HỘI CHỨNG CUSHING: Nguyên nhân và hướng dẫn điều trị theo phác đồ của Bộ Y Tế

Bài việt sau đây nhà thuốc Ngọc Anh xin chia sẻ về hội chứng Cushing.

Hội chứng Cushing là gì?

Hội chứng Cushing là một bệnh nội tiết do rối loạn sản xuất hormon vỏ thượng thận gây tăng mạn tính hormon glucocorticoids không kìm hãm được.

Bệnh xuất hiện sớm nhưng các dấu hiệu lâm sàng thường kín đáo và muộn. Người bệnh thường không được phát hiện sớm và điều trị kịp thời nên để lại những hậu quả nặng nề về thể chất và tinh thần, gây ra những biến chứng nguy hiểm cho tính mạng người bệnh.

Nguyên nhân thường gặp nhất trong lâm sàng nội khoa là hội chứng Cushing do thuốc. Các nguyên nhân khác là do rối loạn chức năng đồi – yên, tuyến yên, bệnh lý tuyến thượng thận hoặc do sự tiết ACTH lạc chỗ.

Nguyên nhân

• Hội chứng Cushing không phụ thuộc ACTH tuyến yên:
  • U tế bào tuyến lành tính (adenoma).
  • Ung thư vỏ tuyến thượng thận (carcinoma).
• Hội chứng Cushing phụ thuộc ACTH tuyến yên:
  • U tế bào ưa kiềm của thùy trước tuyến yên.
  • Rối loạn chức năng đồi yên.
• Hội chứng ACTH hoặc CRH ngoại sinh do: ung thư phổi, tuyến ức, dạ dày, tử ..

PHÂN LOẠI

1. Hội chứng Cushing do thuốc

Là nguyên nhân thường gặp trên lâm sàng do điều trị quá liều và kéo dài cortisol hoặc steroid tổng hợp giống cortisol.

2.  Hội chứng Cushing phụ thuộc ACTH

Do tăng tiết kéo dài ACTH làm tăng sản vùng bó, vùng lưới, vì thế có tăng tiết cortisol, androgen và D.O.C (11 deoxycorticosteron).

3.  Bệnh Cushing

Danh từ này để chỉ hội chứng Cushing do tuyến yên tăng tiết ACTH. Bệnh chiếm 2/3 trường hợp hội chứng Cushing không phải do thuốc, thường gặp ở nữ nhiều hơn nam (tỷ lệ 8/1), tuổi trung bình khởi bệnh từ 20 ÷ 40 tuổi.

4.  U không thuộc tuyến yên (u tiết ACTH lạc chỗ – hội chứng Cushing cận ung thư)

Do u hệ nội tiết tăng tiết ACTH, rất hiếm gặp u tăng tiết CRH. Nguyên nhân này chiếm 15% – 20% hội chứng Cushing tuỳ thuộc ACTH.

5.  Hội chứng Cushing không phụ thuộc ACTH

Do chính tuyến thượng thận tự phát tăng tiết glucocorticoid, do đó sẽ ức chế sự tăng tiết ACTH ở tuyến yên. Chiếm 10% hội chứng Cushing, gặp ở nữ nhiều hơn nam, adenom nhiều hơn carcinom.

6.  Adenom tuyến thượng thận

7. Carcinom tuyến thượng thận

8. Tăng sản hột tuyến thượng thận

• Tăng sản dạng hột nhiễm sắc tố nguyên phát có lẽ do các globulin miễn dịch gắn vào các thụ thể ACTH, kích thích tuyến thượng thận hoạt động.
• Tăng sản dạng hột kích thước lớn: có nhiều nhân lớn, đường kính 3-6cm ở hai bên tuyến thượng thận.
• Tăng sản dạng hột tuỳ thuộc thức ăn: một số người bệnh tăng sản dạng hột kích thước lớn có thụ thể với polypeptid ức chế dạ dày, ruột, GIP bất thường nằm ở tuyến thượng thận.

LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG

1. Lâm sàng

• Thay đổi hình thể và béo là triệu chứng thường gặp nhất. Nguyên nhân do sự tăng lắng đọng mỡ. Phân bố tổ chức mỡ cũng thay đổi với sự tăng mỡ ở màng bụng (béo trung tâm/ béo thân), trung thất, dưới da mặt (mặt tròn như mặt trăng), trên xương đòn (dấu hiệu cổ áo), hố thái dương, cổ, gáy (cổ trâu).
• Thay đổi ở da: thường gặp đỏ da và da mỏng. Nguyên nhân do teo lớp thượng bì và tổ chức dưới da, kết hợp giãn mạch dưới da. Những vết rạn da màu đỏ tím, rộng từ 0,5 – 2 cm, sờ có cảm giác lõm so với mặt da bình thường, vị trí thường ở bụng, mông, đùi, nếp lằn vú, nách, khoeo, trường hợp nặng có thể rạn da toàn thân.
• Rậm lông và nhiều mụn trứng cá do tăng tiết androgen. Triệu chứng này xuất hiện chủ yếu ở nữ. Lông tơ mọc nhiều ở mặt, cũng có thể ở bụng, ngực, vú, đùi, tóc cũng rậm hơn.
• Tăng huyết áp cả tối đa và tối thiểu.
• Rối loạn sinh dục do tăng androgen ở nữ và tăng cortisol ở nam. Phụ nữ còn hoạt động sinh dục bị mất kinh hoặc bị rối loạn kinh nguyệt, vô sinh. Âm vật to hiếm gặp, nam giới thường giảm khả năng tình dục.
• Rối loạn thần kinh tâm lý: hầu hết người bệnh đều có dễ xúc động, thay đổi cảm xúc, chán nản, mất ngủ, lo lắng, giảm trí nhớ và sự tập
• Yếu cơ teo cơ gốc chi nhưng cơ lực ngọn chi vẫn bình thường. Nguyên nhân là do tăng quá trình dị hoá, giảm quá trình tổng hợp protein và hạ kali máu.
• Loãng xương cũng hay gặp. Người bệnh thường bị đau xương như: cột sống, xương dài. Có thể gãy xương, bệnh lý ở cột sống, xương sườn, xương bàn chân.
• Sỏi đường tiết niệu do tăng thải calci qua đường tiểu. Đôi khi có cơn đau quặn thận điển hình. Đái tháo đường ít gặp.

 

2.  Cận lâm sàng

2.1.   Các xét nghiệm đặc hiệu

Định lượng cortisol máu 8 giờ và 20 giờ: bình thường cortisol máu 8 giờ: 120 – 620 nmol/l; 20 giờ: 90 – 460 nmol/l.

• Xét nghiệm chẩn đoán xác định cường tiết cortisol:

• Lấy nước tiểu 24 giờ, định lượng cortisol tự do và creatinine: cortisol tự do > 100 µg/dl hoặc > 95mg/mg
• Cho uống 1mg dexamethason lúc 11 giờ trưa và lấy máu định lượng cortisol vào lúc 8 giờ sáng hôm sau: chẩn đoán khi cortisol huyết > 5 µg/dl.

Định lượng cortisol máu 8 giờ và 20 giờ: cortisol tăng và rối loạn nhịp tiết.

Trong hội chứng Cushing có sự tăng tiết cortisol cả sáng lẫn chiều dẫn tới mất nhịp ngày đêm.

Định lượng cortisol tự do trong nước tiểu 24 giờ (bt: 50–250nmol trong 24 giờ) Định lượng 17 OHCS trong nước tiểu 24 giờ (bt: 5,5 – 28 nmol trong 24 giờ ) Định lượng Cetosteroid trong nước tiểu 24 giờ:

Bình thường:     Nữ: 14 – 52 nmol/24h ; Nam: 22 – 28 nmol/ 24h.

Các nghiệm pháp ức chế bằng Dexamethason được sử dụng để tầm soát và chẩn đoán nguyên nhân hội chứng Cushing:

• Nghiệm pháp ức chế bằng Dexamethason liều thấp trong hai ngày.

Ngày thứ nhất, lấy nước tiểu 24 giờ đo 17-OHCS và một mẫu cortisol máu lúc 8 giờ. Ngày thứ hai và thứ ba, cho người bệnh uống dexamethason 0,5mg mỗi 6 giờ. Ngày thứ 4 lấy nước tiểu 24 giờ đo

Đánh giá kết quả:

+ Bình thường ức chế được khi 17-OHCS ngày thứ tư giảm hơn so với ngày thứ nhất ít nhất 20%. Cortisol máu 8 giờ < 5µg/dl. Gặp trong hội chứng giả Cushing do thuốc, người béo, người nghiện rượu.

+ Không ức chế được khi 17-OHCS và cortisol máu lúc 8 giờ không thay đổi. Gặp trong hội chứng

• Nghiệm pháp ức chế bằng 1mg dexamethason qua đêm.

Người bệnh uống 1mg dexamethason vào 23 giờ, 8 giờ sáng hôm sau đo cortisol máu và đo lượng cortisol tự do trong nước tiểu 24 giờ.

Đánh giá kết quả:

+ Cortisol máu 8 giờ sáng > 5µg/dl và kết hợp thêm cortisol tự do trong nước tiểu 24 giờ tăng thì có thể chẩn đoán là hội chứng

+ Nếu cortisol máu 8 giờ giảm < 3 µg/dl được coi là bình thường.

• Nghiệm pháp ức chế bằng dexamethason liều cao (liddle liều cao):

Để chẩn đoán các nguyên nhân của hội chứng Cushing, giữa bệnh Cushing và hội chứng Cushing do tiết ACTH lạc chỗ hay u tuyến thượng thận.

Người bệnh uống 2mg dexamethason mỗi 6 giờ trong hai ngày thứ 2 và thứ 3. Lấy nước tiểu 24 giờ ngày thứ nhất và ngày thứ 4 để định lượng 17

Đánh giá kết quả:

+ Trong bệnh Cushing, lượng 17 OHCS trong nước tiểu 24 giờ ngày thứ 4 giảm hơn 50 % so với trước khi uống thuốc.

+ Người bệnh có u tuyến thượng thận hoặc u tiết ACTH lạc chỗ, không giảm tiết 17 OHCS trong nước tiểu 24 giờ ở ngày thứ 4 hoặc chỉ giảm rất ít.

• Nghiệm pháp ức chế bằng dexamethason liều cao qua đêm:

Lấy máu định lượng cortisol 8 giờ sáng và cho người bệnh uống 8 mg dexamethason vào 23 giờ đêm. 8 giờ sáng hôm sau đo lại cortisol máu.

Đánh giá kết quả:

+ Bệnh Cushing: cortisol máu giảm hơn 50% so với trước khi uống thuốc.

+ U tiết ACTH lạc chỗ: cortisol máu không giảm nhiều như trường hợp trên.

+ Trường hợp u tuyến thượng thận tiết cortisol, sự tiết tự phát nên không thể ức chế được.

• Nghiệm pháp kích thích bằng CRH:

Người bệnh được truyền tĩnh mạch 100mg CRH. Trước và sau nghiệm pháp, định lượng ACTH máu.

Đánh giá kết quả:

+ ACTH tăng gặp trong bệnh

+ ACTH không tăng gặp trong hội chứng ACTH ngoại

2.2.   Các xét nghiệm không đặc hiệu

• Công thức máu: có thể tăng hồng cầu và hemoglobin, hematocrit tăng nhẹ.
• Sinh hoá: bình thường trong đa số trường hợp. Tăng đường huyết sau ăn thường xảy ra nhanh hơn, hầu hết người bệnh đều có tình trạng rối loạn dung nạp glucose. Calci máu bình thường, có thể tăng calci niệu.
• Soi đáy mắt: thị lực, thị trường có thể thay đổi do u tuyến yên chèn ép vào giao thoa thị giác và do hậu quả của tăng huyết áp.
• X-quang: bóng tim có thể to do hậu quả của tăng huyết áp, có thể xẹp đốt sống, gãy xương sườn. X-quang bụng có thể thấy sỏi tiết niệu.
• Điện tim đồ: có thể thấy dấu hiệu dày thất, thiếu máu cơ tim, hạ kali máu.

2.3.   Các phương pháp thăm dò hình thể tuyến nội tiết

• X quang hố yên: bình thường kích thước hố yên là 1 x 1,2cm; mỏm yên trước và sau rõ nét. Người bệnh u tuyến yên có hố yên rộng và teo mỏm yên.
• Chụp cắt lớp vi tính sọ não (CT scanner, MRI).
• MRI tuyến thượng thận có thể phát hiện sớm tổn thương vỏ thượng thận.
• Bơm hơi sau phúc mạc, siêu âm tuyến thượng thận.

CHẨN ĐOÁN

1. Chẩn đoán xác định

• Toàn thân: thay đổi hình thể, tăng cân, tăng huyết áp.
• Da và tổ chức liên quan: mặt tròn đỏ, rạn da, rậm lông, trứng cá, thâm tím
• Cơ xương: yếu cơ, teo cơ, mệt mỏi, loãng xương.
• Sinh dục: rối loạn kinh nguyệt, mất kinh, âm vật
• Tâm thần: trầm cảm và thay đổi nhân cách.
• Rối loạn chuyển hoá: đái tháo đường, rối loạn dung nạp
• Sỏi thận.

Xét nghiệm đặc hiệu:

• Định lượng cortisol máu: tăng cao, mất nhịp ngày đêm. Đây là yếu tố quyết định cho chẩn đoán sớm hội chứng
• Định lượng cortisol tự do trong nước tiểu 24 giờ: tăng
• 17 OHCS niệu: tăng
• Nghiệm pháp ức chế bằng dexamethasone liều thấp: không ức chế được.

2.  Chẩn đoán nguyên nhân

• Hội chứng Cushing do dùng corticoid kéo dài: tiền sử dùng thuốc.
• Bệnh Cushing: hố yên rộng. Nghiệm pháp ức chế bằng dexamethasone liều cao ức chế được. Chụp CT phát hiện quá sản thượng thận hai bên. Lâm sàng và xét nghiệm đặc hiệu phù hợp.
• Adenom thượng thận: lâm sàng và xét nghiệm điển hình. Thăm dò hình thể tuyến thượng thận phát hiện khối u. Nghiệm pháp ức chế bằng dexamethason liều cao không ức chế được. Hố yên bình thường.
• Ung thư thượng thận: lâm sàng diễn biến nhanh và nặng, đặc biệt rậm lông vày gầy sút. Khối u tuyến thượng thận một bên lớn (> 6cm). Phosphatase kiềm tăng. Có di căn. Hố yên bình thường.

Nghiệm pháp ức chế bằng dexamethason liều cao không ức chế được.

• Hội chứng ACTH ngoại sinh: có ung thư nguyên phát ngoài thượng thận (gan, phổi, tử cung…). Diễn biến lâm sàng nhanh nặng, đôi khi có xạm da. Di căn ung thư. Nghiệm pháp ức chế bằng dexamethason liều cao kém đáp ứng.

3.  Chẩn đoán phân biệt

• Nghiện rượu cũng có thể có tăng cortisol huyết và có lâm sàng tương tự như hội chứng Cushing. Cortisol tự do nước tiểu bình thường.
• Béo phì: có vết rạn da nhưng cortisol tự do nước tiểu bình thường.
• Hội chứng giả Cushing do thuốc steroid. Một số thuốc: Phenytoin, phenobarbital, primidone.
• Phụ nữ có thai

ĐIỀU TRỊ

1. Bệnh Cushing (quá sản thượng thận hai bên do bệnh lý đồi – yên)

1.1.  Ngoại khoa

• Phương pháp phẫu thuật khối u tuyến yên qua xương bướm là tối ưu nhất. Cần phải điều trị thay thế bằng
• Cắt thượng thận hai bên toàn phần hoặc bán phần.

1.2.  Tia xạ tuyến yên

Chỉ định trong bệnh Cushing do u tuyến yên.

1.3.  Nội khoa

Người bệnh không có chỉ định phẫu thuật hoặc tia xạ có thể áp dụng điều trị bằng thuốc:

• Ketoconazol (Nizorale) 200mg / 6giờ/ lần, dùng thuốc này phải kiểm tra chức năng gan thường xuyên.
• Metyrapon: ngày 2g chia 2 lần, tăng liều điều trị phụ thuộc vào đáp ứng lâm sàng.
• Aminoglutethimiad: 25mg, ngày uống 2 – 3 lần.
• Một số thuốc khác: mifepriston, octreotid, etomidat…
• Điều trị các bệnh phối hợp nếu có, nâng cao thể trạng…

2.  Adenoma thượng thận

Chỉ định phẫu thuật tuyệt đối.

3.  Ung thư thượng thận

• Phẫu thuật cắt bỏ khối u và phối hợp tia xạ trị liệu.
• OpDD (Mitotan): dùng 6 –12g/ngày, chú ý kiểm tra chức năng gan thận.

4.  Hội chứng ACTH ngoại sinh

Khối u tiết ACTH nên cắt bỏ và phối hợp điều trị nội khoa bằng Ketoconazol  hoặc Mitotan hoặc phối hợp cả hai.

CÂU HỎI LÂM SÀNG

Câu 1

Một người phụ nữ 38 tuổi đến phòng khám với yếu cơ tăng dần trong vòng 6 tháng qua. Cô thấy leo cầu thang, chải tóc khó khăn và không thể đi một khoảng cách ngắn mà không nghỉ. Không có liên quan đến sự đau cơ. Bệnh nhân được chẩn đoán suy giáp 1 năm trước khi cô bắt đầu tăng cân và được dùng levothyroxine kể từ đó. 4 tháng trước cô phát triển đau lưng cấp. Xquang tại thời điểm đó cho thấy mất khoáng hóa xương đốt sống.

Nhiệt độ 37C, HA 155/100 mmHg, mạch 76 l/ph, nhịp thở 15 l/ph. BMI 32 kg/m2. Khám thấy chứng mọc lông nhiều ở vùng mặt và yếu cơ đầu gần mức độ nhẹ ở các chi. Các cơ của bệnh nhân không đau khi sờ và không có rung giật bó cơ. Phản xạ dây chằng sâu và kiểm tra cảm giác bình thường. TSH bình thường. Ý nào dưới đây có khả năng chịu trách nhiệm nhất cho sự yếu cơ của bệnh nhân này?

1. Bất thường điện giải.
2. Rối loạn chức năng ti thể.
3. Bệnh thần kinh vận động.
4. Teo cơ.
5. Viêm cơ.
6. Thoái hóa myelin ngoại.

Đáp án đúng là D:

Chẩn đoán phân biệt bệnh cơ
Rối loạn	Biểu hiện lâm sàng	ESR: tỷ lệ máu lắng	CK: creatinin kinase
Bênh cơ do glucocorticoid	Yếu cơ đầu gần nhiều và teo không có đau hay co cứng. Các cơ chi dưới liên quan nhiều hơn.	Bình thường	Bình thường
Viêm đa cơ do thấp khớp	Đau và co cứng cơ ở đai vai và đai chậu. Đau có giảm tầm vận động ở vai, cổ và hông. Đáp ứng nhanh với glucocorticoid.	Tăng	Bình thường
Bệnh cơ do viêm	Đau cơ và yếu cơ đầu gần. Ban đỏ ở da và viêm khớp có thể có.	Tăng	Tăng
Bệnh cơ do statin	Chủ yếu đau cơ có hoặc không có yếu. Tiêu cơ vân hiếm có.	Bình thường	Tăng
Bênh cơ so suy giáp	Đau cơ, chuột rút và yếu bao gồm các cơ đầu gần. Giảm phản xạ gân dây chằng và phù niêm. Đôi khi tiêu cơ vân. Các biểu hiện của suy giáp.	Bình thường	Tăng

Bệnh nhân này có yếu cơ không đau đi kèm tăng cân, loãng xương, tăng huyết áp và mọc nhiều lông phù hợp với cường cortisone (hội chứng Cushing). Mặc dù nó chủ yếu là do sử dụng glucocorticoid ngoại sinh, hội chứng Cushing có thể cũng do khối u tuyến yên sản xuất ACTH (bệnh Cushing), sản xuất ACTH lạc chỗ (VD ung thư phổi tế bào nhỏ), hoặc bệnh thượng thận nguyên phát. Bệnh nhân này cần các khám xét sâu hơn (ví dụ xét nghiệm cortisone trong nước bọt hoặc nước tiểu, ACTH huyết tương, chụp ảnh não hoặc tuyến thượng thận tùy vào kết quả) để xác định nguyên nhân.

Bất kể nguyên nhân là gì, bệnh cơ trong hội chứng Cushing thường đặc trưng bởi yếu cơ chủ yếu bao gồm các cơ đầu gần và có thể nặng đủ để cản trở các hoạt động hàng ngày. Đó là do ảnh hưởng dị hóa trực tiếp của cortisone trên cơ vân, dẫn đến teo cơ.

Teo cơ do glucocorticoid được cho là qua trung gian bằng cách ức chế Atk-1, một phân tử tín hiệu trong tế bào qua hoạt động của serine/threonin kinase. Can thiệp tín hiệu của insulin-like growth factor 1 có thể cũng có thể góp phần vào. Hơn nữa, glucocorticoid có thể làm giảm biệt hóa tế bào cơ và sinh tổng hợp protein.

Lựa chọn A: Giảm kali máu, giảm magie máu, và tăng canxi máu có thể gây ra yếu cơ và giảm canxi máu có thể gây tetani, tuy nhiên, không bất thường điện giải nào có liên quan đến chứng tăng mọc lông. Ở một số bệnh nhân cường cortisol nặng (VD do hội chứng ACTH lạc chỗ), tăng Kali máu có thể xuất hiện (do ảnh hưởng một phần đến mineralcorticoid của cortisol) và làm tăng yếu cơ, tuy nhiên, yếu cơ bản thân nó chủ yếu là do teo cơ gây ra bởi glucocorticoid.

Lựa chọn B: Ty thể tổng hợp ATP bằng cách phosphoryl oxi lióíi-Rối loạn chức năng ti thể thường ảnh hưởng tới hệ thống nhiều cơ quan (ví dụ bao gồm hệ thần kinh, các bất thường về mắt, biểu hiện về tiêu hóa). Bệnh cơ đơn độc có thể xảy ra nhưng thường có trong thời thơ ấu hoặc thời niên thiếu biểu hiện giảm sức chịu đựng về thể lực, yếu cơ, đau cơ và tăng creatinin kinase.

Lựa chọn C và E: Yếu cơ trong bệnh thần kinh vận động (vd bệnh xơ cứng teo cơ 1 bên) có thể đặc trưng bởi các biểu hiện của rối loạn chức năng thần kinh vận động bên trên (tăng phản xạ và co cứng) hoặc thần kinh vận động bên dưới (teo cơ và rung giật bó cơ). Bệnh cơ do viêm có thể gây yếu cơ nhiều mà thường liên quan đến đau cơ. Các rối loạn này không điển hình gây tăng HA, chứng mọc nhiều lông, hay mất khoáng hóa xương.

Lựa chọn F: Viêm đa dây thần kinh thoái hóa myelin mạn tính là một rối loạn viêm mắc phải đặc trưng bởi thoái hóa thần kinh ngoại vi và rễ thần kinh. Nó biểu hiện qua yếu cơ đối xứng, tiến triển và thường liên quan đến mất cảm giác đầu xa và giảm phản xạ gân dây chằng sâu.

Mục tiêu học tâp:

Bệnh cơ trong hội chứng Cushing đặc trưng bởi yếu cơ không đau tiến triển chủ yếu ảnh hưởng tới các cơ đầu gần. Nó do tác động oxi hóa trực tiếp của cortisol lên cơ xương dẫn đến teo cơ.

Câu 2

Một người phụ nữ 66 tuổi thì đưa đến khoa cấp cứu do lo âu, thao thức và ngủ kém. Trong 3 tháng qua, bà có đau đầu và tăng 6,3 kg (13,9 Ib). Tiền sử y tế của bệnh nhân không đáng kể, và bà không dùng thuốc gì. Bà hút một bao thuốc lá mỗi ngày trong 50 năm nhưng không dùng ma túy.

HA 160/110 mmHg, mạch 90 l/ph. Kiểm tra da thấy đa huyết mặt và bầm tím rải rác ở các chi. Kết quả xét nghiệm như sau:

• Na 147 mEq/L
• Kali 3,2 mEq/L
• Clo 98 mEq/L
• Bicarbonate 26 mEq/L
• Ure nitrogen máu 12 mg/dL
• Creatinin 0,9 mg/dL
• Glucose 205 mg/dL
• Canxi 9,4 mg/dL

Ý nào dưới đây là nguyên nhân có khả năng nhất của tăng HA của bệnh nhân này?

1. Bệnh tủy thượng thận
2. Tách thành động mạch chủ
3. Hội chứng Cushing
4. Suy giáp
5. Bệnh tuyến cận giáp
6. Hẹp động mạch thận
7. Bệnh nhu mô thận

Đáp án đúng là C:

Các nguyên nhân thứ phát của tăng HA
Bệnh	Biểu hiện lâm sàng
Bệnh nhu mô thận	Tăng creatinin huyết thanh Phân tích nước tiểu bất thường (protein niệu, trụ hồng cầu)
Bệnh động mạch thận	Tăng HA nặng khởi phát sau tuổi 55 Phù phổi cấp tái phát Tăng creatinin huyết thanh Tiếng thổi ở bụng
Cường aldosterone nguyên phát	Tự phát hoặc dễ bị hạ kali máu
U tủy thượng thận	Tăng HA kịch phát với mạch nhanh Đau đầu như bị đấm, hồi hộp, ra mồ hôi
Hội chứng Cushing	Thể trạng cơ thể Cushing Yếu cơ đầu gần Tăng đường máu
Suy giáp	Mệt, da khô, không chịu được lạnh Táo bón, tăng cân, mạch chậm
Cường cận giáp nguyên phát	Tăng canxi máu Sỏi thận Các triệu chứng tâm thần kinh
Hẹp động mạch chủ	Lateralizing hypertension Brachial-femoral pulse delay

Tăng HA, rối loạn tâm thần kinh, tăng đường máu, và tăng cân của bệnh nhân này gợi ý cường cortisol (hội chứng Cushing). Các biểu hiện khác có thể bao gồm yếu cơ đầu gần, béo phì trung tâm với to bướu mỡ ở trên xương đòn và cột sống cổ, rạn da bụng, phù mặt, và vết bầm máu. Phần lớn các trường hợp mắc hội chứng Cushing là do dùng glucocorticoid ngoại sinh, sản xuất ACTH lạc chỗ (vd ung thư phổi tế bào nhỏ), hoặc adenomas tuyến yên sản xuất ACTH (bệnh Cushing). Cường cortisol tuyến thượng thận nguyên phát (vd adenoma tuyến thượng thận) ít phổ biến hơn. Hạ kali máu kết hợp gợi ý cường cortisol nặng và thường được thấy trong khối u sản xuất ACTH lạc chỗ.

Xét nghiệm ban đầu khi nghi ngờ cường cortisol có thể bao gồm xét nghiệm cortisol tự do nước tiểu 24h, đo cortisol nước bọt đêm muộn, hoặc test ức chế băng dexamethasone liều thấp. Khi mà cường cortisol được xác nhận, nồng độ ACTH có thể xác định nó là phụ thuộc ACTH (bệnh Cushing hoặc sản xuất ACTH lạc chỗ) hay không phụ thuộc ACTH (bệnh tuyến thượng thận hoặc lấy vào glucocorticoids ngoại sinh). Bệnh nhân tăng ACTH nên có test ức chế bằng dexamethasone liều cao để xác định xem sản xuất ACTH là ở tuyến yên (dexamethasone ức chế sản xuất cortisol) hoặc lạc chỗ (dexamethasone không ức chế được cortisol).

Lựa chọn A: U tủy thượng thận là khối u tủy thượng thận sản xuất catecholamine. (Khối u ngoài tuyến thượng thận được đặt tên là paragangliomas: u tế bào cận hạch thần kinh). Ngoài tăng HA nặng, các triệu chứng có liên quan có thể bao gồm sụt cân, mạch nhanh, và mồ hôi, và lo lắng.

Lựa chọn B: Tách thành động mạch chủ gây đau ngực lan ra sau lưng. Mặc dù nó xảy ra phổ biến nhất ở những bệnh nhân có tăng huyết áp, nhưng bệnh nhân này không có các biểu hiện khác của tách thành động mạch chủ.

Lựa chọn D: Suy giáp có thể gây tăng huyết áp do tăng nồng độ norepinephrine và aldosterone, dẫn đến tăng sức cản mạch máu hệ thống. Tuy nhiên các dấu hiệu khác được kỳ vọng sẽ bao gồm mệt, mạch chậm, trầm cảm, và thay đổi da và tóc.

Lựa chọn E: Cường cận giáp điển hình biểu hiện với tăng canxi máu không triệu chứng. Cường cận giáp có thể gây tăng huyết áp, nhưng nồng độ canxi huyết thanh bình thường của bệnh nhân này khiến nó ít có khả năng.

Lựa chọn F: Hẹp động mạch thận (RAS: renal artery stenosis) có thể gây tăng HA nặng thường liên quan đến phù phổi cấp, suy tim kháng trị, và bệnh thận mạn tính. Bệnh nhân cũng có thể có tiếng thổi ở bụng. RAS thường được thấy ở những bệnh nhân với các biểu hiện khác của xơ vữa động mạch.

Lựa chọn G: Bệnh nhu mô thận với tăng mức lọc cầu thận có thể gây tăng huyết áp kháng trị, nhưng ure nitrogen máu bình thường của bệnh nhân này loại trừ bệnh thận đáng kể.

Mục tiêu học tập:

Hội chứng Cushing đặc trưng bởi tăng huyết áp, tăng đường máu, và tăng cân. Các nguyên nhân phổ biến bao gồm dùng glucocorticoid quá nhiều, adenoma tuyến yên sản xuất ACTH, và sản xuất ACTH lạc chỗ.

Câu 3

Một phụ nữ 31 tuổi đến phòng khám do tăng 6,8 kg (15Ib) trong vài tháng qua. Cô không thể giảm cân dù ăn chế độ nghiêm ngặt và tập luyện thường xuyên. Bệnh nhân cũng thấy yếu và không thể nhấc đồ vật mà cô có thể nhấc trước khi khởi phát triệu chứng. Kinh nguyệt của cô không đều trong vài tháng qua, và cô tăng lo lắng kèm mất ngủ do đó cô bắt đầu đến gặp bác sĩ tâm lý. Tiền sử y tế không có gì đáng kể. Cô hiếm khi uống rượu và bỏ hút thuốc 7 năm trước sau khi có tiền sử hút 5 bao năm.

Khám, HA 160/100 mmHg, mạch 88 l/ph và đều. Khám thần kinh thấy yếu cơ đầu gần. Lông thô sẫm màu mọc ở bụng dưới. Kết quả xét nghiệm lúc đói như sau:

• Glucose 130 mg/dL
• Na 142 mEq/L
• Kali 3,6 mEq/L
• Clo 98 mEq/L
• Bicarbonate 28 mEq/L
• Canxi 9,2 mg/dL
• TSH 2,2 mIU/L

Ý nào dưới đây là bước tiếp theo tốt nhất trong đánh giá bệnh của bệnh nhân này ?

Nồng độ cortisol sáng sớm

1. Test ức chế bằng dexamethasone qua đêm liều thấp
2. Nồng độ ACTH huyết thanh
3. Tỉ lệ aldosterone huyết thanh / hoạt động renin huyết tương
4. Nồng độ testosterone huyết thanh

Đáp án đúng là B:

Biểu hiện của hội chứng Cushing
Biểu hiện lâm sàng	Béo phì trung tâm Teo da và rạn da rộng, đỏ tía Yếu gốc cơ Tăng HA Rối loạn dung nạp glucose Tăng sắc tố da (nếu do tiết ACTH quá nhiều) Trầm cảm, lo lắng
Chẩn đoán	Đào thải cortisol niệu 24h Xét nghiệm cortisol nước bọt đêm muộn Test ức chế bằng dexamethasone liều thấp

Bệnh nhân này có tăng cân, các triệu chứng tâm thần, chứng rậm lông, tăng HA, và tăng đường máu. Sự kết hợp này phù hợp với cường cortisol (hội chứng Cushing). Bệnh này phổ biến nhất là do dùng glucocorticoids ngoại sinh, nhưng cũng có thể do u tuyến yên tiết ACTH (bệnh Cushing), sản xuất ACTH lạc chỗ (vd ung thư phổi tế bào nhỏ), hoặc bệnh tuyến thượng thận nguyên phát.

Bước đầu đánh giá để xác nhận cường cortisol là đánh giá cortisol trong nước bọt đêm muộn, đo cortisol tự do nước tiểu 24h, và test ức chế bằng dexamethasone qua đêm liều thấp. Hai trong các xét nghiệm đầu tay bất thường để tạo ra chẩn đoán. Nếu cường cortisol được xác nhận, nồng độ ACTH nên được đo để phân biệt nguyên nhân phụ thuộc ACTH (bệnh Cushing, tiết ACTH lạc chỗ) với không phụ thuộc ACTH (vd adenoma tuyến thượng thận) (Lựa chọn C).

Lựa chọn A:Nồng độ cortisol sáng sớm sẽ thấp hoặc ở mức bình thường thấp ở bệnh nhân suy thượng thận nguyên phát. Tuy nhiên, có sự chồng chéo đáng kể ở đối tượng bình thường với những người bệnh Cushing, và test này ít có ích khi đánh giá cường cortisol.

Lựa chọn D: Tỉ lệ aldosterone huyết thanh/hoạt động renin huyết tương có ích khi đánh giá cường aldosterone nguyên phát, điển hình có tăng HA và hạ kali máu. Tăng đường máu của bệnh nhân này và các triệu chứng tâm thần kèm kinh nguyệt phù hợp hơn với cường cortisol.

Lựa chọn E: Cường androgen có thể được thấy trong hội chứng Cushing do sản xuất androgen tuyến thượng thận do ACTH hoặc đồng tiết cortisol và testosterone bởi một khối u tuyến thượng thận. Nồng độ testosterone có thể có ích để đánh giá chứng rậm lông, nhưng sẽ không giải thích được sự kết hợp các kết quả của bệnh nhân này phù hợp với hội chứng Cushing.

Mục tiêu học tập:

Bước đầu đánh giá hội chứng Cushing là xác nhận cường cortisol bằng đánh giá cortisol nước bọt đêm muộn, đo cortisol tự do trong nước tiểu 24h, và/hoặc test ức chế bằng dexamethasone qua đêm liều thấp. Nếu cường cortisol được xác nhận, nồng độ ACTH được đo để phân biệt nguyên nhân phụ thuộc ACTH với không phụ thuộc ACTH.

Câu 4

Một phụ nữ 34 tuổi tới phòng khám do 6 tháng dễ bầm tím với chấn thương rất nhỏ hoặc không. Cô cũng khó khăn khi leo cầu thang do yếu cơ và thường có chuột rút cơ về đêm. Bệnh nhân tăng 7 kg (15Ib). Mặc dù theo đuổi chế độ ăn chay kiểm soát calo nghiêm ngặt. Tiền sử y tế của cô đáng kể là lấy tủy răng không có biến chứng 6 tháng trước nhưng còn lại không đáng kể. Cô không dùng thuốc gì không qua kê đơn. Bệnh nhân hiện tại không hoạt động tình dục và chưa bao giờ mang thai. Kì kinh nguyệt cuối cùng của cô là 3 tháng trước. Không có tiền sử gia đình về rối loạn chảy máu.

HA 146/94 mmHg, mạch 78 l/ph. BMI 29 kg/m2. Khám thấy đa huyết mặt với lông sậm màu ở môi trên và cằm. Có trứng cá ở mặt và lưng cô, nhiều đốm nấm ở thân mình, và bầm tím rải rác ở các chi. Kết quả xét nghiệm lúc đói như sau:

Công thức máu:

• Hb 14 g/dL
• Tiểu cầu 160 G/L
• Bạch cầu 9,5 G/L
• Trung tính 80%
• Ưa acid 0%
• Lympho 17%
• Mono 2%
• Ưa bazo 1%

Hóa sinh:

• Natri 140 mEq/L
• Kali 3,6 mEq/L
• Clo 100 mEq/L
• Bicarbonate 28 mEq/L
• Creatinin 0,8 mg/dL
• Canxi 9 mg/dL
• Glucose 122 mg/dL

Ý nào dưới đây là nguyên nhân có khả năng nhất của các triệu chứng của bệnh nhân này ?

1. Hội chứng Cushing
2. Viêm mạch máu nhỏ ở da
3. Hội chứng buồng trứng đa nang
4. Thiếu vitamin C
5. Thiếu Vitamin K
6. Bệnh Von Willebrand

Đáp án đúng là A:

Bệnh nhân này có nhiều biểu hiện gợi ý hội chứng Cushing (cường cortisol). Tăng cân, yếu cơ đầu gần, và tăng HA là các dấu hiệu biểu hiện phổ biến. Bệnh nhân có thể thấy dễ dàng bầm tím, teo da, và rạn da màu tím đỏ rộng do các tác dụng chuyển hóa của cortisol lên mô liên kết, tuy nhiên, chức năng tiểu cầu và protein đông máu bình thường. Các dấu hiệu về da có thể bao gồm tăng sắc tố da (trong hội chứng Cushing phụ thuộc ACTH) và tăng tỉ lệ nhiễm nấm ở da (vd tinea versicolor, nấm móng). Phụ nữ có thể có biểu hiện cường androgen (vd kinh nguyệt không đều, trứng cá, chứng rậm lông) do đồng tiết androgen tuyến thượng thận với cortisol.

Tăng đường máu phổ biến (do kháng insulin ngoại vi và tân tạo đường do cương cortisol). Hạ kali máu và nhiễm kiềm có thể biểu hiện (do ảnh hưởng một phần đến mineralocorticoid của cortisol) nếu nồng độ cortisol rất cao. Khi mà có kết quả xét nghiệm xác nhận cường cortisol (vd đánh giá cortisol nước bọt tối muộn, đo cortisol tự do nước tiểu 24h, test ức chế dexamethasone liều thấp qua đêm), nồng độ ACTH được đo để phân biệt nguyên nhân phụ thuộc ACTH (vd khối u tuyến yên tiết ACTH, ACTH lạc chỗ) với không phụ thuộc ACTH (vd adenoma tuyến thượng thận).

Lựa chọn B: Viêm mạch máu nhỏ tại da có thể khởi phát do nhiễm trùng, thuốc, các tình trạng viêm, hoặc ung thư. Nó biểu hiện với chấm xuất huyết không mất màu khi ấn mà có thể hợp lại thành mảng xuất huyết sờ thấy. Tăng cân, tăng đường máu, và các triệu chứng cường androgen không phổ biến.

Lựa chọn C: Hội chứng buồng trứng đa nang có cùng nhiều biểu hiện với hội chứng Cushing, bao gồm béo phì, kinh nguyệt không đều, và cường androgen. Tuy nhiên, teo da, yếu cơ, và bầm tím không đặc trưng.

Lựa chọn D, E và F: Thiếu vitamin C gây chảy máu vi mạch do giảm sinh tổng hợp collagen. Thiếu vitamin K cũng gây chảy máu, do giảm nồng độ yếu tố đông máu II, VII, IX và X. Bệnh von Willebrand là một rối loạn di truyền trội NST thường đặc trưng bởi giảm chức năng tiểu cầu và chảy máu nhiều. Tuy nhiên, không bệnh nào sẽ giải thích sự tăng cân, yếu cơ, cường androgen, tăng đường máu, và nhiễm kiềm chuyển hóa của bệnh nhân này. Thêm nữa, thiếu vitamin C hoặc K không phổ biến ở người ăn chay.

Mục tiêu học tập:

Hội chứng Cushing đặc trưng bởi tăng cân, yếu cơ và tăng HA. Bệnh nhân có thể Iriti qua dễ bầm tím, teo da, và rạn da do các tác dụng chuyển hóa của cortisol đối với mô liên kết. Phụ nữ có thể có các biểu hiện của cường androgen do cùng tiết androgen tuyến thượng thận với cortisol.

Câu 5

Bệnh sử

Bệnh nhân nam 64 tuổi đến khám bác sĩ đa khoa của ông vì tăng cân nhanh chóng. Bệnh nhân tăng 8kg trong vòng 6 tháng. Bệnh nhân có cảm giác luôn luôn đói bụng và dễ bị bầm tím. Bệnh nhân thấy khó đứng lên khỏi ghế bành hoặc leo cầu thang. Bệnh nhân thấy chán nản và thức dậy rất sớm vào buổi sáng. Bệnh nhân không có bệnh về tâm thần và thể chất trước đây. Bệnh nhân là thợ mỏ đã nghỉ hưu và sống cùng vợ trong ngôi nhà liền kề. Bệnh nhân hút 30 điếu thuốc lá mỗi ngày và uống 15 đơn vị rượu mỗi tuần.

Khám lâm sàng

Bệnh nhân thừa cân, đặc biệt là bụng to. Có những vết rạn da màu tím ở bụng và đùi. Da mỏng và những vết bầm tím tự phát. Mạch 76 lần/phút, đều và huyết áp 168/104 mmHg. Bệnh nhân phù ngoại biên. Ngoài ra, khám hệ tim mạch, hệ hô hấp và hệ tiệu hóa đều bình thường. Khám thần kinh cũng bình thường, ngoại trừ một số điểm yếu ở vai và gập hông.

Cận lâm sàng

		Bình thường
Haemoglobin	13.2 g/dL	13.3-17.7 g/dL
Thể tích trung bình hồng cầu (MCV)	87 fL	80-99fL
Số lượng hồng cầu	5.2 X 109/L	3.9-10.6 X 109/L
Số lượng tiểu cầu	237 X 109/L	150-440 X 109/L
Natri	138 mmol/L	135-145 mmol/L
Kali	3.3 mmol/L	3.5-5.0 mmol/L
Urea	6.2 mmol/L	2.5-6.7 mmol/L
Creatinine	113 pmol/L	70-120 pmol/L
Albumin	38 g/L	35-50 g/L
Glucose	8.3 mmol/L	4.0-6.0 mmol/L
Bilirubin	16 mmol/L	3-17 mmol/L
Alanine transaminase	24IU/L	5-35IU/L
Alkaline phosphatase	92IU/L	30-300IU/L
Gamma-glutamyl transpeptidase	43IU/L	11-51IU/L

Tổng phân tích nước tiểu: – protein; – hồng cầu; ++ glucose Xquang ngực: bình thường

Câu hỏi

• Chẩn đoán phù hợp là gì?
• Điều trị thế nào?

Trả lời

Các triệu chứng cơ năng và triệu chứng thực thể của bệnh cơ đoạn gần, các vết rạn da và béo phì trung tâm là đặc trưng của hội chứng Cushing. Tích tụ mỡ gây ra tình trạng “mặt tròn như trăng rằm”, “bướu trâu” (do tích tụ mỡ phía sau cổ và vai) và phì đại túi mỡ dưới thượng đòn. Tăng glucose máu và hạ kali máu sẽ phù hợp với chẩn đoán. Ngoài ra rối loạn tâm thần, thường chán nản, có thể xuất hiện trong hội chứng Cushing. Bệnh Cushing do u tuyến yên tiết hormone vỏ thượng thận (ACTH). Thuật ngữ “hội chứng Cushing” là bệnh cảnh rộng hơn và bao gồm một nhóm lớn các rối loạn do sản xuất quá nhiều cortisol.

Các nguyên nhân gây hội chứng Cushing

• ACTH được tiết bởi u tuyến basophil của thùy sau tuyến yên (bệnh Cushing).
• Tiết ACTH ngoài tử cung (như ung thư biểu mô phế quản) thường gây giải phóng ồ ạt cortisol và khởi phát các triệu chứng nặng và nhanh chóng.
• U tuyến/U biểu mô tuyến yên của vỏ thượng thận (ACTH bị ức chế)
• Nguyên nhân do điều trị: điều trị bằng corticosteroide. Đây là nguyên nhân phổ biến nhất trong thực hành lâm sàng hàng ngày.

Lý do vào viện của bệnh nhân là khởi phát béo phì nhanh chóng. Những nguyên nhân quan trọng của béo phì là:

• Di truyền;
• Môi trường: ăn quá nhiều, thiếu vận động;
• Hormone: thiểu năng tuyến yên, hội chứng Cushing, buồn trứng đa nang và tăng prolactine máu; và
• Hội chứng giả Cushing do rượu.

Bệnh nhân nên được bác sĩ nội tiết khám. Điểm đầu tiên phải xác định là bệnh nhân này có tình trạng tiết cortisol bất thường. Có thể do mất nhịp ban ngày bình thường và tăng tiết cortisol vào nửa đêm hoặc tăng bài tiết cortisol liên hợp trong nước tiểu. Thử nghiệm ức chế desamethasone thông thường sẽ ức chế tiết cortisol. Sau đó, điều quan trọng cần làm là loại bỏ các nguyên nhân thường gặp làm tiết cortisol bất thường, như stress/chán nản hoặc lạm dụng rượu. Đo mức ACTH để phân biệt giữa nguyên nhân tuyến thượng thận (ACTH thấp) và tuyến yên/ngoài tử cung (ACTH cao). Bệnh nhân này uống rượu mức trung bình và có xét nghiệm gamma-glutamyl transpeptidase bình thường. Cảm xúc trầm cảm của bệnh nhân dường như là hậu quả do tiết quá mức cortisol hơn là 1 nguyên nhân bệnh vì bệnh nhân không có tiền sử tâm thần.

Mức ACTH tăng cao. Ung thư biểu mô phế quản có khả năng do bệnh nhân nghiện thuốc lá nặng, dẫn đến hội chứng Cushing khởi phát nhanh chóng. Tuy nhiên, Xquang ngực bình thường. Bệnh nhân được chụp cộng hưởng từ MRI (hình vòng hướng T1) thông qua tuyến yên cho thấy một u tuyến yên nhỏ giảm đậm độ (hình dưới, mũi tên). Điều trị bằng phẫu thuật hoặc xạ trị. Cắt u tuyến yên nhỏ qua xương bướm là phương pháp điều trị được lựa chọn vì chữa khỏi cho bệnh nhân và trả lại chức năng bình thường của trục hạ đồi – tuyến yên – tuyến thượng thận.

Ý chính

• Bệnh nhân béo phì khởi phát nhanh nên loại trừ các nguyên nhân nội tiết.
• Điều tri corticosteroid là nguyên nhân phổ biến nhất của hội chứng Cushing.
• Bệnh nhân bị hội chứng Cushing nặng và khởi phát nhanh thường tiết ACTH ngoài tử cung hoặc u tuyến thượng thận tiết cortisol.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Elamin MD. Murad MH. Accuracy of diagnostic tests for cushing syndrome. clin Endo. Crinol Metab 94: 471. 2011.
2. Larry Jameson. Cushing syndrome. Harrison internal medicine. 17^th ed. 2214. 2008.
3. Nieman LK. Biller BM. The diagnosis of cushing syndrome an endocrime society clinical practice guideline. J clin endocrinol Metab. 93: 1526. 2010
4. Ty B Carroll David D. Cushing syndrome. Basic and clinical endocrinology 9th ED 312. 325. 2011.
5. William RH. et. Al. William texbook of endocrinology. 11^th 2009.

Xem thêm: Lơ mơ và hôn mê: Định nghĩa, nguyên nhân, chẩn đoán, điều trị