Ganciclovir

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Ganciclovir

Tên danh pháp theo IUPAC

2-amino-9-(1,3-dihydroxypropan-2-yloxymethyl)-1H-purin-6-one

Nhóm thuốc

Thuốc chống virus

Mã ATC

J – Kháng khuẩn tác dụng toàn thân

J05 – Thuốc chống Virus dùng toàn thân

J05A – Thuốc chống Virus trực tiếp

J05AB – Nucleotide và Nucleotide trừ các chất ức chế Enzym phiên mã ngược

J05AB06 – Ganciclovir

S – Các giác quan

S01 – Thuốc mắt

S01A – Thuốc chống nhiễm khuẩn

S01AD – Các thuốc kháng Virus

S01AD09 – Ganciclovir

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

DD

Mã UNII

P9G3CKZ4P5

Mã CAS

82410-32-0

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C9H13N5O4

Phân tử lượng

255.23 g/mol

Cấu trúc phân tử

Ganciclovir là một oxopurine được thay thế bằng guanine bởi nhóm [(1,3-dihydroxypropan-2-yl)oxy]methyl ở vị trí 9.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 4

Số liên kết hydro nhận: 6

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt tôpô: 135Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 18

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 250 °C

Độ tan trong nước: 4300mg/L (25 °C)

Hằng số phân ly pKa: 2.2 và 9.4

Chu kì bán hủy: 4 – 5,7 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 1 – 2%

Dạng bào chế

Ganciclovir viên uống: Ganciclovir 250 mg, 500 mg.

Lọ bột pha tiêm: 500 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Viên nang ganciclovir nên được bảo quản ở nhiệt độ 5-25°C và bột vô trùng ganciclovir natri nên được bảo quản ở nhiệt độ phòng; nên tránh tiếp xúc với nhiệt độ vượt quá 40°C. Khi được bảo quản theo chỉ dẫn, bột vô trùng có hạn sử dụng là 3 năm kể từ ngày sản xuất.

Nguồn gốc

Ganciclovir là một kháng virus được phát triển vào những năm 1980 dành riêng cho việc điều trị các bệnh do virus cytomegalovirus (CMV). CMV có thể gây ra các biến chứng nghiêm trọng ở người có hệ thống miễn dịch yếu, chẳng hạn như bệnh nhân đã nhận ghép tạng hoặc những người mắc HIV/AIDS.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Ganciclovir là một hợp chất giả nucleosid với cấu trúc tương tự guanin và acyclovir. Nó hiệu quả chống lại nhiều loại virus, bao gồm Herpes simplex loại I (HSV-1), loại II (HSV-2), Cytomegalovirus (CMV), Virus Epstein-Barr, Varicella zoster (VZV) và Herpes simplex 6.

Dù cơ chế hoạt động cụ thể của ganciclovir chưa được giải thích hoàn toàn, người ta tin rằng nó can thiệp vào quá trình tổng hợp DNA. Khi nhập vào cơ thể, ganciclovir chuyển hóa thành dạng ganciclovir triphosphat, một chất giả mạo dGTP (deoxyguanosin-5’-triphosphat), làm gián đoạn và ngăn quá trình sao chép DNA của virus.

Người ta cho rằng quá trình chuyển hóa này bắt đầu khi ganciclovir được enzym thymidin kinase hoặc deoxyguanosin kinase phosphoryl hóa. Khả năng phosphoryl hóa của ganciclovir trong tế bào không nhiễm cũng khá cao, đặc biệt là trong tế bào phân chia nhanh như tế bào tủy xương. Một số giả định cho rằng ganciclovir hoạt động hiệu quả hơn acyclovir đối với CMV là do quá trình dị hóa chậm hơn và sự phosphoryl nhanh hơn.

Ganciclovir được ứng dụng điều trị các ca viêm võng mạc do CMV ở bệnh nhân HIV/AIDS và các bệnh nhiễm CMV khác. Nó cũng được dùng để phòng ngừa nhiễm CMV ở những người suy giảm miễn dịch.

Về phổ tác dụng, ganciclovir hoạt động tốt trên nhiều loại virus Herpes, đặc biệt là HSV-1, HSV-2 và CMV. Tuy nhiên, đã có báo cáo về sự kháng thuốc của một số chủng virus, đặc biệt khi bắt đầu với liều cao hoặc điều trị kéo dài. Khả năng này có thể xuất phát từ sự thiếu hoặc giảm enzym hoặc giảm nhạy của polymerase DNA của virus.

Ứng dụng trong y học

Ganciclovir là một biểu tượng không thể thiếu trong viện dược liệu y học, đặc biệt trong điều trị các bệnh liên quan đến vi rút. Được biết đến như một “cứu tinh” đối với nhiều bệnh nhân bị nhiễm vi rút, thuốc này đã đem lại sự cải thiện đáng kể cho chất lượng cuộc sống của họ.

Về cơ bản, Ganciclovir hoạt động như một thuốc chống vi rút. Nó ngăn chặn sự phát triển và phân chia của vi rút, đặc biệt là vi rút Cytomegalovirus (CMV). CMV là một vi rút thuộc họ Herpes, thường gây ra nhiễm trùng ở người có hệ miễn dịch yếu, như người nhiễm HIV hoặc những bệnh nhân sau phẫu thuật cấy ghép. Vi rút này cũng có thể gây ra viêm võng mạc mắt, một tình trạng có thể dẫn đến mất thị lực nếu không được điều trị kịp thời.

Ở những bệnh nhân mắc AIDS hoặc những người có hệ miễn dịch bị suy giảm, viêm võng mạc do CMV là một trong những biến chứng phổ biến. Ganciclovir, khi được sử dụng kịp thời và đúng cách, có thể ngăn chặn sự tiến triển của bệnh và bảo vệ thị lực của bệnh nhân.

Những bệnh nhân đã trải qua phẫu thuật cấy ghép, như cấy ghép tạng, thường phải sử dụng thuốc ức chế hệ miễn dịch để ngăn ngừa việc cơ thể từ chối tạng mới. Tuy nhiên, việc này cũng làm yếu đi hệ miễn dịch, tăng nguy cơ nhiễm CMV. Ganciclovir thường được kê đơn như một biện pháp phòng ngừa hoặc điều trị sớm khi có dấu hiệu nhiễm vi rút.

Dược động học

Hấp thu

Ganciclovir hấp thu không hiệu quả qua đường tiêu hóa. Sinh khả dụng khi uống chỉ khoảng 5%, nhưng có thể tăng lên 6-9% khi dùng cùng bữa ăn.

Trên nhóm người có miễn dịch suy giảm nhiễm CMV và thận bình thường, sau khi tiêm truyền 1 giờ với liều 5mg/kg mỗi 12 giờ, thuốc đạt nồng độ huyết tương cao nhất 9,5-11,6 microgam/ml và nồng độ thấp nhất khoảng 1,6 microgam/ml. Đối với bệnh nhân nhiễm HIV, khi uống liều 1g mỗi 8 giờ, nồng độ thuốc trong huyết tương có thể đạt tới 0,85 microgam/ml và 0,96 microgam/ml khi dùng cùng bữa ăn.

Phân bố

Khi tiêm tĩnh mạch, thuốc phân bố rộng đến mọi mô và dịch trong cơ thể, bao gồm dịch mắt và dịch não tủy. Trong dịch não tủy, nồng độ thuốc biến thiên từ 7-70% so với huyết tương. Thuốc liên kết với protein chỉ chiếm 1-2%.

Chuyển hóa

Ganciclovir chủ yếu giữ nguyên, không bị chuyển hóa ở gan ngoại trừ quá trình chuyển thành ganciclovir triphosphat ở trong tế bào.

Thải trừ

Ở người có thận bình thường, thuốc có hai pha thải trừ: pha đầu tiên có thời gian nửa đời khoảng 0,23-0,76 giờ và pha cuối cùng khoảng 2,5-3,6 giờ. Thời gian nửa đời thải trừ trung bình sau tiêm tĩnh mạch là 2,5-4,5 giờ và sau khi uống là 4-5,7 giờ. Đối với người suy giảm chức năng thận, thời gian này có thể kéo dài tới 28,5 giờ.

Phần lớn thuốc được loại trừ qua đường thận, chủ yếu trong dạng không thay đổi trong nước tiểu. Lọc máu có thể giảm nồng độ thuốc trong huyết tương xuống còn khoảng 50%.

Phương pháp sản xuất

Bắt đầu bằng việc kết hợp 2-O-(Acetoxymethyl)-1,3-di-O-benzylglycerol và N2,9-diacetylguanine, trong môi trường sulfolane, sử dụng axit p-toluenesulfonic làm xúc tác. Sau giai đoạn ngưng tụ, đồng phân cần thiết được tách ra thông qua quá trình kết tinh từ toluen. Đồng thời, quy trình debenzyl hóa được thực hiện dưới sự tác động của 20% palladihydroxide. Cuối cùng, việc loại bỏ nhóm acetyl được thực hiện bằng dung dịch NH4OH trong methanol đậm đặc, thu được Ganciclovir.

Độc tính ở người

Ganciclovir thường gây ra các biến cố liên quan đến huyết học. Đáng chú ý, bệnh nhân sử dụng ganciclovir có thể gặp phải giảm bạch cầu hạt, thiếu máu (chiếm tỷ lệ 20 – 25%), giảm tiểu cầu (6%), và giảm bạch cầu trung tính (5% khi dùng qua đường uống và 14% khi tiêm). Tình trạng giảm bạch cầu trung tính thường xuất hiện trong tuần đầu tiên hoặc tuần thứ hai của liệu pháp ganciclovir. Bệnh nhân AIDS có nguy cơ cao hơn đối với biến cố này so với những người có suy giảm miễn dịch từ nguyên nhân khác. Các bệnh nhân có miễn dịch yếu do tác dụng của thuốc lại dễ bị giảm tiểu cầu hơn so với bệnh nhân AIDS.

Ở mức quá liều, ganciclovir có thể gây giảm bạch cầu trung tính, nôn mửa, tăng tiết nước bọt, ra máu trong phân, giảm tế bào máu và teo tinh hoàn. Phương pháp xử lý chủ yếu gồm việc cung cấp hỗ trợ y tế, truyền dịch và thẩm tách máu (loại bỏ khoảng 50% lượng thuốc). Trong tình huống cần thiết, việc sử dụng yếu tố kích thích tạo máu cũng nên được xem xét.

Tính an toàn

Ganciclovir trong các thử nghiệm trên động vật đã cho thấy khả năng gây quái thai và ảnh hưởng tiêu cực đối với phôi thai khi dùng ở liều mức như ở người. Thông tin về việc sử dụng thuốc trong trường hợp mang thai còn hạn chế. Nên tránh sử dụng ganciclovir khi mang thai hoặc chỉ nên sử dụng khi lợi ích đối với mẹ vượt trội so với rủi ro có thể gây ra cho thai nhi. Đặc biệt, phụ nữ trong độ tuổi sinh sản nên áp dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả trong thời gian điều trị bằng ganciclovir.

Mặc dù không rõ ràng liệu ganciclovir có bài tiết qua sữa mẹ hay không, nhưng do nhiều loại thuốc khác có thể làm vậy và vì ganciclovir đã cho thấy nguy cơ gây quái thai và ung thư ở động vật, việc sử dụng thuốc này trong thời gian cho con bú có thể ảnh hưởng đến sức khỏe của trẻ sơ sinh. Đề nghị các bà mẹ ngừng cho con bú khi sử dụng ganciclovir và tiếp tục duy trì việc không cho con bú ít nhất 72 giờ sau khi dùng liều cuối cùng.

Đối với trẻ em dưới 13 tuổi, hiệu quả và an toàn của ganciclovir chưa rõ ràng. Do đó, việc sử dụng thuốc cho trẻ em yêu cầu sự thận trọng và cần cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ.

Tương tác với thuốc khác

Zidovudin: Ganciclovir trong nghiên cứu in vitro đã chứng tỏ khả năng làm giảm hiệu quả của zidovudin trong việc chống lại HIV. Đồng thời, cả hai thuốc này có thể gây tác dụng phụ đối với máu. Do đó, nên tránh kết hợp chúng trong liệu pháp điều trị.

Didanosin: Ganciclovir đã thể hiện khả năng đối kháng với didanosin trong điều trị chống lại HIV ở nghiên cứu in vitro, mặc dù ảnh hưởng lâm sàng chưa rõ ràng. Việc dùng didanosin trước ganciclovir 2 giờ hoặc kết hợp cùng lúc cả hai có thể ảnh hưởng đến hiệu suất của chúng.

Foscanet: Foscanet và ganciclovir cùng nhau có hiệu quả chống lại CMV và virus HSV-2. Sự kết hợp này có thể cung cấp hiệu quả điều trị tốt hơn, mặc dù mức độ độc tính với máu cũng có thể tăng lên.

Probenecid: Việc kết hợp probenecid và ganciclovir có thể tăng hiệu suất của ganciclovir, do probenecid giảm bài tiết ganciclovir qua thận.

Thuốc tác động đến hệ miễn dịch: Khi dùng ganciclovir, nên xem xét việc giảm liều thuốc ảnh hưởng tới hệ miễn dịch như azathioprin và corticosteroid để tránh làm giảm chức năng tủy xương và hệ miễn dịch.

Thuốc độc hại đối với thận: Sự kết hợp giữa ganciclovir và các thuốc như cyclosporin, amphotericin B đối với bệnh nhân ghép tạng có thể gây độc với thận, yêu cầu giám sát cẩn trọng.

Một số thuốc khác: Ganciclovir khi kết hợp với các thuốc như dapson và adriamycin có thể tăng độc tính. Do đó, nên tránh dùng đồng thời với những thuốc này.

Kết hợp với imipenem/cilastatin: Đồng thời sử dụng với ganciclovir có thể gây ra triệu chứng co giật.

Lưu ý khi sử dụng Ganciclovir

Khi tiêm thuốc, nên thực hiện cẩn trọng. Tránh tiêm nhanh hay tiêm một lượng lớn cùng một lúc.

Đối với bệnh nhân có chức năng thận giảm sút, việc điều chỉnh liều dùng là cần thiết. Đối với người cao tuổi hoặc bệnh nhân có vấn đề về thận, việc xác định liều dùng nên dựa trên chỉ số thanh thải creatinin trong huyết thanh.

Vì ganciclovir có thể ảnh hưởng đến huyết học, việc theo dõi chỉ số máu là quan trọng, đặc biệt là các chỉ số liên quan đến bạch cầu và tiểu cầu. Nên tiến hành kiểm tra máu 2-3 lần/tuần khi tiêm và ít nhất 1 lần/tuần cho liệu pháp duy trì.

Cần đặc biệt chú ý với bệnh nhân có tiền sử các vấn đề huyết học, như giảm số bạch cầu, hoặc những người đã từng có phản ứng với thuốc khác. Những người được điều trị bằng các thuốc ức chế tủy xương hoặc phóng xạ cũng cần thận trọng.

Để bệnh nhân hiểu rõ hơn, cần thông báo rằng ganciclovir không chữa lành hoàn toàn bệnh viêm võng mạc do CMV. Bệnh có thể tái phát, đặc biệt khi hệ miễn dịch bị suy yếu. Việc kiểm tra mắt định kỳ, khoảng cách 6 tuần một lần, là cần thiết.

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng ganciclovir có tiềm năng gây đột biến gen và ung thư. Ganciclovir cũng có thể ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của nam giới. Bệnh nhân nam nên sử dụng biện pháp tránh thai trong thời gian điều trị và kéo dài ít nhất 90 ngày sau khi hoàn thành liệu pháp.

Một vài nghiên cứu của Ganciclovir trong Y học

Tác dụng của Valganciclovir đối với thính giác ở Cytomegalovirus bẩm sinh

Mục tiêu: Tìm kiếm bằng chứng hiện có về tác dụng có lợi của (val)ganciclovir đối với thính giác ở trẻ em bị nhiễm cytomegalovirus bẩm sinh (cCMV) và xác định các câu hỏi nghiên cứu trong tương lai.

Thiết kế nghiên cứu: Đánh giá có hệ thống theo các nguyên tắc Mục báo cáo ưu tiên cho Đánh giá có hệ thống và Phân tích tổng hợp, các tìm kiếm được thực hiện trong PUBMED, EMBASE và WEB OF SCIENCE vào ngày 15 tháng 12 năm 2021.

Phương pháp: Các nghiên cứu cung cấp kết quả thính giác cụ thể cho từng tai sau khi điều trị cho trẻ bị mất thính lực liên quan đến cCMV bằng (val)ganciclovir đã được giữ lại.

Một phân tích tổng hợp [Tỷ lệ chênh lệch Peto (OR), Trình quản lý đánh giá 5.3] đã được thực hiện để so sánh kết quả nghe giữa trẻ được điều trị và trẻ không được điều trị.

Công cụ của Viện Y tế Quốc gia được sử dụng để đánh giá chất lượng và tính không đồng nhất được đánh giá bằng số liệu thống kê I2.

Kết quả: Mười tám nghiên cứu với tổng số 682 bệnh nhân được điều trị đã được đưa vào tổng quan hệ thống. Phân tích tổng hợp của chúng tôi cho thấy rằng điều trị cho trẻ khiếm thính có triệu chứng dẫn đến cải thiện thính giác nhiều hơn [Peto OR 7,72, khoảng tin cậy (CI) 95% 3,08-19,34] và giảm thính lực ít hơn (Peto OR 0,23, KTC 95% 0,10-0,57). So với tỷ lệ cải thiện và xấu đi là 9,4% và 28,2% ở nhóm không được điều trị, tỷ lệ của nhóm được điều trị lần lượt là 44,5% và 6,3%.

Kết luận: Có đủ bằng chứng trong tài liệu để hỗ trợ điều trị bằng (val)ganciclovir cho trẻ em bị cCMV có triệu chứng và mất thính lực. Tuy nhiên, cho đến ngày nay, vẫn chưa có đủ bằng chứng về vai trò có lợi tiềm năng của (val)ganciclovir đối với kết quả nghe của trẻ bị mất thính lực đơn độc, mất thính giác khởi phát muộn và cCMV không triệu chứng.

Nhu cầu cấp thiết cho các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên trong tương lai vẫn tồn tại. Việc tiêu chuẩn hóa các định nghĩa và phác đồ điều trị sẽ tạo ra sự thống nhất trong các nghiên cứu trong tương lai.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Ganciclovir, truy cập ngày 14 tháng 8 năm 2023.
2. De Cuyper E, Acke F, Keymeulen A, Dhooge I. The Effect of (Val)ganciclovir on Hearing in Congenital Cytomegalovirus: A Systematic Review. Laryngoscope. 2022 Nov;132(11):2241-2250. doi: 10.1002/lary.30027. Epub 2022 Jan 24. PMID: 35072277.
3. Pubchem, Ganciclovir, truy cập ngày 14 tháng 8 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội