với GSH cho hiệu quả vượt trội so với việc dùng 2 chế phẩm này đơn thuần.
• L-cys giúp tóc khoẻ hơn, hỗ trợ móng phát triển với liều khoảng 500 mg/ngày.
• L-cys có thể có vai trò làm giảm nguy cơ ung thư đường tiêu hóa, giảm nguy cơ tim mạch.
• NAC có tác dụng long đờm, điều trị ngộ độc paracetamol… và đặc biệt quan trọng trong các bệnh lý da liễu liên quan tới tâm lý như: tật nhổ tóc, tật cắn móng, viêm da tự tạo…

8. GLUTATHIONE UỐNG VÀ TRUYỀN

8.1. Cấu trúc, cơ chế của glutathione

Glutathione là peptide chứa 3 acid amin là glutamate, cysteine và glycine. Vì là 1 peptide nên khi dùng đường uống thuốc có thể bị phân hủy bởi men tiêu hóa (vì ruột chỉ hấp thu dưới dạng acid amin hoặc dipeptide).

Thuốc có hoạt tính ức chế tyrosinase, điều hướng tổng hợp melanin thành dạng pheomelanin nên có tác dụng làm trắng. Ngoài ra, glutathione có tác dụng chống oxy hóa tốt, vì vậy có vai trò trong việc làm giảm tác dụng của ánh sáng mặt trời lên da, hạn chế lão hóa da…

Glutathione tồn tại ở 2 dạng là glutathione khử (GSH) và glutathione dạng oxy hóa (GSSG). Glutathione khử giữ vai trò và chiếm phần lớn trong cơ thể, hiệu quả làm sáng da đã được chứng minh, còn dạng oxy hóa hiệu quả chưa được rõ ràng (ngoại trừ 1 nghiên cứu sử dụng GSSG bôi).

8.2. Sinh khả dụng của thuốc

Sinh khả dụng là tỉ lệ thuốc được hấp thu vào trong máu khi sử dụng đường uống. Glutathione uống với liều 500-1000 mg/ngày theo một số ng- hiên cứu trước năm 2013 như của Allen và cộng sự không chứng minh được sự tăng nồng độ thuốc trong máu.

Ngược lại, gần đây năm 2015 Richie chỉ ra rằng với liều tương tự gia tăng 30-35% nồng độ glutathione trong máu. Tuy nhiên, nghiên cứu của Richie ít tin cậy vì nó được thực hiện bởi 1 công ty sản xuất sản phẩm chứa glutathione. Vậy thật sự uống glutathione có làm tăng nồng độ thuốc này trong máu hay không vẫn còn tranh luận. Để hạn chế điều này 1 số tác giả đã sử dụng glutathione đường tiêm (sinh khả dụng 100%) hoặc ngậm dưới lưỡi.

8.3. Hiệu quả lâm sàng

Chưa có nghiên cứu trên bệnh nhân rám má mà chỉ có các nghiên cứu trên người khỏe mạnh để chứng minh hiệu quả làm sáng da của thuốc. Theo lý thuyết thuốc bị dịch tiêu hóa phá hủy nên không vào máu để cho hiệu quả, nhưng trên các nghiên cứu và thực tế điều trị bệnh nhân, bác sĩ Tâm thấy thuốc có thể có hiệu quả làm trắng toàn thân.

Với đường uống:

• Có 2 thử nghiệm gần đây sử dụng glutathione uống để làm trắng da toàn thân trên người khỏe mạnh, các thử nghiệm này đều thực hiện trong thời gian ngắn và không đo nồng độ thuốc trong máu sau khi uống.
• Nutthavuth và cộng sự dùng glutathione 250 mg 2 lần/ngày trong 4 tuần trên 30 sinh viên Thái Lan khỏe mạnh. Sau 4 tuần thấy hiệu quả sáng da ở tất cả 30 người tham Thuốc dung nạp tốt, chỉ có 1 sinh viên có cảm giác chướng bụng.
• Handog dùng viên ngậm tan trong miệng chứa glutathione 500 mg bổ sung cho 34 người Philippines khỏe mạnh, dùng ngày 1 lần vào buổi sáng trong 8 tuần. Kết quả: 30 người tham gia hoàn thành điều trị, tất cả đều sáng da từ mức nhẹ cho tới vừa (vừa chiếm 90%), 1 người bị viêm lợi do thuốc, 3 người còn lại phàn nàn rằng thuốc có vị chua. Tác giả này sử dụng dạng tan trong miệng để thuốc thấm trực tiếp vào máu mà không qua ruột (nơi thuốc bị phân hủy) nên làm tăng sinh khả dụng của thuốc. Tuy nhiên, nghiên cứu này không đánh giá nồng độ thuốc trong máu.

• Trong nghiên cứu tổng quan của Dilokthornsakul năm 2019 về glutathione uống thấy rằng thuốc có hiệu quả làm sáng da, tuy nhiên cơ sở khoa học chưa thật chắc chắn vì các nghiên cứu trên cỡ mẫu còn nhỏ.

Khuyến cáo: glutathione liều 20 mg/kg/ngày (khoảng 1000 mg cho người 50 kg) cho hiệu quả sáng da sau khoảng 1-2 tháng. Khi đạt hiệu quả duy trì 500 mg/ngày, thời gian duy trì cũng chưa có khuyến cáo cụ thể.

8.4. Đường tiêm tĩnh mạch

Vì thuốc bị phá hủy trong ruột nên thời gian gần đây rộ lên trào lưu tiêm glutathione (đạt sinh khả dụng 100%) để làm trắng da toàn thân. Trong nghiên cứu trên chuột glutathione tiêm vào khoang bụng chuột với liều 10, 20, 40 mg/kg 3 lần/tuần thấy rằng cả liều 20, 40 mg/kg cân nặng đều cho hiệu quả.

Trong nghiên cứu RCT của Zubair trên 50 đối tượng khỏe mạnh: 1 nhóm truyền glutathione 1200 mg, 1 nhóm truyền nước muối sinh lý 2 lần/ tuần trong 8 tuần. Sau 6 tuần thấy cải thiện làm sáng da 37.5% ở nhóm glutathione so với 18.7% ở nhóm nước muối sinh lý. Sau 4 tháng nhóm truyền thuốc có cải thiện làm sáng da 18.7% so với 0% của nhóm truyền nước muối sinh lý. Tác dụng phụ hầu hết gặp ở người truyền thuốc trong đó 32% rối loạn chức năng gan, 1 bệnh nhân sốc phản vệ.

Ở một số nước như Philippines tháng 5/2011 không cấp phép việc sử dụng glutathione đường tĩnh mạch để làm trắng da toàn thân vì có thể xuất hiện một số tác dụng phụ nặng như hội chứng Stevens Johnson, hội chứng Lyell, rối loạn chức năng thận, rối loạn chức năng tuyến giáp, đau bụng nặng, rối loạn chức năng gan, biến chứng tắc mạch nhiễm khuẩn do tiêm truyền.

Ngược lại glutathione cũng được dùng trong các bệnh lý khác như hỗ trợ điều trị bệnh Parkinson, giảm tác dụng phụ của một số hóa chất khi điều trị một số bệnh ung thư. Các nghiên cứu này tiến hành trong thời gian ngắn (4-12 tuần). Các thử nghiệm này đều chỉ ra rằng glutathione truyền tĩnh mạch ít tác dụng phụ hoặc tác dụng phụ nhẹ.

Từ các điều trên ta thấy: liều điều trị được nhà sản xuất đưa từ 600-1200 mg tiêm tĩnh mạch tuần 1-2 lần. Thuốc có tác dụng làm trắng toàn thân, có thể duy trì được 1 thời Thời gian dùng chưa có khuyến cáo cụ thể, đa số các nghiên cứu sử dụng trong thời gian ngắn (4-12 tuần). Thuốc có thể có một số tác dụng phụ nguy hiểm khi truyền tĩnh mạch.

9. VITAMIN B

Vitamin B là nhóm vitamin tan trong nước đóng vai trò quan trọng trong chuyển hóa tế bào và tổng hợp hồng cầu. Hiện tại có thể có 24 vitamin B được ghi số như vitamin B1, B2, B3… tuy nhiên, có 8 vitamin B quan trọng đó là: vitamin B1, B2, B3, B5, B6, B7, B9, B12. Vì tan trong nước nên nhóm vitamin này thường được uống trước ăn để tăng cường hấp thu thuốc, một vài tác giả khuyến cáo dùng vào buổi sáng để tăng cường năng lượng cho cơ thể trong cả một ngày.

Thiếu các loại vitamin trên gây ra các bệnh lý dưới đây:

9.1. Vitamin B3

Vitamin B3 có 2 dạng là nicotinamide hay niacinamide và nicotinic acid. 2 dạng này chuyển hóa lẫn nhau trong cơ thể trong đó dạng hoạt động chính là niacinamide và đây cũng là thuốc hay được sử dụng nhất. Vitamin này còn có tên gọi khác là vitamin PP bởi vì có tác dụng dự phòng và điều trị bệnh Pellagra (PP là từ viết tắt của prevents Pellagra).

Vitamin PP có tác dụng như 1 chất nền của enzyme có vai trò sửa chữa DNA. Chính vì điều trên vitamin PP có tác dụng trong dự phòng, điều trị ung thư da, hạn chế tác dụng của ánh sáng trên da (chi tiết xin đọc bài chống nắng).

Trong bệnh trứng cá có nghiên cứu trên 198 bệnh nhân khi uống niacinamide 740 mg cùng với kẽm 25 mg, đồng 1.5 mg và acid folic 0.5 mg thấy 79% bệnh nhân có cải thiện. Trong thử nghiệm dùng niacinamide 500 mg 2 lần/ngày trên 292 bệnh nhân khô da thấy có tác dụng giảm mất nước qua thượng bì 6% ở trán và 8% ở Trong các bệnh lý khác như bệnh da bọng nước tự miễn, ngứa do tăng ure máu vitamin PP cũng có thể có vai trò.

9.2. Vitamin B5

Dexpanthenol là dạng hoạt động của vitamin B5 có tác dụng làm tăng tổng hợp glutathione, ATP và coenzyme A. Ngoài ra, nó còn có tác dụng chống oxy hóa, chống viêm. Vai trò trong chăm sóc da chủ yếu khi dùng dưới dạng bôi, đường uống có thể có vai trò trong rụng tóc.

Trong 2 nghiên cứu gần đây của một tác giả người Thổ Nhĩ Kỳ sử dụng dexpanthenol 500mg tiêm trong cơ tuần 1 lần trong vòng 2 tháng để điều trị rụng tóc hói nam thấy 9/9 bệnh nhân có cải thiện. Sau đó tác giả này tiếp tục dùng phương pháp trên để điều trị rụng tóc hói nữ thấy rằng 85.7% hài lòng và rất hài lòng sau 2 tháng dùng. Các nghiên cứu trên đều tiến hành đơn độc, không phối hợp với các phương pháp khác.

9.3. Vitamin B7

Vitamin B7 còn được gọi là vitamin H hoặc biotin cần thiết để tạo nên cofactor trong enzyme carboxylase đóng vai trò quan trọng trong chuyển hóa của cơ thể. Vai trò của biotin được đề cập khi mà người ta thấy rằng những con chuột bị thiếu biotin trong chế độ ăn gây nên tình trạng rụng tóc, viêm da và rối loạn chức năng thần kinh cơ.

Trong da liễu biotin có thể cải thiện tình trạng rụng tóc, tổn thương móng (móng xù xì, các bệnh lý móng khác) và vai trò trong bệnh viêm da cơ địa khi cải thiện tình trạng ngứa, khô da. Liều thông thường từ 2.5-10 mg/ngày. Khuyến cáo đăng trên tạp chí Journal of the American Academy of Dermatology trong rụng tóc nên dùng 10 mg/ngày trong khi trong móng xù xì (brittle nails) sử dụng liều 2.5 mg/ngày.

Về cơ bản vitamin B7 khá an toàn, nhưng khi sử dụng vitamin này có thể gây ảnh hưởng tới kết quả xét nghiệm máu thông thường. FDA của Mỹ đã đưa ra cảnh báo về điều này: đầu tiên biotin gắn với streptavidin được dùng trong một vài xét nghiệm để tăng độ nhạy. Tiếp theo, biotin trong máu (khi bệnh nhân uống) có thể cạnh tranh với biotin trong các xét nghiệm dùng trong các phản ứng miễn dịch sẽ làm sai lệch kết quả xét nghiệm này. Sử dụng biotin có thể làm sai lệch kết quả xét nghiệm troponin, TSH, hormon tuyến cận giáp, triiodothyronine, N-terminal pro-brain natriuretic peptide… FDA khuyến cáo nếu người đang uống biotin tới 10 mg/ngày thì nên đợi 8 giờ mới được làm các xét nghiệm liên quan ở trên, nếu sử dụng 100-300 mg/ngày phải đợi ít nhất 3 ngày. Với trẻ em dùng 2-15 mg/kg/ngày thì đợi 1 tuần mới nên làm xét nghiệm.

9.4. Vitamin B6, vitamin B12

a. Vitamin B6

Vitamin B6 còn có tên gọi là pyridoxine, vai trò của vitamin này chủ yếu liên quan tới những bệnh lý thần kinh, hỗ trợ giảm triệu chứng trước lúc mãn kinh. Ngoài ra, nó còn có vai trò trong hỗ trợ điều trị thiếu máu, giảm nguy cơ tim mạch, hỗ trợ giảm hội chứng bàn tay bàn chân do dùng hóa chất trong các bệnh lý ung thư.

Có rất nhiều thông tin cho rằng vitamin B6 gây ra bệnh trứng cá, tuy nhiên bằng chứng khoa học về quan niệm trên còn thiếu. Các ca lâm sàng trên thế giới thường đề cập tới vai trò của vitamin B12 hơn là vitamin B6 và các ca này đều do dùng vitamin B12 đơn thuần hoặc là phối hợp với vitamin B6:

• Các báo cáo lâm sàng thấy rằng nếu dùng liều > 5-10 mg/tuần vitamin B12 đường uống hoặc tiêm trong cơ có thể gây ra trứng cá. Cơ chế chính xác vitamin B12 gây trứng cá chưa được rõ nhưng có thể liên quan tới việc vitamin B12 làm tăng tổng hợp porphyrin ở vi khuẩn acnes.
• Thường trứng cá do vitamin có biểu hiện giống với trứng cá do thuốc với các sẩn viêm đồng nhất về kích thước (giống triệu chứng khi sử dụng corticoid bôi hoặc uống) và triệu chứng xuất hiện rất đột ngột sau dùng thuốc (vài giờ tới vài ngày), thoái lui sau 2-3 tuần ngừng thuốc.

Vai trò của vitamin B6 trong việc giảm tỉ lệ và mức độ trứng cá trước kì kinh nguyệt: nghiên cứu của Snider năm 1974 trên 106 bệnh nhân nữ ở độ tuổi < 20 có trứng cá nặng hơn trong kì kinh nguyệt được dùng vitamin B6 50 mg/ngày 1 tuần trước khi xuất hiện kinh nguyệt và trong suốt kì kinh thấy rằng: 72% thấy trứng cá ít nặng, ít xuất hiện hơn so với trước đó không uống. Thêm vào đó vitamin B6 còn giúp giảm căng cứng, mệt mỏi… trong kì kinh hơn.

b. Vitamin B12

Vitamin B12 có tên gọi khác là cobalamin có vai trò quan trọng trong tạo máu và hệ thần kinh. Nó là cofactor cho homocysteine methyltransferase và methylmalonyl-CoA mutase:

• Khi thiếu vitamin B12 gây ra hiện tượng tăng sắc tố, chủ yếu ở vùng nếp gấp, miệng, bàn tay, bàn chân và rối loạn ở móng…
• Vai trò của vitamin B12 trong da liễu vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ, thuốc uống có thể có vai trò trong hỗ trợ điều trị bệnh bạch biến, dự phòng loét áp, thuốc bôi có thể có hiệu quả trong bệnh viêm da cơ địa. Vai trò của vitamin B12 trong bệnh trứng cá đề cập ở trên.

9.5. Vitamin B9

Vitamin B9 còn gọi là acid folic, vitamin này là tiền chất để sửa chữa ADN của người. Khi thiếu acid folic qua đường uống ảnh hưởng tới vài quá trình sinh lý của cơ thể, gây bệnh lý bẩm sinh về hệ thần kinh. Trong thử nghiệm của Branda và Eaton năm 1978 thấy rằng những bệnh nhân chiếu tia UVA có hàm lượng acid folic trong máu thấp hơn nhóm không chiếu Điều này được tác giả giải thích rằng tia cực tím đã phá huỷ acid folic. Vì vậy, vitamin trên có thể có vai trò trong dự phòng ung thư da?

Tuy nhiên, đến nay bằng chứng về việc sử dụng vitamin B9 đường uống và bôi trong chăm sóc da còn hạn chế, trong nghiên cứu của Fischer dùng acid folic bôi có cải thiện tình trạng săn chắc của da, tăng sinh collagen do kích thích tế bào nguyên bào sợi. Vai trò chủ yếu trong bệnh lý da liễu liên quan tới việc acid folic làm giảm tác dụng phụ của methotrexat. Trên thị trường hiện tại có sản phẩm bôi acid folic để phục hồi làn da lão hóa, làn da bị ảnh hưởng của ánh nắng.

Nguy cơ khi sử dụng acid folic lâu dài cũng được đề cập tới trong thời gian gần đây khi một số thử nghiệm cho thấy uống vitamin B9 có thể làm tăng nguy cơ ung thư phổi, tiền liệt tuyến. Acid folic có tác động kép lên quá trình sinh ung thư: với liều thấp và ở giai đoạn sớm của ung thư có thể giúp ngăn ngừa nhưng khi dùng liều cao, ở giai đoạn muộn B9 lại làm khối u phát triển hơn.

10. VITAMIN D

Vai trò vitamin D trong bệnh lý da liễu được nhắc tới nhiều nhất đó là viêm da cơ địa, vảy nến, ung thư da.

Trên viêm da cơ địa, vảy nến chưa có cơ sở chắc chắn chứng minh được hiệu quả. Tuy nhiên, trong một số trường hợp có thể áp dụng nếu bệnh nhân bị thiếu vitamin D. Trong ung thư da hắc tố, không hắc tố uống vitamin D3 có thể giúp giảm mức độ nặng của bệnh.

11. CÁC YẾU TỐ VI LƯỢNG

11.1. Kẽm

Kẽm là yếu tố vi lượng cần thiết trong cơ thể. Trong bệnh lý viêm da đầu chi ruột khi bổ sung kẽm kịp thời sau vài ngày các triệu chứng của bệnh cải thiện rất nhiều. Kẽm có 2 loại chính là kẽm gluconat và kẽm sulfate. Trong đó kẽm gluconat chỉ chiếm 14% kẽm, kẽm sulfate chiếm 23% kẽm nguyên chất. Kẽm gluconat tuy chứa kẽm ít hơn nhưng ít gây đắng và đỡ gây cảm giác kim loại hơn.

Vai trò của kẽm trong bệnh trứng cá: trong 6 nghiên cứu RCTs có 3 nghiên cứu chỉ ra hiệu quả của kẽm, 3 còn lại thì không. Từ những thử nghiệm trên cho thấy vai trò của kẽm trong bệnh trứng cá chưa chắc chắn.

Vai trò trong rụng tóc vùng: trong một nghiên cứu quan sát dùng kẽm gluconat 50 mg/ngày thấy rằng 2/3 bệnh nhân có cải thiện mọc tóc. Một vài nghiên cứu khác cũng chỉ ra hiệu quả, tuy nhiên đây chỉ là các thử nghiệm nhỏ, không có nhóm chứng. Trong viêm tuyến mồ hôi mủ, lành thương kẽm cũng có thể có tác dụng.

Tác dụng phụ: có thể gây các triệu chứng về tiêu hóa: nôn, buồn nôn, tiêu chảy… ở khoảng 20% các trường hợp.

11.2. Selen

Selen là 1 kim loại cần thiết cho cơ thể, nó đóng vai trò là cofactor của glutathione peroxidase (vì vậy có vai trò chống oxy hóa). Khi giảm nồng độ selen trong máu có thể làm tăng nguy cơ bệnh lý tim mạch, ung thư và tỉ lệ tử Chất này cũng đóng vai trò chống oxy hóa quan trọng trong cơ thể, vì vậy hay được dùng trong các sản phẩm uống chống lão hóa, làm sáng da.

Một trong những câu hỏi thú vị được đặt ra: liệu thuốc này có thật sự có hiệu quả và việc dùng selen lâu dài có tác dụng phụ gì không?

Trong nghiên cứu tổng quan của David Jenkins đăng trên tạp chí về dinh dưỡng lâm sàng của Mỹ năm 2020 thấy rằng: khi sử dụng một mình selen và các chất chống oxy hóa không làm giảm nguy cơ bệnh lý tim mạch và tỉ lệ tử vong nói chung. Nhưng khi kết hợp selen với những chất chống oxy hóa khác thì nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch giảm đi (RR: 0.77, p = 0.02) và nguy cơ tử vong nói chung cũng giảm (RR: 0.9, p = 0002).

12. COLLAGEN

12.1. Cấu trúc, nguồn gốc collagen

Collagen là loại protein có ở hầu hết trong cơ thể con người như: da, gân, răng. Nó cấu trúc cơ bản là 3 chuỗi polypeptide liên kết với nhau, với bộ ba tripeptide Gly-Y-Z được lặp lại.

Hiện tại có tới 26 type được xác định dựa vào cấu trúc, vị trí trên cơ thể người. Trong đó loại collagen cấu trúc (fibril-forming) gồm collagen type I, II, III hay được dùng nhất trong thẩm mỹ.

Nguồn gốc:

Nguồn gốc tự nhiên: chủ yếu từ động vật, chia thành 2 dưới nhóm:

• Nguồn gốc động vật có vú như bò, lợn… dùng có thể tăng nguy cơ dị ứng, một số bệnh như “xương thủy tinh”, bệnh lây truyền như bệnh não dạng lỗ lây từ bò
• Nguồn gốc động vật ở biển: từ cá (vảy, xương, vây) chủ yếu cung cấp collagen type I; trong khi từ bọt biển chủ yếu cung cấp type I, IV; từ sứa cung cấp type II, IV, Nhóm từ động vật biển được FDA chứng minh an toàn, tuy nhiên dưới type từ động vật biển dễ bị biến tính bởi nhiệt độ cao.

Nguồn tổng hợp: hạn chế nhược điểm của loại trên nhưng đắt, mới đang nghiên cứu ứng dụng trong thẩm mỹ.

Vì bản chất là protein nên nó bị biến tính bởi nhiệt độ: bị co hồi ở 62-65 độ với loại có nguồn gốc động vật có vú, 38-54 độ với collagen có nguồn gốc từ cá.

12.2. Sự hấp thu collagen vào cơ thể

Đường uống: vì là protein nên được hấp thu dưới dạng acid amin hoặc di, tripeptide nên khi uống collagen nguyên chất vào cơ thể chắc chắn không thể hấp thu hết được. Để hạn chế điều này, người ta điều chế ra collagen peptide (các tên gọi khác collagen thủy phân, collagen hydrolysate, hoặc collagen hydrolyzed) để tăng hấp thu những di, tripeptide có hoạt tính. Khi vào trong cơ thể người ta hi vọng rằng các collagen peptide sẽ làm tăng tổng hợp HA, collagen… để làm mềm da, giảm nhăn, chậm quá trình lão hóa.

Đường bôi: không hấp thu được mà nó tạo màng sinh lý giúp giảm mất nước qua thượng bì, giúp dưỡng ẩm, lành vết thương tốt hơn.

12.3. Cấu trúc của collagen peptide (CP) có hoạt tính sinh học

CP được tổng hợp từ collagen nhờ các enzyme cắt, CP có cấu trúc từ 2 peptide trở lên.

Trước đây người ta cho rằng peptide được lặp lại nhiều nhất trong collagen đó là tripeptide Glycerin-Proline-Hydroxyproline (Gly-Pro-Hyp). Gần đây trong nghiên cứu của Hyun 2019 chỉ ra rằng cấu trúc lặp lại nhiều nhất và có hoạt tính sinh học cao nhất đó là dipeptide Gly-Pro. Gly-Pro không bị enzyme của ruột phân hủy nhưng bị giáng hóa 1 phần trong tế bào ruột và chỉ một phần Gly-Pro được hấp thụ vào máu.

12.4. Các bằng chứng về uống CP có hoạt tính sinh học

Sun 2014 chỉ ra rằng uống CP 3 g/ngày (chứa 3% Gly-Pro-Hyp) giúp tăng độ ẩm của da, giảm mức độ mất nước qua thượng bì sau 6 tuần.

Choi 2014 cũng dùng CP như trên thấy rằng khi sử dụng kết hợp với fractional laser 1550 nm nhóm dùng thuốc giảm đỏ và giảm độ mất nước hơn nhóm chứng ở ngày thứ 3.

Proksch dùng Verisol (1 loại CP có hoạt tính sinh học) trên 114 người bị nếp nhăn quanh mắt chia thành 2 nhóm uống 2.5 g CP/ngày và giả dược trong 8 tuần. Sau 4 tuần nhóm dùng thuốc giảm 7.2% thể tích nếp nhăn, sau 8 tuần giảm được 20.1% (tối đa giảm 49.9%). Sau khi dừng thuốc 4 tuần thể tích nếp nhăn vẫn giảm 11.5%. Cũng là thuốc trên Doris nghiên cứu trên 25 bệnh nhân bị móng giòn, dễ gãy sau 24 tuần: 42% giảm tần số bị gãy móng, 64% cải thiện triệu chứng móng giòn, dễ gãy. Nghiên cứu tổng quan năm 2021 của Miranda tổng hợp lại các thử nghiệm về việc sử dụng collagen thuỷ phân trong thẩm mỹ cho thấy thuốc có vai trò trong lão hóa da, giảm nếp nhăn, làm da mềm mại và căng hơn.

• Từ các điều trên có vài điểm chốt như sau:
  • Thuốc uống collagen có thể có hiệu quả trong thẩm mỹ, cần 4-8 tuần mới đạt hiệu quả. Tuy nhiên, mức độ bằng chứng thấp, cần nghiên cứu lớn hơn để khẳng định.
  • Không phải loại collagen nào cũng có tác dụng, nên chọn loại có nguồn gốc từ động vật ở biển vì an toàn, loại chứa Gly-Pro-Hyp hay Gly-Pro có nhiều bằng chứng về hiệu quả. Vì CP dễ bị biến tính bởi nhiệt độ nên chú ý khâu bảo quản.
  • Collagen đường bôi có tác dụng giữ ẩm tốt, giúp nhanh lành vết thương. Tác dụng chống lão hóa của đường bôi cũng như tiêm tại chỗ chưa có bằng chứng rõ ràng.

13. OESTROGEN VÀ PHYTOESTROGENS: VAI TRÒ TRONG L ÃO HÓA DA VÀ TIỀN MÃN KINH

13.1. Oestrogen

Oestrogen là nội tiết tố nữ có vai trò quan trọng trong chống lão hóa của cơ thể. Bình thường oestrogen làm tăng tổng hợp collagen thông qua 2 cơ chế chính: điều hoà biểu hiện của TGF-β (chất kích thích tế bào nguyên bào sợi hoạt động, tăng tiết chất nền ngoại bào), giảm thoái hóa collagen thông qua làm giảm matrix metalloproteinases (MMPs). Ngoài ra, oestrogen còn có tác dụng duy trì độ ẩm của da thông qua tăng sản sinh glycosaminoglycans, HA; chống oxy hóa.

Ở lứa tuổi tiền mãn kinh và mãn kinh oestrogen suy giảm trầm trọng gây ra các triệu chứng như nóng bừng mặt, lão hóa da, loãng xương, khô ở âm đạo… Khi bước vào tuổi mãn kinh mỗi năm độ dày của da giảm 13% trong khi collagen giảm 2%. Chính vì vậy, ở lứa tuổi này, liệu pháp hormon thay thế tức là dùng oestrogen để giữ mãi tuổi thanh xuân được đề xướng. Tuy nhiên, lợi ích và nguy cơ của biện pháp này được cân nhắc bởi vì tác dụng phụ lên tim mạch (tắc mạch) hay nguy cơ ung thư phần phụ tăng lên, chính vì vậy, sự ra đời của phytoestrogens giúp bổ sung nội tiết trong khi rất ít tác dụng phụ được ra đời.

Oestrogen có 2 thụ thể nhận ER-α (ở tử cung và tuyến vú…) và ER-β chủ yếu ở da, xương và hệ tim mạch… Tác dụng phụ gây ung thư tử cung, tuyến vú được đặt ra khi dùng oestrogen vì hormone này hoạt động trên cả 2 thụ thể.

13.2. Phytoestrogens

Phytoestrogens là nhóm oestrogen có nguồn gốc từ thực vật bao gồm flavonoids, lignans và stilbenes (resveratrol), trong đó isoflavones (chủ yếu có trong đậu nành) thuộc nhóm flavonoids chỉ tác động chọn lọc vào ER-β nên chủ yếu tác động lên da.

Isoflavones bao gồm nhiều chất, trong đó genistein chiếm đa số, ngoài ra còn có các chất khác như equol, glycitein, daidzein… Gần đây, vai trò của equol được đề cập tới nhiều do chất này có hoạt tính sinh học tốt và là sản phẩm chuyển hóa của các isoflavones thông qua vi hệ ở ruột.

Vai trò của nội tiết tố thực vật đường uống trong lão hóa da đã được chứng minh trong các thử nghiệm nhỏ: trong nghiên cứu của Alfeu trên 30 người ở tuổi mãn kinh dùng isoflavones 100 mg/ngày thấy rằng sau 6 tháng lượng collagen tăng sinh trong trung bì tăng lên ở 2% trường hợp. Ngoài các nghiên cứu trong thực tế, các thử nghiệm trên chuột cũng chỉ ra vai trò của isoflavones trong việc tăng sinh collagen, tăng độ dày của thượng bì.

Như chúng ta biết ở những người phụ nữ mang thai, dùng thuốc tránh thai tổng hợp nồng độ oestrogen trong máu tăng làm xuất hiện rám má. Vậy khi dùng isoflavones hay phytoestrogens thực vật khác có làm xuất hiện rám má mới hay rám má nặng lên hay không? Chưa có bằng chứng khoa học chỉ ra phytoestrogens đường uống có tác dụng hoặc làm bệnh rám má nặng hơn, tuy nhiên trong chế phẩm bôi hiệu quả của các thuốc này đã được chứng minh. Thêm vào đó, vì có tác dụng chống oxy hóa nên có lẽ uống phytoestrogens có thể cải thiện bệnh rám má.

Isoflavones nổi tiếng có tác dụng giảm triệu chứng tiền mãn kinh trong một số thử nghiệm. Tuy nhiên, trong nhiều nghiên cứu phân tích gộp tổng quan, một số chỉ ra rằng thuốc trên không có tác dụng giảm các triệu chứng tiền mãn kinh. Ngược lại, trong một nghiên cứu phân tích gộp tổng quan của Chen năm 2015 thấy rằng thuốc có tác dụng giảm triệu chứng cơn nóng bừng mặt. Vì vậy, vai trò thật sự của isoflavones trên người mãn kinh vẫn đang được tranh luận.

Trên các ung thư phần phụ như ung thư vú, ung thư nội mạc tử cung, ung thư tiền liệt tuyến isoflavones có thể có vai trò bảo vệ, giúp giảm nguy cơ, điều này trái ngược với oestrogen. Trên tuyến giáp người ta lo ngại isoflavones làm suy giảm chức năng, tuy nhiên, trong các thử nghiệm lâm sàng chưa chứng minh được điều này. Ngoài ra, việc tiếp xúc với isoflavones ở trong bào thai, lúc sơ sinh có thể gây ảnh hưởng sự phát triển của hệ sinh sản của trẻ. Một trong những mối lo ngại về việc tiếp xúc quá sớm với isoflavones ở trẻ em được dấy lên khi mà trong nước tiểu, phân, sữa của các loài như bò… được thải ra môi trường sau đó vào cơ thể các em bé để gây ảnh hưởng tới hệ sinh sản.

Isoflavones còn có tác dụng chống oxy hóa, ức chế vận chuyển melanosomes từ tế bào hắc tố sang tế bào sừng nên có tác dụng làm sáng da. Gần đây các sản phẩm bôi isoflavones như equol, genistein được ra đời chứng minh được hiệu quả trong giảm triệu chứng rám má, cơn nóng bừng mặt, các nếp nhăn.

Một trong những phytoestrogens đường uống, bôi cũng được sử dụng trong lão hóa da là resveratrol đã được nghiên cứu từ lâu và cho thấy hiệu quả:

• Resveratrol thuộc nhóm polyphenolic gắn vào cả ER-α và ER-β nên có tác dụng như
• Thuốc này ngoài có tác dụng chống lão hóa, còn có tác dụng chống oxy hóa, làm trắng da (do ức chế tyrosinase trực tiếp và gián tiếp).

14. OMEGA -3, 6, 9 ACID

14.1. Vài điều về omega-3, 6, 9 acid

Trước khi tìm hiểu omega-3, 6, 9 chúng ta biết rằng prostaglandins (PG), arachidonic acid (AA) và leukotrienes (LT) là những chất gây viêm. Cơ chế của corticoid và NSAIDs (thuốc hạ sốt giảm đau không steroid) ức chế hình thành AA, PG, LE nên có tác dụng chống viêm.

Cả AA, PE, LT đều là acid béo không bão hoà và được tổng hợp trong cơ thể thông qua phospholipide màng hoặc qua đường ăn uống. AA là một chất gây viêm mạnh được tổng hợp từ omega-6, trong khi PG có nhiều loại: chất có tính gây viêm, giãn mạch như PGE-2 trong khi PGE-3 là chất chống viêm. LT cũng giống PE: LTB-4 gây viêm, LTB-5 có tác dụng chống viêm. PGE-3 và LTB-5 là hai chất chống viêm được tổng hợp từ omega-3.

Acid béo không bão hoà bao gồm chuỗi hydrocarbon không no nối với nhóm Vị trí của carbon không no cuối cùng gọi là vị trí omega hay Ω, vì thế omega-3 acid là một nhóm acid béo không no chứa carbon không no ở vị trí số 3 tính từ dưới đuôi lên, tương tự omega-6 acid thì carbon không no ở vị trí số 6 từ cuối lên. Cả omega-3 và omega-6 đều thiết yếu cho cơ thể bởi vì cơ thể không tự tổng hợp được. Năm 1929 Burr lần đầu tiên mô tả những người có chế độ ăn hạn chế mỡ có dấu hiệu nổi ban đỏ, bong vảy da, rụng tóc, ngứa và da khô. Vì vậy, omega-3, 6 được coi là 1 loại vitamin cần thiết cho cơ thể, nó còn có một tên gọi khác là vitamin F.

Omega-3 acid bao gồm 3 chất có tác dụng sinh học trong cơ thể gồm α-linolenic acid (ALA) và 2 chất chuyển hóa quan trọng là docosahexaenoic acid (DHA), eicosapentaenoic acid (EPA). Trong khi đó, omega-6 bao gồm linoleic acid (LA) và 2 chất chuyển hóa chính là gamma-linolenic acid (GLA), arachidonic acid (AA).

Omega-3 chủ yếu có trong các loại cá như cá trích, cá hồi, cá tuyết; dầu cá; trong một vài loại hạt như óc chó, bí ngô, rau xanh… Trong quá trình chuyển hóa ALA → EPA, DHA và cuối cùng chuyển thành các chất chống viêm là PGE-3, LTB-5. Trong cơ thể chúng ta không tự tổng hợp được omega-3 mà cần được bổ sung qua đường ăn uống, vì vậy đây là acid béo thiết yếu cho cơ thể. Với EPA và DHA cần mỗi ngày 250-500 mg. Trong khi đó, ban thực phẩm và dinh dưỡng viện Y Khoa Hoa Kỳ đề nghị ALA ở mức 1,6 g cho nam và 1,1 g cho nữ mỗi ngày. WHO khuyến cáo trong khẩu phần ăn cần cá béo tuần 2 lần để đảm bảo đủ omega-3.

Omega-6 có chủ yếu trong dầu ngô, dầu hoa anh thảo, dầu đậu tương, hạt hạnh nhân, quả óc chó… và đặc biệt trong các loại thịt đỏ của gia súc, gia cầm:

• Omega-6 có thể sinh ra cả các chất gây viêm và chất chống viêm, là một loại acid béo mà cơ thể cũng ít tạo ra, vì vậy được xếp vào thức ăn cần thiết cho cơ thể. Tuy nhiên, nếu chúng ta ăn quá nhiều chất này có thể gây tác dụng ngược, ảnh hưởng tới các bệnh lý viêm.
• Lượng omega-6 cần thiết mỗi ngày theo Mỹ là 17 g với nam và 12 g với nữ.
• Một trong những chỉ số quan trọng khi dùng omega-3, 6 đó là tỉ lệ giữa omega-6/omega-3 khi bổ sung dao động từ 1:1 cho tới 4:1 là tối ưu. Thực tế khẩu phần ăn của chúng ta có tỉ lệ omega-6 cao hơn nhiều, đặc biệt là người châu Âu tỉ lệ này lên tới 16:1, đây là chế độ ăn không khoa học liên quan tới xuất hiện nhiều bệnh lý. Trong một nghiên cứu trên 1131 bà mẹ ở Mỹ thấy rằng khi sử dụng khẩu phần ăn có tỉ lệ omega-6/omega-3 cao sẽ làm tăng tỉ lệ trẻ bị viêm da cơ địa.

Omega-9 còn được gọi là acid béo không bão hoà đơn. Như trình bày ở phía trên omega-3, 6 vì carbon không no nằm ở gần cuối nên thường trong cấu trúc có chứa nhiều liên kết đôi khác nên gọi là acid béo không bão hoà đa, trong khi omega-9 vì liên kết đôi quá gần nhóm COOH nên thường chỉ có 1 liên kết đôi nên gọi là acid béo không bão hoà đơn. Đại diện trong nhóm này là oleic acid. Omega-9 cơ thể có thể tự tổng hợp được nên không quá cần thiết bổ sung qua đường ăn uống, trong bệnh da liễu cũng như làm đẹp ít dùng omega-9.

14.2. Hiệu quả của omega-3, 6, 9 acid trong làm đẹp và các bệnh lý da liễu

Như đã trình bày ở trên omega-3 và omega-6 có thể ảnh hưởng tới quá trình viêm của cơ thể thông qua việc tổng hợp các chất gây viêm cũng như chống viêm. Ngoài ra, omega-3 có thể ức chế toll-like receptor 2, 4 (TLR 2, 4) từ đó làm giảm các chất gây viêm như IL-6, IL-12, TNF-a…

Toll-like receptor (TLR) là phân tử protein xuyên màng có vai trò nhận diện các mảnh kháng nguyên từ vi sinh vật, từ đó kích thích con đường NF-κB → mã hóa tổng hợp các chất gây viêm. Receptor này có nhiều loại, nằm trên màng tế bào miễn dịch tự nhiên cũng như tế bào sừng. TLR đóng vai trò quan trọng trong bệnh lý viêm như vảy nến, trứng cá…

a. Omega-3

Vai trò trong chống lão hóa da, chống nắng: acid béo thiết yếu này vì có tác dụng chống viêm nên có thể đóng vai trò quan trọng trong việc làm giảm các chất gây viêm sinh ra trong quá trình da tiếp xúc với ánh nắng, giúp làm tăng liều đỏ da tối thiểu. Việc bổ sung đường bôi hoặc uống có thể có vai trò trong chống lão hóa và chống nắng.

Ở bệnh trứng cá phản ứng viêm là một trong 4 yếu tố trong cơ chế bệnh Để tạo các phản ứng viêm này thì vai trò của TLR khá quan trọng. Omega-3 ức chế các TLR 1, 2, 4 nên có thể có tác dụng trong trứng cá. Ngoài ra, omega-3 làm giảm nồng độ insulin-like growth factor-1 trong máu (hormon có vai trò trong việc sinh các chất gây viêm như IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, MMPs làm trứng cá nặng hơn). Trong các nghiên cứu trên mẫu nhỏ bệnh nhân dùng EPA và DHA (hàm lượng thường 2 g/ ngày), dùng đơn độc hoặc phối hợp với kháng sinh có thể cho hiệu quả trong bệnh trứng cá. Ngoài ra, trong một nghiên cứu dịch tễ trên hơn 1000 người lớn ở Mỹ năm 1961 thấy rằng người có chế độ ăn nhiều cá và hải sản da bớt dầu, ít trứng cá hơn. Một trong những điểm lợi của việc dùng omega-3 trong bệnh trứng cá là khả năng làm giảm tác dụng phụ khô da và tăng mỡ máu của isotretinoin uống khi sử dụng để điều trị mụn.

Trong việc điều trị và dự phòng ung thư da như ung thư tế bào vảy, ung thư hắc tố… cũng như kích thích để lành thương omega-3 cũng có thể có tác dụng.

Bệnh lý viêm da bao gồm viêm da cơ địa, viêm da tiếp xúc, sẩn ngứa, lichen đơn dạng mạn tính… có thể cải thiện được tình trạng ngứa cũng như tăng cường độ ẩm khi dùng omega-3 acid uống hoặc bôi. Về việc dùng omega-3 trong lúc mang thai, cho con bú có giúp giảm nguy cơ viêm da cơ địa ở trẻ hay không vẫn chưa được sáng tỏ, nhưng vài nghiên cứu chỉ ra rằng việc bổ sung omega-3 cho bà bầu, sau đó đến giai đoạn cho con bú có thể làm giảm nguy cơ viêm da cơ địa ở trẻ em. Liều dùng có thể có hiệu quả là 6 g EPA + 1.1 g DHA/ngày, sử dụng từ tam cá nguyệt thứ 3 của thai kì. Tuy nhiên, trong nghiên cứu tổng quan hệ thống thấy vai trò dự phòng viêm da cơ địa của omega-3 cho các em bé là không chắc chắn.

Trong bệnh vảy nến omega-3 cũng được nghiên cứu nhưng cho các kết quả khác nhau: đa phần thấy rằng việc bổ sung DHA và EPA thấy có tác dụng giảm triệu chứng như đỏ da, dày Trong các nghiên cứu này thường dùng liều 1-4 g mỗi ngày DHA + EPA. Thêm vào đó, bệnh vảy nến thường kèm theo rối loạn lipid máu, việc bổ sung omega-3 làm giảm mỡ máu nên nó có vai trò kép trong vảy nến.

Omega-3, omega-6 đều có tác dụng làm tăng cường thoái hóa enzyme tyrosinase nên có thể có tác dụng làm trắng. Trong một thử nghiệm bôi LA 0.1% dẫn trong liposomes thấy rằng thuốc có hiệu quả làm giảm tăng sắc tố sau tia UVB.

b. Omega-6

Acid béo không bão hoà đa này vừa có thể sinh ra các chất gây viêm như PGE-2 và LTB-4, vừa sinh ra các chất chống viêm như PGE-1, nên việc sử dụng omega-6 không hợp lý trong các bệnh lý viêm có thể gây phản tác dụng, chính vì thế việc sử dụng với liều lượng thích hợp, phối hợp cùng omega-3 có thể tăng cường hiệu quả (khi phối hợp, omega-3 sẽ tranh chấp với omega-6 ở các enzyme chuyển hóa của omega-6 từ đó giảm hình thành arachidonic acid).

Trong bệnh viêm da cơ địa omega-6 không chứng minh được vai trò dự phòng như omega-3. Trong bệnh vảy nến vai trò của omega-6 cũng ít quan trọng hơn omega-3.

Trên bệnh trứng cá GLA cũng có thể có vai trò nhưng không chắc chắn vì ngoài con đường tạo thành các chất viêm, GLA có thể tạo thành DGLA là chất giảm hiện tượng sừng hóa, DGLA cũng ức chế 5-LOX là enzyme quan trọng để chuyển hóa arachidonic acid thành các chất gây viêm. Trong các bằng chứng về điều trị trứng cá bằng omega-6 thường sử dụng GLA đơn thuần hoặc GLA trong dầu borage (borage oil). Ngoài ra, omega-6 còn có tác dụng giảm tác dụng khô da của isotretinoin đường uống.

15. TINH DẦU HOA ANH THẢO

Tinh dầu hoa anh thảo tên tiếng Anh là evening primrose oil (EPO) được chiết xuất từ hạt của hoa anh thảo (Oenothera biennis). Tinh dầu này chứa nhiều omega-6 bao gồm linoleic acid (60-80%) và gamma-linolenic acid (GLA) chiếm 8-14%.

Như chúng ta biết ở trên việc uống omega-6 có thể sinh ra các chất gây viêm cũng như chất chống viêm từ đó ảnh hưởng tới các bệnh lý viêm mạn tính. Ngoài tác dụng như trình bày thì tinh dầu này còn có thể có vai trò giống như một oestrogen thực vật (nhưng về cấu trúc không giống oestrogen), có thể có vai trò bù lại sự thiếu hụt oestrogen?

Tinh dầu hoa anh thảo và vai trò trong bệnh lý liên quan tới nội tiết: đau vú chu kì, mãn kinh, cơn nóng bừng mặt, tiền mãn kinh:

• Trong nghiên cứu tổng quan năm 2009 đánh giá 3 thử nghiệm lâm sàng đối chứng với giả dược, mặc dù thiết kế nghiên cứu rất tốt nhưng không chứng minh được dùng tinh dầu hoa anh thảo đơn thuần hoặc phối hợp với các chất chống oxy hóa khác trong việc giảm đau vú chu kì. Trong bài tổng quan năm 2019 đánh giá lại 10 bài báo về hiệu quả của EPO để làm giảm đau vú thấy rằng: có thể thuốc có hiệu quả trong các thử nghiệm nhỏ, trong nghiên cứu mù đôi thì hiệu quả không chắc chắn.
• Với người mãn kinh có nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng đối chứng giả dược trên 56 phụ nữ thấy rằng sau 6 tháng uống 0.5 g EPO và vitamin E hằng ngày không giúp làm giảm các triệu chứng mãn kinh như cơn nóng bừng mặt. Tương tự, trong các nghiên cứu khác dùng EPO từ 3-6 g/ngày không giúp cải thiện triệu chứng tiền mãn kinh. Nghiên cứu mới nhất của Kazemi năm 2021 dùng EPO 2 g/ngày trên 85 bệnh nhân mãn kinh, 85 người sử dụng giả dược. Sau 2 tháng triệu chứng cơn nóng bừng mặt không khác biệt so với nhóm chứng, trong khi triệu chứng ra mồ hôi về đêm giảm có ý nghĩa (p < 05).
• Từ các dữ liệu trên có thể thấy EPO có thể có hiệu quả trong việc điều hoà các triệu chứng do thiếu hụt hormon nữ nhưng bằng chứng khoa học không cao (trong nghiên cứu phân tích cộng gộp, tổng quan chưa thấy hiệu quả), cần sử dụng 4-6 tháng.

Trong bệnh viêm da cơ địa: trước đây ở Anh có sản phẩm tinh dầu hoa anh thảo là Epogam và Efamast được cấp phép như là 1 thuốc kê đơn để điều trị viêm da cơ địa, tuy nhiên năm 2002 đã bị rút giấy phép do chưa đủ dữ liệu khoa học tin tưởng. Những nghiên cứu phân tích gộp tổng quan thấy rằng vai trò của tinh dầu hoa anh thảo trong bệnh viêm da cơ địa là không chắc chắn: thuốc có thể cải thiện triệu chứng châm chích, ngứa.

Trong nghiên cứu khác trên 40 bệnh nhân bị bệnh trứng cá được điều trị bằng isotretinoin uống chia thành 2 nhóm dùng isotretinoin đơn thuần và kết hợp với uống EPO thấy rằng thuốc EPO có thể cải thiện tình trạng khô môi do isotretinoin trong khi không làm ảnh hưởng tới kết quả điều trị.

Tính an toàn: cơ bản tinh dầu hoa anh thảo an toàn, có thể xuất hiện triệu chứng nhẹ về tiêu hóa như đau bụng, rối loạn kinh nguyệt, buồn nôn… Tính an toàn cho phụ nữ có thai và cho con bú chưa được nghiên cứu đầy đủ.

Liều lượng: liều chuẩn EPO là 1 g trong viên thuốc hoặc 2 g/ngày với dạng dịch. Thông thường thuốc sử dụng dưới dạng linoleic acid phối hợp với GLA (tỉ lệ có thể là 70% linoleic acid, 9% GLA…). Nên uống thuốc trong bữa ăn, với sữa để hấp thu tốt hơn.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. 1. Lazo SH. Safety on the off-label use of glutathione solution for in¬jection (IV). Food and Drug Administration, Department of Health, Republic of the Philippines; http://www. doh.gov.ph/sites/ default/files/Advisories_cosmetic_DOH-FDA% 20 Advisory% 20No.%20 2011-004.pdf. Accessed on February 26, 2017].
   2. Al Ghamdi KM, Kumar A, Al-Rikabi AC, Mubarak M. Safety and efficacy of parenteral glutathione as a promising skin lightening agent: A controlled assessor blinded pharmaco- histologic and ultrastructural study in an animal model. Dermatol Ther. 2020;33(2):e13211. doi:10.1111/dth.13211.
   3. Lipner (2018). Rethinking biotin therapy for hair, nail, and skin disorders. Journal of the American Academy of Dermatology, 78(6), 1236–1238 doi:10.1016/j.jaad.2018.02.018.
   4. Arjinpathana N, Asawanonda P. Glutathione as an oral whitening agent: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Dermatolog Treat. 2012;23:97-102.
   5. Handog EB, Datuin MS, Singzon IA. An open-label, single-arm trial of the safety and efficacy of a novel preparation of glutathi¬one as a skin-lightening.
   6. Dilokthornsakul W, Dhippayom T, Dilokthornsakul P. The clinical effect of glutathione on skin color and other related skin conditions: A systematic review. J Cosmet Dermatol. 2019;18(3):728-737. doi:10.1111/jocd.12910.
   7. Kutlu Ö, Metin A. Systemic dexpanthenol as a novel treatment for female pattern hair loss. J Cosmet Dermatol. 2021;20(4):1325-1330. doi:10.1111/jocd.13729
   8. Thompson, K. G., & Kim, N. (2020). Dietary supplements in dermatology: a review of the evidence for zinc, biotin, vitamin D, nicotinamide, and polypodium. Journal of the American Academy of Dermatology. doi:10.1016/j.jaad.2020.04.123
   9. Zamil DH, Perez-Sanchez A, Katta R. Acne related to dietary supplements. Dermatology Online Journal. 2020;26(8). doi:10.5070/D3268049797.
   10. Snider, B. L. (1974). Pyridoxine Therapy for Premenstrual Acne Flare. Archives of Dermatology, 110(1), 130. doi:10.1001/archderm.1974.01630070088030.
   11. Cohn, A. (2002). Sunlight, skin color, and folic acid. Journal of the American Academy of Dermatology, 46(2), 317–318. doi:10.1067/mjd.2002.118555.
   12. Fischer, , Achterberg, V., März, A., Puschmann, S., Rahn, C.-D., Lutz, V., … Gallinat,
   13. (2011). Folic acid and creatine improve the firmness of human skin in vivo. Journal of Cosmetic Dermatology, 10(1), 15–23. doi:10.1111/j.1473-2165.2010.00543.x.
   14. Brescoll, J., & Daveluy, S. (2015). A Review of Vitamin B12 in Dermatology. American Journal of Clinical Dermatology, 16(1), 27–33. doi:10.1007/s40257-014-0107-3
   15. Middha et β-Carotene Supplementation and Lung Cancer Incidence in the Alpha-To- copherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study: The Role of Tar and Nicotine. Nicotine Tob Res. 2019;21(8):1045-1050. doi:10.1093/ntr/nty115
   16. Omenn GS et al. Risk factors for lung cancer and for intervention effects in CARET, the Beta-Carotene and Retinol Efficacy J Natl Cancer Inst. 1996 Nov 6;88(21):1550-9.
   17. Doseděl et Vitamin C-Sources, Physiological Role, Kinetics, Deficiency, Use, Toxicity, and Determination. Nutrients. 2021;13(2):615. doi:10.3390/nu13020615.
   18. Cerullo G, Negro M, Parimbelli M, et al. The Long History of Vitamin C: From Preven- tion of the Common Cold to Potential Aid in the Treatment of COVID-19. Front Immunol. 2020;11:574029. doi:10.3389/fimmu.2020.574029.
   19. Saini R. Coenzyme Q10: The essential nutrient. J Pharm Bioallied Sci. 2011;3(3):466-467. doi:10.4103/0975-7406.84471.
   20. Hamishehkar H, Ranjdoost F, Asgharian P, Mahmoodpoor A, Sanaie S. Vitamins, Are They Safe? Adv Pharm Bull. 2016;6(4):467-477. doi:10.15171/apb.2016.061.
   21. Gazitaeva ZI et al. Cosmeceutical product consisting of biomimetic peptides: antiaging effects in vivo and in vitro. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2017 Jan
   22. Udhayakumar et al. Novel fibrous collagen-based cream accelerates fibroblast growth for wound healing applications: in vitro and in vivo evaluation. Biomater Sci. 2017 Aug 22;5(9).
   23. Avila Rodríguez MI et al. Collagen: A review on its sources and potential cosmetic applications. 2018 Feb;17(1):20-26.
   24. Hyun-Jun Orally administered collagen peptide protects against UVB-induced skin aging through the absorption of dipeptide forms, Gly-Pro and ProHyp. Biosci Biotechnol Biochem. 2019 Jun;83(6):1146-1156.
   25. Proksch E et al. Oral supplementation of specific collagen peptides has beneficial ef- fects on human skinphysiology: a double-blind, placebo-controlled study. Skin Pharmacol Physiol (2014).
   26. Choi SY et Oral supplementation of specific collagen peptides has beneficial effects on human skinphysiology: a double-blind, placebo-controlled study. J Cosmet Laser Ther. (2014).
   27. Kim DU et al. Oral Intake of Low-Molecular-Weight Collagen Peptide Improves Hydration, Elasticity, and Wrinkling in Human Skin: A Randomized, Double-Blind, Placebo- Controlled Study. Nutrients. 2018 Jun 26; 10(7).
   28. Yazaki Oral Ingestion of Collagen Hydrolysate Leads to the Transportation of Highly Concentrated Gly-Pro-Hyp and Its Hydrolyzed Form of Pro-Hyp into the Bloodstream and Skin. J Agric Food Chem. 2017 Mar 22; 65(11).
   29. Hexsel D et Oral supplementation with specific bioactive collagen peptides improves nail growth and reduces symptoms of brittle nails. J Cosmet Dermatol. 2017 Dec; 16(4) : 520-526.
   30. Miranda RB, Weimer P, Rossi RC. Effects of hydrolyzed collagen supplementation on skin aging: a systematic review and meta-analysis. Int J Dermatol. Published online March 20, 2021. doi:10.1111/ijd.15518.
   31. Duperray J, Sergheraert R, Chalothorn K, Tachalerdmanee P, Perin F. The effects of the oral supplementation of L-Cystine associated with reduced L-Glutathione-GSH on human skin pigmentation: a randomized, double-blinded, benchmark- and placebo-controlled clinical trial. J Cosmet Dermatol. Published online April 22, 2021:jocd.14137.
   32. Nwankwo, C. O., & Jafferany, M. (2019). N-Acetylcysteine in Psychodermatological disorders. Dermatologic Therapy. doi:10.1111/dth.13073.
   33. Clemente Plaza N et al. Effects of the Usage of l-Cysteine (l-Cys) on Human Health. Molecules. 2018;23(3):E575. doi:10.3390/molecules23030575.
   34. Liu T, Li N, Yan Y-Q, et al. Recent advances in the anti-aging effects of phytoestrogens on collagen, water content, and oxidative stress. Phytother Res. 2020;34(3):435-447. doi:10.1002/ptr.6538.
   35. Accorsi-Neto A, Haidar M, Simões R, Simões M, Soares J, Baracat E. Effects of isofla- vones on the skin of postmenopausal women: a pilot study. Clinics (Sao Paulo). 2009;64(6): 505-510. doi:10.1590/s1807-59322009000600004.
   36. Chen M-N, Lin C-C, Liu C-F. Efficacy of phytoestrogens for menopausal symptoms: a meta-analysis and systematic review. Climacteric. 2015;18(2):260-269. doi:10.3109/ 2014.966241.
   37. Křížová L, Dadáková K, Kašparovská J, Kašparovský Isoflavones. Molecules. 2019;24(6):E1076. doi:10.3390/molecules24061076.
   38. Peng C-C et al. Effects of Phytoestrogen Supplement on Quality of Life of Postmeno- pausal Women: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Evid Based Complement Alternat Med. 2019;2019:3261280. doi:10.1155/2019/3261280.
   39. Rzepecki AK et al. Estrogen-deficient skin: The role of topical therapy. Int J Womens Dermatol. 2019;5(2):85-90. doi:10.1016/j.ijwd.2019.01.001.
   40. Lephart ED, Naftolin F. Menopause and the Skin: Old Favorites and New Innovations in Cosmeceuticals for Estrogen-Deficient Skin. Dermatol Ther (Heidelb). 2021;11(1):53-69.
   41. Na J-I et al. Resveratrol as a Multifunctional Topical Hypopigmenting Agent. Int J Mol Sci. 2019;20(4):E956. doi:10.3390/ijms20040956.
   42. Gardner KG, Gebretsadik T, Hartman TJ, et al. Prenatal Omega-3 and Omega-6 Polyunsaturated Fatty Acids and Childhood Atopic J Allergy Clin Immunol Pract. 2020;8(3):937-944. doi:10.1016/j.jaip.2019.09.031.
   43. Huang T-H, Wang P-W, Yang S-C, Chou W-L, Fang J-Y. Cosmetic and Therapeutic Applications of Fish Oil’s Fatty Acids on the Marine Drugs. 2018;16(8):256. doi:10.3390/ md16080256
   44. Reese, I., & Werfel, (2015). Do long-chain omega-3 fatty acids protect from atopic dermatitis? JDDG: Journal Der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft, 13(9), 879–885. doi:10.1111/ddg.12780.
   45. Best KP et al. Omega-3 long-chain PUFA intake during pregnancy and allergic disease outcomes in the offspring: a systematic review and meta-analysis of observational studies and randomized controlled trials. The American Journal of Clinical Nutrition. 2016; 103 (1):128-143. doi:10.3945/ajcn.115.111104.
   46. Balić A, Vlašić D, Žužul K, Marinović B, Bukvić Mokos Z. Omega-3 Versus Omega-6 Polyunsaturated Fatty Acids in the Prevention and Treatment of Inflammatory Skin Diseases. Int J Mol Sci. 2020;21(3):E741. doi:10.3390/ijms21030741.
   47. Bayles B, Usatine R. Evening primrose oil. Am Fam Physician. 2009;80(12):1405-1408.
   48. Mahboubi M. Evening Primrose (Oenothera biennis) Oil in Management of Female Ailments. J Menopausal Med. 2019; 25(2):74-82. doi:10.6118/jmm.18190.
   49. Bamford JT, Ray S, Musekiwa A, van Gool C, Humphreys R, Ernst E. Oral evening primrose oil and borage oil for eczema. Cochrane Skin Group, ed. Cochrane Database of Systematic Reviews. Published online April 30,
   50. Kazemi F et al. The Effect of Evening Primrose Oil Capsule on Hot Flashes and Night Sweats in Postmenopausal Women: A Single-Blind Randomized Controlled Trial. J Meno- pausal Med. 2021; 27(1):8-14. doi:10.6118/jmm.20033.
   51. Park et al. The effect of evening primrose oil for the prevention of xerotic cheilitis in acne patients being treated with isotretinoin: a pilot study. Ann Dermatol. 2014; 26(6): 706-712.