Phác đồ hướng dẫn điều trị mụn – Bác sĩ da liễu Trương Tấn Minh Vũ

nhathuocngocanh.com – Bài viết Tóm tắt hướng dẫn điều trị mụn được bác sĩ Trương Tấn Minh Vũ biên dịch. Để tải file PDF của bài viết, xin vui lòng click vào link ở đây.

1. Tổng quan

Mụn trứng cá rất phổ biến ở thanh thiếu niên và thanh niên, nhưng có thể kéo dài đến tuổi trưởng thành.

Mụn trứng cá là một bệnh viêm mãn tính của tuyến bã và nang lông (đơn vị nang lông tuyến bã). Hiện tại, ước tính có hơn 650–700 triệu người bị ảnh hưởng trên toàn thế giới [1, 2]. Tuy nhiên, các nguồn cơ sở dữ liệu thường không phân biệt giữa mụn trứng cá lâm sàng và sinh lý và giữa việc khai thác dữ liệu từ thuốc không kê đơn (OTC) và từ số liệu thống kê về thuốc. Hơn nữa, chính sách bồi hoàn khác nhau cho các loại thuốc trị mụn ở các quốc gia khác nhau ảnh hưởng đến việc lựa chọn phác đồ điều trị và kết quả là sự phát triển của các phác đồ mới. Mặc dù nhu cầu đang tăng, nhưng việc phát triển thuốc điều trị mụn trứng cá dường như không phải là ưu tiên của phát triển dược phẩm trước đây, có thể do một số hợp chất mới không đáp ứng được các tiêu chí đặt ra trong các thử nghiệm lâm sàng hoặc do các lý do tài chính. Các loại thuốc thử nghiệm hiện tại trong các nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 1-3 để điều trị mụn trứng cá, các báo cáo tóm tắt và công bố gần đây cho thấy các thành phần mới thú vị đang
được triển khai.

Gần 85% thanh thiếu niên bị ảnh hưởng bởi mụn trứng cá tại độ tuổi này. Hơn 50 triệu người bị mụn trứng cá ở Hoa Kỳ

Sẹo vĩnh viễn, ngoại hình kém, trầm cảm và lo lắng có thể là hậu quả của mụn trứng cá. Chi phí điều trị trực tiếp của mụn trứng cá ước tính vượt quá 3 tỷ đô la hàng năm.

Hướng dẫn này tập trung vào kiểm soát mụn trứng cá ở bệnh nhân vị thành niên và người lớn với các phương pháp điều trị khác nhau gồm:

• Điều trị tại chỗ
• Điều trị toàn thân
• Phương pháp vật lý
• Laser
• Liệu pháp quang động (PDT)

Hướng dẫn này không bao gồm việc điều trị các di chứng do mụn trứng cá (sẹo, rối loạn sắc tố sau viêm).

2. Cơ chế bệnh sinh

Cơ chế bệnh sinh của mụn trứng cá là đa yếu tố. Yếu tố quan trọng nhất trong việc bắt đầu các bước khác nhau trong cơ
chế bệnh sinh của nó là sự thay đổi trong sự tăng sinh và biệt hóa của tế bào tuyến bã hầu như luôn được thúc đẩy bởi yếu tố tăng trưởng giống như insulin (insulin- like growth factor, IGF)-1 và androgen ở giai đoạn đầu. Hơn nữa, các tế bào sừng hoá của nang lông được kích thích song song để tăng sinh. Thông qua yếu tố tăng trưởng giống như insulin (IGF)-1, các thụ thể toll-like (TLR)-2 và 4 được điều hòa tăng trên các tế bào bã nhờn đáy, theo sau là các tín hiệu do Cutibacterium acnes (C. acnes) gây ra trên các tế bào sừng của nang lông với sự điều hòa tăng của cùng TLR. Các tế bào viêm của các subtype CD4 và CD17 cũng như các đại thực bào CD209+ hoạt động quanh nang lông hoặc xâm lấn vào vùng phễu nang lông. Các yếu tố khác như cannabinoids, hormone kích thích melanocyte (melanocyte- stimulating hormone, MSH), ectopeptidase, neuropeptide, hormone giải phóng corticotropin, tỷ lệ c-myc-p53 trên tế bào bã nhờn do androgen gây ra và các yếu tố khác đóng góp với số lượng khác nhau vào sự thay đổi chức năng của tuyến khi bắt đầu tuổi dậy thì và trong thời niên thiếu. Sự thay đổi thành phần bã nhờn liên tục xuất hiện góp phần gây viêm.

Ngoài ra, vi comedone dẫn đến tăng cường tình trạng viêm quanh nang lông [3–5]. Các tế bào sừng cổ nang lông và ít hơn ở phễu nang lông tăng sinh, quá trình sừng hóa bị rối loạn và giảm bong vảy của các tế bào sừng hoá nang lông dẫn đến tăng số lượng các lớp tế bào sừng hoá. Sự thay đổi của môi trường nang lông thúc đẩy rối loạn sinh học do sự phát triển quá mức của các chủng C. acnes khác nhau, có được sự hỗ trợ dinh dưỡng lý tưởng và điều kiện sống tốt hơn (pH, oxy thấp) [6– 11]. Một vòng luẩn quẩn phát triển và cuối cùng thúc đẩy sự mãn tính của mụn trứng cá.

Các giai đoạn điều trị mụn trứng cá là can thiệp (giai đoạn A), duy trì (giai đoạn B) và hỗ trợ (giai đoạn C) bao gồm laser và dược mỹ phẩm. Các thành phần bôi tại chỗ hiện có cho giai đoạn A (can thiệp) khi bắt đầu điều trị và giai đoạn B (duy trì) để điều trị tái phát dựa trên các mức khuyến cáo khác nhau từ các thử nghiệm dựa trên bằng chứng trong hướng dẫn S3 và từ phác đồ của hội đồng chuyên gia. Các thành phần bôi ngoài da đã được đề xuất là axit azelaic, các loại retinoid khác nhau, benzoyl peroxide, kháng sinh và các dạng kết hợp loại kết hợp cố định hoặc bôi tuần tự. Thuốc toàn thân bao gồm tetracycline đường uống, đặc biệt là doxycycline, lymecycline và minocycline; thuốc tránh thai nội tiết cho phụ nữ bao gồm thuốc kháng androgen với cyproterone axetat, drospirenone, chlormadinone axetat hoặc dienogest; và cuối cùng là isotretinoin. Có một vài báo cáo về việc sử dụng off-label spironolactone và metformin [12–16]. Hơn nữa, liệu pháp quang động (PDT) với bôi tại chỗ axit aminolevulinic hoặc methyl aminolaevulinate (MAL) đã được sử dụng off-label trong điều trị mụn viêm

3. Đánh giá và phân loại

Hệ thống phân loại mụn có thể hữu dụng trong việc chăm sóc bệnh nhân, nhưng hiện tại không có hệ thống chung về phân loại và đánh giá mức độ nghiêm trọng của mụn.

Để thuận tiện hơn trong các quyết định điều trị và đánh giá đáp ứng điều trị, bác sĩ có thể sử dụng một phương pháp đánh giá và phân loại mụn phù hợp dựa trên các đặc điểm sau:

• Số lượng tổn thương mụn trứng cá
• Loại tổn thương mụn trứng cá
• Mức độ nghiêm trọng của bệnh
• Vị trí giải phẫu
• Tạo sẹo
• Chất lượng cuộc sống (QOL)

4. Xét nghiệm vi sinh và nội tiết

4.1 Xét nghiệm vi sinh

KHÔNG khuyến cáo xét nghiệm định kỳ, một số trường hợp có thể được xét nghiệm vi sinh như bệnh nhân có biểu hiện tổn thương giống mụn trứng cá gợi ý viêm nang lông do vi khuẩn gram âm .

4.2 Xét nghiệm nội tiết

KHÔNG nên xét nghiệm định kỳ, mặc dù đánh giá đối với bệnh nhân mụn trứng cá trong phòng thí nghiệm có khuyến cáo thêm dấu hiệu thừa androgen.

5. Hạn chế của điều trị mụn trứng cá

Những hạn chế khác nhau của các phương pháp điều trị dược lý hiện tại làm nổi bật nhu cầu phát triển các phương pháp điều trị mụn trứng cá mới. Để có hiệu quả tối ưu, tất cả các liệu pháp phải nhắm mục tiêu vào tối thiểu hai trong số bốn yếu tố gây bệnh chính. Isotretinoin đường uống nhắm vào tất cả các yếu tố chính [4, 17]. Tất cả các phác đồ điều trị mụn trứng cá đã được thiết lập chưa bao giờ trở thành giải pháp cuối cùng do liên quan đến tỷ lệ hiệu quả/chi phí/rủi ro. Các thử nghiệm lâm sàng ở đường bôi ngoài da cho thấy bước đột phá 50% trong việc giảm các tổn thương viêm và không viêm cần ít nhất 12–16 tuần. Vấn đề bất lợi của thuốc trên da hầu hết xuất hiện trong 4-14 ngày đầu tiên. Một hạn chế của các liệu pháp trị mụn trứng cá hiện có gồm vấn đề tác dụng phụ tại chỗ của chúng, khá khác nhau, bao gồm bỏng rát, mẩn đỏ, bong vảy, ngứa, châm chích, đổi màu hoặc thậm chí gây viêm da tiếp xúc kích ứng.

Về PDT tại chỗ, các hướng dẫn hiện tại của Châu Âu năm 2016 nêu rõ rằng mặc dù PDT có hiệu quả trong điều trị mụn trứng cá dạng sẩn mụn mủ/ cục, nhưng không thể đưa ra khuyến nghị ủng hộ hoặc chống lại do thiếu phác đồ điều trị tiêu chuẩn đảm bảo cho các phản ứng bất lợi cấp tính [18]. Isotretinoin đường uống yêu cầu các biện pháp ngừa thai bắt buộc đối với tất cả bệnh nhân nữ trong độ tuổi sinh đẻ [27]. Tùy thuộc vào sự tuân thủ của từng bệnh nhân, tỷ lệ thành công trong điều kiện lâm sàng hàng ngày có thể thay đổi đáng kể. Một số quần thể mụn trứng cá cho thấy chống chỉ định đối với một số loại thuốc vì giới tính, tuổi tác, tuân thủ điều trị, khí hậu và hành vi văn hóa (thuốc kháng androgen, isotretinoin, độ ẩm, khô, phơi nắng, mang thai). Hơn nữa, sự xuất hiện ngày càng tăng của tình trạng kháng thuốc của vi khuẩn liên quan đến kháng sinh đường uống và thuốc bôi, theo sau là sự phát triển của kháng chéo với erythromycin hoặc clindamycin có liên quan đến các bệnh nhiễm trùng liên quan đến cộng đồng đặt ra nhu cầu cấp thiết phải thay đổi phác đồ điều trị [13, 19, 20].

Tỷ lệ C. acnes kháng kháng sinh đang gia tăng trên toàn thế giới, từ 20% năm 1979 lên 64% năm 2000, với tỷ lệ khác nhau ở các khu vực khác nhau trên thế giới [20]. Số lượng C. acnes xuất hiện trên nang lông ngày càng tăng khi đã có vi comedone [6, 10]. Tuy nhiên, số lượng không tương quan với mức độ nghiêm trọng mà với các chủng khác nhau [20]. Ý nghĩa của việc sử dụng kháng sinh và tình trạng kháng thuốc của vi khuẩn ở bệnh nhân mụn trứng cá gồm giảm hiệu quả của kháng sinh và có thể xuất hiện các loài vi khuẩn kháng thuốc khác thông qua lựa chọn sử dụng kháng sinh [21–23]. Trong số 118.496 bệnh nhân bị mụn trứng cá, xác suất phát triển nhiễm trùng hô hấp trên trong năm đầu tiên theo dõi là 2,15 lần (p <0,001) ở những bệnh nhân bị mụn trứng cá được điều trị bằng kháng sinh so với những người không được điều trị bằng kháng sinh [24]. Hơn nữa, có một ảnh hưởng tiêu cực của việc điều trị mụn trứng cá bằng kháng sinh đối với hệ vi sinh vật đường ruột và âm đạo [19]. Tuy nhiên, một báo cáo gần đây trình bày các tác dụng ngắn hạn và dài hạn sau khi điều trị mụn trứng cá bằng kháng sinh đường uống hoặc tại chỗ đã thúc đẩy thảo luận về tình trạng kháng thuốc của Staphylococcus aureus [21].

Đối với những bệnh nhân bị mụn viêm hoặc cục từ trung bình đến nặng, phương pháp điều trị bằng đường toàn thân hầu như là kháng sinh hoặc isotretinoin [16, 25, 26]. Quái thai là biến chứng chính của tất cả các liệu pháp retinoid toàn thân, điều này đã dẫn đến nhiều quy định kê đơn (ví dụ: chương trình iPLEDGE) và các hạn chế vì lý do an toàn, các biến chứng gây quái thai do bôi retinoid tại chỗ hiện nay không chắc chắn [27]. Một nghiên cứu tiến cứu lớn có đối chứng ở phụ nữ chuẩn bị mang thai khi tiếp xúc hoặc không tiếp xúc với retinoid bôi ngoài da cho thấy tỷ lệ nhiễm độc phôi không cao hơn trong nhóm tiếp xúc. Các quy định hiện hành khuyên ngừng bôi thuốc nhưng không ngưng thai kỳ [12, 15, 16]. Theo các quy định mới hơn về thuốc, các biện pháp tránh thai với adapalene 0,3% không còn được khuyến nghị nữa. Thuốc tránh thai kết hợp có đặc tính kháng androgen hoặc spironolactone (off-label) hoặc metformin (off-label) thường được chỉ định ở phụ nữ, đặc biệt là với chu kỳ kinh nguyệt không đều, thay đổi nội tiết tố và tình trạng hội chứng buồng trứng đa nang [14, 25]. Thuốc kháng androgen có thể không được chỉ định ở một số bệnh nhân nữ vì chống chỉ định [14, 26] hoặc vì lý do văn hóa hoặc tôn giáo [25]. Các biện pháp tránh thai giai đoạn 3 và 4 được cho là làm tăng nguy cơ huyết khối và do đó, nên được kê đơn dưới sự giám sát chặt chẽ.

Do đó, hồ sơ bất lợi của các loại thuốc mới trong tương lai đang được nghiên cứu lâm sàng phải được xem xét kỹ lưỡng. Hơn nữa, chính sách bồi hoàn khác nhau đối với các loại thuốc trị mụn ở các quốc gia khác nhau ảnh hưởng đến việc lựa chọn phác đồ điều trị và theo đó là sự phát triển của các phác đồ mới.

6. Các biện pháp điều trị tại chỗ

Khuyến cáo

• Benzoyl peroxide đơn độc hoặc kết hợp với kháng sinh tại chỗ cho mụn trứng cá nhẹ.
• Benzoyl peroxide kết hợp với retinoids tại chỗ hoặc điều trị kháng sinh toàn thân cho mụn trứng cá vừa đến nặng.
• Retinoids đơn trị liệu trong mụn trứng cá chủ yếu comedon hoặc kết hợp với kháng sinh tại chỗ hoặc đường uống trong mụn trứng cá hỗn hợp/ chủ yếu viêm
• Gel dapsone 5% tại chỗ điều trị mụn viêm, đặc biệt ở phụ nữ trưởng thành
• Axit azelaic điều trị rối loạn sắc tố sau viêm

Cơ chế

Cơ chế hoạt động của các thuốc bôi được trình bày ở đây bao gồm ức chế sản xuất bã nhờn, chống sừng hóa, kháng khuẩn và chống viêm

Tác động trên sản xuất bã nhờn

Hiện tại không có chất ức chế bã nhờn có sẵn nào có hiệu quả dựa trên bằng chứng dưới dạng chất đã đăng ký. Các chất kháng androgen toàn thân được dành riêng cho phụ nữ [29]. Trước đây, các chế phẩm galenic với thuốc kháng androgen bôi tại chỗ hoặc kháng α-reductase type 1 đã thất bại để thuyết phục trong các thử nghiệm lâm sàng hoặc thí điểm. Trong các thí nghiệm trên động vật, một công thức mới của spironolactone trong vi nhũ tương khá hứa hẹn về khả năng thâm nhập vào tuyến bã nhờn [30].

Dimethylcurcumin là một chất kháng androgen không steroid và một chất curcuminoid tổng hợp đang được phát triển như một loại thuốc bôi ngoài da để điều trị mụn trứng cá. Kem bôi ngoài da ASC-J9, giúp thúc đẩy quá trình điều hòa giảm/thoái hóa thụ thể androgen, đã được thử nghiệm trong nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 2, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng để đánh giá tính an toàn và hiệu quả của kem ASC- J9 0,1% và 0,025% bôi tại chỗ hai lần mỗi ngày trong 12 tuần để điều trị mụn mức độ trung bình trên mặt (NCT01289574). Trong kết quả năm 2011 báo cáo rằng cả hai nồng độ ASC-J9 đều cho thấy kết quả tốt hơn về tổng số tổn thương so với đối chứng [30].

Olumacostat glasaretil là một tiền chất được thủy phân in vivo để cuối cùng tạo thành 5-tetradecyloxy-2-furoyl-CoA, một chất giống axit béo cạnh tranh với acetyl- CoA và ức chế sự hình thành malonyl CoA và sản xuất axit béo trong tuyến bã nhờn [31]. Một loại gel olumacostat glasaretil 7,5% (DRM01) đã được đánh giá trong hai nghiên cứu pha 2a và 2b, đa trung tâm, ngẫu nhiên, có đối chứng ở 108 bệnh nhân bị mụn trứng cá ở mặt từ trung bình đến nặng (NCT02431052, Bảng 6.1). Tuy nhiên, không thấy được hiệu quả đối với mục tiêu chính là sự tăng tiết bã nhờn. Olumacostat glasaretil được dung nạp tốt và các tác dụng phụ thường gặp gồm khô da, ban đỏ và đau tại vị trí bôi thuốc. Trong một phương pháp điều trị nghiên cứu bổ sung, olumacostat glasaretil (trước đây là DRM01) đã không đáp ứng các tiêu chí trong hai thử nghiệm then chốt giai đoạn 3 (CLAREOS-1 và CLAREOS-2) ở những bệnh nhân từ 9 tuổi trở lên bị mụn trứng cá từ trung bình đến nặng. Quá trình phát triển đã bị ngừng do không đáp ứng được các đáp ứng lâm sàng trong các thử nghiệm vào năm 2018.

Clascoterone, hoặc cortexolone 17α- propionate hoặc 11-deoxycortisol 17α- propionate, là một steroid tổng hợp kháng androgen – cụ thể là chất đối kháng thụ thể androgen (CB-03-01). So với các chất kháng androgen hiện có, nó kém hiệu quả gấp ba lần so với flutamide (CAS 13311- 84-7), mạnh hơn gấp đôi so với finasteride (CAS 98319-26-7) và tương đương với cyproterone axetat (CAS 427-51-0). Một nghiên cứu giai đoạn 2 đã đánh giá khả năng ức chế tuyến thượng thận của kem CB-03-01 1% được bôi mỗi 12 giờ trong 2 tuần ở trẻ em 9–12 tuổi bị mụn trứng cá (NCT02720627, Bảng 6.1) [30]

Thuốc cũng được đánh giá trong một thử nghiệm ngẫu nhiên so với giả dược hoặc kem bôi tretinoin 0,05% ở 77 nam giới trưởng thành bị mụn trứng cá. Cortexolone 17α- propionate một lần mỗi ngày trước khi đi ngủ trong 8 tuần hiệu quả hơn đáng kể so với giả dược trong việc cải thiện tổng số lượng tổn thương và dẫn đến giảm số lượng tổn thương viêm nhiều hơn so với giả dược hoặc tretinoin. Kem cortexolone 17α-propionate được dung nạp tốt và không có bệnh nhân nào ngừng điều trị. Thử nghiệm giai đoạn 3 đã kết thúc thành công vào năm 2019. Có vẻ như clascoterone bôi tại chỗ không có tác dụng như một loại thuốc can thiệp nhanh, mà tác dụng hơn đối với việc sử dụng lâu dài hoặc duy trì. Thuốc hiện đã được phê duyệt lưu hành trên thị trường Hoa Kỳ kể từ tháng 10 năm 2020.

Stearoyl-CoA desaturase 1 (chất ức chế SCD1) là một enzym mạng lưới nội chất Δ19-desaturase xúc tác quá trình sinh tổng hợp axit béo đơn không bão hòa từ acyl-CoAs bão hòa [31]. Hợp chất GSK1940029 và các hợp chất khác như TSN 2898 hay Xen103 có tác dụng ức chế hiệu quả chuyển hóa lipid ở tuyến bã. Gel XEN801 và GSK 1940029 cũng được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 (Bảng 6.1) [32].

Cơ sở lý luận để nghiên cứu về melanocortin peptide α-MSH và các thụ thể melanocortin (MC) bao gồm các tác dụng chống viêm và biểu hiện các thụ thể trên các tế bào bã nhờn [33–35]. Chất đối kháng MC1R và MC5R (JNJ-10,229,570)
ức chế quá trình sản xuất lipid bã nhờn in vitro trong nuôi cấy tế bào bã nhờn ở người và in vivo trong mô hình xenograft da người [35, 36].

α-MSH đã ngăn chặn sự biểu hiện và tín hiệu IL-6 và IL-8 qua trung gian IL-1β trong tế bào bã nhờn của con người trong ống nghiệm, không có hoạt động melanotropic [37]. Liều lượng JNJ- 10229570 ức chế phụ thuộc quá trình sản xuất lipid bã nhờn trong tế bào bã nhờn sơ cấp của con người được nuôi cấy [36].

Afamelanotide tương tự α-MSH (Nle4-D-Phe7- a-MSH) đã được nghiên cứu cho mụn trứng cá (NCT01326780, Số EudraCT: 2009-018024), nhưng không có kết quả [33]. Afamelanotide 16 mg trong công thức cấy ghép có thể tự hấp thu dưới da đã được nghiên cứu trong một thử nghiệm giai đoạn 2 ở ba bệnh nhân bị mụn trứng cá ở mặt từ nhẹ đến trung bình. Sau 2 tháng, các tổn thương do mụn viêm và không viêm có sự cải thiện. Có hiện tượng nám da được ghi nhận ở cả ba bệnh nhân và naevi có từ trước bị sẫm màu.

Kết quả của nghiên cứu giai đoạn 2 với chất điều biến thụ thể được kích hoạt bằng chất tăng sinh peroxisome (PPAR)γ N- acetyl-GED-0507-34-LEVO trong chế phẩm gel 1% và 2% sẽ sớm ra mắt (2016- 000540-33). PPARy được chứng minh là có khả năng kiểm soát quá trình tạo lipid ở tuyến bã nhờn và tín hiệu viêm trên tế bào tuyến bã SZ95 [38]. Một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 về mụn trứng cá ở Hungary (EudraCT 2016-000540-33) vẫn chưa được công bố. Kết quả được trình bày tại Hội nghị Thế giới về mụn trứng cá ở Thượng Hải 2016 đã chứng minh kết quả đầu tiên về hiệu quả đối với các tổn thương viêm và tốc độ bài tiết bã nhờn, đồng thời được công bố gần đây, cũng như giảm nồng độ IL-1 alpha [39–41]. Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên giai đoạn 2/3 với công thức gel 2% đã được bắt đầu (EudraCT 2018-003307-19).

Cannabinoids có tác động đến hoạt động của tế bào bã nhờn. Cannabidiol (CBD) phát huy tác dụng chống mụn trứng cá phức tạp in vitro và hiệu quả in vivo của CBD được sử dụng tại chỗ đối với mụn trứng cá từ trung bình đến nặng hiện đang được đánh giá trong một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 (NCT03573518). Tác dụng là chống viêm và ức chế bã nhờn [40].

Một loại kem mặt có chứa cannabidiol 0,5% và dầu gai dầu 0,1% hiện đang được thử nghiệm trên da hydrat hóa và da dễ bị mụn trứng cá (NCT04045119).
Botulinum toxin loại A có thể có tác dụng ức chế bã nhờn đã được nghiên cứu lần đầu tiên vào năm 2011 mà không có kết quả nào được công bố cho đến nay.

Chiết xuất quả Silybum marianum đang được nghiên cứu trên việc sản xuất và điều tiết các thành phần bã nhờn. Chiết xuất từ quả Silybum marianum làm giảm 25% hàm lượng bã nhờn trong các mô hình in vitro, do đó có cùng mức độ so với isotretinoin phân tử tham chiếu. Trong mô hình ShiPS, hợp chất này làm giảm đáng kể sự tích tụ lipid tới 90%. Chiết xuất quả Silybum marianum có thể trở thành một ứng cử viên sáng giá cho việc điều chỉnh tình trạng tăng tiết bã nhờn ở mụn trứng cá và chứng rụng tóc nội tiết tố nam [42].

Tác động trên tăng sừng hóa nang lông

Một công thức của ethosome bôi ngoài da chứa retinyl palmitate sẽ được nghiên cứu trong thử nghiệm giai đoạn 2 ở thiết kế chia nửa mặt (NCT04080869). Việc đóng gói retinoid vào các chất mang dạng túi như liposome và ethosome và chất mang hạt nano có thể cải thiện đáng kể tác dụng của chúng trong điều trị mụn trứng cá và có lẽ ít tác dụng phụ tại chỗ hơn.

Trifarotene (CD5789) là một chất chủ vận thụ thể axit retinoic (RAR)-γ chọn lọc. Khi dùng tại chỗ, nó có thể ảnh hưởng và điều chỉnh một số gen liên quan đến sự tăng sinh và biệt hóa của biểu bì như sừng hóa ở thành nang, bong vảy và kết dính tế bào. Nó cũng có một số tác động đối với sắc tố. Công thức kem 0,005% được đánh giá trong hai thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát phương tiện, ngẫu nhiên, đa trung tâm, nhóm song song, mù đôi, kéo dài 12 tuần giống hệt nhau trên 2420 bệnh nhân cho thấy kem trifaroten làm giảm đáng kể các tổn thương viêm ngay sau 2 tuần trên mặt và 4 tuần trên lưng, vai và ngực so với nhóm chứng (p < 0,05). Nồng độ 0,005% được dung nạp tốt khi sử dụng trên mặt, lưng, vai và ngực (NCT02189629). Các phản ứng bất lợi phổ biến nhất (tỷ lệ> 1%) bao gồm kích ứng tại chỗ bôi thuốc, ngứa tại chỗ và cháy nắng. Trifarotene đã được FDA chấp thuận vào tháng 10 năm 2019 cho bệnh nhân mụn trứng cá từ 9 tuổi trở lên [43] và ở Châu Âu vào năm 2020.

Tác động trên hệ vi sinh vật

Omiganan pentahydrochloride là một peptide tổng hợp, cation, kháng khuẩn (AMP) đang được phát triển để ngăn ngừa nhiễm trùng liên quan đến catheter và để điều trị mụn trứng cá và trứng cá đỏ. Gel omiganan 0,1–2% có khả năng kháng khuẩn (gram dương và gram âm) và kháng nấm [44]. Một nghiên cứu đa trung tâm nhóm song song, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng, giai đoạn 2 đã đánh giá tính an toàn và hiệu quả của gel omiganan (CLS001) so với đối chứng bôi một lần mỗi ngày trong 12 tuần đối với các đối tượng nữ bị mụn trứng cá từ trung bình đến nặng. Hiện chưa có kết quả nào (NCT02571998). Sẽ rất thú vị khi nghiên cứu khả năng tương thích của hợp chất kháng khuẩn mới này trong sự kết hợp cố định với retinoids hoặc các chất ức chế tiết bã nhờn mới để tránh các tác dụng phụ liên quan đến khả năng dung nạp benzoyl peroxide.

Minocycline 1%, 3%, 4% trong các chế phẩm galenic dạng bọt được đánh giá trong hai giai đoạn 2 và 3, tiến cứu, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng bằng adapalene 0,3% gel, nghiên cứu tìm liều đối với mụn trứng cá ở mặt từ trung bình đến nặng [45]. ( NCT02815332/ NCT0410468) [45]. Minocycline 4% dạng bọt (FMX101) một lần mỗi ngày trong 12 tuần giúp giảm tỷ lệ phần trăm trung bình nhiều hơn so với ban đầu về số lượng tổn thương viêm và không viêm và tỷ lệ cao hơn đáng kể về điểm Investigator’s Global Assessment (IGA) về “sạch” hoặc “gần như sạch ” so với đối chứng. Thử nghiệm giai đoạn 3 ở 1488 bệnh nhân FMX101 cho thấy trong quần thể được điều trị theo dự định giảm đáng kể số lượng tổn thương viêm so với ban đầu (p
< 0,0001) và tỷ lệ IGA điều trị thành công cao hơn (p < 0,0001) so với nhóm chứng ở tuần thứ 12 [46]. Kết quả so sánh minocycline dạng bọt và adapalene chưa được công bố. Công thức 4% đã được FDA chấp thuận vào tháng 10 năm 2019.

VB-1953 là ứng cử viên thuốc kháng sinh diệt khuẩn tại chỗ đầu tiên được nhắm mục tiêu điều trị mụn trứng cá viêm từ trung bình đến nặng, với cơ chế hoạt động mới bao gồm khả năng giảm viêm cũng như khả năng điều trị các chủng C. acnes kháng kháng sinh đã được chứng minh. Trong nghiên cứu đầu tiên, ngẫu nhiên, đối chứng, mù đôi, bằng chứng về khái niệm, gel bôi ngoài da VB-1953 2% đã được thử nghiệm trong khoảng thời gian 12 tuần ở những người trưởng thành bị mụn trứng cá ở mặt từ trung bình đến nặng (NCT03900676). Nghiên cứu đã chứng minh rằng 12 tuần điều trị với VB- 1953 2% hai lần mỗi ngày giúp giảm đáng kể 71,46% tổn thương viêm (p < 0,05 so với đối chứng), trong một phân tích post hoc với 40 và 21 bệnh nhân được đánh giá tương ứng trong điều trị và đối chứng. Ngay sau 8 tuần, các tổn thương viêm đã giảm khoảng 60% sau khi điều trị bằng VB-1953 (p < 0,01 so với đối chứng). Tín hiệu an toàn là tương tự giữa nhóm đối chứng và nhóm được điều trị. Trong nghiên cứu lâm sàng thứ hai, open-label, một nhóm, do điều tra viên khởi xướng, gel VB-1953 2% đã được thử nghiệm về hiệu quả ở những bệnh nhân mụn trứng cá từ trung bình đến nặng không đáp ứng với clindamycin và những người cũng bị nhiễm vi khuẩn C. acnes kháng clindamycin. Điều trị bằng VB-1953 hai lần mỗi ngày dẫn đến giảm số lượng tổn thương viêm tuyệt đối từ đường cơ sở 34,4± 6,4 (trung bình ± SD) xuống 16,7 ± 9,0 (p < 0,001) vào tuần thứ 12. Tỷ lệ đối tượng đạt được điểm thành công IGA là 26,3% sau 12 tuần điều trị. Vi khuẩn kháng thuốc giảm 94,3% ± 1,0% (p < 0,05) trong vòng 4 tuần điều trị bằng VB- 1953.
DMT310-003 là một sản phẩm phức hợp tự nhiên. Nó là một loại bột bọt biển chứa các gai silica có kích thước và hình dạng chính xác mà khi sử dụng có thể giúp tẩy tế bào chết trên da, mở các nhân mụn trứng cá đóng và tạo điều kiện cho các hợp chất hóa học tự nhiên của bọt biển xâm nhập. Hiện tại bột DMT310 được trộn với hydro peroxide và đang được nghiên cứu thử nghiệm (NCT04106778).

Hợp chất dựa trên vi khuẩn oxy hóa amoniac (B244/AOB/NCT02832063) là công thức bôi tại chỗ của một chủng AOB có lợi, Nitrosomonas eutropha. Một nghiên cứu giai đoạn 2b đã đạt được điểm cuối chính vào tuần thứ 12 là điểm số IGA giảm 2 điểm có ý nghĩa thống kê so với đối chứng (p = 0,03). Các hợp chất đã được dung nạp tốt.

Để tránh vi khuẩn kháng thuốc, hiệu quả và độ an toàn giữa gel hạt nano bạc và gel clindamycin 1% kết hợp với benzoyl peroxide 2,5% để điều trị mụn trứng cá mức độ trung bình được so sánh [47]. Đây là một nghiên cứu thử nghiệm, mù đôi, kiểm soát ngẫu nhiên. Tại thời điểm kết thúc nghiên cứu (lần thăm khám 8 tuần), thay đổi phần trăm trung bình trung bình so với đường cơ sở của số lượng mụn viêm cho thấy nhóm hạt nano bạc (79,7%) giảm tốt hơn một chút so với nhóm clindamycin (72,6%) mà không có sự khác biệt đáng kể (p = 0,18). Phần trăm trung bình thay đổi so với mức cơ bản của việc giảm số lượng mụn không viêm cũng không khác biệt giữa nhóm sử dụng hạt nano bạc và nhóm clindamycin (lần lượt là 61,1% và 66,8%, p = 0,22).

Các hợp chất kháng sinh khác để bôi ngoài da trong các nghiên cứu lâm sàng là thiopeptide bán tổng hợp có tính chọn lọc cao chống lại C. acnes NAI (2014- 001491-62) và sự phân hủy chất nền màng sinh học Next Science Acne Gel (NCT02404285, Bảng 6.1) [48].

Ở những bệnh nhân bị mụn trứng cá viêm từ trung bình đến nặng, thử nghiệm NCT02998671 đã được bắt đầu vào tháng 12 năm 2016 và gần đây đã kết thúc vào tháng 10 năm 2019. Hiện chưa có kết quả. Hiệu quả sơ bộ, độ an toàn và hồ sơ lâm sàng đầy đủ để phát triển lâm sàng tiếp theo sẽ được xác định. Ngoài ra, tính bền vững của phản ứng và mối quan hệ liều lượng sẽ được khám phá. Neramexane (2011-004998-83), mật ong Kanuka 90%/glycerin10% [49] và tyrothricin (2013-001716-30) [50] được phát hiện là không hiệu quả trong các thử nghiệm lâm sàng.

Những phát hiện đầu tiên từ các thử nghiệm giai đoạn 1 và 2a về cấy ghép hệ vi sinh vật với các chủng C. acnes khác nhau được áp dụng với số lượng khác nhau trên da bình thường ở những vùng dễ bị mụn đã cho thấy sự chấp nhận của các chủng mới được đưa vào và sau khi ngừng áp dụng, sự xuất hiện trở lại của hệ vi sinh vật trước đây. Khi áp dụng cho bệnh nhân mụn trứng cá để tác động đến hệ vi sinh vật của vùng da bị tổn thương với các chủng C. acnes đồng thời, đầu tiên nhấn mạnh, nó không làm xấu đi diễn tiến lâm sàng của mụn trứng cá nhưng đã cải thiện số lượng tổn thương sau 5 tuần. Đây là một cách tiếp cận mới để điều trị mụn trứng cá tại chỗ bằng cách sử dụng các chủng C. acnes với các đặc tính enzym cụ thể không liên quan đến các enzym thúc đẩy quá trình viêm. Các chủng này được vật chủ chấp nhận và dẫn đến giảm số lượng các chủng gây bệnh [51].

Các thành phần hứa hẹn hơn liên quan đến các thử nghiệm lâm sàng tích cực với các chế phẩm dùng ngoài bao gồm các tác nhân chống viêm natri 3-(ethyl(3- methoxyphenyl) amino)propan-1- sulfonate (ADPS, NCT02935036), hợp chất dựa trên vi khuẩn oxy hóa amoniac (B244 , NCT02832063), hợp chất giải phóng oxit nitric dựa trên polyme S8204 (NCT02242760), và lupeol triterpenoid pentacyclic có cồn, chất điều biến NF-ҝB và các con đường PI3K/Akt gây ra quá trình chết theo chương trình qua trung gian Fas thông qua ức chế tín hiệu Ras (NCT02205892, Bảng 6.1). Chất kích hoạt protein kinase C ingenol disoxate cho thấy tính an toàn và hiệu quả tương đương với ingenol mebutate trong nghiên cứu pha 2a [52]. Một thử nghiệm giai đoạn 2 đang đánh giá hiệu quả và khả năng dung nạp của ingenol disoxate đối với mụn trứng cá từ trung bình đến nặng (NCT02575950).

Các lưu ý khác

• Benzoyl peroxide không có khả năng kháng vi khuẩn.
• Kháng sinh tại chỗ KHÔNG được khuyến khích dùng đơn trị liệu do nguy cơ vi khuẩn kháng thuốc.
• Điều trị kết hợp nên được sử dụng ở đa số bệnh nhân mụn trứng cá để nhắm tới các khía cạnh khác nhau của cơ chế bệnh sinh mụn trứng cá.
• Bệnh nhân nên được tư vấn về các rủi ro thai kỳ khi bắt đầu sử dụng retinoid hoặc nếu bệnh nhân nữ muốn mang thai
• Liệu pháp điều trị mụn trứng cá tại chỗ cho trẻ em dưới 12 tuổi với các sản phẩm được FDA chấp thuận đã mở rộng: Benzoyl peroxide 2,5% + gel adapalene 1% – từ 9 tuổi trở lên, Tretinoin 0,05% gel – từ 10 tuổi trở lên.
• Các liệu pháp tại chỗ có thể duy trì được hiệu quả liên tục trong nhiều tháng sau khi ngừng sử dụng kháng sinh toàn thân

7. Kháng sinh toàn thân

Thuốc kháng sinh toàn thân được khuyến cáo sử dụng cho mụn trứng cá viêm vừa đến nặng, kháng lại các liệu pháp điều trị tại chỗ. Chúng nên được sử dụng kết hợp với retinoid tại chỗ và benzoyl peroxide. Khuyến cáo hạn chế sử dụng kháng sinh để giảm thiểu tình trạng kháng kháng sinh.

Các loại thuốc toàn thân đang được nghiên cứu để điều trị mụn trứng cá có thể được phân loại thành ba nhóm dựa trên phương thức hoạt động chính của chúng, cụ thể là các thành phần nhắm mục tiêu ức chế tiết bã nhờn, gồm finasteride, các hợp chất kháng khuẩn (levamisole, sarecycline HCI), sinh học (CJMl 12, gevokizumab, RA-18 (3)) và các chất chống viêm chính, như thuốc doxycycline liều thấp chống viêm, apremilast và chất ức chế tổng hợp leukotriene (LTB4) (acebilustat, zileuton).
Trong số 11 thử nghiệm được truy xuất về các loại thuốc toàn thân (Bảng 6.2), hầu hết các thử nghiệm không báo cáo bất kỳ kết quả nào và chỉ có thể tìm thấy được một số ấn phẩm có trong PubMed.

Tác động trên sản xuất bã nhờn

Trong da, enzyme 5α-reductase xúc tác quá trình chuyển đổi androgen testosterone mạnh thành androgen 5α- dihydrotestosterone mạnh nhất trong mô [53, 54]. Có ba isoenzyme 5α-reductase trong da; hoạt động của 5α-reductase loại 1 và 2 tập trung ở tuyến bã nhờn, trong khi 5α-reductase loại 3 tập trung trong cùng lớp của nang lông và tuyến bã nhờn [55, 56]. Finasteride là một chất ức chế cạnh tranh cụ thể của 5α-reductase. Nó có tính chọn lọc ưu tiên đối với 5α-reductase loại 2 và tác dụng yếu đối với loại 1. Một nghiên cứu hồi cứu về finasteride 5 mg ở sáu phụ nữ trưởng thành bình thường bị mụn trứng cá đã giúp cải thiện các triệu chứng mụn trứng cá [48]. Một nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược, có liều lượng khác nhau đã được tiến hành để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của finasteride đường uống liều cao, mỗi tuần một lần (23,5 và 33,5 mg) so với giả dược trong điều trị mụn trứng cá cục nặng ở bệnh nhân nam (NCT02502669). Thử nghiệm đã hoàn thành vào năm 2017 và vẫn chưa có kết quả được báo cáo. Tuy nhiên, không có cơ sở nào cho việc điều trị mụn trứng cá bằng finasteride ở bệnh nhân nữ. Hơn nữa, các tác dụng phụ đáng kể của finasteride và sau finasteride đã được báo cáo [57, 58].

Tác động trên hệ vi sinh vật

Levamisole (CD25) là một chất tẩy giun sán có tác dụng điều hòa miễn dịch đã biết [59]. Trong một thử nghiệm mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược ở 60 bệnh nhân bị mụn trứng cá cục nặng, tính hiệu quả và an toàn của sự kết hợp giữa levamisole đường uống 2,5 mg/kg/tuần (tối đa 150 mg/tuần) cộng với doxycycline 100 mg mỗi ngày so với doxycycline 100 mg uống hàng ngày và giả dược. Kết quả chỉ ra rằng việc thêm levamisole đường uống vào doxycycline là một phương pháp điều trị hiệu quả đối với tình trạng không đáp ứng nghiêm trọng với các phương pháp điều trị mụn trứng cá thông thường [60]. Tuy nhiên, nghiên cứu này đã bị chỉ trích rằng nó thể hiện ý nghĩa thống kê về hiệu quả điều trị không có ý nghĩa lâm sàng. Ngoài ra, sự kết hợp của levamisole và doxycycline có thể gây độc cho gan. Một nghiên cứu kéo dài 2 tháng, ngẫu nhiên, có đối chứng, mù bởi điều tra viên, ở 169 bệnh nhân bị mụn trứng cá viêm thông thường cho thấy hiệu quả vượt trội của levamisole và azithromycin so với azithromycin đơn độc (NCT01348321). Sự kết hợp này hiệu quả hơn so với azithromycin đơn độc trong việc làm giảm các tổn thương viêm do mụn trứng cá, đặc biệt là trong mụn trứng cá cục. Ngoài các tác dụng phụ đã được báo cáo của levamisole, việc sử dụng lâu dài một loại thuốc kháng sinh toàn thân mạnh, chẳng hạn như azithromycin [60– 64], nên dành riêng cho điều trị nhiễm trùng, không được khuyến cáo.

Sarecycline, một dẫn xuất tetracycline, đã được thử nghiệm trong hai nghiên cứu mù đôi, 1,5 mg/kg so với giả dược. Trong cả hai nghiên cứu SC1401 (sarecycline n= 483, giả dược n = 485) và SC1402 (sarecycline n = 519, giả dược n = 515), vào tuần thứ 12, IGA thành công (cải thiện ≥2 điểm và điểm 0 [sạch] hoặc 1 [gần như sạch]) lần lượt là 21,9% và 22,6% (sarecycline), so với 10,5% và 15,3% (giả dược, p < 0,0001 và p = 0,0038). Các tác dụng phụ về đường tiêu hóa và âm hộ-âm đạo là thấp hơn so với các cyclin khác. Tỷ lệ viêm mũi họng là 2,5– 2,9%. Thuốc đã được FDA chấp thuận gần đây. Liều lượng là kháng khuẩn. Một liều lượng thấp, được gọi là liều lượng dưới kháng khuẩn, sẽ được thử nghiệm hay không vẫn chưa được biết. Bất kỳ loại kháng sinh toàn thân mới nào cũng có khả năng phát triển đề kháng toàn thân không mong muốn đối với hệ vi sinh vật tại chỗ và toàn thân và không phải là một bước quyết định trong điều trị mụn trứng cá [62].

Trong một nghiên cứu mở, 2 nhánh, với 25 bệnh nhân bị mụn trứng cá sẩn mụn mủ và cục ở mỗi nhánh, điều trị bằng serratia peptidase đường uống (5 mg 3 lần/ngày trong 1 tháng), một chất ức chế màng sinh học, isotretinoin bôi ngoài da 0,05%, benzoyl peroxide 5%, và doxycycline uống trong hơn 3 tháng được so sánh với một nhóm không được nhận serratia peptidase. Sự khởi đầu cải thiện nhanh hơn đáng kể và kết quả tốt hơn một chút ở serratia peptidase với 80% cải thiện xuất sắc (>85% đánh giá toàn cầu) so với 64% ở nhóm không dùng serratia. Các nghiên cứu về nhiễm S. aureus đã chỉ ra rằng việc sử dụng bổ trợ serratia peptidase kết hợp với kháng sinh toàn thân có thể giúp cải thiện nhanh hơn [65].

Tiềm năng của vaccine ngừa P. acnes đã được nghiên cứu, nhưng các nghiên cứu liên quan đã dừng lại vào năm 2011. Vaccine trị mụn nhắm mục tiêu vào yếu tố CAMP của P. acnes cho thấy hoạt động chống viêm trong các mẫu cấy ngoài cơ thể trị mụn. Người ta chưa chứng minh rõ ràng rằng vaccine chống lại cấu trúc kháng nguyên P. acnes có hiệu quả ở người bị mụn trứng cá. Vai trò tiềm năng của tiêm chủng phải được đặt câu hỏi đặc biệt đối với việc lựa chọn bệnh nhân, vai trò của P. acnes đối với mụn trứng cá và hiệu quả của tiêm chủng đối với các bệnh không có nguồn gốc virus [66–69].

• Nhóm tetracycline (tetracycline, doxycycline, minocycline) là những kháng sinh toàn thân được ưa chuộng
• Nên hạn chế sử dụng erythromycin đường uống và azithromycin đối với những người không thể sử dụng tetracyclin như: phụ nữ mang thai, trẻ em dưới 8 tuổi.
• Nên hạn chế sử dụng trimethoprim-sulfamethoxazole và trimethoprim cho những bệnh nhân không dung nạp được tetracycline hoặc những bệnh nhân kháng điều trị.
• Không khuyến khích sử dụng tất cả các kháng sinh toàn thân khác.
• KHÔNG khuyến cáo dùng kháng sinh toàn thân đơn trị liệu.
• Khi kê đơn kháng sinh toàn thân, nên nhớ vấn đề kháng thuốc của vi khuẩn đang là một mối quan tâm lớn.

Trung tâm Kiểm soát Dịch bệnh (CDC) đã nhấn mạnh việc quản lý thuốc kháng sinh:

• *Hạn chế việc sử dụng kháng sinh trong thời gian ngắn nhất có thể, thường là ba tháng, để giảm thiểu sự phát triển kháng thuốc của vi khuẩn.
• *Điều trị tại chỗ đồng thời với benzoyl peroxide và / hoặc retinoid nên được sử dụng với kháng sinh toàn thân, cũng như để duy trì sau khi hoàn thành liệu pháp kháng sinh toàn thân
• Hạn chế sử dụng kháng sinh toàn thân được khuyến cáo do liên quan đến các bệnh lý viêm ruột, viêm họng, nhiễm trùng Clostridium difficile và viêm âm hộ do nấm Candida đã được báo cáo.

8. Điều trị nội tiết tố

Thuốc tránh thai đường uống có thể cải thiện tình trạng mụn trứng cá ở phụ nữ. Chúng có thể được sử dụng một mình hoặc kết hợp với các phương pháp điều trị mụn trứng cá khác.

Khuyến cáo

• Thuốc tránh thai kết hợp có chứa estrogen điều trị mụn viêm ở phụ nữ
• Hiện có bốn loại thuốc tránh thai kết hợp được FDA chấp thuận để điều trị mụn trứng cá
• Giảm mụn trứng cá với các tác nhân này có thể cần nhiều thời gian

Các lưu ý khác

• Spironolactone có thể hiệu quả trong việc điều trị mụn trứng cá ở một số phụ nữ chọn lọc, mặc dù bằng chứng về hiệu quả của nó còn hạn chế
• Liệu pháp corticosteroid đường uống có thể hiệu quả tạm thời ở những bệnh nhân bị mụn viêm nặng trong giai đoạn bắt đầu điều trị mụn trứng cá theo tiêu chuẩn
• Do tác dụng phụ lâu dài nên corticosteroid bị cấm sử dụng như một liệu pháp chính cho mụn trứng cá

9. Isotretinoin

Khuyến cáo

• Isotretinoin đường uống được khuyến cáo để điều trị mụn trứng cá nặng dạng nốt.

Các lưu ý khác

• Isotretinoin dạng uống thích hợp để điều trị mụn trứng cá mức độ trung bình kháng điều trị hoặc mụn trứng cá tạo sẹo và / hoặc có stress tâm lý xã hội
• Isotretinoin liều thấp có thể được sử dụng để điều trị hiệu quả mụn trứng cá và giảm tần suất và mức độ nghiêm trọng của các tác dụng phụ liên quan đến thuốc
• KHÔNG khuyến cáo dùng isotretinoin ngắt quãng
• Theo dõi thường xuyên các xét nghiệm chức năng gan, cholesterol huyết thanh và triglyceride ở thời điểm bắt đầu và lặp lại cho đến khi đáp ứng với điều trị được khuyến cáo
• Theo dõi định kỳ công thức máu KHÔNG được khuyến cáo
• Mọi phụ nữ có khả năng sinh con dùng isotretinoin nên được tư vấn cẩn thận về các biện pháp tránh thai khác nhau hiện có, bao gồm cả các biện pháp tránh thai có tác dụng kéo dài.
• Các bác sĩ nên theo dõi bệnh nhân về các dấu hiệu của bệnh viêm ruột, các triệu chứng trầm cảm và hướng dẫn bệnh nhân về những nguy cơ tiềm ẩn với isotretinoin

10. Thuốc sinh học với các tác động khác nhau trong mụn trứng cá

Trong 5 năm qua, các công ty dược phẩm đã có ý định thử nghiệm các thuốc sinh học đã được sử dụng trong các chỉ định khác – đặc biệt là bệnh vẩy nến – cũng như trong mụn trứng cá. Vì inflammasome được kích hoạt trong mụn trứng cá [70], các kháng thể đơn dòng kháng interleukin-1 (IL-1) đã được coi là ứng cử viên thích hợp để điều trị mụn trứng cá. Một nghiên cứu pha 2 ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược đã được thực hiện để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của gevokizumab, một kháng thể đơn dòng IL-1β, ở những bệnh nhân bị mụn trứng cá từ trung bình đến nặng (NCT01498874). Gevokizumab liều thấp (30 mg) và liều cao (60 mg) được tiêm dưới da vào các ngày 0, 28 và 56. Tuy nhiên, hiệu quả được phát hiện tương tự như giả dược. Các kết quả nghiên cứu vẫn chưa được tiết lộ đầy đủ.

Vì những lý do tương tự, một nghiên cứu nhãn mở giai đoạn 2 về tính an toàn, dược động học và hiệu quả của RA-18C3 (Bermekimab), một kháng thể đơn dòng kháng l-1α ở người đã được tiến hành ở những bệnh nhân bị mụn trứng cá từ trung bình đến nặng. Mười bệnh nhân được tiêm RA-18C3 qua ba lần tiêm dưới da vào các ngày 0, 21 và 42. Bệnh nhân nặng 27–53 kg được tiêm RA-18C3 100 mg (1 ml) và bệnh nhân nặng >53 kg được tiêm RA- 18C3 -18C3 200 mg (2 ml), 3 tuần một lần (NCT01474798). Kết quả nghiên cứu vẫn chưa được tiết lộ.

Một thử nghiệm lâm sàng (NCT02998671) với liều cao, liều thấp và nhóm giả dược, để đánh giá hiệu quả và độ an toàn sơ bộ của kháng thể đơn dòng kháng IL-17α ở người, CJM112 ở bệnh nhân bị mụn trứng cá viêm từ trung bình đến nặng (NCT02998671) đã được bắt đầu vào tháng 12 năm 2016 . Nghiên cứu đã bị chấm dứt sớm do vô ích vào tháng 10 năm 2019.
Apremilast, một chất ức chế cụ thể PDE-4, đã được nghiên cứu trong mụn trứng cá từ trung bình đến nặng vào năm 2010, nhưng nghiên cứu đã bị chấm dứt do thiếu kinh phí (NCT01074502). Một thử nghiệm giai đoạn 2 sẽ nghiên cứu apremilast ở 16 bệnh nhân bị mụn trứng cá mạch lươn (NCT04161456)

11. Các thành phần khác có tác dụng chống viêm

Viêm da là một trong những phần chính trong cơ chế bệnh sinh của mụn trứng cá [3, 71]. Vi khuẩn, đặc biệt. C. acnes, tương tác với các protein của con đường truyền tín hiệu miễn dịch bẩm sinh, chẳng hạn như TLR, AMP, thụ thể được kích hoạt bởi protease và metallicoproteinase chất nền (MMP) và điều hòa tăng tiết các cytokine tiền viêm (IL-1α, IL-1β , IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, TNF-α hoặc yếu tố kích thích đại thực bào) bởi tế bào sừng, tế bào bã nhờn hoặc tế bào máu ngoại vi đơn nhân [3, 6]. Tế bào sừng biểu bì và nang lông cũng như tế bào bã nhờn cũng phản ứng với vi khuẩn thông qua bài tiết AMP, như cathelicidin (LL-37) [72].

Ngoài hoạt tính kháng khuẩn, doxycycline ngăn chặn hoạt hóa cathelicidin trong ống nghiệm và ức chế hoạt động MMP ở da người và tế bào sừng được nuôi cấy [73]. Trong số các loại kháng sinh đường uống, doxycycline và lymecycline có thể được chỉ định cho mụn trứng cá sẩn mụn mủ nặng hoặc mụn trứng cá cục trung bình trong thời gian giới hạn 3 tháng, do nguy cơ phát triển vi khuẩn kháng kháng sinh [15] cũng như thiếu bằng chứng về sự cải thiện thêm. Tuy nhiên, việc không có áp lực chọn lọc vi khuẩn của doxycycline ở liều dưới kháng khuẩn đã được thể hiện trong các nghiên cứu vi sinh kéo dài 6-18 tháng với các mẫu bệnh phẩm thu được từ miệng, đường tiêu hóa, âm đạo và da [74]. Hiệu quả và độ an toàn của liều dưới kháng khuẩn của doxycycline (40 mg) với 10 mg giải phóng chậm được so sánh với doxycycline 100 mg để điều trị các tổn thương viêm ở mụn trứng cá vừa đến nặng trong một nghiên cứu giả dược, mù đôi, ngẫu nhiên. – có đối chứng [75]. Việc sử dụng thường quy doxycycline 100–200 mg/ngày để điều trị mụn trứng cá từ trung bình đến nặng có thể liên quan đến sự phát triển kháng thuốc của vi khuẩn và các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa cũng như thay đổi hệ vi sinh vật, do đó có khả năng ảnh hưởng đến sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân. Thuốc chống viêm doxycycline liều dưới kháng khuẩn, được phê duyệt để điều trị bệnh rosacea, đã chứng minh hiệu quả tương đương và độ an toàn vượt trội so với doxycycline 100 mg trong điều trị mụn trứng cá viêm vừa đến nặng.

Một nghiên cứu ngẫu nhiên, đa trung tâm, mù đôi, kiểm soát giả dược kéo dài 12 tuần đã đánh giá tính an toàn và hiệu quả của ba liều doxycycline dạng uống ở những bệnh nhân bị mụn trứng cá ở mặt từ trung bình đến nặng (NCT00612573). Doxycycline được dùng với liều 0,6 mg/kg/ngày (40 mg/ngày đối với những đối tượng có cân nặng phù hợp), 1,2 mg/kg/ngày (80 mg/ngày đối với những đối tượng có cân nặng phù hợp) và 2,4 mg/kg/ngày (160 mg /ngày đối với các đối tượng có cân nặng phù hợp) và so với giả dược. Kết quả của nghiên cứu năm 2008 này vẫn chưa được công bố cho đến nay. Dạng giải phóng chậm của minocycline liều thấp (40 mg) đã được đăng ký tại thị trường Hoa Kỳ. Việc sử dụng các liều kháng sinh dưới mức kháng khuẩn có đặc tính chống viêm đại diện cho một lựa chọn điều trị không hấp dẫn có thể được sử dụng cho các phác đồ dài hơn 3 tháng, với điều kiện là hiệu quả của nó đối với mụn trứng cá sẽ được chứng minh.

Một số leukotrien (LT) là phối tử PPAR mạnh, như LTB4 và 15- cũng như axit 12-hydroxyeicosatetraenoic. Quá trình tổng hợp LTB4 được kiểm soát bởi các enzym 5-lipoxygenase và leukotriene A4 hydrolase [76, 77]. Nó liên kết với thụ thể G protein 8-LT2, tiếp tục kích hoạt 5- lipoxygenase trong tế bào bã nhờn và tế bào viêm chuyên nghiệp, đồng thời kích thích sự biệt hóa tế bào bã nhờn và tế bào sừng nang lông, tăng sản xuất bã nhờn và sinh mụn cũng như sự di chuyển của bạch cầu trung tính đến nang lông bã nhờn. Zileuton là một chất ức chế 5- lipoxygenase đường uống có chọn lọc, được đăng ký tại Hoa Kỳ để điều trị bệnh hen suyễn đã được nghiên cứu trong các nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng để làm rõ phương thức hoạt động, hiệu quả và độ an toàn của nó trong điều trị mụn trứng cá [78]. Hợp chất ức chế trực tiếp quá trình tổng hợp bã nhờn một cách thoáng qua với hiệu lực tương tự như isotretinoin liều thấp [68]. Một nghiên cứu open-label đã kiểm tra zileuton 600 mg 4 lần/ngày trong 12 tuần ở 10 bệnh nhân bị mụn trứng cá viêm mức độ vừa. Các bệnh nhân cho thấy các tổn thương viêm giảm đáng kể so với ban đầu [79]. Tổng lượng lipid trong bã nhờn đã bị ức chế đáng kể, các axit béo tự do và hydroperoxide trong bã nhờn đã giảm rõ rệt nhưng không đáng kể vào tuần thứ 12. Điều thú vị là có sự tương quan giữa việc giảm tổng lượng lipid và axit béo tự do trong bã nhờn với tổn thương mụn viêm. Một nghiên cứu lâm sàng đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược, giai đoạn 2 về zileuton ở 101 bệnh nhân bị mụn trứng cá ở mặt từ nhẹ đến trung bình (NCT00098358) cho thấy hiệu quả đáng kể trong nhóm bệnh nhân bị mụn trứng cá trung bình (n = 26, tổn thương viêm ban đầu), với mức giảm trung bình của tổn thương viêm là 41,6% so với 26,2% ở nhóm giả dược (p = 0,025). Acebilustat (CTX-4430), một chất ức chế leukotriene A4 hydrolase, cũng đang được nghiên cứu lâm sàng (NCT02385760) ở những bệnh nhân bị mụn trứng cá từ trung bình đến nặng [80, 81]. Acebilustat là chất ức chế LTA4H chọn lọc duy nhất hiện đang được phát triển lâm sàng cho mụn trứng cá. Một thử nghiệm giai đoạn 2 đã kiểm tra hiệu quả của việc điều trị bằng acebilustat đường uống một lần mỗi ngày đối với số lượng tổn thương ở 124 bệnh nhân bị mụn trứng cá ở mức độ trung bình [82]. Trong nghiên cứu này, bệnh nhân mụn trứng cá được điều trị trong 12 tuần với acebilustat100 mg hoặc giả dược theo tỷ lệ ngẫu nhiên 2:1. Thử nghiệm này đã được hoàn thành nhưng vẫn chưa được báo cáo.

12. Các hợp chất dùng toàn thân khác đang được nghiên cứu

Talarozole (Rl15866) đã nhận được trạng thái orphan drug của FDA vào tháng 8 năm 2012 để điều trị bệnh vảy cá bẩm sinh di truyền lặn nhiễm sắc thể thường, bệnh vảy cá dày sừng và bệnh vảy cá liên kết với gen lặn. Nó ức chế quá trình chuyển hóa axit retinoic bằng cách ngăn chặn enzyme cytochrom P450 isoform CYP26. Do cơ chế này, nó được gọi là chất ngăn chặn chuyển hóa axit retinoic. Các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 của công thức talarozole đường uống ở bệnh nhân bị bệnh vẩy nến và mụn trứng cá và thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 của công thức bôi ngoài da đã được hoàn thành mà không có kết quả được công bố. Hiệu quả, độ an toàn và khả năng dung nạp của talarozole 1 mg toàn thân một lần mỗi ngày trong 12 tuần đã được đánh giá trong một thử nghiệm pilot, không ngẫu nhiên ở 17 bệnh nhân nam bị mụn trứng cá ở mặt từ trung bình đến nặng (NCT00725439). Thuốc có hiệu quả và dung nạp tốt. Tuy nhiên, các nghiên cứu lâm sàng trước đó không thuyết phục và việc phát triển talarozole để điều trị mụn trứng cá đã bị đình chỉ [83–85].

13. Các phương pháp vật lý và phương pháp khác

Có ít bằng chứng khuyến cáo về việc sử dụng và hiệu quả của các phương pháp vật lý để điều trị mụn trứng cá thường xuyên, gồm:

• Lấy nhân mụn
• Laser PDL
• Laser KTP
• Laser hồng ngoại fractionated và non-fractionated
• Laser fractionated CO2
• Liệu pháp quang động (PDT)
• Peel axit glycolic
• Peel axit salicylic
• Tiêm corticosteroid trong thương tổn có hiệu quả trong việc điều trị mụn trứng cá dạng nốt lớn.

14. Các liệu pháp bổ sung/ thay thế

Các liệu pháp thảo dược và thay thế được báo cáo là có giá trị trong việc điều trị mụn trứng cá:

• Tinh dầu trà
• Các hợp chất ayurvedic tại chỗ và uống
• Chiết xuất barberry uống
• Dung dịch gluconolactone

Mặc dù hầu hết các sản phẩm này có vẻ được dung nạp tốt, nhưng có ít dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả của các tác nhân này để khuyến cáo sử dụng chúng đối với mụn trứng cá.

15. Vai trò của chế độ ăn uống đối với mụn trứng cá

• Không có thay đổi chế độ ăn uống cụ thể nào được khuyến cáo trong việc kiểm soát mụn trứng cá
• Dữ liệu mới cho thấy rằng chế độ ăn có chỉ số đường huyết (GI) cao có thể liên quan đến mụn trứng cá
• Bằng chứng hạn chế cho thấy một số loại sữa, đặc biệt là sữa tách béo, có thể ảnh hưởng
  đến mụn trứng cá

16. Khoảng trống nghiên cứu và kiến thức về mụn trứng cá

Vấn đề	Khoảng trống nghiên cứu
Chung	Điều trị mụn trứng cá ở người da màu Điều trị mụn trứng cá ở phụ nữ mang thai
Cơ chế bệnh sinh	Cơ chế phân tử và tế bào gây ra mụn trứng cá Mô tả phân tử của chứng tăng sắc tố sau viêm Sinh lý bệnh của sẹo mụn, cả sẹo teo và phì đại. Miễn dịch của mụn trứng cá
Đánh giá và phân loại	Phát triển các công cụ đánh giá giúp xác định đặc điểm của mụn trứng cá trong phòng khám tốt hơn Phát triển và định lượng các báo cáo kết quả điều trị từ bệnh nhân để đánh giá điều trị mụn trứng cá tại phòng khám
Liệu pháp tại chỗ	Thông tin về hiệu quả, an toàn và tác dụng phụ của các liệu pháp điều trị tại chỗ ở trẻ em từ 8-12 tuổi Dữ liệu về khía cạnh chăm sóc giúp làm tăng sự tuân thủ trong nhóm được chọn sử dụng liệu pháp tại chỗ Tỷ lệ phản ứng dị ứng da và toàn thân đối với các liệu pháp điều trị tại chỗ vẫn cần được định lượng tốt hơn trong dân số
Kháng sinh toàn thân	Nghiên cứu so sánh về thời gian dùng kháng sinh uống có kết hợp và không kết hợp với điều trị tại chỗ
Tác nhân nội tiết tố	Nghiên cứu so sánh về thời gian điều trị nội tiết tố có kết hợp và không kết hợp với điều trị tại chỗ Các nghiên cứu tiền cứu, lớn để xác nhận hiệu quả của spironolactone trong điều trị mụn trứng cá sau tuổi vị thành niên ở phụ nữ Các thử nghiệm lâm sàng về so sánh hiệu quả của COC trong điều trị mụn trứng cá Tiêu chuẩn hóa công việc cho bệnh nhân bị mụn trứng cá nghi ngờ nội tiết tố
Isotretinoin	Các nghiên cứu tiền cứu dài hạn để xác định có mối liên hệ nhân quả giữa isotretinoin và trầm cảm hay không Các nghiên cứu tiền cứu dài hạn để xác định có mối liên hệ nhân quả giữa isotretinoin và bệnh viêm ruột hay không Nghiên cứu các phương pháp tốt nhất để ngăn ngừa mang thai trong thời gian điều trị với isotretinoin Các nghiên cứu tiền cứu đánh giá tổng liều tích lũy tối ưu dựa trên loại và mức độ nghiêm trọng của mụn trứng cá
Phương pháp vật lý	Các thử nghiệm lớn, tiền cứu, đa trung tâm, ngẫu nhiên, đối chứng mù đôi so sánh peel mụn bằng hóa chất với giả dược Các thử nghiệm lâm sàng về hiệu quả so sánh về độ an toàn và hiệu quả của các loại peel khác nhau Thử nghiệm lớn, tiền cứu, đa trung tâm, ngẫu nhiên, đối chứng mù đôi so sánh hiệu quả của thiết bị ánh sáng và laser với nhóm chứng Các thử nghiệm lâm sàng về tính an toàn và hiệu quả của các thiết bị ánh sáng và laser khác nhau và loại tổn thương nào có cải thiện
Vai trò của chế độ ăn uống	Các thử nghiệm mù đôi, tiền cứu, dài hạn xem xét tác động của chế độ ăn có chỉ số đường huyết thấp và sữa (tách béo so với nguyên chất) đối với mụn trứng cá Các nghiên cứu tiền cứu về dầu cá, men vi sinh, kẽm uống và tinh dầu trà bôi tại chỗ

13. Phác đồ điều trị mụn trứng cá

Lựa chọn đầu tiên

Nhẹ	Benzoyl peroxide (BP)	Retinoid tại chỗ	Bôi tại chỗ kết hợp: BP + kháng sinh; hoặc Retinoid + BP; hoặc Retinoid + BP + kháng sinh
Trung bình	Bôi tại chỗ kết hợp: BP + kháng sinh; hoặc Retinoid + BP; hoặc Retinoid + BP + kháng sinh	Kháng sinh đường uống + retinoid tại chỗ + BP	Kháng sinh đường uống + retinoid tại chỗ + BP + kháng sinh tại chỗ
Nặng	Kháng sinh đường uống + bôi tại chỗ kết hợp BP + kháng sinh; hoặc Retinoid + BP; hoặc Retinoid + BP + kháng sinh	Isotretinoin đường uống

Lựa chọn thay thế

Nhẹ	Thêm retinoid hoặc BP tại chỗ (nếu chưa có)	Cân nhắc retinoid thay thế	Cân nhắc dapsone bôi tại chỗ
Trung bình	Cân nhắc liệu pháp kết hợp thay thế	Cân nhắc thay đổi kháng sinh uống	Thêm thuốc tránh thai kết hợp hoặc spironolactone uống (nữ) Cân nhắc sử dụng isotretinoin uống
Nặng	Cân nhắc thay đổi kháng sinh uống	Thêm thuốc tránh thai kết hợp hoặc spironolactone uống (nữ)	Cân nhắc sử dụng isotretinoin uống

 

Xem thêm: 

Laser Xâm Lấn và Laser Vi Điểm

Các nguyên lý của laser – bác sĩ Trương Tấn Minh Vũ

Tài liệu tham khảo

1. Gollnick H, Tan J, Finlay AY. Can we define acne as a chronic disease? Am J Clin Dermatol. 2008;9:279–84.
2. Zouboulis CC. Acne as a chronic systemic disease. Clin Dermatol. 2014;32:38–9396.
3. Zouboulis CC, Jourdan E, Picardo M. Acne as an inflammatory disease and alterati ons of sebum composition initiate acne lesions. J Eur Acad Dermatol. 2014;28:527–32.
4. Tuchayi SM, Makrantonaki E, Ganceviciene R, et al. Acne vulgaris. Nat Rev Dis Primers. 2015;1:15029.
5. Mirdamadi Y, Thielitz A, Wiede A, et al. Insulin and insulin-like growthfactor-1 can modulate the phosphoinositidase-3-kinase Akt/Fox01 pathway in SZ95 sebocytes in vitro. Mol Cell Endocrinol. 2015;415:32–44.
6. Dessinioti C, Katsambas AD. The role of Propionibacterium acnes in acne pathogenesis: facts and controversies. Clin Dermatol. 2010;28:2–7.
7. Khorvash F, Abdi F, Kashani HH, et Staphyolcoccus aureus in acne pathogenesis: a case-control study. N Am J Med Sei. 2012;4:573–6.
8. Numata S, Akamatsu H, Akaza N, et Analysis of facial skinresident microbiota in Japanese acne patients. Dermatology. 2014;228:86–92.
9. Xu DT, Qi XL, Cui Y, et al. Absence or low density of Propionibacterium acnes in comedonal lesions of acne patients? A surface to inside study of skin Exp Dermatol. 2016;25:721– 2.
10. Christensen GJ, Scholz CF, Enghild J, et Antagonism between Staphylococcus epidermidis and Propionibacterium acnes and its genomic basis. BMC Genomics. 2016;17:152.
11. Thielitz A, Krautheim A, Gollnick H. Update in retinoid therapy of acne. Dermatol Ther. 2006;19:272–9.
12. Thielitz A, Gollnick Overview of new therapeutic developments for acne. Expert Rev Dermatol. 2009;4:55–65.
13. Zouboulis CC, Rabe T. Hormonelle antiandrogene in der Aknetherapie. J Dtsch Dermatol Ges. 2010;8(suppl1):560–74.
14. Nast A, Dreno B, Bettoli V, et al. European evidence-based (S3) guideline for the treatment of acne. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012;26(Suppl 1):1–29.
15. Zouboulis CC, Bettoli V. Management of severe acne. Br J Dermatol. 2015;172(suppl 1):27–36.
16. Dessinioti C, Masouri S, Drakaki E, et al. Photodynamic therapy for acne: are we there yet ? Br J Dermatol. 2016;175:215.
17. Nast A, Dréno B, Bettoli V, Mokos ZB, Degitz K, Dressler C, Finlay AY, Haedersdal M, Lambert J, Layton A, Lomholt HB, López-Estebaranz JL, Ochsendorf FR, Oprica C, Rosumeck S, Simonart T, Werner RN, Gollnick H. European evidence-based (S3) guideline for the treatment of acne: update 2016: short version. JEADV. 2016;30–S:1261–8.
18. Tsatsou F, Zouboulis CC. Acne vulgaris. In: Lebwohl MG, Heyrnann WR, Berth-Jones J, et al., editors. Treatment of skin Comprehensive therapeutic strategies. 4th ed. Elsevier Saunders: New York; 2014. p. 6–11.
19. Dessinioti C, Katsambas A. Propionibacterium acnes and antimicrobial resistance in acne. Clin Dermatol. 2017;35:163–7.
20. Nagy I, Pivarcsi A, Kis K, et al. Propionibacterium acnes and lipopolysaccharide induce the expression of antibacterial peptides and proinflammatory cytokines/ chemokines in human sebocytes. Microbes lnfect. 2006;8:2195–205.
21. Delost GR, Delost ME, Armile J, et al. Staphylococcus aureus carriage rates and antibiotic resistance patterns in patients with acne vulgaris. J Am Acad Dermatol. 2016;74:673–8.
22. Walsh TR, Efthimiou J, Dreno B. Systematic review of antibiotic resistance in acne: an increasing topical and oral threat. Lancet lnfect Dis. 2016;16:e23–33.
23. Margolis DJ, Bowe WP, Hoffstad O, et al. Antibiotic treatment of acne may be associated with upper respiratory tract infections. Arch Dermatol. 2005;41:1132–36.
24. Gollnick HP, Bettoli V, Lambert J, et al. A consensus-based practical and daily guide for the treatment of acne vulgaris. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016;30:1480–90.
25. Chen W, Obermayer-Pietsch B, Hong JB, et al. Acne-associated syndromes: models for better understanding of acne pathogenesis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011;25:637–46.
26. Katsambas AD, Dessinioti C. Hormonal therapy for acne: why not as first line therapy? Facts and controversies. Clin Dermatol. 2010;28:17–23.
27. Zouboulis CC, Dessinioti C, Tsatsou F, Gollnick Anti-acne drugs in phase 1 and 2 clinical trials. Expert Opin Investig Drugs. 2017;26:813–23.
28. Katsambas A, Dessinioti C. New and emerging treatments in dermatology: acne. Dermatol Ther. 2008;21:86–95.
29. Kelidari HR, Saeedi M, Akbari J, et al. Formulation optimization and in vitro skin penetration of spironolactone loaded solid lipid nanoparticles. Colloids Surf B Biointerfaces. 2015;128:473–9.
30. Bissonnette R, Poulin Y, Drew J, et al. Olumacostat glasaretil, a novel topical sebum inhibitor, in the treatment of acne vulgaris: a phase IIa, multicenter, randomized, vehicle-controlled J Am Acad Dermatol. 2017;76:33–9.
31. Brigandi RA, Zhu J, Murnane AA, Reedy BA, Shakib A phase 1 randomized, placebo-controlled trial with a topical inhibitor of stearoyl-coenzyme a desaturase 1 under occluded and non-occluded conditions. Clin Pharmacol Drug Dev. 2019;8(3):270–80. https:// doi.org/10.1002/cpdd.644. Epub 2019 Jan 16.
32. Trifu V, Triliplica GS, Naumescu E, et al. Cortexolone 170-propionate 1% cream, a new potent antiandrogen for topical treatment of acne vulgaris. A pilot randomized, double-blind comparative study vs. placebo and tretinoin 0.05% cream. Br J Dermatol. 2011;165:177–83.
33. Zouboulis CC, Angres S, Seltmann H. Regulation of stearoyl-CoA desaturase and fatty acid desaturase 2 expression by linoleic acid and arachidonic acid in human sebocytes leads to enhancement of proinflammatory activity but does not affect lipogenesis. Br J Dermatol. 2011;165:269–76.
34. Meingassner JG, Aschauer H, Winiski AP, et al. Pharmacological inhibition of stearoyl CoA desaturase in the skin induces atrophy of the sebaceous J lnvest Dermatol. 2013;33:2091–4.
35. Boehm M, Ehrchen J, Luger TA. Beneficial effects of the melanocortin analogue Nle4-D-Phe7-a- MSHin acne vulgaris. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014;28:1081–11.
36. Eisinger M, Li WH, Anthonavage M, Pappas A, Zhang L, Rossetti D, Huang Q, Seiberg M. A melanocortin receptor 1 and 5 antagonist inhibits sebaceous gland differentiation and the production of sebum-specific lipids. J Dermatol Sci. 2011;63:23–32.
37. Zhang L, Li WH, Anthonavage M, et al. Melanocortin-5 receptor and sebogenesis. Eur J Pharmacol. 2011;660:200–6; Ganceviciene R, Bohm M, Fimmel S, et The role of neuropeptides in the multifactorial pathogenesis of acne vulgaris. Dermatoendocrinology. 2009;1:170–6.
38. Mastrofrancesco A, Kokot A, Eberle A, et al. KdPT, a tripeptide derivative of alpha-melanocyte- stimulating hormone, suppresses IL-1 beta-mediated cytokine expression and signalling in human sebocytes. J lmmunol. 2010;185:1903–11; Camera E, Ottaviani M, Flori E, et al. Spectrum of actions of PPARγ modulation in acne sebum. J Invest Dermatol. 2019;139:9S.
39. Toth K, Adam D, Arany J, et al. The putative tribbles homolog 3 (TRIB3) activator honokiol suppresses lipogenesis, and exerts anti-proliferative as well as anti-inflammatory effects on human sebocytes. J Invest Dermatol. 2019;139:9S
40. Dozsa A, Dezso B, Toth BI, et al. PPARy-mediated and arachidonic aciddependent signaling is involved in differentiation and lipid production of human sebocytes. J Invest Dermatol. 2014;134:910–20.
41. Garidou I, Chansard N, Lestienne F, Saurat JH, et al. Efficacy of Silybum marianum fruit extract in inhibiting sebogenesis. J Invest Dermatol. 2019;139(95):9S
42. Tan J, Thiboutot D, Popp G, et al. Randomized phase 3 evaluation of trifarotene 50 μg/g cream treatment of moderate facial and truncal acne. J Am Acad Dermatol. 2019;80:1691–9.
43. Rubinchik E, Dugourd D, Algara T, et Antimicrobial and antifungal activities of a novel cationic antimicrobial peptide, omiganan, in experimental skin colonisation models. Int J Antimicrob Agents. 2009;34:457–61.
44. Shemer A, Shiri J, Masbiab J, et Topical minocycline foam for moderate to severe acne vulgaris: a phase 2 randomized double-blind, vehicle controlled study results. J Am Acad Dermatol. 2016;74:1521–252.
45. Raoof TJ, Hooper D, Moore A, et al. Efficacy and safety of a novel topical minocycline foam for the treatment of moderate-to-severe acne vulgaris: a phase 3 study. J Am Acad Dermatol. 2019;S0190-9622( 19):30882–5. https://doi.org/ 1016/j.jaad.2019.05.078. [Epub ahead of print].
46. Jurairattanaporn N, Chalermchai T, Ophaswongse S, Udompataikul M. Comparative trial of silver nanoparticle gel and 1% clindamycin gel when use in combination with 2.5% benzoyl peroxide in patients with moderate acne vulgaris. J Med Assoc Thai. 2017;100:78–85.
47. Bernhardt MJ, Myntti Topical treatment with an agent disruptive to P. acnes biofilm provides positive therapeutic response: results of a randomized clinical trial. J Drugs Dermatol. 2016;15:677– 83.
48. Semprini A, Braithwaite I, Corin A, et Randomised controlled trial of topical Kanuka honey for the treatment of acne. Br Med J Open. 2016;6:e009448.
49. Richter C, Trojahn C, Hillmann K, et al. Reduction of inflammatory and noninflammatory lesions with topical tyrothricin 1% in the treatment of mild to severe acne papulopustulosa: a randomized controlled clinical trial. Skin Pharmacol Physiol. 2016;29:1–8.
50. Karoglan A, Pätzold B, Pereira J, Brüggeman H, Tüting T, Schanze E, Guel M, Gollnick H. Safety and efficacy of topically applied selected Cutibacterium acnes strains over five weeks in patients with acne vulgaris: an open-label, pilot study. Acta Derm Venereol. 2019;99:1253–7.
51. Sinnya S, Tan JM, Prow TW, et al. A randomized, phase IIa exploratory trial to assess the safety and preliminary efficacy of LEO 43204 in patients with actinic keratosis. Br J Dermatol. 2016;174:3053–11.
52. Zouboulis CC, Seltmann H, Abd el-Naser MB, et al. Effects of extracellular calcium and 1,25 dihydroxyvi-tamin 03 on sebaceous gland cells in vitro and in vivo. Acta Derm Venereol. 2017;97:313–20.
53. Fritsch M, Orfanos CE, Zouboulis CC. Sebocytes are the key regulators of androgen homeostasis in human skin. J Invest Dermatol. 2001;116:793–800.
54. Chen W, Thiboutot D, Zouboulis Cutaneous androgen metabolism – basic research and clinical perspectives. J Invest Dermatol. 2002;119:992–1007.
55. Samson M, Labrie F, Zouboulis CC, et al. Biosynthesis of di hydrotestosterone by a pathway that does not require testosterone as an intermediate in the SZ95 sebaceous gland cell line. J Invest Dermatol. 2010;130:602–4.
56. Kohler C, Tschumi K, Bodmer C, et al. Effect of finasteride 5 mg (Proscar) on acne and alopecia in female patients with normal serum levels of free Gynecol Endocrinol. 2007;23:142– 5.
57. Motofei IG, Rowland DL, Georgescu SR, et al. Finasteride adverse effects in subjects with androgenic alopecia: a possible therapeutic approach according to the lateralization process of the brain. J Dermatol Treat. 2016;27:495–7.
58. Kuźma-Mroczkowska E, Skrzypczyk P, Pańczyk-Tomaszewska Levamisole therapy in children with frequently relapsing and steroid-dependent nephrotic syndrome: a single-center experience. Cent Eur J lmmunol. 2016;41:243–7.
59. Ansarin H, Savabynasab S, Behzadi AH, et Doxycycline plus levamisole: combination treatment for severe nodulocystic acne. J Drugs Dermatol. 2008;7:737–40.
60. Rassai S, Mehri M, Yaghoobi R, et al. Superior efficacy of azithromycin and levamisole vs. azithromycin in the treatment of inflammatory acne vulgaris: an investigator blind randomized clinical trial on 169 patients. Int J Clin Pharmacol Ther. 2013;51:490–4.
61. Leyden JJ, Sniukiene V, Berk DR, Kaoukhov Efficacy and safety of sarecycline, a novel, once- daily, narrow Spectrum antibiotic for the treatment of moderate to severe facial acne vulgaris: results of a phase 2, dose-ranging study. J Drugs Dermatol. 2018;17:333–8.
62. Hasibur MR, Meraj Z. Combination of low-dose isotretinoin and pulsed oral azithromycin for maximizing efficacy of acne treatment. Mymensingh Med J. 2013;22:42–8.
63. Ullah G, Noor SM, Bhatti Z, et al. Comparison of oral azithromycin with oral doxycycline in the treatment of acne vulgaris. J Ayub Med Coll Abbottabad. 2014;26:64–7.
64. Mohammed MY, Mikhael EM. Serratiopeptidase a hope in a rapid and better improvement of inflammatory acne vulgaris. Iraqi J Pharm Sci. 2012;21:78–81.
65. Nakatsuji T, Liu Y-T, Huang C-P, et Antibodies elicited by inactivated Propionibacterium acnes- based vaccines exert protective immunity and attenuate the IL-8 production in human sebocytes: relevance to therapy for acne vulgaris. J Invest Dermatol. 2008;128:2451–27 (Erratum: 2009;129:1590).
66. Nakatsuji T, Liu Y-T, Huang C-P, et al. Vaccination targeting a surface sialidase of P. acnes: implication for new treatment of acne vulgaris. Plos One. 2008;3:el551.
67. Yen T, Yuan C-Y, Huang C-M. Current status of acne Expert Rev Dermatol. 2010;S:561– 6.
68. Wang Y, Hata TR, Tong YL, et al. The anti-inflammatory activities of Propionibacterium acnes CAMP factor-targeted acne vaccines. J Invest Dermatol. 2018;138:2355–64.
69. Li ZJ, Choi DK, Sohn KC, et al. Propionibacterium acnes activates the NLRP3 inflammasome in human sebocytes. J Invest Dermatol. 2014;134:2747–56.
70. Zouboulis CC. Is acne vulgaris a genuine inflammatory disease? Dermatology. 2001;203:277–9.
71. Lee D-Y, Yamasaki K, Rudsil J, et al. Sebocytes express functional cathelicidin antimicrobial peptides and can act to kill Propionibacterium acnes. J Invest Dermatol. 2008;128:1863–6.
72. Kanada KN, Nakatsuji T, Gallo Doxycyline indirectly inhibits proteolytic activation of tryptic kallikrein -related peptidases and activation of cathelicidin. J Invest Dermatol. 2012;132:1435–42.
73. Dei Rosso JQ, Webster GW, Jackson M, et al. Two randomized phase III clinical trials evaluating anti-inflammatory dose doxycycline (40-mg doxycycline, USP capsules) administered once daily for treatment of rosacea. J Am Acad Dermatol. 2007;56:791–802.
74. Moore A, Ling M, Bucko A, et al. Efficacy and safety of subantimicrobial dose, modified-release doxycycline 40 mg versus doxycycline 100 mg versus placebo for the treatment of inflammatory lesions in moderate and severe acne: a randomized, doubleblinded, controlled stud y. J Drugs Dermatol. 2015;14:581–6.
75. Zouboulis CC. Leukotrien-Antagonisten bei atopischen Erkrankungen und Akne. Akt Dermatol. 2003;29:419–25.
76. Alestas T, Ganceviciene R, Fimmel S, et al. Enzymes involved in the biosynthesis of leukotriene B4 and prostaglandin E2 are active in sebaceous glands. J Mol Med. 2006;84:75–87.
77. Zouboulis CC, Seltmann H, Alestas Zileuton prevents the activation of the leukotriene pathway and reduces sebaceous lipogenesis. Exp Dermatol. 2010;19:148–50.
78. Zouboulis CC. Zileuton, a new efficient and safe systemic anti-acne drug. Dermatoendocrinol. 2009;1:188–92.
79. Zouboulis CC, Saborowski A, Boschnakow Zileuton, an oral 5- lipoxygenase inhibitor, directly reduces sebum production. Dermatology. 2005;210:36–8.
80. Zouboulis CC, Nestoris S, Adler YD, et al. A new concept for acne therapy: a pilot study with zileuton, an oral 5-lipoxygenase inhibitor. Arch Dermatol. 2003;139:668–70.
81. Bhatt L, Roinestad K, Van T, Springman EB. Recent advances in clinical development of leukotriene B4 pathway drugs. Semin Immunol. 2017;33:65–73.
82. Baert B, De Spiegeleer B. Local skin pharmacokinetics of talarozole, a new retinoic acid metabolism-blocking agent. Skin Pharmacol Physiol. 2011;24:151–9.
83. Geria AN, Scheinfeld Talarozole, a selective inhibitor of P450- mediated all-trans retinoic acid for the treatment of psoriasis and acne. Curr Opin Investig Drugs. 2008;9:1228–37.
84. Verfaille CJ, Coel M, Boersma IH, et Oral R115866 in the treatment of moderate to severe facial acne vulgaris: an exploratory study. Br J Dermatol. 2007;1571:22–126.
85. Zhang Q, Seltmann H, Zouboulis CC, et al. Involvement of PPARgamma in oxidative stress- mediated prostaglandin E2 production in SZ95 human sebaceous gland cells. J Invest Dermatol. 2006;126:42–8.
86. Thielitz A, Reinhold D, Vener R. Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV (DP W, CD26) and aminopeptidase N (APN,CD13) target major pathogenetic steps in acne initiation. J Invest Dermatol. 2007;127:1042–51.
87. Zouboulis CC, Seltmann H, Hiroi N, et Corticotropin releasing hormone: an autocrine hormone that promotes lipogenesis in human sebocytes. Proc Natl Acad Sci USA. 2002;99:7148–53.
88. Dobrosi N, BI Tóth, Nagy G, et al. Endocannabinoids enhance lipid synthesis in human sebocytes via cannabinoid receptor-2- mediated signaling. Faseb J. 2008;22:3685–95.
89. Olah A, Markovcis A, Szabó‐Papp J, et Differential effectiveness of selected non -psychotropic phytocannabinoids on human sebocyte functions implicates their introduction in dry/seborrheicskin and acne treatment. Exp Dermatol. 2016;25:701–7.
90. Oeff MK, Seltmann H, Hiroi N, et al. Differential regulation of Tolllike receptor and CD14 pathways by retinoids and corticosteroids in human sebocytes. Dermatology. 2006;213:266.
91. Huang YC, Yang CH, Li TT, et Cell-free extracts of Propionibacterium acnes stimulate cytokine production through activation of p38 MAPK and Toll-like receptor in SZ95 sebocytes. Life Sci. 2015;39:123–31.
92. Antoniou C, Dessinioti C, Stratigos AJ, et Clinical and therapeutic approach to childhood acne: an update. Pediatr Dermatol. 2009;26:373–80.
93. Dessinioti C, Dreno Acne. In: Katsambas AD, Lotti TM, Dessinioti C, et al.,c editors. European handbook of dermatological treatments. Berlin: Springer; 2015. p. 3–19.
94. Zampeli VA, Makrantonaik E, Tzellos T, et al. New pharmaceutical concepts for sebaceous gland diseases: implementing today’s preclinical data into tomorrow’s daily clinical practice. J Pharm Biotechnol. 2012;13:1898–913.
95. Dessinioti C, Zouboulis Concepts of future acne treatments. In: Zouboulis CC, Katsambas AD, Kligman AM, editors. Pathogenesis and treatment of acne and rosacea. Berlin: Springer; 2014. p. 537–42.
96. Gollnick HPM. From new findings in acne pathogenesis to new approaches in treatment. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015;29(suppl 5):1–7.