Đại cương bệnh lý hệ nội tiết và chuyển hóa

Tác giả: PGS.TS. Lê Thị Luyến,

ThS.BS. Trần Thị Thanh Huyền, ThS.BS. Phan Thị Tố Như

Bài viết Đại cương bệnh lý hệ nội tiết và chuyển hóa được trích trong chương 6 sách Bệnh học (tái bản lần thứ hai năm 2021, có sửa chữa bổ sung), Nhà xuất bản y học.

Mục tiêu học tập:

• Trình bày được khái niệm hệ nội tiết và hormon.

• Nêu được các khái niệm về rối loạn nội tiết: cường năng nội tiết và suy giảm nội tiết

• Nêu được nguyên tắc chung điều trị các rối loạn nội tiết.

• Trình bày được tóm tắt giải phẫu – sinh lý tuyến giáp, tuyến thượng thận

• Trình bày được sinh lý insulin và chuyển hóa glucose.

1. KHÁI NIỆM HỆ NỘI TIẾT VÀ HORMON

1.1. Chức năng của hệ nội tiết

Hệ nội tiết có những chức năng chủ yếu sau:

• Duy trì hằng định nội môi, bảo đảm môi trường cho hoạt động chuyển hỏa tại tế bào.
• Giúp cơ thể có thể đáp ứng được với các trường hợp khẩn cấp chẳng hạn đói, nhiễm trùng, chấn thương hay stress tâm lý.
• Tác động đối với quá trình tăng trưởng.
• Đảm bảo hoạt động sinh sản.

Hệ nội tiết tham gia vào quá trình điều hòa chức năng giữa các cơ quan khác nhau thông qua các hormon với mục đích đảm bảo hằng định nội môi.

1.2. Hormon

Hormon là các chất hóa học được giải phóng vào máu từ các loại tế bào đặc biệt của các tuyến nội tiết hoặc một nhóm tế bào sản xuất, sau đó nó được máu đưa vận chuyển tới các tế bào của cơ quan đích. Khi lưu hành trong máu, những hormon sẽ ảnh hưởng đến chức năng của các cơ quan đích, có thể là tuyến nội tiết hay các cơ quan khác trong cơ thể. Một số hormon sẽ tác động đến các tế bào của cơ quan nơi nó được giải phóng (hiệu ứng cận tiết), hay thậm chí là tác động trên cùng một loại tế bào ( được gọi là hiệu ứng tự tiết).

Hormon là bản chất của:

• Peptid có kích thước không giống nhau
• Steroids (dẫn xuất từ cholesterol)
• Dẫn xuất acid amin

Các hormon của tuyến nội tiết chính trong cơ thể:

Các tuyến nội tiết chính và các hormon liên quan được minh họa trong Hình 1.

(Nguồn: www.msdmanuals.com/vi/ Tổng quan về hệ thống nội tiết)

• Vùng dưới đồi: bài tiết các hormon giải phóng và ức chế, hormon được bài tiết bởi nhân trên thị và nhân cạnh não thất là ADH (vasopressin) và oxytocin chứa ở thuỳ sau tuyến yên.
• Tuyến yên: GH, ACTH, TSH, FSH, LH, Prolactin do thùy trước của tuyến yên bài tiết ra.
• Tuyến giáp: là nơi bài tiết calcitonin, T3 và T4
• Tuyến cận giáp: bài tiết ra hormon parathormon (PTH).
• Tuyến tụy nội tiết: bài tiết somatostatin, insulin, glucagon, .
• Tuyến thượng thận: vỏ thượng thận bài tiết aldosteron, androgen, cortisol. Adrenalin và noradrenalin do tủy thượng thận bài tiết ra.
• Tuyến buồng trứng: bài tiết 2 hormon là progesteron và estrogen
• Tuyến tinh hoàn: bài tiết testosteron.
• Rau thai: bài tiết HCG (Human Chorionic Gonadotrophin), eprogesteron, strogen, HCS (Human Chorionic Somatomammotrophin), relaxin.

Điều hòa bài tiết hormon

Cơ chế bài tiết hormon theo sự điều khiển từ tuyến chỉ huy đến tuyến đích và theo cơ chế điều hoà ngược từ tuyến đích đến tuyến chỉ huy. Nồng độ hormon luồn hằng định, thích ứng được với hoạt động của cơ thể và sự thay đổi của môi trường là nhờ vào cơ chế bài tiết hormon này, phần lớn các hormon được bài tiết theo cơ chế điều khiển ngược. Bên cạnh đó, sự bài tiết hormon còn được điều hoà theo nhịp sinh học và các chất truyền đạt thần kinh, chủ yếu vẫn là cơ chế điều hoà ngược.

2. RỐI LOẠN NỘI TIẾT

Rối loạn nội tiết có thể là rối loạn sơ cấp hay rối loạn thứ cấp, là hậu quả của:

• Rối loạn rối loạn sơ cấp: Rối loạn chức năng bắt nguồn từ chính tuyển nội tiết ngoại vi
• Rối loạn thứ phát: Suy tuyến yên và cường tuyến yên.

Các rối loạn có thể dẫn đến sự sản sinh quá mức hormon hay thiếu hụt hormon. Rối loạn nội tiết giảm chức năng do thiếu hụt hormon thường hiếm gặp vì những mô bất thường sẽ đáp ứng lại với hormon. Suy giảm chức năng nội tiết thường không đặc hiệu và các biểu hiện của nó thường âm thầm.

2.1. Cường năng nội tiết

Cường năng của tuyến nội tiết có thể do một hay nhiều nguyên nhân dưới đây:

• Tuyến yên bị kích thích quá mức.
• Mô tăng nhạy cảm với hormon.
• Ung thư từ các mô khác có thể sản sinh ra hormon (sản xuất hormon ngoại bào).
• Sự dư thừa hormon do sử dụng hormon ngoại sinh.
• Tuyến nội tiết quá sản hoặc tân sinh.
• Các kháng thể kích thích các tuyến nội tiết ngoại vi (chẳng hạn như cường giáp do Basedow).

Nếu một tuyến nội tiết ngoại bị rối loạn hoạt động, nó có thể nhanh chóng giải phóng hormon được lưu trữ (ví dụ, hormon tuyến giáp được giải phóng trong viêm tuyến giáp bán cấp) hoặc sản xuất quá nhiều các hormon.

2.2. Suy giảm chức năng nội tiết

Suy tuyến yên có thể là nguyên nhân dẫn đến giảm chức năng của tuyến nội tiết. Nó có thể là do các rối loạn bẩm sinh hoặc mắc phải ( khối u, nhiễm trùng, ngộ độc, bệnh mạch máu, bệnh tự miễn).

Rối loạn bẩm sinh làm suy tuyến nội tiết có thể xảy ra khi mất một gen hay sản sinh một hormon bất thường. Mặt khác, khi tuyến nội tiết ngoại vi bị suy thì tuyến yên sẽ lại tăng sản xuất hormon; điều này lại làm tăng sinh tuyến nội tiết ngoại vi đó, làm bệnh trở nên trầm trọng hơn.

2.3. Xét nghiệm về rối loạn nội tiết

Triệu chứng của rối loạn nội tiết thường âm thầm và không đặc hiệu do đó các biểu hiện trên lâm sàng chỉ được phát hiện sau nhiều năm hay nhiều tháng. Đối với bệnh này, chẩn đoán sinh hóa thường rất cần thiết, nó giúp xác định nồng độ trong máu của hormon các nội tiết ngoại vi, hormon tuyến yên, hoặc cả hai.

Định lượng hormon cần được thực hiện vào một thời gian nhất định trong ngày bởi nó có nhịp sinh học. Hormon có nồng độ thay đổi trong thời gian ngắn (chẳng hạn hormon LH) cần có 3 hoặc 4 giá trị trong 1 hoặc 2h hoặc sử dụng một mẫu máu trộn. Hormon thay đổi theo từng tuần (ví dụ testosterone) thì phải lấy các giá trị xét nghiệm cách nhau 1 tuần.

Định lượng hormon trong máu

Hormon tự do hoặc có hoạt tính sinh học (hormon không gắn với một chất liên kết nào đó) thường được gọi là hormon dạng hoạt động. Hormon dạng hoạt động được định lượng bằng các phương pháp tách hormon tự do và albumin gắn hormon khỏi hên kết với globulin.

Ước tính hormon trong máu

Các nồng độ hormon tự do có thể tính gián tiếp thông qua đo nồng độ của protein liên kết và tổng lượng hormon trong huyết thanh.Tuy nhiên phương pháp này không chính xác nếu khả năng liên kết với protein của hormon đã bị thay đổi do rối loạn.

Có một số trường hợp, sử dụng các ước tính gián tiếp khác để định lượng hormon trong máu. Ví dụ, về hormon tăng trưởng (GH, Growth Hormon) có thời gian bán thải trong huyết thanh ngắn và rất khó phát hiện, yếu tố tăng trưởng 1 giống insulin (IGF-1, Insulin-like Growth Factor-1) được sản xuất để đáp ứng với GH, thường được xác định là chỉ số hoạt động của GH. Nồng độ hormon có hoạt tính sinh học thường được định lượng trong máu.

Ngoài ra, có thể xác định nồng độ hormon trong nước tiểu hoặc nước bọt (ví dụ: định lượng cortisol tự do trong nước tiểu để chẩn đoán bệnh Cushing).

Các xét nghiệm động học

Một số trường hợp cần xét nghiệm động học. Vì vậy, trong trường hợp các cơ quan giảm chức năng, có thể cần làm test kích thích (ví dụ Test kích thích ACTH), trong trường hợp cường chức năng, cần làm test ức chế (ví dụ:, ức chế dexamethason).

2.4. Nguyên tắc chung điều trị rối loạn nội tiết

Liệu pháp hormon thay thế trong trường hợp hormon thiếu:

Cho dù rối loạn nội tiết là nguyên phát hay thứ phát (ngoại trừ GH, một loại hormon tuyến yên thay thế được sử dụng cho bệnh lùn tuyến yên) thì suy tuyến nội tiết được điều trị bằng cách thay thế hormon. Nếu bệnh sinh do kháng lại hormon hiện tại, có thể dừng các thuốc giảm kháng hormon (ví dụ như metformin hoặc thiazolidinedion điều trị ĐTĐ typ 2). Một số ít trường hợp sử dụng thuốc kích thích hormon.

Kiềm chế sản xuất hormon quá mức:

Liệu pháp phóng xạ, phẫu thuật và các loại thuốc ức chế sản xuất hormon được sử dụng để điều trị cường chức năng tuyến nội tiết. Có thể tiến hành điều trị bệnh thông qua chất đối kháng thụ thể hormon.

3. TÓM TẮT GIẢI PHẪU – SINH LÝ TUYẾN GIÁP

3.1. Giải phẫu

Tuyến giáp là một tuyến nội tiết nằm trước sụn giáp, có hai thuỳ và một eo ở giữa. Nó nằm trong bao giáp nhưng gắn với sụn giáp nên có thể quan sát thấy tuyến giáp di chuyển theo thanh quản mỗi khi thực hiện động tác nuốt.

Nguồn cung cấp máu cho tuyến giáp là các nhánh động mạch, tĩnh mạch giáp trên và dưới. Cấu tạo lên tuyến giáp là các nang tuyến, trong lòng các nang tuyến này có chứa chất keo chủ yếu là thyroglobulin.

3.2. Sinh tổng hợp hormon tuyến giáp

Hormon tuyến giáp được tổng hợp tại tế bào nang giáp (được minh họa trong Hình 6.2.) bao gồm 4 giai đoạn:

Quá trình bắt iod: Nguồn iod từ thức ăn hấp thu vào máu rồi vào tế bào tuyến giáp theo cơ chế vận chuyển tích cực. Do đó, nồng độ iod trong tế bào tuyến giáp cao hơn nồng độ trong máu ( thông thường cao hơn 30 lần và tối đa có thể tới 250 lần).

Oxy hóa ion iodua thành dạng oxy hóa của ion nguyên tử: lod gắn vào tyrosine sau khi vào tế bào tuyến giáp để tạo ra mono – iodotyrosine (MIT) và diiodotyrosine (DIT) quá trình này nhờ vào xúc tác của enzym peroxidase.

Trường hợp MIT và DIT để tạo thành triiodothyronine (T3) và tetra – iodothyronin (T4, còn gọi là thyroxin).

Giải phóng T3 và T4 vào máu: Nếu cơ thể cần dùng đến hormon tuyến giáp, nó sẽ được tách ra khỏi thyroglobulin nhờ men và giải phóng vào máu và đi tới cơ quan đích. Khi đến cơ quan đích hormon lại được chuyển thành T3 là chủ yếu.

(Nguồn: Pathology and Therapeutics for Pharmacists – A Basis for Clinical Pharmacy Practice, 3rd edition, 2008)

3.3. Điều hoà bài tiết

Điều hòa bài tiết hormon giáp theo các cơ chế sau (minh họa trong Hình 6.3.).

Nếu trong máu có nồng độ hormon tuyến giáp giảm, vùng dưới đồi sẽ tiết ra TRF, từ đó kích thích tuyến yên tiết TSH rồi kích thích tuyến giáp tăng cường tổng hợp và bài tiết T3, T4 và ngược lại.

Cơ chế tự điều hoà (hiệu ứng Wolff – Chaikoff): khi nồng độ iod vô cơ trong máu hay trong tuyến giáp tăng cao sẽ khiến việc bài tiết T3, T4 bị ức chế bằng cách giảm thu nhận iod.

Hình 6.3. Cơ chế điều hoà bài tiết hormon tuyến giáp(Nguồn: Pathology and Therapeutics for Pharmacists – A Basis for Clinical Pharmacy Practice, 3rd edition, 2008)

3.4. Tác dụng của hormon tuyến giáp

Các tác dụng của hormon tuyến giáp được tóm tắt trong Bàng 6.1.

Phát triển cơ thế: tăng tốc độ phát triển cơ thể trong thời kỳ đang lớn, thúc đẩy sự trưởng thành và phát triển não trong thời kỳ bào thai và vài năm đầu sau khi sinh.

Tăng chuyển hóa tế bào: tăng chuyển hoá đối với hầu hết các mô trong cơ thể, tăng tốc độ các phản ứng hoá học, tăng tiêu thụ và thoái hoá thức ăn. Tăng tổng hợp ATP nhằm cung cấp năng lượng đảm bảo hoạt động chức năng.

Chuyển hóa các chất:

• Chuyển hoá glucid: tăng thoái hoá glucose ở tế bào và phân giải glycogen ở gan, tăng tạo đường mới ở gan và tăng hấp thu glucose ở ruột, đồng thời tăng bài tiết insulin.
• Chuyển hóa lipid: giảm cholesterol toàn phần (tăng receptor LDL ở gan).

Tác dụng lên hệ tim mạch: tăng lượng máu đến mô, về tim; tăng vận tốc tuần hoàn; tăng huyết áp tâm thu; nhịp tim tăng.

Tác dụng lên hệ thần kinh – cơ: kích thước và chức năng của não được thúc đẩy phát triển. Tăng phản ứng của cơ, tăng hoạt hoá synap thân kinh.

Tác dụng lên hệ sinh dục: thúc đẩy sự phát triển và hoạt động bình thường của hệ sinh dục.

Bảng 6.1. Tác dụng của hormon tuyến giáp

Hệ cơ quan chức năng		Tác dụng
Chuyển hoá	Năng lượng	↑ tiêu thụ oxy và phân ly oxit ↑Tốc độ chuyển hoá cơ bản, ↑ nhiệt độ
	Lipid	↓cholesterol toàn phần (↑ receptor LDL gan)
	Carbohydrate	T hấp thu từ ruột
Tim mạch		↑lực co cơ (↑ receptor β adrenergic) ↑ tần số tim, ↑ công suất tim Giãn mạch ngoại vi
Thận		Giữ lại dịch
Thần kinh		Phát triển hệ thần kinh
Sự phát triển		Phát triển cơ thể, gồm cả xương

4. TÓM TẮT GIẢI PHẪU – SINH LÝ VỎ THƯỢNG THẬN

4.1. Giải phẫu

Tuyến thượng thận ở người gồm hai tuyến nằm ở cực trên của hai thận, nặng khoảng 8 -lOg, phần vỏ chiếm 90% trọng lượng, phần tuỷ chiếm 10%, quanh tuyến có lớp vỏ bao bằng mô sợi. vỏ thượng thận gồm 3 lớp:

• Lớp cầu: là lớp ngoài cùng gồm các tế bào chứa ít lipid, nằm ngay dưới bao xơ, tiết ra aldosteron.
• Lớp bó: ở phần giữa, gồm các tế bào chứa nhiều lipid nên gọi là các tế bào trong, các bó đi từ lớp lưới đến lớp cầu, tiết ra cortisol và androgen.
• Lớp lưới: lớp trong cùng gồm các tế bào chứa ít lipid, có các hạt lipofuscin.

Lớp bó và lớp lưới chịu ảnh hưởng của ACTH – tuyến yên.

4.2. Tác dụng sinh học và điều hoà bài tiết các hormon vỏ thượng thận

4.2.1. Nhóm mineral corticosteroid

Hormon chủ yếu là aldosteron (hoạt tính mạnh), ngoài ra desoxycorticosteron (hoạt tính yếu và lượng bài tiết ít).

Tác dụng của aldosteron:

• Tăng tái hấp thu Na+, tăng bài tiết K+ và H+ ở tế bào ống thận theo cơ chế hoạt hoá hệ gen ở nhân tế bào ống thận làm tăng tổng hợp Na+- K+- ATPase.
• Tăng thể tích dịch ngoại bào và không làm thay đổi nhiều nồng độ Na+ máu, nếu tăng aldosteron kéo dài gây tăng huyết áp động mạch.
• Tăng tái hấp thu Na+ và bài xuất K+ qua tế bào ống tuyến mồ hôi và tuyến nước bọt.

Điều hoà bài tiết aldosteron không liên quan tới nồng độ ACTH máu, các yếu tố tham gia điều hoà bài tiết là:

• Nồng độ K+ dịch ngoại bào tăng sẽ làm tăng tiết aldosteron.
• Nồng độ Na+ dịch ngoại bào giảm làm tăng tiết aldosteron.
• Tăng hoạt động của hệ thống renin I angiotensin làm tăng tiết aldosteron.

4.2.2. Nhóm glucocorticosteroid

Hormon chủ yếu là cortisol, tác dụng của cortisol như trong Bảng 6.2.

Bảng 6.2. Tác dụng của glucocorticosteroid

Tác dụng	Cơ chế
Chuyển hóa Glucid	↑ Glucose máu:↑ tân tạo đường ở gan (từ protein)↓ sử dụng glucose ở tế bào.
Protid	↑ phân giải proteinGan: ↑ nhập acid amin vào TB, ↑ tổng hợp protein.TB khác: ↑ thoái hoá protein, ↓ tổng hợp protein.
Lipid	↑ thoái hoá lipid↑ thoái hoá lipid ở mô mỡ, ↑ acid béo tự do↑ lắng đọng và phân bố lại mỡ trong cơ thể (ứ đọng mỡ ở mặt, ngực, bụng).
Nước và điện giải	Na+: ↑ tái hấp thu Na+ và nước ở ống thậnK+, Ca++: ↑ thải trừ ở ống thận
Chống viêm	ức chế di chuyển bạch cầu về ổ viêm ức chế phospholipase A2 làm giảm phần ứng viêm.Bền vững màng lysosom, ức chế các men tiêu thể
Chống dị ứng	ức chế giải phóng histamin.
Tế bào máu và hệ thống miễn dịch	T số lượng hồng cầu , bạch cầu, tiểu cầu, T đông máu ị số lượng bạch cầu ái toan, lympho ị kích thước các mô lympho ức chế chức năng thực bào, sản sinh kháng thể

Cortisol được bài tiết theo chu kỳ ngày đêm, phụ thuộc nồng độ ACTH của tuyến yên, nhịp bài tiết cortisol cao nhất lúc 7 – 8h, thấp nhất lúc 23h. (Hình 6.4.)

(Nguồn: Pathology and Therapeutics for Pharmacists – A Basis for Clinical Pharmacy Practice, 3rd edition, 2008)

4.2.3. Nhóm androgen

Androgen hoạt động như những tiền chất để chuyển dạng thành hormon testosteron và dihydrotestosteron. Cường androgen gây nam hoá ở nữ và phát triển các đặc tính sinh dục nam trước tuổi dậy thì.

4.3. Các hội chứng lâm sàng của rối loạn chức năng vỏ thượng thận

Phần lớn hội chứng suy thượng thận ảnh hưởng đến nồng độ của tất cả các hormon vỏ thượng thận. Suy giảm chức năng có thể là tiên phát (giảm chức năng tại tuyến: Bệnh Addison) hoặc thứ phát (do thiếu kích thích tuyến thượng thận từ tuyến yên hoặc vùng dưới đồi) hoặc suy thượng thận cấp (cấp cứu nội khoa do thiếu hụt corticosteroid cấp tính).

Cường chức năng tuyến thượng thận gây ra hội chứng lâm sàng khác biệt:

• Tăng tiết glucocorticosteroid (Hội chứng Cushing)

• Tăng tiết aldosteron (Hội chứng cường aldostreron)

• Tăng tiết androgen (nam hóa)

5. SINH LÝ INSULIN VÀ CHUYỂN HÓA GLUCOSE

5.1. Sinh lý insulin

Insulin (trọng lượng phân tử 5.800 Da) là một phức hợp có 51 acid amin và gồm hai chuỗi, chuỗi A có 21 acid amin, chuỗi B có 30 acid amin, nối với nhau bởi hai câu nối disulfit. Insulin được tổng hợp từ tế bào beta tuyến tụy, các tế bào khác trong tiểu đảo tụy là tế bào a (sản xuất glucagon) và tế bào 5 (sản xuất somatostatin). Tiểu đảo tụy chiếm chưa đến 3% khối lượng tuyến tụy. Insulin được dự trữ trong các hạt ở tuyến tụy dưới dạng tiền chất chưa có hoạt tính là proinsulin (trọng lượng phân tử 9000 Da), proinsulin sẽ bị tách ra thành insulin và c – peptid trước khi vào máu tĩnh mạch cửa. Thời gian bán huỷ của insulin được xác định khoảng 5 phút. Khoảng 50% insulin bị phân huỷ ở gan, c – peptid bị thanh thải lâu hơn nên nó là chất chỉ điểm cho chức năng của tế bào beta tuyến tụy. Nồng độ glucose máu có vai trò chính trong kiểm soát việc bài tiết insulin. Khi nồng độ glucose máu tăng sẽ kích thích cả sự tổng hợp và bài tiết insulin, nồng độ acid amin và chất béo cũng thúc đẩy sự bài tiết insulin. Ngoài ra kích thích thần kinh giao cảm và thần kinh phó giao cảm cũng có thể làm tăng bài tiết insulin.

Sự bài tiết insulin

Insulin được bài tiết ở mức cơ sở liên tục trong vòng 24 giờ, không phụ thuộc lượng thức ăn đưa vào, mức cơ sở này khoảng 1 UI/ giờ, góp phần điều hoà chuyển hoá và thúc đẩy thu nạp glucose vào trong tế bào. Sau bữa ăn có thêm một lượng insulin được bài tiết thành hai pha. Pha 1 rất ngắn, trong vòng 1 phút khi mức glucose máu tăng, insulin sẽ được giải phóng từ các hạt ở tuyến tụy vào máu. Nếu đường huyết tiếp tục tăng cao, quá trình tổng hợp insulin được kích thích, pha 2 xuất hiện chậm sau 45 phút nhưng kéo dài, khoảng 5-10 UI/ giờ được bài tiết sau mỗi bữa ăn. Do đó đường cong nồng độ insulin máu gần như song song đường cong nồng độ glucose, phản ánh mỗi thay đổi dù nhỏ trong nhu cầu cung cấp năng lượng của cơ thể.

Receptor của insulin

Các receptor của có ái lực và thủy đặc hiệu cao với insulin. Chúng được điều hoà bởi nồng độ insulin, đặc biệt khi mức insulin thường xuyên cao như tăng insulin máu sau ăn, trong bệnh u đảo tuỵ, béo phì hoặc béo phì liên quan đái tháo đường (ĐTĐ) typ 2 thì nồng độ các receptor giảm đi. Đây là hiện tượng giảm nhạy cảm insulin và thường gặp ở các bệnh nhân đái tháo đường typ 2.

5.2. Tác dụng của insulin

insulin có vai trò dự trữ năng lượng trong cơ thể do thúc đẩy sự thu nạp glucose vào trong các tế bào. Đối ngược với tác dụng này là một số hormon dị hoá như adrenalin, corticosteroid, glucagon, hormon phát triển GH và yếu tố tăng trưởng (growth factor) có tác dụng huy động glucose để sử dụng khi cần tăng tiêu thụ năng lượng. Hai hệ thống hormon này sẽ duy trì hằng định nồng độ glucose nội môi bằng cách phối hợp với . Insulin cũng làm tăng sử dụng acid amin và cùng với hormon GH tăng sinh tổng hợp protein.

Insulin có 3 tác dụng chính:

• Tác dụng nhanh: trong một số mô (ví dụ: cơ) insulin tạo điều kiện thuận lợi để vận chuyển acid amin và glucose từ máu qua màng tế bào vào trong tế bào để dự trữ.

• Tác dụng trung gian: trong tất cả các tế bào, insulin thúc đẩy hoạt động của các enzym chuyển glucose, acid amin, acid béo thành các dạng dự trữ ổn định và phức tạp.

• Tác dụng kéo dài: insulin làm tăng tổng hợp protein, thúc đẩy sự phát triển của cơ thể.

5.2.1. Tác dụng vận chuyển glucose

Glucose được đưa vào trong tế bào qua màng tế bào, phụ thuộc chênh lệch gradient nồng độ giữa môi trường ngoài tế bào (máu, dạ dày ruột…) và trong tế bào. Có một số bơm vận chuyển glucose qua màng GLUT (glucose transporter), SGLT (sodium- dependent glucose transporter), ơ cơ và mô mỡ, chất vận chuyển là GLUT4, chất này cần sự có mặt của insulin để đưa glucose vào trong tế bào, vì vậy thiếu hụt insulin làm glucose không vào được trong các tế bào này. Các tế bào ở gan, não, thận và ống tiêu hóa không cần đến sự có mặt của insulin để đưa glucose vào trong tế bào. Tuy nhiên, insulin thúc đẩy sự khuếch tán glucose vào trong các tế bào này. Ớ gan, sự phosphoryl hoá glucose được tăng cường làm nồng độ glucose trong tế bào giảm xuống, thúc đẩy việc nhập tiếp glucose vào. Thiếu hụt insulin không lây đi glucose của mô mà ngược lại, tăng đường huyết trong bệnh ĐTĐ có thể gây quá tải glucose trong các tế bào này, nhất là mô thần kinh có khả năng thấm glucose tự do, do đó có thể gây ra một số biên chứng của ĐTĐ.

Insulin cũng thúc đẩy nhập acid amin vào trong gan và cơ, đưa K+ vào trong hầu hết các tế bào. Tác dụng này được ứng dụng để làm giảm nhanh tình trạng tăng K+ máu.

5.2.2. Tác dụng trên chuyển hoá của insulin

Bằng cách kích thích một số enzym và ức chế các enzym khác insulin có tác dụng rộng trên chuyển hóa ở hầu hết các mô (Hình 6.5).

Sau bữa ăn, glucose được hấp thu từ đường tiêu hoá vào máu và nhanh chóng được insulin vận chuyển vào trong tế bào để chuyển thành những hình thức ổn định hơn để dự trữ và sử dụng khi cần.

Insulin thúc đẩy việc thu nạp các chất chuyển hoá vào trong tế bào vả tăng cường tác dụng của các enzym tổng hợp.

Ở gan, tác dụng quan trọng nhất của insulin là thúc đẩy glucose được hấp thu từ ruột vào máu sau bữa ăn trở thành dạng glycogen dự trữ. Nhưng phần lớn glucose được chuyển thành lipid (acid béo tự do, acid béo chưa este hóa, triglycerid). Trước khi được đưa đến dự trữ tại các mô mỡ thì lipid sẽ được giải phóng vào trong máu dưới dạng lipoprotein tỷ trọng thấp. Ngược lại, quá giải phóng glucose vào máu bị ức chế. Sự điều hòa lượng glucose của gan là một cơ chế quan trọng nhằm hạn chế việc thu nạp glucose vào các mô không cần insulin để vận chuyển glucose.

Ở mô mỡ, quá trình thu nạp glucose được thúc đẩy phân giải chất béo bị ức chế.

Sự phát triển của mô và sự phân chia tế bào cũng được thúc đẩy bằng cách tăng tổng hợp acid nucleic (DNA, RNA), đồng hoá acid amin và tổng hợp protein.

5.2.3. Tác dụng của các hormon dị hóa

Khi có nhiễm khuẩn, chấn thương nghiêm trọng, các hormon dị hoá sẽ tăng đảo chiều. Glucose máu tăng rất nhanh để cung cấp năng lượng cho cơ và nếu glucose không đủ thì chất béo sẽ được giải phóng thành acid béo tự do. Sự oxy hóa các acid béo tự do sẽ tạo ra lượng lớn năng lượng, nhưng ở gan một lượng lớn acetyl coenzyme A cũng được sản xuất, tạo thành các thể ceton như aceto acetat, là nguồn năng lượng cao mà nhiều mô chỉ có thể dùng một lượng nhỏ. Khi thiếu insulin, thể ceton tăng cao trong máu gây nhiễm toan ceton.

5.3. Các yếu tố tham gia vào quá trình điều hòa glucose máu

Ngoài insulin còn có một số yếu tố tham gia vào quá trình điều hòa glucose máu.

5.3.1. Incretin

Incretin là những hormon dạng peptid, được tiết từ tế bào niêm mạc ruột vào máu chỉ vài phút sau khi thức ăn tác động lên niêm mạc ruột. Quá trình tiêu hóa thức ăn sẽ kích thích bài tiết một số hormon peptid incretin từ ruột non, làm tăng bài tiết insulin. Tác dụng của incretin là điều hòa glucose máu, đặc biệt sự kiểm soát glucose máu sau ăn.

Có 2 loại incretin chính ở người: Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) và Glucose- dependent insulinotropic polypeptid (GIP).

5.3.1.1. GLP-I được tiết ra từ tế bào L ở hồi tràng và đại tràng

Tác dụng của GLP1 theo các cơ chế sau:

• Kích thích tụy tiết insulin khi tăng glucose máu > 90 mg/dL

• ức chế bài tiết gluocagon làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày và tăng cảm giác no, do đó giảm lượng thức ăn nạp vào.

• Tác động ở thần kinh trung ương làm ức chế sự ngon miệng.

• Tăng tổng hợp insulin của tế bào p theo cơ chế phục hồi một số tế bào p không hoạt động trước đây.

GLP-1 tiết ra khi có hiện diện của thức ăn trong ruột và bị giáng hóa bởi DPP-4 (Dipeptidyl Peptidase-4). GLP-1 nôi sinh đi vào mạng mao mạch ruột, sau đó được đưa vào hệ tĩnh mạch cửa, chỉ một phần nhỏ GLP-1 đến được tuần hoàn hệ thống ở dạng GLP-1 chưa chuyển hóa.

5.3.1.2. GIP

GIP được tổng hợp ở những tế bào K+ nội tiết đặc hiệu ở tá tràng và hỗng tràng. Các thức ăn chứa carbohydrat, nhất là glucose, galactose và thức ăn giàu lipid là chất kích thích chính tiết GIP. GIP kích thích bài tiết insulin khi nồng độ glucose gần với bình thường, làm cho các tế bào mỡ nhạy cảm hơn với insulin, nhưng GIP không ảnh hưởng đến tiết glucagon, nhu động dạ dày và cảm giác no.

5.3.2. Glucagon

Glucagon là một loại hormon được tế bào alpha tuyến tụy sản xuất khi lượng glucose trong máu thấp. Glucagon có tác dụng phân huỷ glycogen trong gan thành glucose và tăng tạo glucose mới đưa vào máu, do đó lượng glucose trong cơ thể không bị hạ xuống quá thấp và chức năng hoạt động của các tế bào vẫn được đảm bảo.

Khi tuyến tụy tiết glucagon, sẽ ức chế sản xuất insulin. Sự tiết glucagon và insulin phù hợp là yếu tố cần thiết để giữ cho nồng độ glucose máu ở mức bình thường.

5.3.3. Chất đồng vận chuyển natri – glucose

Ở người khỏe mạnh, glucose trong máu được lọc qua màng đáy mao mạch cầu thận và đi vào lòng ống với tốc độ 180g/ngày. Việc tái hấp thu glucose được thực hiện tại thận thông qua hai kênh vận chuyển:

1. Chất vận chuyển glucose từ ống thận vào trong tế bào biểu mô ống thận thông qua chất đồng vận chuyển glucose-natri (SGLT-2, Sodium Glucose Co-transporters-2), bản chất là các protein có chức năng chuyên chở glucose chủ động qua màng tế bào ngược với gradient nồng độ với SGLT-2.
2. Chất vận chuyển glucose thụ động (GLUTS, glucose transporters) có chức năng đưa glucose qua màng đáy vào mao mạch quanh ống thận theo gradient nồng độ một cách thụ động.

Việc phát hiện các chất ức chế SGLT-2 mở ra hướng điều trị bệnh đái tháo đường bằng cách giảm glucose máu thông qua cơ chế giảm tái hấp thu glucose tại ống thận.

5.3.4. Mô mỡ

Mô mỡ chỉ tiêu thụ một lượng nhỏ glucose trong cơ thể nhưng đóng vai trò quan trọng trong ổn định glucose máu. Insulin có tác dụng giảm phân hủy mỡ, làm giảm acid béo tự do trong huyết tương. Khi tăng acid béo tự do trong huyết tương sẽ làm ức chế quá trình sử dụng glucose trong tế bào cơ và kích thích gan tăng sinh glucose. Nồng độ acid béo tự do trong huyết tương thấp sẽ làm tăng sử dụng glucose ở cơ và gián tiếp làm giảm tạo glucose ở gan.

5.4. Câu hỏi lâm sàng

Câu 1

Một phụ nữ 64 tuổi đến phòng khám do ban tiến triển. Bệnh nhân ban đầu có các chấm đỏ ngứa, đau ở chân phải 2 tháng trước, dần dần to và đóng vảy. Về sau các điểm tương tự xuất hiện ở bụng và cằm. Bà dùng nhiều corticosteroid không kê đơn và kem bôi kháng sinh nhưng không cải thiện. Bệnh nhân không có hồi hộp trống ngực, đau bụng, hoặc nôn, nhưng đôi khi có phân lỏng. Bà được chẩn đoán đái tháo đường typ 2 6 tháng trước và thay đổi lối sống được đề nghị. Bệnh nhân không dùng thuốc lá, rượu hay ma túy.

Nhiệt độ 37 C, HA 110/70 mmHg, mạch 78 l/ph, nhịp thở 14 l/ph. Cân nặng giảm 10kg so với 6 tháng trước. BMI 21 kg/m2. Khám thấy các mảng ban đỏ với trung tâm sạch và viền bị ăn mòn ở đùi phải. Có các nốt sần đóng vảy rải rác ở bụng dưới và da quanh miệng. Phần còn lại khám không có bất thường. Kết quả xét nghiệm đáng chú ý là nồng độ Hb 10,2 g/dL, nồng độ glucose 176 mg/dL. Ý nào dưới đây là có ích nhất để thiết lập chẩn đoán ở bệnh nhân này?

1. Xét nghiệm kháng thể kháng ti thể.
2. Nồng độ Glucagon.
3. Nồng độ Porphyrin huyết thanh.
4. Nồng độ retinol huyết tương.
5. Xét nghiệm kháng thể transglutaminase IgA mô.
6. Nồng độ N-methynicotinamide nước tiểu.

Đáp án đúng là B:

Đặc điểm của glucagonoma (u tiết glucagon)
Biểu hiện sàng lâm		Sụt cân. Ban đỏ di trú hoại tử: nốt ban đỏ hợp lại thành mảng chai sần lớn có trung tâm sạch. Đái tháo đường/tăng đường huyết. Các triệu chứng tiêu hóa (tiêu chảy, chán ăn, đau bụng).
Chẩn đoán	Nồng độ glucagon tăng đáng kể. Hình ảnh bụng (MRI hoặc CT).

Bệnh nhân này mắc đái tháo đường, sụt cân, tiêu chảy, và ban ngứa, đau có khả năng mắc glucogonoma (u tiết glucagon), một khối u nội tiết tụy đặc trưng bởi tiết glucagon không điều tiết. Các biểu hiện thể hiện qua các tác dụng của glucagon, làm tăng oxi hóa amino acid và các hoạt động dị hóa.

Glucagonoma thường được chẩn đoán ở giai đoạn muộn của bệnh do các đặc điểm sớm không đặc hiệu, ban đỏ di trú hoại tử (NME: necrolytic migratory erythema) là biểu hiện có ở ~70% bệnh nhân. NME, có khả năng do thiếu amino acid, đặc trưng bởi các nốt ngứa, đau hợp lại thành mảng chai sần lớn có tróc vảy và trung tâm sạch ở mặt, háng và các chi. Glucagon dư
thừa cũng gây tăng đường huyêt/đái tháo đường, mặc dù nó thường nhẹ và hiêm khi cần insulin. Các biểu hiện khác phổ biên là sụt cân (hoạt động dị hóa của glucagon), tiêu chảy (tiêt glucagon và các phân tử khác (vd secretin)), huyêt khôi tắc mạch tĩnh mạch, và các triệu chứng tâm thần kinh (vd trầm cảm, rôi loạn tâm thần).

Đánh giá xét nghiệm thường thấy thiêu máu đẳng sắc kích thước bình thường, có thể do thiêu máu của bệnh mạn tính hoặc một tác dụng trực tiêp của glucagon lên sự sinh máu. Nồng độ glucagon tăng đáng kể (>500 pg/ml) xác nhận chẩn đoán. Mặc dù glucagon tăng trong các bệnh khác (vd hạ đường máu, hội chứng Cushing, viêm tụy), tăng thường nhẹ đên trung bình. Chẩn đoán hình ảnh (MRI hoặc CT) có thể khu trú khôi u và đánh giá di căn.

Đáp án A: Kháng thể kháng ti thể liên quan đên viêm đường mật nguyên phát, biểu hiện với ngứa lan tỏa, vàng da, gan to, marker gan bất thường (VD alkaline phosphatase, aminotransferase). Các biểu hiện da gồm u vàng và tăng sắc tô.

Đáp án C: Porphyria trên da muộn khiên da dễ bong và chỗ phồng da tạo sẹo mạn tính và nôt mọng ở vùng tiêp xúc Mặt Trời. Nó liên quan phổ biên đên viêm gan C, men gan thường tăng nhẹ. Công thức máu bình thường.

Đáp án D: thiêu vitamin A thường biểu hiện giảm thị lực đêm. Biểu hiện trên da (VD tăng sừng hóa) thường không đặc hiệu.

Đáp án E: Kháng thể IgA transglutaminase mô được thấy ở viêm da herpes, điển hình liên quan đến bệnh celiac. Biểu hiện da gồm nốt sần ngứa nhiều hợp lại và các bọng ở bề mặt cơ duỗi của khuỷu tay, đầu gối, lưng và mông.

Đáp án F Thiếu niacin đặc trưng bởi viêm da sắc tố, nhạy cảm với ánh sáng (chủ yếu ở vùng tiếp xúc nắng), tiêu chảy, và các triệu chứng tâm thần kinh (VD mất trí, rối loạn tâm thần).

Mục tiêu học tập:

U tiết glucagon gây ban đỏ di trú hoại tử, đặc trưng bởi nốt sần ngứa, đau hợp lại thành mảng lớn ở mặt, háng và các chi. Các biểu hiện khác gồm đái tháo đường, sụt cân, tiêu chảy, thiếu máu. Nồng độ glucagon huyết thanh > 500 pg/ml xác nhận chẩn đoán, và chẩn đoán hình ảnh tại bụng có thể khu trú khối u và đánh giá di căn.

Câu 2

Một người phụ nữ 32 tuổi đến phòng khám do hoa mắt chóng mặt. Cô sinh con qua đường âm đạo không có biến chứng sáu tuần trước và mất máu ít. Bệnh nhân có mệt mỏi và đau lưng nhẹ nhưng trong ba tháng cuối của thai kỳ nhưng mệt mỏi đã nặng lên kể từ khi sinh con. Cô cũng có đau bụng toàn không liên tục, chán ăn và yếu. Cô nói rằng cha của cô Cô bị rám nắng mặc dù cô dành rất ít thời gian ở bên ngoài. Hôm qua cô ấy bảo cảm thấy như cô đang chết đi và trải qua nhiều đợt hoa mắt chóng mặt cùng với buồn nôn và khó chịu ở bụng. Cô không có đau ngực khó thở hay chảy máu. Bệnh nhân có tiền sử suy giáp và dùng levothyroxine.

Nhiệt độ 36,2 C, HA 110/60 mmHg khi nằm ngửa và 85/45 mmHg khi đứng, mạch 104 l/ph. Da cho thấy tăng sắc tố da toàn thân. Phổi trong và nhịp tim là nhịp nhanh nhưng đều và không có tiếng ngựa phi hay tiếng thổi. Kiểm tra bụng cho thấy thấy đau nhẹ lan tỏa không có phản ứng và âm ruột bình thường. Kết quả xét nghiệm như sau:

Hematocrit 32%.

Bạch cầu 9 G/L.

Na 131 mEq/L.

Kali 5,6 mEq/L.

Bicarbonate 18 mEq/L.

TSH 4,6 microU/mL.

Ý nào dưới đây là chẩn đoán có khả năng nhất ?

1. Viêm tuyến thượng thận tự miễn
2. Không đủ liều levothyroxine
3. Viêm tuyến yên lympho bào
4. Nhồi máu tuyến yên
5. Bệnh cơ tim sau đẻ
6. Viêm màng trong tử cung sau đẻ

Đáp án đúng là

Suy thượng thận (Bệnh Addison) nguyên phát vs thứ phát
	Nguyên phát	Thứ phát
Cơ chế	Phá hủy vỏ thượng thận hai bên.	Gián đoạn trục tuyến yên-vùng dưới đồi.
Bệnh sinh có khả năng	Viêm tuyến thượng thận tự miễn. Nhiễm trùng, ung thư.	Liệu pháp glucocorticoid mạn tính. Bệnh thâm nhiễm.
Cortisol	Giảm	Giảm
Aldosterol	Giảm	Bình thường
ACTH	Tăng	Giảm
Biểu hiện lâm sàng	Các triệu chứng trầm trọng hơn. Giảm thể tích. Tăng kali máu, hạ natri máu. Tăng sắc tố da.	Các triệu chứng ít trầm trọng hơn. Thể tích bình thường. Rối loạn điện giải nhẹ. Không tăng sắc tố da.

Bệnh nhân này có các triệu chứng phù hợp với suy thượng thận (AI: adrenal insufficiency), bao gồm yếu, đau bụng, mất ngon miệng và hạ Natri máu nhẹ. Cô cũng có tụt huyết áp tư thế và tăng Kali máu làm tăng nghi ngờ cho AI. Phổ biến ở giai đoạn hậu sản, AI có thể do do bệnh tuyến thượng thận (AI nguyên phát) hoặc tuyến yên (AI thứ phát).

Bệnh nhân mắc suy thượng thận nguyên phát có giảm glucocorticoid, mineralcorticoid, và giảm tiết androgen từ tuyến thượng thận. Triệu chứng thường nặng, và bệnh nhân có thể xuất hiện hạ huyết áp, tăng kali máu và toan chuyển hóa tăng clo máu đáng kể. AI nguyên phát cũng thường liên quan đến tăng sắc tố da do tăng tiết ACTH và hormone kích thích tế bào biểu bì tạo hắc tố của tuyến yên. Suy tuyến thượng thận tự miễn là bệnh sinh phổ biến nhất cho suy thượng thận nguyên phát và bao gồm cả sự phá hủy miễn dịch qua trung gian tế bào và dịch thể vỏ thượng thận. Đến một nửa bệnh nhân suy tuyến thượng thận tự miễn có các rối loạn tự miễn khác, cũng có thể dẫn đến bùng phát ở giai đoạn hậu sản.

Ngược lại với AI nguyên phát, bệnh nhân AI thứ phát chỉ có thiếu glucocorticoid và androgen thượng thận với sự sản xuất mineralcorticoid được bảo tồn (được điều hòa chủ yếu bởi hệ thống renin-angiotensin, ko phải tuyến yên). Do đó, tăng Kali máu, tụt HA đáng kể và nhiễm toan tăng Clo sẽ không được thấy. Viêm tuyến yên Lympho bào (thâm nhiễm Lympho bào tuyến yên) và hội chứng sheehan (nhồi máu tuyến yên do xuất huyết/tụt huyết áp trong khi lao động) là các nguyên nhân phổ biến của suy tuyến thượng thận thứ phát thời kỳ hậu sản. Bệnh nhân này có có tăng sắc tố da và các đặc điểm của thiếu mineralocorticoid gợi ý AI nguyên phát hơn là thứ phát (Lựa chọn C và D).

Lựa chọn B: Suy giáp không được điều trị có thể gây tụt huyết áp là mệt mỏi nhưng các bất thường điện giải và tăng sắc tố da của bệnh nhân này phù hợp hơn với suy thượng thận nguyên phát.

Lựa chọn E: Bệnh cơ tim ở thời kỳ hậu sản biểu hiện với suy tim tâm thu (khó thở, phù).

Lựa chọn F: Viêm nội mạc tử cung hậu sản xảy ra trong vòng 10 ngày đầu tiên sau đẻ phổ biến nhất ở bệnh nhân vỡ ối kéo dài hoặc đẻ mổ. Biểu hiện điển hình bao gồm sốt, đau bụng dưới và ra dịch âm đạo bốc mùi hôi.

Mục tiêu học tâp:

Suy thượng thân (AI) sau đẻ có thể do bệnh thượng thân (AI nguyên phát) hoặc tuyến yên (AI thứ phát). Tăng sắc tố da và các dấu hiệu của giảm mineralcorticoid gợi ý suy thượng thân nguyên phát hơn là suy thượng thân thứ phát.

Câu 3

Một người đàn ông 45 tuổi đến gặp bác sĩ để kiểm tra sau khi đến khoa cấp cứu gần đây vì đau bụng. Cơn đau giảm bớt bằng thuốc giảm đau. Tuy nhiên, ông được tìm thấy có tăng huyết áp và tình cờ thấy khối ở tuyến thượng thận phải khi làm chẩn đoán hình ảnh. Bệnh nhân không có các dấu hiệu bất thường trước đây. Không không có triệu chứng gì ngoại trừ đau đầu nhẹ mà ông cho rằng do stress công việc. Ông không dùng thuốc lá, rượu hay ma túy.

HA của bệnh nhân ngày hôm nay là 160/94 mmHg. Kali huyết thanh là 3,0 mEq/L và Na là  146 mEq/L. Kiểm tra hơn nữa thấy tỉ lệ aldosterone huyết tương/hoạt động renin huyết thanh là 45. Ông từ chối trải qua phẫu thuật loại bỏ khối thượng thận. Ý nào dưới đây là liệu pháp ban đầu tốt nhất cho bệnh nhân này?

1. Chlorthalidone.
2. Clodinine.
3. Epleronone.
4. Hydralazine.
5. Ramipril.
6. Verapamil.

Đáp án đúng là C:

	Biểu hiện lâm sàng của cường aldosterone nguyên phát
Biểu hiện lâm sàng	Tăng HA, nhiễm kiềm chuyển hóa, hạ kali máu, tăng natri máu nhẹ Không có phù ngoại vi đáng kể do thoát aldosterone
Chẩn đoán	Tăng aldosterone huyết tương, giảm renin huyết thanh Tỉ lệ aldosterone huyết tương/ hoạt động renin huyết thanh >20 gợi ý chẩn đoán Test ức chế thượng thận sau uống nước muối xác nhận chẩn đoán Chụp ảnh bụng (vd CT) và lấy mẫu (đặt catheter) tĩnh mạch thượng thận để phân biệt adenoma thượng thận 2 một bên và quá sản tuyến thượng thận 2 bên
Điều trị	Adenoma tuyến thượng thận 1 bên: Phẫu thuật (ưa chuộng). Chất đối kháng aldosterone (spironolactone, eplerenone) cho ứng viên phẫu thuật kém hoặc bệnh nhân từ chối phẫu thuật. Quá sàn tuyến thượng thận 2 bên: chất đối kháng aldosterone

Biểu hiện tăng HA, hạ kali máu, CT scan của bênh nhân này thấy một khối ở tuyến thượng thận của bệnh nhân này phù hợp với cường aldosteron nguyên phát. Bệnh thường do một adenoma tuyến thượng thận hoặc quá sản tuyến thượng thận 2 bên. Chẩn đoán được gợi ý bởi nồng độ aldosterone huyết tương tăng và tỉ lệ aldosterone huyết tương/renin >20. Tăng aldosterone trực tiếp gây ra giảm renin do ức chế feedback. Nghiệm pháp ức chế tuyến thượng thận sau khi dùng nước muối uống vào có thể xác nhận chẩn đoán. Chụp ảnh tuyến thượng thận bằng CT scan và lấy mẫu tĩnh mạch tuyến thượng thận thường có thể phân biệt giữa adenoma tuyến thượng thận 1 bên và quá sản tuyến thượng thận 2 bên. Phẫu thuật được ưa dùng cho adenoma tuyến thượng thận 1 bên. Điều trị nội khoa được khuyến cáo cho bệnh nhân quá sản tuyến thượng thận 2 bên hoặc adenoma tuyến thượng thận 1 bên từ chối phẫu thuật hoặc không đủ điều kiện phẫu thuật.                                     y.

Spironolactone là chất đối kháng aldosterone được ưa dùng làm điều trị nội khoa ban đầu. Tuy nhiên, spironolactone cũng là chất đối kháng thụ thể progesterone và androgen có thể gây ra các tác dụng phụ đáng kể ở cả nam (vd giảm ham muốn tình dục, vú to ở nam) và nữ (vd đau vú, kinh nguyệt không đều). Epleronone là một chất đối kháng mineralcorticoid rất chọn lọc với ái lực rất thấp với thụ thể của androgen hoặc progesterone. Nó có tác dụng phụ về nội tiết thấp hơn và là một liệu pháp thay thế.

Lựa chọn A và E: Một số bệnh nhân có thể tiếp tục có tăng huyết áp dai dẳng dù đã điều trị bằng thuốc đối kháng aldosteron. Thêm thuốc hạ HA như lợi niệu thiazid (vd chlorthalidone) hoặc ức chế men chuyển angiotensin (VD ramipril) thường được khuyến cáo để kiểm soát huyết áp ở những bệnh nhân này. Tuy nhiên, chúng không phải là liệu pháp ban đầu tốt nhất.

Lựa chọn B, D và F: Clonidine, hydralazine, và verapamil không được ưa dùng làm điều trị nội khoa ban đầu để điều trị cường aldosterone nguyên phát. Chúng là thuốc chống tăng HA thứ 2 hoặc 3 có thể được dùng ở một số bệnh nhân với tăng HA dai dẳng mặc dù liệu pháp y học đầu tay thích hợp.

Mục tiêu học tâp:

Cường aldosterone nguyên phát thường do một adenoma tuyến thượng thận hoặc quá sản tuyến thượng thận hai bên. Phẫu thuật được ưa dùng cho adenoma tuyến thượng thận 1 bên. Điều trị nội khoa bằng thuốc đối kháng aldosteron (VD spironolactone, epleronone) được khuyến cáo cho những bệnh nhân quá sản tuyến thượng thận hai bên hoặc adenoma tuyến thượng thận 1 bên mà từ chối phẫu thuật hoặc khó phẫu thuật.

Câu 4

Một người đàn ông 49 tuổi đến phòng khám do 3 tháng bị mệt. Anh ta cũng nói mình đau khớp lan tỏa, sưng ngón tay, và khó khăn khi kẹp các đồ vật với bàn tay phải của mình. Bệnh nhân có tăng huyết áp được kiểm soát kém mặc dù tuân thủ các thuốc, chế độ ăn ít muối, và tập luyện đều.

Nhiệt độ 36,7C (98F), HA 146/98 mmHg, mạch 90 l/ph, nhịp thở 14 l/ph. Khám, các biểu hiện của mặt thô và khác nhiều so với ảnh bằng lái xe của ông chụp 3 năm trước. Lòng bàn tay ướt mồ hôi và có cảm giác nhão. Da dầu. Có nhiều cục thịt thừa được thấy, đặc biệt ở vùng cổ. Gõ nhẹ mặt bụng của cổ tay phải gây đau nhói ở mặt bên của tay phải. Ý nào dưới đây là bước tiếp theo tốt nhất trong đánh giá bệnh nhân này ?

1. Nồng độ growth hormone lúc đói
2. Nồng độ growth hormone sau khi dùng glucose đường uống
3. Nồng độ insulin-like growth factor-1
4. MRI tuyến yên
5. Test kích thích thyrotropin-releasing hormone

Đáp án đúng là C:

Biểu hiện của bệnh nhân này (đặc điểm mặt thô, đau khớp, tăng HA không kiểm soát, to ngón tay, hội chứng ống cổ tay) phù hợp với bệnh to viễn cực. Bệnh này gây ra bởi bài tiết quá mức growth hormone (GH), thường do một somatotroph adenoma tuyến yên. Các biểu hiện khác phổ biến bao gồm khớp cắn lệch của hàm dưới, tăng tiết mồ hôi, suy tim, lưỡi to, và các triệu chứng ảnh hưởng của khối khu trú (vd đau đầu, khiếm khuyết thị lực).

GH kích thích tiết insulin-like growth factor-1 (IGF-1) ở gan, cái mà chịu trách nhiệm cho phần lớn các biểu hiện lâm sàng của bệnh to các viễn cực. Nồng độ IGF-1 tăng phù hợp suốt ngày. Ngược lại, nồng độ GH có thể dao động rộng và không thể được dùng đơn độc để chẩn đoán bệnh to viễn cực (lựa chọn A). Kết quả, IGF-1 là test ban đầu được ưa dùng. Tuy nhiên, nồng độ IGF-1 giảm theo tuổi và cần điều chỉnh theo quy tắc theo tuổi.

Lựa chọn B: Bệnh nhân tăng IGF-1 nên trải qua xét nghiệm xác nhận bằng test ức chế glucose đường uống. Ở người bình thường, dùng glucose nhanh chóng ức chế tiết GH, tuy nhiên, trong bệnh to viễn cực, GH sẽ không bị ức chế và có thể tăng nghịch lý.

Lựa chọn D: Một khi bệnh to viễn cực được xác nhận với test ức chế glucose, bệnh nhân nên có MRI não để xác nhận khối u tuyến yên. Tuy nhiên, tổn thương tuyến yên tình cờ là phổ biến ở người bình thường và có thể bị nhầm lẫn trong đánh giá để chẩn đoán. Như một luật thông thường trong nội tiết học, chụp ảnh được thực hiện sau khi chẩn đoán hóa sinh của một bệnh được thực hiện.

Lựa chọn E: Dùng thyrotropin-releasing hormone ức chế tiết GH ở người bình thường nhưng sẽ kích thích tiết ở nhiều bệnh nhân có bệnh to viễn cực. Tuy nhiên, test này có độ nhạy kém và không được thực hiện định kì.

Mục tiêu học tập:

Bệnh to viễn cực được gây ra bởi bài tiết quá mức growth hormone (GH), thường do một somatotroph adenoma tuyến yên. Insulin-like growth factor-1 kích thích phần lớn các ảnh hưởng của GH và là test ban đầu được ưa dùng khi nghi ngờ bệnh to viễn cực. GH không nhạy do sự dao động nhiều của nồng độ tuần hoàn.

Câu 5

Một người đàn ông 35 tuổi được đánh giá do khả năng tập luyện tập kém và yếu cơ. Anh không có tiền sử y tế. HA 175-185mmHg tâm thu và 105-115mmHg tâm trương khi đo lại. Mạch 78-95 l/ph. Kết quả xét nghiệm như sau:

Na 146 mEq/L

• Kali 2,4 mEq/L
• Glucose 95 mg/dL
• Creatinin 0,7 mg/dL

CT scan bụng thấy khối 3cm ở tuyến thượng thận trái. Dấu hiệu nào dưới đây sẽ được kì vọng ở bệnh nhân này?

	Hoạt động renin huyết tương	Aldosterone huyết thanh	Bicarbonate huyết thanh
A	Cao	Cao	Thấp
B	Cao	Cao	Cao
C	Thấp	Cao	Cao
D	Thấp	Cao	Thấp
E	Cao	Thấp	Cao

Đáp án đúng là C:

Bệnh nhân trẻ tuổi này măc tăng huyết áp đáng kể làm tăng nghi ngờ với các nguyên nhân thứ phát của tăng huyết áp. Hạ kali máu, kết hợp với CT scan thấy khối tuyến thượng thận 3cm, gợi ý cường aldosterone nguyên phát (Hội chứng Conn). Hội chứng Conn thường do adenoma tuyến thượng thận quá sản tuyến thượng thận hai bên. Bệnh nhân thường xuất hiện tăng HA, tăng natri máu nhẹ, hạ kali máu, và nhiễm kiềm chuyển hóa. Tăng aldosterone trực tiếp gây ra giảm renin qua ức chế feedback (Lựa chọn E). Hạ kali máu có thể gây yếu cơ và giảm khả năng gắng sức ở một số bệnh nhân.

Lựa chọn A và D: Aldosterone làm tăng tái hấp thu natri (giữ natri), đào thải kali, và đào thải nước từ ống lượn xa. Tái hấp thu natri cũng dẫn đến tái hấp thu nước. Tuy nhiên, nó bị chống lại sau vài ngày bởi lợi niệu tự nhiên làm giảm nước và natri (thoát aldosterone). Điều này làm quay lại tình trạng thể tích trên mức bình thường nhẹ và gây tăng natri máu nhẹ (143-147 mEq/L) mà không có phù ngoại vi đáng kể. Hạ kali máu trực tiếp làm tăng tái hấp thu bicarbonate ở thận, mà, kết hợp với tăng đào thải nước, gây nhiễm kiềm chuyển hóa.

Lựa chọn B: Cường aldosterone thứ phát gây tăng renin, tăng aldosterone, và nhiễm kiềm chuyển hóa. Các nguyên nhân điển hình gồm tăng HA do mạch thận, tăng HA ác tính, lợi niệu, và khối u tiết renin. Khối tuyến thượng thận 3cm của bệnh nhân này khiến 3 nguyên nhân đầu ít khả năng hơn adenoma tiết aldosterone ở bệnh nhân này.

Mục tiêu học tập:

Cường aldosterone nguyên phát (hội chứng Conn) gây tăng HA, tăng natri máu nhẹ, hạ kali máu, và nhiễm kiềm chuyển hóa. Chẩn đoán hội chứng Conn được gợi ý qua renin thấp và tăng nồng độ aldosterone.

Câu 6

Nhiệt độ 37,1C (98,8F), HA 130/85 mmHg, nhịp thở 14 l/ph. Khám bụng thấy âm ruột bình thường, đau vùng thượng vị, không có khối sờ thấy. Phân dương tính với máu ẩn. Kết quả xét nghiệm như sau:

Na 137 mEq/L

Kali 4,2 mEq/L

Clo 104 mEq/L

Bicarbonate 24 mEq/L

Canxi 11,4 mg/dL

Phospho 1,8 mg/dL

Ure 21 mg/dL

Creatinin 1,0 mg/dL

Đánh giá thêm có khả năng nhất bộc lộ bệnh lý nào dưới đây?

1. Suy thượng thận
2. Glucagonoma
3. Ung thư tuyến giáp thể tủy
4. Carcinoma dạ dày di căn
5. Hội chứng kiềm sữa
6. Cường cận giáp nguyên phát Sarcoidosis
7. Adenoma tuyến giáp

Đáp án đúng là F:

Đa u nội tiết type 1
Biểu hiện	Biểu hiện lâm sàng
Adenomas tuyến yên (10%-20%)	Tiết prolactin, growth hormone, ACTH (hoặc khối u “không chức năng”) Ảnh hưởng khối (vd đau đầu, khiếm khuyết trường thị lực)
Cường cận giáp nguyên phát (>90%)	Nhiều adenomas tuyến cận giáp hoặc quá sản tuyến cận giáp Tăng canxi máu (đa niệu, sỏi thận, giảm mật độ xương)
U nội tiết thần kinh tụy/tiêu hóa (60%-70%)	Gastrinoma – loét dạ dày tái diễn Insulinoma – hạ đường máu VIPoma – tiêu chảy bài tiết, hạ kali máu, giảm acid dịch vị Glucagonoma – sụt cân, ban đỏ di trú hoại tử, tăng đường máu

Bệnh nhân này có khả năng nhất bị đa u nội tiết type 1 (MEN1), một bệnh di truyền trội NST thường đặc trưng bởi 3 loại u (the 3 Ps):

• Adenomas/quá sản tuyến cận giáp. Táo bón, đa niệu, và có thể đau bụng trong bệnh cảnh canxi 11,4 mg/dL gợi ý tăng canxi máu có triệu chứng, có khả năng do cường cận giáp nguyên phát (PHPT). Cường cận giáp nguyên phát biểu hiện ở >90% bệnh nhân mắc MEN1, thường xảy ra ở tuổi 40, và gây ra do nhiều adenoma tuyến cận giáp hoặc quá sản tuyến cận giáp.
• Khối u nội tiết tiêu hóa/tụy (vd gastrinoma). Đau bụng trên nóng rát mà chỉ giảm nhẹ một phần nhờ ranitidine và kháng acid và liên quan đến chảy máu tiêu hóa ẩn làm lo ngại về hội chứng Zollinger-Ellison, đặc trưng bởi loét dạ dày nhiều và tái phát do khối u sản xuất gastrin (gastrinoma).

Bố của bệnh nhân này có thể cũng mắc MEN1 dựa theo tiền sử sỏi thận (có khả năng do tăng canxi) và loét dạ dày tái phát.

Lựa chọn A: Suy thượng thận nguyên phát biểu hiện mệt và sụt cân. Dấu hiệu lâm sàng điển hình gồm hạ HA, tăng sắc tố da, tăng kali máu.

Lựa chọn B: Glucagonoma là khối u ít phổ biến hơn MEN1 và đặc trưng bởi tăng đường máu, ban đỏ di chuyển hoại tử, sụt cân, và thiếu máu.

Lựa chọn C: Ung thư tuyến giáp thể tủy là một phần của MEN2 và điển hình có nốt tuyến giáp.

Lựa chọn D: Ung thư dạ dày có thể gây đau bụng với loét tiêu hóa và chảy máu. Tuy nhiên, nó chủ yếu liên quan đến sụt cân, nhanh no, và khó nuốt, sẽ hiếm gặp hơn ở tuổi bệnh nhân này, và ít khả năng giải thích tăng canxi máu.

Lựa chọn E: Hội chứng kiềm-sữa đặc trưng bởi tăng canxi máu, suy thận, và nhiễm kiềm chuyển hóa. Bệnh nhân này có creatinin và bicarbonate huyết thanh bình thường.

Lựa chọn G: Sarcoidosis gây tăng canxi máu do tăng chuyển hóa 25-hydroxyvitamin D thành 1,25-dihydroxyvitamin D. Tuy nhiên, trong các triệu chứng hô hấp là phổ biến, thì các triệu chứng tiêu hóa (vd đau thượng vị) là hiếm gặp. Sarcoidosis cũng sẽ không giải thích tiền sử gia đình của bệnh nhân này có sỏi thận tái phát và loét dạ dày.

Lựa chọn H: Một adenoma tuyến giáp sẽ có thể gây tăng canxi máu do tăng quay vòng xương. Tuy nhiên, bệnh nhân này không có các biểu hiện khác của ngộ độc giáp (sụt cân, mạch nhanh).

Mục tiêu học tập:

Đa u nội tiết type 1 (MEN1) đặc trưng bởi cường cận giáp nguyên phát, khối u tuyến yên, và khối u thần kinh nội tiết tụy/tiêu hóa (vd gastrinoma). Các biến chứng phổ biến gồm tăng canxi máu có triệu chứng và loét dạ dày tái phát.

Câu 7

Một người đàn ông 50 tuổi gặp bác sĩ phàn nàn về 2 tháng chuột rút cơ. Ông cũng phàn nàn về yếu và mệt. Ông có tiền sử hút thuốc 20 bao năm nhưng không uống rượu. Tiền sử y tế của bệnh nhân và tiền sử gia đình không đóng góp gì.

Nhiệt độ 36,7C (98F), HA 150/96 mmHg, mạch 78 l/ph. BMI của ông là 28. Phần còn lại khám trong giới hạn bình thường. Kết quả xét nghiệm như sau:

Natri huyết thanh 147 mEq/L

Kali 2,6 mEq/L

Creatinin huyết thanh 0,8 mg/dL

Ý nào dưới đây là bước tiếp theo phù hợp nhất trong quản lý bệnh nhân này ?

1. CT scan ngực
2. Test ức chế bằng dexamethasone
3. Chụp tuyến thượng thận bằng CT scan
4. Đo đào thải kali nước tiểu 24h
5. Metanephrines tự do huyết tương
6. Hoạt động renin huyết tương và nồng độ aldosterone

Đáp án đúng là F:

Cường aldosterone nguyên phát nên được nghi ngờ ở bất kì bệnh nhân tăng HA nào biểu hiện hạ kali. Bệnh nhân cường aldosterone nguyên phát nhẹ có thể không có hạ kali tự phát, nhưng họ có thể xuất hiện hạ kali máu do lợi niệu. Hạ kali máu nặng có thể gây chuột rút cơ/yếu. Các kết quả khác gồm nhiễm kiềm chuyển hóa và tăng natri máu nhẹ (143-147 mEq/L). Bệnh nhân thường không có phù ngoại vi do lợi niệu tự phát (thoát aldosterone).

Test sàng lọc tốt nhất là đo tỉ lệ nồng độ aldosterone huyết tương sáng sớm (PAC: plasma aldosterone concentration)/renin huyết tương hoạt động (PRA: plasma renin activity). Tuy nhiên, các thuốc làm thay đổi đáng kể tỉ lệ PAC/PRA (vd spironolactone, eplerenone, amiloride, triamterene) cần dừng từ 4 tuần trước test. Tỉ lệ PAC/PRA >20 với aldosterone huyết tương >15 ng/dL gợi ý cường aldosterone nguyên phát và cần khẳng định sâu hơn bẳng test ức chế tuyến thượng thận. Test ức chế tuyến thượng thận thường gồm tải nước muối và đánh giá sự không có khả năng ức chế aldosterone huyết thanh. Bệnh nhân có test ức chế dương tính sau đó nên trải qua chụp tuyến thượng thận, thường bởi CT scan (Lựa chọn C).

Cường aldosterone phổ biến nhất là do tăng sản tuyến thượng thận 2 bên (50%-60%) hoặc adenoma tuyến thượng thận sản xuất aldosterone (40%-50%). Nếu CT scan không phát hiện khối một bên riêng rẽ, lấy mẫu tuyến thượng thận được khuyến cáo để phân biệt giữa quá sản và adenoma. Phẫu thuật được ưa dùng cho adenoma, và điều trị nội khoa được ưa dùng cho quá sản.

CT scan ngực có thể chẩn đoán ung thư phổi, cái mà đôi khi có thể liên quan đến hội chứng hormone lợi niệu không phù hợp hoặc hội chứng Lambert-Eaton. Hội chứng Lambert-Eaton thường biểu hiện yếu cơ đầu gần tiến triển nặng, mệt, sa mi mắt, và rối loạn thực vật (vd khô miệng). Hội chứng hormone lợi niệu không phù hợp gây hạ natri máu thay vì tăng natri máu.

Lựa chọn B: Test ức chế bằng dexamethasone có thể chẩn đoán hội chứng Cushing. Bệnh thường xuất hiện béo phì trung tâm, rạn da màu đỏ tía, teo cơ đầu gần, không dung nạp glucose, và tăng HA.

Lựa chọn D: Đo mức đào thải kali niệu 24h được dùng trước đây để xác định đào thải kali không phù hợp. Nồng độ kali niệu 24h >30 mEq/L khi có hạ kaki gợi ý cường aldosterone. Tuy nhiên, test này không còn được dùng phổ biến.

Lựa chọn E: Metanephrines tự do huyết thanh sẽ tăng trong u tế bào ưa crom (u tủy thượng thận), một nguyên nhân phát thứ phát gây tăng HA. Bệnh nhân thường phát triển tăng HA và tam chứng cổ điển đau đầu từng đợt, ra mồ hôi, và hồi hộp trống ngực với mạch nhanh. Tuy nhiên, u tủy thượng thận thường không gây mức độ hạ kali thấy ở bệnh nhân này.

Mục tiêu học tập:

Tỉ lệ PAC/PRA là sàng lọc ban đầu cho cường aldosterone nguyên phát. Test ức chế tuyến thượng thận có thể xác nhận chẩn đoán, và test dương tính cần chụp ảnh tuyến thượng thận.

Lấy mẫu tuyến thượng thận là test có độ nhậy nhất để phân biệt adenoma tuyến thượng thận và quá sản tuyến thượng thận 2 bên ở bệnh nhân không có khối tuyến thượng thận 1 bên rõ ràng khi chụp ảnh.