ĐIỀU TRỊ KHÁNG SINH Ở CÁC BỆNH NHIỄM TRÙNG SAU CẤY GHÉP TẠNG

Bài viết Điều trị kháng sinh ở bệnh nhiễm trùng sau cấy ghép tạng tham khảo từ Chương 2 Sách Hướng dẫn điều trị Kháng sinh theo kinh nghiệm (2016) – Nhà xuất bản Y học – tải file PDF tại đây.

Tác giả: PGS.TS. Nguyễn Đạt Anh

Trưởng khoa cấp cứu Bệnh Viện Bạch Mai

Trưởng bộ môn Hồi sức cấp cứu – Trường Đại học Y Hà Nội

Các nhiễm trùng ở người được ghép tạng

Từ viết tắt: BMT/SOT (bone marrow /solid organ transplant): Ghép tủy xương/tạng đặc; CO/HA- MRSA (community-onset/hospital-acquired methicillin-resistant S. aureus): Tụ cầu vàng kháng methicillin khởi phát ngoài cộng đồng/mắc phải trong bệnh viện; MSSA/MRSA (Methicillin-sensitive/resistant S. aureus): Tụ cầu vàng nhạy/kháng với methicillin.

CMV: Cytomegalovirus; HHV(Human Herpes virus): Virus Herpes ở người; EBV: Epstein- Barr virus; PTLD (Posttransplant Epstein-Barr Virus-Associated Lymphoproliferative Disorders): Rối loạn tăng sinh tế bào lympho liên quan với nhiễm CMV ở bệnh nhân sau ghép tạng; RSV (Respiratory Syncytial Virus): Virus hợp bào hô hấp; BK virus (một polyomavirus người, thuộc họ Papovaviridae, virus có phân bố trên toàn cầu, gây nhiễm trùng thận song thường không có biểu hiện lâm sàng ở bệnh nhân có chức năng miễn dịch bình thường.

Ghi chú: Enterobacteriaceae bao gồm: Citrobacter, Edwardsiella, Enterobacter, E. coli, Klebsiella, Proteus, Proviedencia, Shigella, Salmonella, Serratia, Hafnia, Morganella, Yersinia.

Các giai đoạn giảm bạch cầu sau ghép tạng có thể được chia thành giai đoạn pre-engraftment (0 đến 30 ngày sau ghép tủy xương), giai đoạn sớm hoặc post-engraftment (31 đến 100 ngày sau ghép tạng), giai đoạn muộn sau ghép mô (late post-engraftment period) (sau 100 ngày).

^** Levofloxacin 750mg hoặc Moxifloxacin 400mg.

* Điều trị tới khi tình trạng giảm bạch cầu hạt thuyên giảm.

* Không cần dùng liều nạp khi chuyển sang dùng thuốc theo đường uống nếu đang dừng cùng thuốc theo đường tĩnh mạch.

^** Các tương tác thuốc có ý nghĩa có thể gặp với các thuốc ức chế miễn dịch thường dùng (Vd: sirolinus, cyclosporin, tacrolimus). Hồi cứu lại tất cả các thuốc đang dùng đồng thời để phát hiện các tương tác thuốc tiềm ẩn. Voriconazol bị chống chỉ định ở các bệnh nhân đang dùng sirolinus.

* Globulin miễn dịch dùng đường tĩnh mạch (IVIG): 500mg/kg (TM) mỗi 48h/lần.

** Globulin miễn dịch kháng CMV (CMVIG):

Ghép thận: 150 mg/kg (TM) trong vòng 72 giờ sau ghép, sau đó 100 mg/kg (TM) vào các tuần 2,4,6,8, sau đó 50 mg/kg (TM) vào các tuần 12 và 16.

Không phải ghép thân: 150 mg/kg (TM) được cho trong vòng 72 giờ sau ghép, sạu đó 150 mg/kg (TM) vào các tuần 2,4,6,8, sau đó 100mg/kg (TM) vào tuần 12 và 16 sau ghép.

* Probenecid 2g (uống) 3 giờ trước khi dùng cidofovir, 1g vào giờ thứ 2 và giờ thứ 8 sau khi kết thúc truyền dịch. Bệnh nhân cần dùng 1L dịch muối đẳng trương (TM) trước mỗi lần truyền cidofovir; 1L dịch muối đẳng trương thứ hai có thể được truyền cho bệnh nhân trong vòng 1-3 giờ khi bắt đầu truyền cidofovir hoặc ngay sau khi truyền thuốc.

Thời gian điều trị biểu thị tổng thời gian điều trị theo đường TM, điều trị theo đường uống hoặc thời gian điều trị theo đường tĩnh mạch + thời gian điều trị theo đường uống. Hầu hết bệnh nhân khi đang được điều trị theo đường tĩnh mạch có thể dùng được thuốc đường uống nên được chuyển sang điều trị theo đường uống khi tình trạng lâm sàng cải thiện (thường < 72 giờ).

* Nếu < 40kg, dùng liều duy trì là 100mg (uống).

Bạn đọc xem thêm: Nhiễm khuẩn huyết và nhiễm trùng dòng máu liên quan đến Catheter

Nhiễm vi khuẩn máu (Bacteremia)

Biểu hiện lâm sàng: Sốt kèm các cơn lạnh run ± dấu hiệu khu trú. Nếu có dấu hiệu khu trú tạng bị tác động chỉ dẫn nguồn gốc gây nhiễm vi khuẩn máu (Vd: dấu hiệu đường tiết niệu gợi ý sepsis do nhiễm khuẩn tiết niệu).

Xem xét chẩn đoán: Chẩn đoán bằng lâm sàng và được khẳng định bằng cấy máu dương tính.

Lưu ý: Mẫu cấy máu dương tính 3/4 hoặc 4/4 chỉ dẫn có tình trạng nhiễm vi khuẩn máu (bacteremia). Thậm chí chỉ có ¼ lần cấy máu dương tính với một tác nhân gây bệnh không thường gặp có thể có ý nghĩa lâm sàng trong trường hợp ghép tủy/ghép tạng đặc. Ý nghĩa của 1 trong 4 mẫu cấy máu mọc tụ cầu không có coagulase là kém rõ ràng. Có vi khuẩn mọc trong máu thuộc loại S. epidermidis thường có liên quan với đường truyền tĩnh mạch, song ở một số đối tượng bị suy giảm miễn dịch, vi sinh vật này có thể là tác nhân gây bệnh mà không có ổ bệnh ở đường tĩnh mạch.

Xem xét điều trị: Trong ghép tạng đặc, kháng sinh bao phủ theo kinh nghiệm cần nhắm tới tụ cầu vàng (S. aureus) và Enterobacteriaceae. Thường không cần dùng kháng sinh bao phủ đối với P.aeruginosa do các bệnh nhân này không phải là người bị giảm bạch cầu hạt. Nếu nguồn gây nhiễm khuẩn là đường truyền tĩnh mạch trung tâm, cần rút bỏ đường truyền tĩnh mạch này. Trong giai đoạn trong vòng 30 ngày kể từ khi ghép tủy xương, kháng sinh cần bao phủ cả P. aeruginosa cho tới khi xử trí được tình trạng giảm bạch cầu hạt. Sốt tiếp diễn sau điều trị kháng sinh thích hợp 1 tuần gợi ý sự có mặt của nhiễm Candida máu hoặc một nhiễm khuẩn nấm lan tỏa khác.

Tiên lượng: Tốt, khi được điều trị kháng sinh sớm và nếu thích hợp nên rút bỏ đường truyền tĩnh mạch.

Nhiễm Candida máu (Candidemia)

Biểu hiện lâm sàng: Sốt và các cơn lạnh run ± dấu hiệu khu trú. Nếu có dấu hiệu khu trú, tạng bị tác động chỉ dẫn nguồn gốc của nhiễm nấm máu (Vd: vị trí đường truyền tĩnh mạch trung tâm sưng đỏ gợi ý nhiễm nấm huyết liên quan với đường truyền tĩnh mạch).

Xem xét chẩn đoán: Candida và Fusarium là các tác nhân nấm gây bệnh thường gặp nhất kết hợp với nhiễm nấm huyết ở bệnh nhân ghép tủy xương/ ghép tạng.

Lưu ý: Không được thừa nhận rằng tất cả các nhiễm trùng Candida đều là C. albicans. Candida không phải albicans thường gặp hơn ở bệnh nhân ghép tạng đặc. Điều trị theo kinh nghiệm cần nhắm tới điều trị nhiễm trùng Candida không phải albicans trong khi chờ kết quả và điều trị cũng sẽ bao gồm cả C. albicans (bao gồm cả các chủng Candida kháng fluconazol). Do tỷ lệ tử vong/ tàn phế liên quan với nhiễm Candida huyết cao hơn nhiều so với nhiễm khuẩn huyết, điều trị theo kinh nghiệm cần được bắt đầu càng sớm càng tốt khi nghi vấn có tình trạng nhiễm Candida máu. Aspergillus, thường gặp sau ghép tủy xương/ghép tạng, bệnh phẩm nuôi cấy máu hiếm khi mọc tác nhân gây bệnh.

Tiên lượng: Liên quan với tình trạng miễn dịch nền và sự nhanh chóng điều trị kháng nấm theo kinh nghiệm và nếu thích hợp, rút bỏ catheter tĩnh mạch trung tâm.

Nhiễm khuẩn hệ thần kinh trung ương (viêm não/viêm màng não)

Biểu hiện lâm sàng: Biểu hiện viêm não/viêm màng não điển hình (sốt, đau đầu ± gáy cứng, thay đổi tình trạng ý thức).

Xem xét chẩn đoán: Dịch não tùy thường cho thấy tế bào lympho chiếm ưu thế, với nồng độ acid lactic bình thường hoặc giảm và glucose thấp trong dịch não tủy. Có thể chẩn đoán được viêm não do HSV, CMV, HHV-6 bằng cách tiến hành làm PCR dịch não tủy.

Lưu ý: Các bệnh nhân bị viêm não do Listeria thường có kết quả nhuộm Gram dịch não tủy âm tính, song gần như Listeria luôn mọc khi nuôi cấy dịch não tủy. Viêm não do HSV và listeria điển hình có hồng cầu trong dịch não tủy. Chụp CT/ MRI não giúp loại trừ tổn thương khối choán chỗ của hệ thần kinh trung ương. Có thể không gặp tình trạng gáy cứng trong viêm màng não.

Xem xét điều trị: Viêm não do CMV hiếm gặp song có thể điều trị được, có thể thấy cải thiện cả lâm sàng và hình ảnh học. Tuy vậy, các khiếm khuyết thần kinh thường vẫn còn lại. Viêm võng mạc do CMV, thường gặp trong HIV, song không thường gặp ở bệnh nhân ghép tủy xương/ghép tạng.

Tiên lượng: Liên quan với tình trạng miễn dịch nền và sự nhanh chóng điều trị cho bệnh nhân.

Nhiễm khuẩn hệ thần kinh trung ương (ápxe não/các tổn thương khối choán chỗ)

Biểu hiện lâm sàng: Các bệnh nhân ghép tủy xương/ghép tạng với ápxe/tổn thương khối choán chỗ trong não có biểu hiện bằng co giật/bất thường dây thần kinh sọ. Tình trạng tinh thần vẫn tỉnh táo, trái ngược với các bệnh nhân bị viêm não và không thấy có dấu hiệu gáy cứng, trái ngược với hầu hết các bệnh nhân bị viêm màng não.

Xem xét chẩn đoán: Chụp CT/MRI não là biện pháp chẩn đoán được ưa chuộng và sinh thiết não là phương pháp chẩn đoán xác định cuối cùng. Phân tích dịch não tủy thường không hữu ích đối với các tổn thương khối choán chỗ, ngoại trừ các nhiễm khuẩn do M. tuberculosis hoặc C. neoformans. Với nhiễm trùng do C. neoformans, test tìm kháng nguyên cryptococcal trong dịch não tủy sẽ dương tính và nhuộm mực tàu dịch não tủy có thể dương tính. Với M. tuberculosis, xét nghiệm tìm tế bào kháng cồn-toan trong dịch não tủy đôi khi dương tính, song nuôi cấy có gía trị cao và PCR là phương tiện chẩn đoán thường được ưu tiên chọn dùng.

Lưu ý: Các bệnh nhân bị ápxe não/tổn thương khối choán chỗ trong não cần được chụp CT/MRI đầu trước khi tiến hành chọc dịch não tủy. Để tránh xẩy ra thoát vị não trong khi chọc dịch não tủy, nếu có tổn thương khối choán chỗ trong não, chọc dịch não tủy nên được một bác sĩ có kinh nghiệm tiến hành và chỉ nên lấy một lượng dịch não tủy tối thiểu.

Xem xét điều trị: M. tuberculosis và C. neoformans hoàn toàn có thể điều trị được. Cần đảm bảo sử dụng một kháng sinh có thể thâm nhập vào màng não/não. Nếu không thể sử dụng được TMP, TMP-SMX hoặc minocyclin đối với nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương do Nocardia, sử dụng Iinezolid hoặc meropenem (với liều màng não) có thể hữu ích.

Tiên lượng: Liên quan với tình trạng miễn dịch nền và sự nhanh chóng điều trị cho bệnh nhân.

Viêm phổi (các thâm nhiễm phổi dạng nốt, thùy phổi, phân thùy phổi)

Biểu hiện lâm sàng: Viêm phổi mắc phải từ cộng đồng cấp hoặc bán cấp với các triệu chứng hô hấp và sốt.

Xem xét chẩn đoán: Các bệnh nhân ghép tủy xương/ghép tạng với các thâm nhiễm thùy/ phân thùy phổi rất thường bị nhiễm khuẩn do các tác nhân gây bệnh thường gặp gây viêm phổi mắc phải từ cộng đồng ở người bình thường (Vd: phế cầu (S. pneumoniae), H. influenzae, Legionella). Biểu hiện lâm sàng của viêm phổi mắc phải từ cộng đồng ở bệnh nhân ghép tạng không thể phân biệt được với biểu hiện của viêm phổi mắc phải từ cộng đồng ở người bình thường. Tuy nhiên, bệnh nhân ghép tủy xương/ghép tạng đặc được biểu hiện bằng tình trạng bán cáp với thâm nhiễm thùy/phân thùy phổi thường do nhiễm khuẩn bởi các tác nhân gây bệnh ở phổi với khởi phát lâm sàng chậm hơn. (Vd: Nocardia, Aspergillus). Nhiễm khuẩn do L .micdadei thường gặp ở bệnh nhân sau ghép tủy xương/ghép tạng đặc và có thể tạo tổn thương hang. Điều trị theo kinh nghiệm sẽ không bao phủ được tất cả các tác nhân gây bệnh có thể gặp, vì vậy cần sinh thiết mô để chẩn đoán xác định và điều trị đặc hiệu. Các biện pháp chẩn đoán được ưu tiên áp dụng cho bệnh nhân bao gồm sinh thiết phổi xuyên phế quản, sinh thiết bằng kim nhỏ qua da hoặc sinh thiết phổi mở, mà không phải là rửa phế quản-phế nang lấy bệnh phẩm do biện pháp này có thể âm tính trong các nhiễm khuẩn xâm lấn mô, Vd: nhiễm trùng do Aspergillus.

Lưu ý: Các bệnh nhân được biểu hiện bằng tình trạng khởi phát bán cấp viêm phổi mắc phải từ cộng đồng sẽ do có tác nhân gây bệnh khác với viêm phổi mắc phải từ cộng đồng cấp tính. Không gặp tác nhân gây bệnh là Pneumocystis carinii (PCP)/Cytomegalovirus (CMV) trong các thâm nhiễm thùy/phân thùy phổi. Khác với Legionella sp, L.micdadei là một vi sinh vật có tính kháng cồn- toan không hoàn toàn và vi khuẩn này nhạy với TMP-SMX (cũng như doxycyclin và quinolon).

Xem xét điều trị: Bệnh nhân ghép tủy xương/ghép tạng đặc với viêm phổi mắc phải từ cộng đồng khởi phát cấp tính được điều trị bằng cùng các kháng sinh sử dụng để điều trị viêm phổi mắc phải từ cộng đồng ở người bình thường. Kháng sinh bao phủ theo kinh nghiệm được nhằm tới cà tác nhân vi khuẩn gây bệnh điển hình và không điển hình. Nếu không thấy tình trạng lâm sàng cải thiện sau 72 giờ, tiến hành sinh thiết xuyên phế quản hoặc sinh thiết phổi để phát hiện các tác nhân gây bệnh không phải là vi khuẩn (Vd: Nocardia, Aspergillus). Tái nhiễm trùng do Nocardia có thể cần tới 6-12 tháng điều trị.

Tiên lượng: Tốt nhất với các thâm nhiễm cấp tình thùy phổi/phân thùy phổi. Kết quả không thật khả quan đối với các thâm nhiễm phổi bán cấp cũng như
thâm nhiễm thùy phổi/phân thùy phổi bán cấp hoặc mạn tính liên quan với tình trạng bệnh.

Viêm phổi kẽ (thâm nhiễm phổi lan tỏa)

Biểu hiện lâm sàng: Khởi phát âm thầm tình trạng viêm phổi kẽ thường được đi kèm với sốt nhẹ. Không có thâm nhiễm thùy/phân thùy phổi.

Xem xét chẩn đoán: Thâm nhiễm lan tỏa hai bên phổi, các tổn tương thâm nhiễm này có thể kín đáo hay lan rộng, thuộc vào hai nhóm biểu hiện lâm sàng: nhóm có và nhóm không có giảm oxy hóa máu/tãng gradient oxy giữa phế nang và động mạch. Thâm nhiễm phổi lan tỏa song không có giảm oxy hóa máu gợi ý một căn nguyên không do nhiễm khuẩn (Vd: suy tim ứ huyết, phản ứng thuốc có biểu hiện ở phổi, chảy máu phổi). Chẩn đoán phân biệt tình trạng thâm nhiễm phổi lan tỏa với giảm oxy hóa máu bao góm nhiễm PCP, CMV, HSV, virus hợp bào hô hấp (RSV), HHV-6, VZV.Test PCR định lượng đối với bệnh phẩm thu rửa phế quản-phế nang tìm CMV, VZV, virus hợp bào hô hấp (RSV), HHV-6 có thể giúp ích cho chẩn đoán. Đối với các thâm nhiễm khoảng kẽ có giảm oxy hóa máu, chụp Xquang phổi có thể cho thấy các bất thường không đáng kể, song phim chụp cắt lớp vi tính ngực cho kết quả rõ hơn. Nhiễm khuẩn do CMV/PCP có thể cần tiến hành sinh thiết mô để chẩn đoán xác định. Tăng rất cao LDH gợi ý PCP (PCP = b1,3 D-glucan + Aspergillus galactomannan). Sinh thiết xuyên phế quản thường được ưa dùng hơn, song có thể sử dụng kỹ thuật lấy bệnh phẩm qua rửa phế quản-phế nang. Tần suất mắc viêm phổi do CMV cao nhất trong ghép phổi và ghép tủy xương.

Lưu ý: Do các nhiễm khuẩn ở bệnh nhân ghép tủy xương/ghép tạng đặc xẩy ra theo trình tự, nhiều bệnh nhân bị viêm phổi do PCP có thể có nhiễm khuẩn CMV hoặc HHV-6 nền. Trong ghép tùy xương, chỉ đơn đọc phát hiện được CMV trên bệnh phẩm sinh thiết phổi đã gợi ý virus này là tác nhân gây bệnh tiên phát. Các test huyết thanh học giúp cho chẩn đoán nhiễm CMV (tăng IgM với CMV); tăng tải lượng virus CMV (CMV viral loads) phản ánh tình trạng tái hoạt hóa virus ở bạch cầu máu ngoại biên, mà không phải là viêm phổi. Viêm phổi do CMV được chẩn đoán bằng cách chứng minh có tác động “cytopathic” của CMV (CMV CPEs) (các hạt vùi trong tế bào) với bệnh phẩm sinh thiết phổi/rửa phế quản-phế nang phổi. (Cytopathic effects [CPE] là các thay đổi thoái hóa trong tế bào [nhất là trong nuôi cấy mô) có liên quan với sự nhân lên của một số loại virus; khi trong nuôi cấy mô, tình trạng lan truyền của virus chỉ khu trú bởi lớp tráng thạch agar tác động “cytopathic” có thể dẫn tới sự hình thành mảng bám). Viêm phổi do Candida không tồn tại như một bệnh lý tách biệt độc lập song chỉ hãn hữu như một phần của tình trạng nhiễm trùng Candida xâm lẫn/lan tỏa.

Xem xét điều trị: Trong các loại viêm phổi bán cấp lan tỏa, viêm phổi do PCP hoàn toàn có thể điều trị được. Điều trị ban đầu đối với viêm phổi do CMV bằng ganciclovir TM; sau khi lâm sàng cải thiện, điều trị hoàn chỉnh liệu bằng valganciclovir (uống) tới khi chữa khỏi bệnh. Nếu sau điều trị, khi có tăng nồng độ kháng nguyên CMV hoặc PCR định lượng, điều trị chặn trước để dự phòng bị viêm phổi do CMV bằng valganciclovir 900mg (uống) mỗi 24h/lần tới khi mức kháng nguyên CMV trở lại mức trước đó hoặc PCR định lượng không thể phát hiện được kháng nguyên CMV trong huyết thanh.

Tiên lượng: Liên quan với tình trạng miễn dịch nền, sự nhanh chóng tiến hành điều trị và tình trạng sức khỏe chung của bệnh nhân.

==>>> Đọc thêm: Điều trị kháng sinh cho các nhiễm khuẩn thần kinh trung ương

Viêm gan (virus)

Biểu hiện lâm sàng: Sốt với tăng SGOT/SGPT ± đau vùng hạ sườn phải.

Xem xét chẩn đoán: Do CMV có vai trò đặc biệt quan trọng đối với bệnh nhân ghép tủy xương/ghép tạng, phải luôn chỉ định xét nghiệm phát hiện CMV đối với các trường hợp được ghép tạng đặc có tăng SGOT/SGPT. Sinh thiết gan với nhuộm hóa mô miễn dịch giúp chẩn đoán bệnh; PCR định lượng có thể hữu ích. Trước khi ghép tạng cho bệnh nhân, nên tiến hành xét nghiệm HIV, HBV, HCV cho cả người cho và người nhận tạng ghép. Các virus khác gây viêm gan cấp do virus sau ghép tạng bao gồm EBV, HHV-6, VZV, adenovirus và influenza. Viêm gan do virus thường được đi kèm với giảm bạch cầu ở một mức độ nào đó. Có thể xuất hiện một vài tế bào lympho không điển hình và tăng-transaminases huyết thanh nhẹ hoặc rõ rệt. Nhiễm virus máu do CMV là biểu hiện thường gặp nhất của nhiễm trùng do CMV ở các bệnh nhân ghép tủy xương/ghép tạng. CMV có xu hướng ưu tiên gây nhiễm trùng đối với tạng được ghép và viêm gan do CMV đặc biệt thường gặp trong ghép gan. Viêm gan thể không có vàng da (Anicteric hepatitis) thường gặp hơn viêm gan thể có vàng da (icteric hepatitis).

Lưu ý: Chẩn đoán viêm gan do CMV hoạt động ở bệnh nhân được ghép tạng mang tính sống còn do CMV là một loại virus gây điều biến miễn dịch, cộng thêm tác động ức chế miễn dịch thực của điều trị ức chế miễn dịch sau ghép. Không được dựa trên hiệu giá IgM/lgG đối với CMV để chẩn đoán tình trạng này.

Xem xét điều trị: CMV cần được điều trị tích cực để hạn chế tới mức thấp nhất tình trạng khiếm khuyết điều biến miễn dịch tiềm ẩn khi nhiễm trùng CMV do khuyết tật điều hòa miễn dịch này có thể dễ khiến cho bệnh nhân mắc phải các tác nhân gây bệnh cơ hội không phải là virus và tăng nguy cơ bị thải ghép mạn trong ghép tạng đặc. Nồng độ kháng nguyên hoặc PCR định lượng đối với CMV tăng lên trước khi bị nhiễm trùng CMV. Vì vậy, khi nồng độ kháng nguyên hoặc PCR định lượng CMV tăng, cần bắt đáu điều trị ngăn chặn sớm bằng valganciclovir 900 mg (uống) mỗi 12h/lần cho tới khi mức kháng nguyên CMV hoặc PCR định lượng trở lại mức trước đó. Không có điều trị đối với EBV.

Tiên lượng: Nếu được điều trị sớm, CMV đáp ứng tốt với điều trị. CMV liên quan với tình trạng thải ghép mạn tính ở người nhận ghép tạng đặc, vì vậy dự phòng hoặc chẩn đoán/điều trị sớm có vai trò sống còn đối với bệnh nhân.

Tài liệu tham khảo

1. Bouza E, Burillo A, Munoz p. Antimicrobial Therapy of Clostridium difficile-associated diarrhea. Med Clin N Am 90: 1141-63, 2006.
2. Boyce JM. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Lancet Infect Dis 5:653-663,2005.
3. Bradley SF. Infections in long-term-care residents. Infect Med 22:168-172,2005.
4. Bratu s. Therapeutic approach to complicated skin and soft tissue infections: methicillin- susceptible and methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Antibiotics for Clinicians 10: S35-28,2006.
5. Breman JG, Henderson DA. Diagnosis and management of smallpox. N Engl J Med 346:1300-1308,2002.
6. Carratala J, Martin-Herrero JE. Mykietiuk A, et al. Clinical experience in the management of community-acquiredpneumonia: lessons from the use of fluoroquinolones. Clin Microbiol Infect 12:2-11,2006.
7. Castro p, Soriano A, Escrich c, et al. Linezolid treatment of ventriculoperitoneal shunt infection without implant removal. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 24:603-06,2005.
8. Celebi G, Baruonu F, Ayoglu F, et al. Tularemia, a reemerging disease in northwest Turkey: epidemiological investigation and evaluation of treatment responses. Jpn J Infect Dis 59:229-234,2006.
9. Centers for Disease Control. Anthrax: preventive therapy. Down loaded from http7/www/ bt.cdc.gov/agent/anthrax/ faq/ pre- ventive.asp, 2006.
10. Centers for Disease Control. Consensus statement: tularemia as a biological weapon: medical and public health management http://www.bt.cec.gov/ agent/tularemia/tularemia-biological- weapon-abstract.asp, 2006.
11. Chastre J, Wolff M, Fagon JY, et al. Comparison of 8 vs 15 days of antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia in adults. JAMA 290; 2588-2598,2003.
12. Chen XM, Leithly JS, Paya cv, et al. Cryptosporidiosis. N Engl J Med 346: 1723-1731,2002.
13. Chiou CC, Does penicillin remain the drug of choice for pneumococcal pneumonia in view of emerging in vitro resistance? Clin Infect Dis 42:234-7, 2006.
14. Collins J, Ali-lbrahim A, Smoot DT. Antibiotic therapy for Helicobacter pylori. Med Clin N Am 90:1125-40,2006.
15. Cono J, Craga JD, Jamieson DJ, et al. Prophylaxis and treatment of pregnant women for emerging infections and bioterrorism emergencies. Emerg Infect Dis 12: 1631- 1637, 2006.
16. Cunha BA. Antibiotic selection in the penicillin-allergic patient. Med Clin North Am 90: 1257-64,2006.
17. Cunha BA. Antimicrobial therapy of multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae, vancomycin-resistant enterococci, and methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Med Clin North Am 90: 1165-82, 2006.
18. Cunha BA. The atypical pneumonias: clinical diagnosis and importance. Clin Microbiol Infect 12:12-4,2006.
19. Cunha BA. Oral antibiotic therapy of serious systemic infections. Med Clin North Am 90:1197-222,2006.
20. Cunha BA. Persistent s. aureus bacteremia: Clinical Pathway for diagnosis and treatment. Antibiotics for Clinicians 10: S39-46,2006.
21. Cunha BA. Staphylococcal aureus acute bacterial end -ocarditis (ABE): clinical pathway for diagnosis and treatment. Antibiotics for Clinicians 10: S29-33,2006.
22. Cunha BA. Ventilator-associated pneumonia: monotherapy is optimal if chosen wisely. CritCare 10:141,2006.
23. Cunha BA.’ Herpes ’’simplex-1 (HSV-1) pneumonia. Infect Dis Practice 29: 375- 78,2005.
24. Cunha BA. Malaria vs. Typhoid fever: a diagnostic dilemma? Am J of Med 118: 1442-43, 2005.
25. Cunha BA. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus: clinical manifestations and antimicrobial therapy. Clin Microbiol Infect 11:33-42, 2005.
26. Cunha BA. Pseudomonas aeruginosa: resistance and therapy. Semin Respir Infect 17:231-9,2002.
27. Cunha BA. Clinical relevance of penicillin- resistant Streptococcus pneumoniae. Semin Respir Infect 17:204-14,2002.
28. Cunha BA. Smallpox: An Oslerian primer. Infectious Disease Practice 26: 141-148, 2002.
29. Cunha BA. Osteomyelitis in the elderly. Clin Infect America Guidelines for hospital-acquired pneumonia in the intensive care unit. Clin Infect Dis 35: 287-273,2002.
30. Cunha BA. Bioterrorism in the emergency room: Anthrax, tularemia, plague, ebola and smallpox. Clinical Microbiology & Infection 8:489-503,2002.
31. Cunha BA. Central nervous system infections in the compromised host. A diagnostic approach. Infect Dis Clin 15:67-590,2001.
32. Cunha BA. Effective antibiotic resistance and control strategies. Lancet 357:1307-1308, 2001.
33. Cunha BA. Nosocomial pneumonia: Diagnostic and therapeutic considerations. Medical Clinics of North America 85:79-114,2001.
34. Cunha BA. Community acquired pneumonia: diagnostic and therapeutic considerations. Medical Clinics of North America 85:43-77,2001.
35. Cunha BA. Pneumonias in the compromised host. Infect Dis Clin 15:591-612,2001.
36. GagliottiC, NobilioL, MilandriM,etal. Macrolide prescriptions and erythyromycin resistance for Streptococcus pyogenes. Clin Infect Dis 42:1153-6,2006.
37. Giamarellou H, Treatment options for multidrug-resistant bacteria. Anti Infect Ther4:601-18,2006.
38. Gomes cc, Vormittag E, Santos CR, Levin AS. Nosocomial infection with cefalosporin- resistant Klebsiella pneumoniae Is not associated with increased mortality. Infeơ Control and Hosp Epidemiol 27: 907-12, 2006.
39. Gould IM. The clinical significance of methicillin-resistant Staphylococcus aureus. J Hosp Infect 61:277-282,2005.
40. Grabenstein JD. Vaccines: Countering anthrax: vaccines and immunoglobulins. Clin Infect Dis 46:129-136,2008.
41. Gupta R, Warren T, Wald A. Genital herpes. Lancet 370:2127-2137,2007.
42. Haque NZ, Zervos MJ. Vancomycin-Resistant Enterococcal Infections: clinical manifestations and Management. Infections in Medicine 23:14-19,2006.
43. Hayakawa K, Nakagawa K. Treatment of infected total knee arthroplasty. Infect Diseases in Clin Practice 14:211 -215,2006.
44. Heldman AW, Hartert TV, Ray SC, et al. Oral antibiotic treatment of right-sided staphylococcal endocarditis in injection drug users: prospective randomized comparison with parenteral therapy. Am J Med 101:68-76,1996.
45. Hotchkiss RS, Karl IE. The pathophysiology and treatment of sepsis. N Engl J Med 348: 138-50,2003.
46. Huang H, Flynn NM, King JH,et al. Comparisons of community-associated methicillin- resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and hospital-associated MSRA infections in Sacramento, California. Journal of Clinical Microbiology. 44:2423-28, 2006.
47. Johnson DH, Cunha BA. Infections in alcoholic cirrhosis. Infectious Disease Clinics 16: 363-372 2001.
48. Johnson LB, Saravolatz LD. Community- acquired MRSA: current epidemiology and management issues. Infections in Medicine 23:6-10,2006.
49. Joseph SM, Peiris MD, D. Phil et al. The severe acute respiratory syndrome. N Engl J Med 349:2431-41,2003.
50. Kallen AJ, Mu Y, Bulens s, et al. Health care- associated invasive MRSA infections, 2005-2008. JAMA 304:641-648,2010.
51. Kanafani ZA, Khalife N, Kanj ss, Araj GF, Khalifeh M, Sharara Al. Antibiotic use in acute cholecystitis: practice patterns in the absence of evidence-based guidelines. J Infect 51:128-134,2005.
52. Kauffman CA. Endemic mycoses in patients with hematologic malignancies. Semin Respir Infect 17:106-12,2002.
53. Kauffman CA. Managing fungal pneumonias: a review of the new therapies. J Crit Illness 20:30-35, 2005
54. KawaiN,ldemat$u H,Iwaki N,et al.Comparisons of the effectiveness of zanamivir and oseltamivir against influenza A/H1N1, A/ H3N2, and B. Clin Infect Dis 48. 996-99, 2009.
55. Khardori N, Kanchanapoom T. Overview of biological terrorism: Potential agents and preparedness. Clin Microbiol News 27: 1, 2005.
56. Kim Al, Saab s. Treatment of hepatitis c. Am J Med 118:808-815,2005.
57. Kimberlin DW, Rouse DJ. Genital herpes. N Engl J Med 350:1970-7,2004.
58. Lai CL, Ratziu V, Yuen MF, et al. Viral hepatitis B. Lancet 362: 2089-94,2003.
59. Lamas c. Diagnostic strategy for blood culture-negative endocarditis. Clin Infect. Dis. 51:141-142, 2010.
60. Leather HL, Wingard JR. Infections following hematopoietic stem cell transplantation. Infect Dis Clin North Am 15: 483-520, 2001.
61. Linden PK. Treatment options for vancomycin- resistant enterococcal infections. Drugs 62:425-41,2002.
62. Lipsky BA, Berendt AR, Deery HG, et al. Diagnosis and Treatment of Diabetic Foot Infections. Clin Infect Dis 39:885-910, 2004.
63. Lipsky BA, Byren I, Hoey CT. Treatment of bacterial prostatitis. Clin Infect Dis. 50:1641-1652,2010.
64. Loddenkemper R, Sagebiel D, Brendel A. Strategies against multidrug-resistant tuberculosis. Eur Resplr J Suppl 36: 66S-77S, 2002.
65. Lok AS. Chronic hepatitis B. N Engl J Med 346: 1682-3,2002.
66. Lok AS, MacMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 45:507-539,2007.
67. Maartens G, Wilinson RJ Tuberculosis. Lancet 370:2030-2043, 2007.
68. Martin SS, Hollingsworth CL, Norfolk SG, et al. Reversible cardiac dysfunction associated with pandemic 2009 influenza A (H1N1). Chest. 137:1195-1997,2010.
69. McLaughlin SP, Carson cc Urinary tract infections in women. Med Clin North Am 88:417-29,2004.
70. Systematic review and meta-analysis: reminder systems to reduced catheter- associated urinary tract infections and urinary catheter use in hospitalized patients. Clin Infect Dis. 51:550-560,2010.
71. Mermel LA. What is the Predominant Source of Intravascular Catheter Infections? Clin Infect Dis 52:211-212,2011.
72. Metlay JP, Fishman NO, Joffe MM, et al. Macrolide resistance in adults with bacteremic pneumococcal pneumonia. Emerging Infect Dis 12:1223-30,2006.
73. Michalopoulos A, Falagas ME. Treatment of Acinetobacter infections. Expert Opin Pharmacotherapy. 11:779 788, 2010.
74. Minnaganti V, Cunha BA. Infections associated with uremia and dialysis. Infect Dis Clin 16: 385-406,2001.
75. Musher DM, Musher BJ. Contagious acute gastrointestinal infections. N Engl J Med 351:2417-27,2004.
76. Musher DM, Aslam s, Logan N, et al. Relatively poor outcome after treatment of Clostridium difficile colitis with metronidazole. Clin Infect Dis 40: 1586- 1590,2005.
77. Mylonakis E, Calderwood SB. Infective endocarditis in adults. N Engl J Med 345: 1318,2001.
78. Nicholson KG, Wood JM, Zambon M. Influenza. Lancet 362:1733-45, 2003.
79. Nucci M, Anaissie E, Betts RF, et al. Early removal of central venous catheter in patients with candidemia does not improve outcome: analysis of 842 patients from 2 randomized clinical trials. Clin Infect. Dis. 51:295-303,2010.
80. Parry CM, Hien TT, Dougan G, et al. Typhoid fever. N Engl J Med 347:1770-82,2002.
81. Peipert JF. Genital Chlamydial Infections. N Engl J Med 349:2424-30, 2003.
82. Perea 5, Patterson TF. Invasive Aspergillus infections in hematologic malignancy patients. Semin Resplr Infect 17: 99-105, 2002.
83. Perencevich EN, Diekema DJ. Decline in invasive MRSA infection, where to go from here? JAMA 304:687-689,2010.