Clonidin

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Clonidine

Tên danh pháp theo IUPAC

N-(2,6-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-amine

Nhóm thuốc

Thuốc chủ vận chọn lọc alpha2-adrenergic

Thuốc chống tăng huyết áp

Mã ATC

C02AC01

N02CX02

S01EA04

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

B3

Mã UNII

MN3L5RMN02

Mã CAS

4205-90-7

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C9H9Cl2N3

Phân tử lượng

230.09 g/mol

Cấu trúc phân tử

Clonidine (dạng imino) là một clonidine. Nó là một tautome của clonidine (dạng amino).

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 1

Số liên kết có thể xoay: 2

Diện tích bề mặt tôpô: 36.4Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 14

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 130 °C

Điểm sôi: 319.3±52.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.5±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0.48 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 8.05 (25 °C)

Dạng bào chế

Thuốc tiêm: 100 microgam/ml (10 ml), 500 microgam/ml (10 ml), 150 microgam/ml (1 ml).

Hệ trị liệu qua da: 0,1 mg/24 giờ (2,5 mg/3,5 cm); 0,2 mg/24 giờ (5 mg/7 cm); 0,3 mg/24 giờ (7,5 mg/10,5 cm ).

Viên nén: 0,025 mg ; 0,1 mg; 0,15 mg (Catapressan 0,15 mg, Tepirace); 0,2 mg; 0,3 mg.

Dung dịch uống: 50 microgam/5 ml (100 ml).

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Clonidine thường được bảo quản ở nhiệt độ phòng, khoảng 20 đến 25 độ C (68 đến 77 độ F). Để thuốc tránh xa nguồn nhiệt và độ ẩm cao, vì điều này có thể làm ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc.

Giữ thuốc trong bao bì nguyên gốc và đảm bảo rằng nắp được đóng chặt sau mỗi lần sử dụng để ngăn chặn ô nhiễm và đảm bảo độ ổn định.

Nguồn gốc

Clonidine là thuốc gì? Clonidine được phát triển lần đầu vào đầu những năm 1960 bởi công ty dược phẩm Boehringer Ingelheim. Ban đầu, nó được nghiên cứu như một thuốc giảm mũi họng do các tác dụng alpha-adrenergic của nó. Trong quá trình nghiên cứu ban đầu, người ta phát hiện ra rằng Clonidine có tác dụng làm giảm huyết áp. Điều này dẫn đến việc nghiên cứu sâu hơn về các ứng dụng của nó trong điều trị tăng huyết áp.

Sau các nghiên cứu lâm sàng, Clonidine được FDA (Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ) chấp thuận để sử dụng trong điều trị tăng huyết áp vào năm 1974. Nó nhanh chóng trở thành một trong những thuốc được sử dụng phổ biến nhất trong điều trị tình trạng này.

Ngoài việc điều trị tăng huyết áp, Clonidine cũng được phát hiện có hiệu quả trong điều trị một số tình trạng khác, bao gồm rối loạn lo âu, chứng rối loạn tăng động giảm chú ý (ADHD), triệu chứng cai nghiện opioid, và một số tình trạng da như bệnh chàm.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Clonidine hoạt động bằng cách kích hoạt các thụ thể adrenoceptor alpha-2, dẫn đến các hiệu ứng như giảm huyết áp, gây an thần và siêu phân cực thần kinh. Với khả năng tác động kéo dài, Clonidine thường được chỉ định uống hai lần mỗi ngày, với liều lượng dao động từ 0,1 mg đến 2,4 mg hàng ngày.

Ở cấp độ cơ chế hoạt động, Clonidine chủ yếu tác động lên adrenoceptor alpha-2, gây ra hiệu ứng hạ huyết áp thông qua tác động trung ương và cũng hỗ trợ trong việc kiểm soát nhịp tim. Các adrenoceptor này liên kết với G-protein Go và Gi, trong đó Gi hạn chế hoạt động của adenylyl cyclase và thúc đẩy việc mở kênh kali, dẫn đến siêu phân cực. Sự kết hợp của Clonidine với adrenoceptor alpha-2 tạo ra sự thay đổi cấu trúc trong tiểu đơn vị alpha của G-protein, làm giảm sự liên kết của nó với GDP. Quá trình này được tăng cường bởi sự có mặt của magie, thúc đẩy sự thay thế GDP bằng GTP. Khi tiểu đơn vị alpha tách ra khỏi những tiểu đơn vị khác, nó sau đó liên kết với một tác nhân khác.

Clonidine cũng ảnh hưởng đến locus coeruleus, một khu vực não quan trọng trong việc điều chỉnh sự tỉnh táo. Sự kích thích các adrenoceptor alpha-2 ở đây có thể giải thích tác dụng gây ngủ của Clonidine. Hơn nữa, thuốc này cũng giảm sự truyền tín hiệu đau ở tủy sống. Trong việc điều chỉnh huyết áp, Clonidine tác động tới hành não, góp phần vào việc kiểm soát huyết áp hiệu quả.

Ứng dụng trong y học

Clonidine, với sự đa dạng trong ứng dụng y học, chủ yếu được biết đến như một phương pháp hiệu quả trong việc điều trị tăng huyết áp. Ngoài ra, nó cũng được áp dụng trong quản lý rối loạn tăng động giảm chú ý (ADHD), hỗ trợ quá trình cai nghiện từ rượu, opioid, và thuốc lá, cũng như giảm các triệu chứng liên quan đến mãn kinh như đỏ bừng. Clonidine còn được sử dụng để giảm tiêu chảy và làm dịu một số loại đau.

Đáng chú ý, ngoài những ứng dụng được chấp thuận chính thức, Clonidine còn được dùng trong một số trường hợp không chính thức như điều trị chứng mất ngủ từng đợt, hội chứng chân không yên, và giảm lo âu. Những ứng dụng phụ này mở ra khả năng Clonidine có thể đáp ứng một loạt các nhu cầu y tế đa dạng, làm nổi bật sự linh hoạt và tiềm năng của nó trong lĩnh vực y học.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống, Clonidine đạt đỉnh nồng độ trong máu chỉ trong vòng 60-90 phút. Đáng chú ý là sự hấp thu của Clonidine không bị ảnh hưởng bởi yếu tố chủng tộc hoặc tình trạng nhịn ăn của người sử dụng.

Phân bố

Clonidine có thể tích phân bố khá biến đổi, với mức báo cáo từ 1,7 đến 2,5L/kg, và đôi khi lên đến 2,9L/kg. Một điểm đáng lưu ý khác là khoảng 20-40% Clonidine liên kết với protein trong huyết tương, chủ yếu là albumin.

Chuyển hóa

Chuyển hóa của Clonidine vẫn còn là một lĩnh vực cần được khám phá sâu hơn. Hiện tại, biết rằng quá trình chuyển hóa chính của Clonidine là qua hydroxyl hóa 4-hydroxyl bởi các enzyme như CYP2D6, CYP1A2, và CYP3A4. Một lượng dưới 50% Clonidine được chuyển hóa tại gan thành các chất chuyển hóa không hoạt động.

Thải trừ

Khoảng một nửa liều Clonidine được bài tiết qua nước tiểu ở dạng không đổi và 20% qua phân. Thời gian bán hủy của Clonidine sau khi được dùng để gây tê ngoài màng cứng là khoảng 30 phút, nhưng trong các trường hợp khác, thời gian này có thể biến đổi từ 6 đến 23 giờ. Độ thanh thải của Clonidine cũng ghi nhận ở mức 1,9-4,3mL/phút/kg, phản ánh khả năng loại bỏ thuốc của cơ thể.

Phương pháp sản xuất

Quy trình sản xuất Clonidin hydrochlorid bắt đầu bằng cách chuyển hóa Ammonium thiocyanate và 2,6-dichloroaniline thành thiourea. Tiếp theo, thiourea này được tiếp xúc với methyl iodide, qua đó tạo ra muối S-methylthiouronium. Đây là bước quan trọng để chuẩn bị cho phản ứng tiếp theo. Sau đó, khi hợp chất này được kết hợp với ethylenediamine, một quá trình đóng vòng imidazoline diễn ra, dẫn đến sự hình thành của sản phẩm cuối cùng là Clonidine hydrochloride.

Độc tính ở người

Các mức độ liều lượng tối thiểu gây độc (TDLO) đã được xác định là 70µg/kg đối với trẻ em, 126µg/kg cho phụ nữ và 69µg/kg đối với nam giới. Trong trường hợp quá liều, một loạt triệu chứng có thể xuất hiện, bắt đầu từ tăng huyết áp, sau đó chuyển sang hạ huyết áp, nhịp tim chậm, suy hô hấp, giảm nhiệt độ cơ thể, buồn ngủ, giảm phản xạ, yếu cơ và co thắt đồng tử. Trong các trường hợp quá liều nặng, có thể gặp các biến chứng nghiêm trọng như rối loạn nhịp tim hoặc dẫn truyền tim có thể đảo ngược, ngưng thở, hôn mê và co giật.

Tính an toàn

Về tính an toàn khi sử dụng Clonidine trong thời kỳ mang thai, hiện tại, thông tin về việc sử dụng loại thuốc này ở phụ nữ mang thai còn khá hạn chế. Do đó, Clonidine chỉ nên được dùng khi bác sĩ xác định là thiết yếu, và việc theo dõi sức khỏe của cả mẹ và bé cần được thực hiện một cách cẩn trọng. Cần lưu ý rằng Clonidine có khả năng vượt qua hàng rào nhau thai và có thể ảnh hưởng đến nhịp tim của thai nhi. Cũng không thể loại trừ khả năng xuất hiện tăng huyết áp tạm thời ở trẻ sơ sinh sau khi sinh, và các tác động dài hạn của việc tiếp xúc với thuốc trước khi sinh vẫn chưa được hiểu rõ. Trong trường hợp phụ nữ mang thai, việc sử dụng các dạng uống của Clonidine được khuyến nghị hơn là các hình thức tiêm tĩnh mạch.

Khi nói đến việc nuôi con bằng sữa mẹ, có thể xảy ra tác dụng phụ ở trẻ sơ sinh do nồng độ huyết thanh cao của Clonidine trong sữa mẹ, cũng như ảnh hưởng tiêu cực đến quá trình tiết sữa. Do đó, việc sử dụng các loại thuốc hạ huyết áp khác thường được ưu tiên hơn, đặc biệt là trong trường hợp nuôi trẻ sơ sinh hoặc trẻ sinh non. Tuy nhiên, việc sử dụng Clonidine như một liều duy nhất sau sinh để hỗ trợ giảm đau trục thần kinh có thể giảm nhu cầu sử dụng các loại thuốc khác hoặc liều lượng của chúng và dường như không ảnh hưởng xấu đến việc cho con bú.

Tương tác với thuốc khác

Clonidine, khi tương tác với các loại thuốc khác, có thể dẫn đến một số kết quả không mong muốn. Cụ thể, thuốc chống trầm cảm ba vòng có thể gây trở ngại cho tác dụng hạ huyết áp của Clonidine.

Thuốc chẹn beta khi kết hợp với Clonidine có thể tăng nguy cơ chậm nhịp tim và làm tăng huyết áp đáng kể khi ngừng thuốc. Do đó, việc ngừng thuốc chẹn beta cần được thực hiện ít nhất 7-10 ngày trước khi bắt đầu sử dụng Clonidine. Sự cẩn trọng cũng được khuyến nghị khi Clonidine được sử dụng cùng với guanethidin, thuốc chẹn kênh calci, và glycosid tim do rủi ro của nhịp tim chậm. Đã có trường hợp nhập viện và cần đặt máy tạo nhịp tim do sử dụng Clonidine kết hợp với Diltiazem hoặc Verapamil.

Kết hợp Clonidine với thuốc chẹn beta cũng có thể gây ra hoặc tăng các rối loạn mạch máu ngoại biên. Các thuốc có tính chất chẹn receptor alpha, như mirtazapin, có khả năng loại bỏ tác dụng của Clonidine thông qua sự tương tác với receptor alpha theo liều lượng.

Thuốc chống trầm cảm ba vòng tăng rủi ro phản ứng tăng huyết áp khi ngừng Clonidine đột ngột. Thuốc giảm đau gây ngủ có thể tăng cường tác dụng hạ huyết áp của Clonidine, và cả ethanol và barbiturat cũng tăng cường ức chế hệ thần kinh trung ương.

Tiêm Clonidine ngoài màng cứng có thể làm kéo dài tác dụng ức chế cảm giác và vận động của thuốc gây tê. Clonidine cũng tăng cường tác dụng của rượu và các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương. Đặc biệt, liều cao Clonidine tiêm tĩnh mạch có thể tăng nguy cơ rối loạn nhịp tim khi kết hợp với liều cao Haloperidol tiêm tĩnh mạch, đặc biệt trong trường hợp mê sảng do rượu.

Clonidine có hiệu quả tăng cường khi kết hợp với các thuốc điều trị tăng huyết áp khác, yêu cầu việc chỉnh liều cẩn thận. Các thuốc tăng huyết áp hoặc giữ ion natri và nước như thuốc chống viêm không steroid có thể giảm hiệu quả điều trị của Clonidine.

Lưu ý khi sử dụng Clonidine

Khi sử dụng Clonidine, cần thận trọng đặc biệt đối với những bệnh nhân mắc các vấn đề về mạch não, suy giảm chức năng động mạch vành, suy tim, bệnh Raynaud, hoặc các bệnh mạch máu ngoại biên khác. Cần lưu ý rằng, tùy thuộc vào liều lượng, Clonidine có thể gây chậm nhịp tim, và ở những người có vấn đề về dẫn truyền tim, đã ghi nhận tình trạng rối loạn nhịp tim sau khi sử dụng liều cao Clonidine.

Trong trường hợp bệnh nhân có tiền sử trầm cảm, việc giám sát chặt chẽ là cần thiết khi điều trị lâu dài với Clonidine, vì có báo cáo về trường hợp trầm cảm phát triển thêm trong quá trình điều trị.

Clonidine không hiệu quả trong việc điều trị tăng huyết áp do u tế bào ưa crôm.

Clonidine và các sản phẩm chuyển hóa của nó chủ yếu được loại bỏ qua đường tiểu, do đó cần theo dõi sát sao ở những bệnh nhân mắc bệnh thận. Vì Clonidine chỉ được loại bỏ một phần nhỏ trong quá trình lọc máu, không cần phải bổ sung thuốc sau khi lọc máu.

Việc ngừng Clonidine đột ngột có thể gây tăng huyết áp nhanh chóng và các triệu chứng của tăng hoạt động hệ giao cảm (tăng nhịp tim, run rẩy, kích động, bồn chồn, mất ngủ, ra mồ hôi, đánh trống ngực). Nếu cần ngừng thuốc, liều lượng nên được giảm dần trong 2-4 ngày.

Huyết áp tăng đột ngột sau khi ngừng Clonidine có thể được điều trị bằng Clonidine hoặc các thuốc chẹn alpha và beta adrenoceptor. Trong trường hợp ngừng điều trị ở những bệnh nhân dùng Clonidine kết hợp với thuốc chẹn beta, thuốc chẹn beta nên được ngừng trước vài ngày.

Clonidine không nên được sử dụng để giảm đau trong sản khoa, sau sinh, xung quanh thời gian phẫu thuật, hoặc ở những người không chịu đựng được huyết áp thấp và nhịp tim chậm.

Clonidine tiêm nên được sử dụng qua dụng cụ tiêm truyền liên tục ngoài màng cứng.

Do tác dụng ức chế hệ thần kinh trung ương, không nên sử dụng Clonidine khi lái xe, vận hành máy móc, hoặc làm việc đòi hỏi sự tập trung cao.

Một vài nghiên cứu của Clonidine trong Y học

Clonidine để an thần ở bệnh nhân nguy kịch: tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp

Bối cảnh: Đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp này điều tra tính hiệu quả và an toàn của clonidine như một thuốc an thần ở những bệnh nhân bị bệnh nặng cần thở máy xâm lấn.

Phương pháp: Chúng tôi đã thực hiện tìm kiếm toàn diện MEDLINE, EMBASE, CINAHL và sổ đăng ký thử nghiệm Cochrane. Chúng tôi đã xác định các RCT so sánh clonidine với bất kỳ chế độ điều trị không dùng clonidine nào ở những bệnh nhân bị bệnh nặng, ngoại trừ trẻ sơ sinh, cần thở máy. Phương pháp GRADE được sử dụng để đánh giá tính chắc chắn của bằng chứng.

Kết quả: Chúng tôi bao gồm 8 RCT (n = 642 bệnh nhân). Trong bảy thử nghiệm, clonidin được sử dụng như một thuốc an thần bổ trợ thay vì dùng riêng lẻ. Không có sự khác biệt về thời gian thở máy (chênh lệch trung bình (MD) 0,05 ngày, khoảng tin cậy (CI) 95% = -0,65 đến 0,75, I 2 = 86%, độ chắc chắn vừa phải), tỷ lệ tử vong ở ICU (nguy cơ tương đối (RR) 0,98, KTC 95% = 0,51 đến 1,90, I 2 = 0%, độ chắc chắn thấp) hoặc thời gian nằm viện ICU (MD 0,04 ngày, KTC 95% = -0,46 đến 0,53, I 2 = 16%, độ chắc chắn vừa phải), với clonidine. Có sự giảm đáng kể về tổng liều thuốc (chênh lệch trung bình tiêu chuẩn (SMD) -0,26, 95% CI = -0,50 đến -0,02, I 2 = 0%, độ tin cậy vừa phải) khi sử dụng clonidine. Clonidine có liên quan đến việc tăng tỷ lệ hạ huyết áp có ý nghĩa lâm sàng (RR 3,11, KTC 95% = 1,64 đến 5,87, I 2 = 0%, độ chắc chắn vừa phải).

Kết luận: Cho đến khi các RCT tiếp theo được thực hiện, dữ liệu vẫn chưa đủ để hỗ trợ việc sử dụng clonidine thường quy như thuốc an thần ở bệnh nhân thở máy. Clonidine có thể hoạt động như một chất không gây nghiện, mặc dù có nguy cơ gây hạ huyết áp đáng kể trên lâm sàng.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Clonidine, truy cập ngày 25 tháng 1 năm 2024.
2. Wang JG, Belley-Coté E, Burry L, Duffett M, Karachi T, Perri D, Alhazzani W, D’Aragon F, Wunsch H, Rochwerg B. Clonidine for sedation in the critically ill: a systematic review and meta-analysis. Crit Care. 2017 Feb 25;21(1):75. doi: 10.1186/s13054-017-1610-8. PMID: 28330506; PMCID: PMC5363026.
3. Pubchem, Clonidine, truy cập ngày 25 tháng 1 năm 2024.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.