Mifepriston

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Mifepristone

Tên danh pháp theo IUPAC

(8S,11R,13S,14S,17S)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-13-methyl-17-prop-1-ynyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one

Mifepristone thuộc nhóm nào?

Mifepristone là thuốc gì? Các hormone sinh dục và chất điều hòa khác của hệ sinh dục

Mã ATC

G – Hệ tiết niệu sinh dục và hormone sinh dục

G03 – Hormon giới tính và các chất điều hòa của hệ sinh dục

G03X – Các hormone sinh dục và chất điều hòa khác của hệ sinh dục

G03XB – Bộ điều biến thụ thể progesterone

G03XB01 – Mifepristone

Mã UNII

320T6RNW1F

Mã CAS

84371-65-3

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C29H35NO2

Phân tử lượng

429.6 g/mol

Cấu trúc phân tử

Mifepristone, còn được gọi là 11β-(4-(dimethylamino)phenyl)-17α-(1-propynyl)estra-4,9-dien-17β-ol-3-one, là một steroid estrane tổng hợp và là dẫn xuất của hormone steroid như progesterone, cortisol, và testosterone. Nó có sự thay thế ở vị trí C11β và C17α và liên kết đôi ở vị trí C4(5) và C9(10).

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 3

Diện tích bề mặt cực tôpô: 40,5

Số lượng nguyên tử nặng: 32

Số lượng nguyên tử trung tâm xác định được: 5

Liên kết cộng hóa trị: 1

Dạng bào chế

Viên nén: thuốc Mifepristone 100mg,..

Nguồn gốc

1980–1987

• Vào tháng 4 năm 1980, như một phần của dự án nghiên cứu chính thức tại công ty dược phẩm Pháp Roussel-Uclaf nhằm phát triển chất đối kháng thụ thể glucocorticoid, nhà nội tiết học Étienne-Émile Baulieu và nhà hóa học Georges Teutsch đã tổng hợp mifepristone (RU-38486, Hợp chất thứ 38.486 được Roussel-Uclaf tổng hợp từ năm 1949 đến năm 1980; rút ngắn thành RU-486), được phát hiện cũng là chất đối kháng thụ thể progesterone. Vào tháng 10 năm 1981, Étienne-Émile Baulieu, cố vấn của Roussel-Uclaf, đã sắp xếp các thử nghiệm về việc sử dụng nó trong phá thai nội khoa ở 11 phụ nữ ở Thụy Sĩ bởi bác sĩ phụ khoa Walter Herrmann tại Đại học Geneva’s Bệnh viện Cantonal, với kết quả thành công được công bố vào ngày 19 tháng 4 năm 1982. Vào ngày 9 tháng 10 năm 1987, sau các thử nghiệm lâm sàng trên toàn thế giới ở 20.000 phụ nữ dùng mifepristone với chất tương tự prostaglandin (ban đầu là sulprostone hoặc gemeprost, sau đó là misoprostol ) để phá thai nội khoa, Roussel-Uclaf đã xin phép ở Pháp cho việc sử dụng chúng để phá thai nội khoa, với sự chấp thuận được công bố vào ngày 23 tháng 9 năm 1988.

1988–1990

• Vào ngày 21 tháng 10 năm 1988, để đáp lại các cuộc phản đối chống phá thai và mối lo ngại của đa số (54,5%) chủ sở hữu Hoechst AG của Đức, các giám đốc điều hành và ban giám đốc của Roussel-Uclaf đã bỏ phiếu với tỷ lệ 16 trên 4 để ngừng phân phối mifepristone, điều mà họ đã công bố vào ngày 26 tháng 10 năm 1988. Hai ngày sau, chính phủ Pháp ra lệnh cho Roussel-Uclaf phân phối mifepristone vì lợi ích sức khỏe cộng đồng. Bộ trưởng Y tế Pháp Claude Évin giải thích: “Tôi không thể cho phép cuộc tranh luận về phá thai trước đi của phụ nữ một sản phẩm đại diện cho tiến bộ y tế. Kể từ thời điểm Chính phủ phê duyệt loại thuốc này, RU-486 đã trở thành tài sản đạo đức của phụ nữ, không chỉ là tài sản của một công ty dược phẩm.” Sau khi 34.000 phụ nữ ở Pháp sử dụng mifepristone miễn phí từ tháng 4 năm 1988 đến tháng 2 năm 1990, Roussel-Uclaf bắt đầu bán Mifegyne (mifepristone) cho các bệnh viện ở Pháp vào tháng 2 năm 1990 với mức giá (thương lượng với chính phủ Pháp) là 48 đô la Mỹ cho mỗi liều 600 mg.

1991–1996

• Mifegyne sau đó đã được phê duyệt ở Vương quốc Anh vào tháng 7 năm 1991, và ở Thụy Điển vào tháng 9 năm 1992,nhưng cho đến khi nghỉ hưu vào tháng 4 năm 1994, chủ tịch Hoechst AG Wolfgang Hilger, một người sùng đạo Công giáo La Mã, đã ngăn chặn bất kỳ sự mở rộng nào nữa sẵn có. Vào ngày 16 tháng 5 năm 1994, Roussel-Uclaf thông báo họ đang quyên góp miễn phí tất cả các quyền sử dụng mifepristone trong y tế tại Hoa Kỳ cho Hội đồng Dân số, mà sau đó đã cấp phép mifepristone cho Phòng thí nghiệm Danco, một công ty sản xuất một sản phẩm mới miễn nhiễm với các cuộc tẩy chay chống phá thai, đã nhận được sự chấp thuận của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) với tên gọi Mifeprex vào ngày 28 tháng 9 năm 2000.

1997–1999

• Vào ngày 8 tháng 4 năm 1997, sau khi mua 43,5% cổ phiếu còn lại của Roussel-Uclaf vào đầu năm 1997, Hoechst AG tuyên bố chấm dứt sản xuất và bán Mifegyne triệu doanh thu hàng năm) và chuyển giao tất cả các quyền sử dụng mifepristone trong y tế bên ngoài Hoa Kỳ cho Exelgyn SA, một công ty sản xuất một sản phẩm mới miễn nhiễm với các cuộc tẩy chay chống phá thai, có Giám đốc điều hành là cựu Roussel- Giám đốc điều hành Uclaf Édouard Sakiz.  Năm 1999, Exelgyn đã giành được sự chấp thuận của Mifegyne ở 11 quốc gia khác và ở 28 quốc gia khác trong thập kỷ tiếp theo.

2000–nay

• Vào năm 2019, dạng mifepristone gốc đầu tiên ở Hoa Kỳ đã có sẵn, do GenBioPro sản xuất

Dược lý và cơ chế hoạt động

• Mifepristone cơ chế hoạt động bằng cách là chất đối kháng thụ thể glucocorticoid và progesterone. Ở liều thấp, mifepristone hoạt động bằng cách là chất đối kháng chọn lọc của progesterone. Nó làm như vậy bằng cách liên kết với thụ thể progesterone nội bào. Ở liều cao, mifepristone chặn cortisol ở thụ thể glucocorticoid. Tác dụng này gây tác động lên trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến thượng thận, dẫn đến tăng cortisol tuần hoàn, do đó kiểm soát được tình trạng tăng đường huyết ở một số bệnh nhân. Mifepristone có ái lực với thụ thể glucocorticoid II cao hơn so với thụ thể glucocorticoid I
• Trong trường hợp chấm dứt thai kỳ, mifepristone hoạt động bằng cách làm gián đoạn progesterone. Progesterone là hormone chính trong việc chuẩn bị nội mạc tử cung cho quá trình làm tổ cũng như làm cơ thể nhạy cảm với tác dụng của prostaglandin bằng cách tăng tổng hợp và giảm chuyển hóa của chúng. Sự gia tăng prostaglandin dẫn đến chảy máu kinh nguyệt, rối loạn nội mạc tử cung và sau đó chấm dứt kinh nguyệt

Dược động học

Hấp thu

Mifepristone dược thư có sinh khả dụng tuyệt đối của liều uống 20 mg là 69%. Nồng độ đỉnh trong huyết tương: 1,98 mg/L sau liều uống 600 mg duy nhất.

Chuyển hóa

Mifepristone chuyển hóa tại gan, nhờ isoenzym Cytochrome P450 3A4 tạo thành chất chuyển hóa N-monodemethyl hóa (RU 42 633); RU 42 698, do mất hai nhóm metyl ở vị trí 11 beta; và RU 42 698, là kết quả của quá trình hydroxyl hóa đầu cuối của chuỗi 17–propynyl.

Phân bố

Liên kết với protein: Rất cao (98%); chủ yếu là albumin và alpha1-axit glycoprotein.

Thải trừ

Thời gian bán hủy sinh học 18 giờ; bắt đầu chậm và trở nên nhanh hơn theo thời gian.

 Thuốc Mifepristone có tác dụng gì?

Thuốc tránh thai khẩn cấp Mifepristone thường biết đến nhiều nhất với tác dụng làm thuốc tránh thai, sẩy thai và điều trị hội chứng Cushing khi vừa có dấu hiệu, điều trị tình trạng tăng đường huyết

Tác dụng phụ

Thuốc Mifepristone có tốt không? Các phản ứng nghiêm trọng bao gồm thai chết, phản ứng phản vệ, hoại tử biểu bì nhiễm độc, phù mạch và gây quái thai.

Phản ứng vừa phải có thể biểu hiện như hạ kali máu, phù ngoại biên, tăng huyết áp, khó thở, táo bón, hạ đường huyết, chảy máu âm đạo, co thắt tử cung, viêm miệng, bốc hỏa, tăng sản nội mạc tử cung, thiếu máu, suy vỏ thượng thận, sờ nắn và hạ huyết áp.

Các phản ứng nhẹ có thể xảy ra bao gồm buồn nôn, đau bụng, sốt, nôn, mệt mỏi, nhức đầu, tiêu chảy, chóng mặt, viêm xoang, viêm họng, GERD, khó chịu, mất ngủ, phát ban dát sẩn, ngứa, đau vùng chậu, ớn lạnh, kinh nguyệt không đều, mất khả năng cảm xúc và ngất.

Độc tính ở người

• Mifepristone được chuyển hóa ở gan bởi CYP3A4; do đó, các thuốc ức chế CYP3A4 có thể làm tăng nồng độ mifepristone ở bệnh nhân. Ngoài ra, đối với những bệnh nhân dùng nhiều liều mifepristone, chẳng hạn để kiểm soát tình trạng tăng đường huyết trong hội chứng Cushing, thời gian bán hủy của thuốc được báo cáo là khoảng 85 giờ. Trong thời gian này, các triệu chứng quan trọng cần theo dõi là do tim. Hạ kali máu rất phổ biến do tác dụng của cortisol lên các thụ thể Mineralocorticoid không bị đối kháng. Để tránh các vấn đề về độc tính và tác dụng phụ của mifepristone, gợi ý là nên điều chỉnh liều lượng dần dần. Điều cần thiết là phải theo dõi và theo dõi bệnh nhân trong quá trình tăng liều.
• Gần như tất cả phụ nữ dùng mifepristone đều báo cáo các phản ứng bất lợi, và nhiều người có thể sẽ báo cáo nhiều hơn một phản ứng như vậy. Khoảng 90% bệnh nhân báo cáo các phản ứng bất lợi sau khi dùng misoprostol vào ngày thứ ba của quá trình điều trị. Các tác dụng phụ bao gồm chảy máu nhiều hơn so với kỳ kinh nguyệt nhiều, đau bụng, co thắt tử cung, buồn nôn, nôn và tiêu chảy.  Mifepriston 10mg cho con bú uống được không? Do tác dụng phụ gây co bóp tử cung nên thuốc bị chống chỉ định với phụ nữ có thai và cho con bú.
• Trong các thử nghiệm lâm sàng lớn trước khi cấp phép, phá thai nội khoa bằng mifepristone/ misoprostol là an toàn và không kèm theo những bất thường trong xét nghiệm hoặc các trường hợp viêm gan hoặc vàng da. Kể từ khi được cấp phép và sử dụng rộng rãi hơn, chưa có báo cáo nào được công bố về tổn thương gan do mifepristone và misoprostol được sử dụng để phá thai nội khoa.
• Ngược lại, điều trị lâu dài, liều cao hơn bằng mifepristone có liên quan đến tỷ lệ tăng men huyết thanh đáng kể trong quá trình điều trị và hiếm gặp các trường hợp tổn thương gan rõ ràng trên lâm sàng. Trong một báo cáo, tổn thương gan khởi phát sau 2 đến 3 tháng điều trị và được đặc trưng bởi vàng da và ngứa rõ rệt, với mức tăng tối thiểu aminotransferase huyết thanh và phosphatase kiềm điển hình của ứ mật nhẹ như xảy ra khi sử dụng estrogen hoặc steroid đồng hóa. Sinh thiết gan xác nhận tình trạng ứ mật nhẹ. Mặc dù bệnh vàng da nặng và kéo dài nhưng cuối cùng nó cũng được giải quyết mà không có bằng chứng về tổn thương còn sót lại.

Liều dùng

• Nói chung, mifepristone có sẵn dưới dạng viên uống với hàm lượng 200 mg và 300 mg.
• Khi dùng Mifepristone thì thuốc được dùng bằng đường uống với liều thông thường là 200mg liều duy nhất nếu dùng thuốc với mục đích phá thai.
• Trong việc điều trị và kiểm soát đường huyết, hay điều trị triệu chứng của hội chứng cushing Mifepristone được dùng với liều khởi đầu là 300mg/lần/ngày trong bữa ăn. Với những bệnh nhân chưa kiểm soát được bệnh hay chưa đạt hiệu quả điều ftrij có thể dùng Mifepristone với liều tăng thêm 300mg cho mỗi 2-4 tuần đến liều tối đa là 1200mg.
• Với mục đích tránh thai khẩn cấp khi dùng Mifepristone thì nên uống trong vòng 72 giờ sau khi quan hệ với liều 600mg liều duy nhất. Vì vậy
  uống Mifepristone 10mg vẫn có thai nếu dùng thuốc không trong vòng 72 giờ sau khi quan hệ.
• Nếu dùng Mifepristone điều trị u xơ tử cung thì dùng thuốc với liều 25-50mg/lần/ngày
• Với bệnh nhân suy gan liều tối đa khi dùng Mifepristone là 600mg.
• Với bệnh nhân suy thận có độ thanh thải creatinin huyết thanh < 90 ml/phút thì liều Mifepristone tối đa là 600mg.

Tương tác với thuốc khác

• Mifepristone có thể làm tăng nồng độ trong máu và tác dụng của losartan, testosterone, tamsulosin,clonazepam, diazepam ngay cả sau khi bạn đã ngừng dùng Mifepristone một thời gian.
• Sử dụng Mifepristone cùng với heparin có thể làm tăng nguy cơ và/hoặc mức độ nghiêm trọng của chảy máu âm đạo ở phụ nữ.
• Việc kết hợp các loại thuốc này có thể làm tăng đáng kể nồng độ methylergonovine trong máu, điều này có thể làm tăng nguy cơ và/hoặc mức độ nghiêm trọng của các tác dụng phụ.
• Sử dụng Mifepristone cùng với promethazine, oxytocin, quetiapine, tramadol, ondansetron có thể làm tăng nguy cơ nhịp tim không đều, có thể nghiêm trọng và có khả năng đe dọa tính mạng, mặc dù đây là một tác dụng phụ tương đối hiếm gặp

Một vài nghiên cứu về Mifepristone trong y học

Mifepristone: Một phương pháp phá thai nội khoa an toàn và phá thai nội khoa tự quản lý trong thời kỳ hậu trứng cá

Bối cảnh: Quyết định của Tổ chức Y tế Phụ nữ Dobbs kiện Jackson của Tòa án Tối cao Hoa Kỳ vào ngày 24 tháng 6 năm 2022 đã đảo ngược một cách hiệu quả các biện pháp bảo vệ hiến pháp liên bang đối với việc phá thai đã tồn tại từ năm 1973 và trả lại quyền tài phán cho các tiểu bang. Một số bang đã thực hiện lệnh cấm phá thai, một số bang cấm phá thai sau 6 tuần và những bang khác cho phép phá thai với một số trường hợp ngoại lệ hạn chế, chẳng hạn như nếu sức khỏe hoặc tính mạng của người phụ nữ gặp nguy hiểm. Các bang khác đưa ra các dự luật xác định cuộc sống bắt đầu từ lúc thụ tinh. Do những luật mới và được đề xuất này, sự sẵn có của mifepristone trong tương lai, một trong hai loại thuốc được sử dụng để phá thai nội khoa ở Hoa Kỳ, đã trở thành chủ đề tranh luận và suy đoán gay gắt.

Các lĩnh vực chưa chắc chắn: Mặc dù tính an toàn và hiệu quả của nó đã được xác nhận bởi nhiều nghiên cứu, việc sử dụng mifepristone thường xuyên bị chính trị hóa kể từ khi được phê duyệt. Các lĩnh vực nghiên cứu trong tương lai bao gồm mifepristone để chấm dứt thai kỳ và thai chết trong tam cá nguyệt thứ ba và quản lý ung thư cơ trơn.

Những tiến bộ về trị liệu: Việc sử dụng phương pháp phá thai nội khoa không cần chạm, bao gồm việc cung cấp dịch vụ phá thai nội khoa thông qua nền tảng y tế từ xa mà không cần siêu âm sàng lọc hoặc xét nghiệm máu, đã được mở rộng trong đại dịch COVID-19 và các nghiên cứu đã xác nhận tính an toàn của phương pháp này. Với quyết định của Dobbs, việc phá thai hợp pháp sẽ khó tiếp cận hơn và do đó, việc phá thai tự quản lý bằng mifepristone và misoprostol sẽ trở nên phổ biến hơn.

Kết luận: Mifepristone và misoprostol là những thuốc cực kỳ an toàn với nhiều ứng dụng. Trong bối cảnh chính trị đang thay đổi hiện nay, các bác sĩ và những người có khả năng mang thai phải được tiếp cận với những loại thuốc này.

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia, Mifepristone, pubchem. Truy cập ngày 15/09/2023.
2. Blake M. Autry; Roopma Wadhwa, Mifepristone,pubmed.com. Truy cập ngày 15/09/2023.
3. Elizabeth O Schmidt, Adi Katz, Richard A Stein (2022), Mifepristone: A Safe Method of Medical Abortion and Self-Managed Medical Abortion in the Post-Roe Era,,pubmed.com. Truy cập ngày 15/09/2023.