Tổng quan về mỹ phẩm làm sáng da và các thành phần sáng da

Tác giả Bác sĩ Hoàng Văn Tâm

Bài viết Tổng quan về thuốc bôi làm sáng da được trích trong chương 2 sách Chăm sóc da trọn đời, Nhà xuất bản Đại học Quốc gia Hà Nội.

CÁC ĐIỂM CHỐT

– Melanin gồm 2 loại: eumelanin có màu đen và pheomelanin có màu vàng đỏ.

– Quá trình melanin vào được tế bào sừng trải qua 4 giai đoạn: tổng hợp tyrosinase, tạo melanin trong melanosomes, vận chuyển melanosomes từ trung tâm tế bào hắc tố ra ngoại vi và cuối cùng chuyển melanosomes từ tế bào hắc tố qua tế bào sừng.

– Các chất làm sáng da phân loại dựa theo cơ chế: ức chế tạo tyrosinase, bất hoạt của tyrosinase, ức chế vận chuyển melanosomes, chất chống oxy hóa.

– Hydroquinone 4% vẫn là chuẩn vàng trong chăm sóc và điều trị bệnh da tăng sắc tố.

– Top 10 dược mỹ phẩm làm trắng da: thiamidol, kojic acid, vitamin C, arbutin, retinol, nicotinamide, ferulic acid, resorcinol, chiết xuất rễ cam thảo, đậu nành.

– Tranexamic acid là một trong những chất làm sáng da mới nổi có cơ chế khác với các hoạt chất ở trên. Thuốc có hiệu quả trong cả đường bôi, tiêm trong da và uống.

– Thuốc bôi làm sáng da có thể có tác dụng cả trên làn da bệnh lý và ở làn da khỏe mạnh.

1. QUÁ TRÌNH TỔNG HỢP MELANIN

Màu sắc da bị chi phối bởi các yếu tố: hắc tố melanin màu đen, hemoglobin có màu đỏ và carotenoids có màu vàng. Khi melanin được sinh ra nhiều sẽ làm da đen hơn. Hắc tố (melanin) là một loại polymer protein màu có hai loại:

• Eumelanin: polymer không hòa tan, màu nâu đen hoặc màu tối, là loại melanin chính ở những người có da tối màu và tóc đen, có hiệu quả cao trong việc bảo vệ da trước ánh sáng thông qua dọn dẹp gốc tự do.
• Pheomelanin: polymer hòa tan, kết hợp của cysteine và glutathione có màu vàng, đỏ. Ở người type da I, II, pheomelanin là loại melanin chính, loại này không những không có tác dụng làm giảm gốc tự do mà còn làm tăng chúng lên, đặc biệt khi có mặt của ánh nắng.

Sự khác biệt màu da ở type da trắng và đen không phải do số lượng tế bào hắc tố quyết định, mà phụ thuộc vào số lượng, kích thước melanosomes (không bào chứa  melanin),  số  lượng    Ở  người  da trắng, tế bào hắc tố nhỏ hơn và sắp xếp thành từng đám trong tế bào sừng, trong khi chủng tộc da đen, melanosome lớn hơn, đen hơn, phân bố lan tỏa trong tế bào sừng.

Đầu tiên chúng ta biết rằng tế bào hắc tố nằm gần màng đáy,  nó có các tua gai chứa các hạt melanin trong melanosome. Mỗi  tế bào hắc tố sẽ liên hệ với 36 tế bào sừng để tạo lên đơn melanin thượng bì.

Quá trình từ lúc sinh melanin tới lúc nó được vận chuyển vào các tế bào sừng diễn ra qua 4 giai đoạn dưới đây. Rối loạn bất kì một trong 4 giai đoạn này cũng gây ra bệnh lý:

Đầu tiên:  tổng  hợp  tyrosinase,  đây  là  một  enzyme  quan  trọng  để  sản  sinh    Tyrosinase  bản  chất  là  một  glycoprotein  xuyên  màng  ở  trên  melanosomes.  Enzyme  này  gồm  533  amino acids, quá trình tổng hợp qua các giai đoạn: ban đầu nó được hình  thành ở lưới nội sinh chất ở dạng bất hoạt, sau đó tyrosinase được chuyển sang bộ Golgi để glycosyl hóa thành dạng  hoạt  động.  Để  glycosyl hóa tyrosinase cần enzyme α-glucosidase: một số chất như castanospermine, deoxynojirimycin (DNJ), N-butyl DNJ (NB-DNJ), N-acetylglucosamine (sản phẩm hay dùng của hãng Paula’s Choice) ức chế α-glucosidase nên có tác dụng làm trắng da. Ngoài glycosyl hóa, tyrosinase cần được phosphoryl hóa nhờ protein kinase C-β (PKC-β), PKA. Khi tyrosinase được tạo ra, nó có thể bị phân huỷ ngay (nhờ vào quá trình proteolysis). Diacetyl boldine ức chế PKC, một số chất tăng cường quá trình proteolysis nên đều có tác dụng làm trắng.

Hình ảnh mô phỏng quá trình tổng hợp và thoái hóa của tyrosinase: I mô tả tyrosinase ở dạng bất hoạt được hình thành trong lưới nội sinh chất endoplasmic reticulum  (ER),  sau  đó vận chuyển tới bộ Golgi để phosphoryl, glycosyl hóa thành dạng trưởng thành M, từ đó M vào melanosome để tổng hợp melanin.

Trước khi vào melanosomes tyrosinase dạng I hay M đều có thể bị giáng hóa bởi quá trình gọi là proteolysis. Các chất như omega-3, omega-6 tăng cường quá trình giáng hóa tyrosinase nên có tác dụng làm trắng.

Thứ 2: tổng hợp melanin (gọi là melanogenesis) với sự tham gia của nhiều yếu tố:

• Đầu tiên L-phenylalanine chuyển thành L-tyrosine với xúc tác của phenylalanine hydroxylase (PAH).
• Tiếp theo là sự hình thành L-DOPA và L-dopaquinone với sự tham gia của enzyme tyrosinase. Enzyme này như đã nói ở trên là 1 glycoprotein xuyên màng nằm trên màng của melanosomes gồm 3 phần: phần  bào   tương,   phần xuyên màng và phần nằm trong melanosomes  (chiếm  đa  số  và quyết định việc tổng hợp melanin, phần này gồm chuỗi peptides trong đó có histidine gắn với đồng là vị trí hoạt động của enzyme).

• Sau khi hình thành L-dopaquinone sẽ có 2 hướng: thành pheomelanin với sự có mặt của cystein hoặc glutathione dạng khử (khi nồng độ 2 chất này tăng thì sẽ tăng tổng hợp pheomelanin và ngược lại). Con đường hình thành eumelanin thông qua tyrosine-related protein-1 và 2 (TRP-1 và TRP-2).
• Thứ 3: vận chuyển melanosomes từ trung tâm ra ngoại vi tế bào hắc tố, quá trình này cần sự tham gia của các sợi vận chuyển.
• Cuối cùng: melanosomes được chuyển  vào  tế  bào  sừng  thông  qua quá trình thực bào: quá trình chuyển này cần một chất nhận đó là protease-activated receptor 2 (PAR-2). Chất ức chế PAR-2 như chiết xuất đậu tương là một trong những thuốc bôi làm trắng da có cơ chế khá đặc biệt.

Các yếu tố điều hoà tạo tyrosinase:

• Microphthalmia-associated transcription factor (MITF) là một protein quan trọng trong quá trình điều hoà sản xuất Protein này điều hoà quá trình phiên mã tạo ra tyrosinase, TRP-1 và TRP-2; điều hoà quá trình sinh trưởng và biệt hóa của nguyên bào hắc tố, hắc tố bào cũng như ảnh hưởng tới quá trình di chuyển của melanosomes từ trung  tâm tế bào ra ngoại vi để chuyển melanin sang tế  bào  sừng.  Có  3 con đường tạo MITF: con đường SCF-KIT tạo cAMP, Wnt tạo β-catenin và α-MSH → tăng sản xuất MITF → điều hoà phiên mã tạo ra tyrosinase… Một số chất ức chế MITF như TGF-β1, chất ức chế con đường Wnt như dickkopf 1 nên có tác dụng làm trắng.

• Proopiomelanocortin (POMC) gồm α-MSH, β-MSH, ACTH là  hormon chính tác động vào quá trình tổng hợp hắc tố melanin, chúng tăng lên trong tế bào sừng khi các tế bào này tiếp xúc với tia cực tím. Hormon này tăng lên khi có thai, về bình thường sau sinh 3 ngày (chính vì vậy, trong lúc mang thai > 50% các bà mẹ bị rám má). Các POMC khi vào tế bào sẽ gắn với receptor melanocortin receptor 1 (MC1R), sau đó chúng sẽ hoạt hóa con đường truyền tin nội bào thông qua hình thành c-AMP → hoạt hóa MITF → phiên mã tạo tyrosinase, TRP-1 và TRP-2. Một số bệnh có sự đột biến gen hình thành MC1R như trong bạch tạng có thể gây ra giảm tổng hợp enzyme tyrosinase, gây giảm sản xuất melanin làm da của bệnh nhân có màu trắng.
• Hormon và các yếu tố khác: endothelin-1, stem cell factor, prostaglandins, catecholamines như adrenaline. Tranexamic acid ức chế hình thành prostaglandins, một số chất đối kháng với β2-adrenergic receptors như undecylenoyl phenylalanine nên có tác dụng làm trắng da.
• Tia cực tím làm tăng quá trình tổng hợp melanin qua 3 cách: tăng sắc tố nhanh, dai dẳng, chậm.
• Những chất tiết ra từ các tế bào xung quanh hắc tố bào như tế bào sừng, nguyên bào xơ… hoặc khi các tế bào này bị kích thích cũng có thể phát ra tín hiệu tại chỗ làm tăng tổng hợp hắc tố melanin như là một biện pháp bảo vệ cơ thể.

Bảng dưới đây phân loại một số chất làm trắng da theo cơ chế tác dụng: chất ảnh hưởng tới quá trình tổng hợp tyrosinase, các chất ức chế enzyme tyrosinase, ức chế vận chuyển melanosomes, chất chống oxy hóa…

2. CHẤT LÀM TRẮNG CÓ TÁC DỤNG ỨC CHẾ SẢN XUẤT TYROSINASE, ỨC CHẾ POMC …

Melatonin là một hormon của tuyến tùng, chất này có tác dụng làm giảm receptor của α-MSH ở màng tế bào, ngoài ra nó còn có tác dụng chống oxy hóa mạnh. Chế phẩm đường bôi 5% và uống 3 mg hằng ngày có tác dụng trong bệnh rám má trong vài thử nghiệm lâm sàng nhỏ.

Một trong những sản phẩm  hay  được  sử dụng  đó là TGF-β1.  Chất  này  có tác dụng ức chế MITF, vì vậy giảm tạo thành tyrosinase, TRP-1, TRP-2. Ngoài ra, TGF-β còn ức chế vận chuyển melanosomes từ tế bào hắc tố sang tế bào sừng. Một trong những hãng dùng chất này trong sản phẩm làm trắng của mình đó là SVR trong bộ mỹ phẩm Clairial với công thức bản quyền lumiwhite+ gồm TGF-β1, diacetyl boldine, undecylenoyl phenylalanine.

Undecylenoyl phenylalanine (UPA) là một chất có tác dụng đối kháng với α-MSH, β2-adrenergic receptors. Trong một thử nghiệm trên 40 bệnh nhân rám má chia thành 2 nhóm, nhóm 1 bôi giả dược, nhóm 2 dùng undecylenoyl Sau 12 tuần 85% nhóm sử dụng undecylenoyl phenylalanine có đáp ứng, 80% bệnh nhân hài lòng với kết quả điều trị.

Diacetyl boldine (DAB): như chúng ta biết ở trên khi tyrosinase được sinh ra nó ở trạng thái không hoạt động, muốn có tác dụng nó cần protein kinase C-β (PKC-β), chất này sẽ kích thích phosphoryl hóa tyrosinase. Quá trình phosphoryl hóa cần calci, DAB làm ảnh hưởng tới quá trình di chuyển calci ở tế bào nên ức chế quá trình hoạt hóa Ngoài ra, DAB còn có tác dụng ức chế α-adrenergic (có vai trò trong vận chuyển calci), chống oxy hóa nên có vai trò phối hợp trong làm trắng da. Trong thử nghiệm trên 40 bệnh nhân rám má chia thành 2 nhóm: dùng HQ 2, 4% và nhóm bôi phối hợp TGF-β1, DAB, chất chống nắng thấy rằng nhóm dùng phối hợp cho hiệu quả bằng hoặc hơn trong khi khởi phát tác dụng nhanh hơn HQ.

Dickkopf 1 (DKK1): đây là một peptide được tiết ra từ tế bào nguyên bào sợi ở trung bì. Chất này sẽ tương tác với tế bào thượng bì làm các tế bào thượng bì trở lên dày hơn. Thêm vào đó, DKK1 có tác dụng ức chế con đường truyền tin Wnt, từ đó làm giảm nồng độ β-catenin → giảm MITF → giảm sản xuất tyrosinase. Một trong những lý do giải thích tại sao lòng bàn tay bàn chân của chúng ta dày và trắng hơn so với các vùng khác trên cơ thể đó là vì ở lòng bàn tay và bàn chân tiết ra nhiều DKK1. Dựa vào  đặc tính này hãng SVR dùng dẫn xuất ferulate là chất có cấu trúc giống DKK1 để làm trắng da trong sản phẩm SVR Clairial serum. Trong khi đó, serum Neotone của Isispharma dùng hỗn hợp chất giống DKK1, DAB, niacinamide, chất ức chế endothelin-1, chiết xuất rễ cam thảo trong sản phẩm của mình để điều trị rám má. Trong thử nghiệm trên 43 bệnh nhân rám má người Ấn Độ chia thành 2 nhóm: sử dụng serum Neotone và HQ 4% thấy rằng 2 thuốc cho hiệu quả như nhau sau 12 tuần sử dụng. Một điều thú vị là HQ 4% cải thiện cả làn da thường và làn da bị rám má trong khi Neotone chỉ cải thiện da bị rám má.

3. PHENOLIC ĐƠN GIẢN (HAY HYDROQUINONE VÀ DẪN XUẤT)

Là nhóm chất có tác dụng làm trắng mạnh, có cấu trúc chung là vòng phenol. Nhóm này có đặc tính chung là có thể gây viêm da tiếp xúc: châm chích, bỏng rát, đỏ da hoặc hiện tượng tăng sắc tố sau viêm. Tác dụng phụ này hay gặp ở hydroquinone so với các chế phẩm khác.

Thuốc quan trọng nhất trong nhóm là hydroquinone, đặc biệt là hydroquinone 4%, đây vẫn được coi là chuẩn vàng trong điều trị rám má, tăng sắc tố sau viêm… Điểm chung của nhóm là cùng ức chế enzyme tyros- inase, khi bị kích ứng một trong các chất trong nhóm thì khả năng kích ứng với các chất còn lại cao hơn (vì vậy nên chuyển sang nhóm khác nếu bị kích ứng với 1 trong các thuốc trong nhóm phenol).

3.1. Hydroquinone (HQ)

HQ có tác dụng chính là ức chế enzyme tyrosinase (HQ gắn vào vị trí hoạt động của enzyme này là histidines). HQ ức chế cả quá trình biệt hóa của tế bào hắc tố; làm tăng ROS; giảm tổng hợp DNA tế bào hắc tố và ảnh hưởng tới quá trình mã hóa tyrosinase, chính vì vậy HQ có tác dụng làm sáng da rất mạnh và nếu dùng lâu dài có thể gây mất sắc tố vĩnh viễn.

Thuốc này có nhiều nồng độ khác nhau, trong mỹ phẩm thường có nồng độ < 2%, ở châu Âu các sản phẩm mỹ phẩm có nồng độ > 3% bị cấm dùng. HQ bôi ngày 2 lần cho hiệu quả tốt sau khoảng 1-2 tháng. Hiện tại, HQ vẫn được coi là chuẩn vàng trong điều trị rám má và các bệnh lý tăng sắc tố do tính hiệu quả và bằng chứng lâm sàng cao. Theo nghiên cứu của Metwalli sau 12 tuần bôi HQ 4% để điều trị rám má cho hiệu quả tốt, rất tốt là 89.5%.

Tác dụng phụ:

• Hay gặp nhất là châm chích, đỏ da. Có thể gặp ở 20% các trường hợp, sau giai đoạn đỏ có thể chuyển sang tăng sắc tố sau viêm, tình trạng này đa số sẽ hết sau một vài tháng. Nếu gặp tăng sắc tố sau viêm, chúng ta dừng thuốc, chuyển sang nhóm khác.
• Ochronosis ngoại sinh là tác dụng phụ hiếm gặp khoảng 1/100.000, nhưng đã gặp thì khá khó điều trị. Hay gặp ở những người dùng HQ nồng độ cao > 2% trong thời gian dài (thường là 6 tháng). Vì vậy, nếu dùng HQ 4% không nên bôi liên tục quá 6 tháng. Nếu sau 6 tháng điều trị tấn công có hiệu quả chúng ta nên chuyển sang nồng độ thấp hơn như HQ 2% hoặc các thuốc khác để duy trì tác dụng. Cũng có một vài ca lâm sàng được báo cáo gặp ochronosis ngoại sinh sau dùng HQ 2% 8 năm liên tục.
• Giảm sắc tố: có thể gặp tình trạng giảm sắc tố loang lổ sau dùng HQ, tuy nhiên khá hiếm gặp. Tuân thủ đúng nguyên tắc dùng HQ ở trên chúng ta sẽ hạn chế tối đa tác dụng phụ này. Một trong những điểm lưu ý của HQ đó là thuốc này không chỉ làm giảm sắc tố ở vùng da bệnh mà có thể làm trắng da ở vùng da lành (thông tin này có thể trái chiều với thông tin bạn đọc được ở đâu đó, nhưng thực tế rằng trước đây HQ dùng để làm sáng da ở bệnh nhân bị bạch biến lan tỏa).
• HQ và bệnh lý toàn thân cũng được đề cập khi Levitt chỉ ra mối liên quan giữa việc sử dụng HQ và ung thư tế bào gan trên chuột. Tuy nhiên, bằng chứng trên người chưa được chứng minh.
• Vì những tác dụng phụ trên nhiều bác sĩ hiện tại vẫn lầm tưởng rằng HQ bị cấm dùng. Nhưng thực tế HQ chỉ bị cấm dùng trong các sản phẩm mỹ phẩm ở những nồng độ nhất định. Còn HQ vẫn coi là thuốc an toàn khi dùng dưới sự kiểm soát của bác sĩ.

Khuyến cáo sử dụng HQ theo tác giả Bethesda:

• Nếu sau 2 tháng điều trị tấn công mà không có hiệu quả thì cân nhắc dừng.
• Không bôi HQ nồng độ cao liên tục quá 6 tháng.
• Nếu dùng lâu dài ban đầu sử dụng HQ 4% → HQ 2%, arbutin, AA… để duy trì.

3.2. Monobenzone

Chất này là một trong những chất làm trắng rất mạnh gây chết tế bào hắc tố vĩnh viễn. Trong điều trị được FDA Mỹ cấp phép để làm trắng toàn thân cho bệnh nhân bạch biến có tổn thương > 30% diện tích cơ thể và kháng trị với các phương pháp thông thường.

Cách dùng:

• Khởi đầu với nồng độ 10% ngày 1 lần trong tháng đầu tiên (trộn nồng độ 20% với kem dưỡng ẩm). Sau đó bôi ngày 1 lần nồng độ 20% trong tháng tiếp, cuối cùng ngày 2 lần trong tháng thứ 3.
• Sau 3-6 tháng hầu hết đạt hiệu quả. Hiệu quả tối đa sau 1-2 năm.
• Sau 6 tháng không hiệu quả tăng liều lên 30-40%.
• Chống nắng kĩ khi đạt hiệu quả bởi vì có nguy cơ xuất hiện đốm tăng sắc tố trở lại khi tiếp xúc với ánh nắng.

Tác dụng phụ: hay gặp là kích ứng, khô da nên thường dùng kết hợp với dưỡng ẩm. Một trong những tác dụng phụ đáng lưu ý nữa đó là xuất hiện vết bạch biến mới ở vùng không bôi.

3.3. Mequinol

Mequinol còn có tên gọi khác là 4-hydroxyanisole (4HA) là một trong những chất làm trắng phổ biến ở châu Âu. So với HQ, 4HA ít kích ứng hơn và không gây độc tế bào hắc tố nên có thể sử dụng được dài hơn. Thông thường 4HA kết hợp với tretinoin trong chế phẩm 2% 4HA/0.01% tretinoin solution (ở dạng trình bày này tá dược là rượu nên tretinoin tuy ở nồng độ 0.01% nhưng lại có tác dụng khá mạnh). Ở dạng đơn thuần 4HA thường dùng ở nồng độ 5%.

Chế phẩm kết hợp được nghiên cứu và chỉ định rộng rãi trong bệnh đồi mồi. Trong nghiên cứu lớn thử nghiệm lâm sàng đối chứng giả dược trong 24 tuần cho thấy thuốc trên đạt hiệu quả ở 52.6% các trường hợp trong khi tác dụng phụ không hơn so với tretinoin đơn thuần. Các tác dụng phụ này thoáng

Trong báo cáo 5 ca lâm sàng rám má ở nam giới điều trị bằng 2% 4HA/0.01% tretinoin solution của tác giả Jon Keeling cho thấy 4/5 trường hợp sạch hoàn toàn tổn thương, ca còn lại đáp ứng trung bình. Tất cả bệnh nhân đều giữ được đáp ứng sau 16 tuần theo dõi.

3.4. Arbutin và deoxyarbutin

Arbutin có   cấu   trúc   khá   giống với HQ nên có tên gọi khác là hydroquinone-O-β-D-glucopyranoside. Arbutin gắn với enzyme tyrosinase, nhưng gắn mức độ yếu hơn, liên kết  này tạm thời và rất ít gây độc tế bào   hắc tố, không  ảnh  hưởng  tới  quá  trình tổng hợp mRNA của tyrosinase nên hiệu quả kém hơn HQ, không làm  mất  sắc  tố  vĩnh  viễn.  Đây  là một trong 10 thành phần dẫn  đầu  trong  các  sản  phẩm  mỹ  phẩm.  Trong một nghiên cứu nhỏ trên 10 bệnh nhân rám má dùng arbutin 1% thấy rằng cả 10 bệnh nhân đều đạt đáp ứng sau 6 tháng sử dụng. Nồng độ arbutin 1-5% thường được dùng, trong đó nồng độ 2% hay dùng nhất theo quy định của SCCS.

• Arbutin tuy tác dụng kém hơn HQ nhưng ít tác dụng phụ hơn, có thể dùng lâu dài, điều này được giải thích là arbutin muốn sinh tác dụng phải cắt bớt vài phân tử trong cấu trúc. Có 2 loại chính là α-arbutin và β-arbutin, hiệu quả ức chế tyrosinase của 2 loại trên được đề cập tới trong nhiều nghiên cứu với các kết quả đối lập nhau.
• Arbutin thường phối hợp với các thành phần khác để tăng hiệu quả như acid kojic, vitamin C… Arbutin chưa có những nghiên cứu lớn dùng đơn độc và so sánh với các thuốc làm trắng khác trong bệnh lý tăng sắc tố.
• Một trong những dẫn xuất  của arbutin là deoxyarbutin, chất này đã được cắt bớt các phân tử oxy trong cấu trúc của arbutin nên có thể sinh tác dụng luôn. Deoxyarbutin hiệu quả  ức  chế tyrosinase có phục hồi, ít độc tế bào hắc tố hơn HQ và arbutin, hiệu quả tương đương nhưng kéo dài hơn HQ trong thử nghiệm của Boissy. Một điều thú vị là deoxyarbutin có thể làm sáng da ở những làn da không bị bệnh nên có thể dùng trong các sản phẩm dưỡng trắng da. Trong nghiên cứu mới năm 2021 so sánh hiệu quả làm sáng da của serum deoxyarbutin 2% so với HQ 4% ở cánh tay người thường thấy rằng, sau   12 tuần cả 2 thuốc đều có tác dụng làm sáng da, hiệu quả của 2 thuốc không có sự khác biệt. Thuốc này thường được dùng ở nồng độ 2-3%.

Một trong những câu hỏi đặt ra: liệu arbutin, deoxyarbutin có chuyển hóa thành HQ khi vào cơ thể và gây ra tác dụng phụ khi dùng lâu dài hay không? Câu hỏi này được các nhà khoa học nghiên cứu cho các kết quả trái ngược, tuy nhiên, cho tới nay arbutin và dẫn xuất vẫn được cho phép dùng trong các sản phẩm mỹ phẩm, tức là sử dụng được lâu dài.

3.5. Pidobenzone

Cũng là dẫn xuất của HQ, chưa có nhiều bằng chứng nhiều về hiệu quả của pidobenzone 4% trong rám má và các bệnh lý tăng sắc tố (có 2 nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng mẫu khá nhỏ):

• Trong nghiên cứu trên 20 bệnh nhân rám má bôi ngày 2 lần trong 16 tuần thấy rằng: tất cả 8 bệnh nhân rám má thượng bì cho đáp ứng rất tốt trở lên, trong khi chỉ có 2/8 bệnh nhân rám má trung bì có tác dụng tốt, 4/4 bệnh nhân rám má hỗn hợp còn lại cho tác dụng tốt. Nghiên cứu chỉ ra thuốc an toàn, không ghi nhận tác dụng phụ.
• Trong nghiên cứu trên đồi mồi, pidobenzone có thể làm tăng hiệu quả khi phối hợp cùng với laser hay áp lạnh.

Sản phẩm trên thị trường: K5 Lipogel bôi ngày 2 lần.

3.6. B-resorcinol và dẫn xuất

Thuốc b-resorcinol  có  2   dạng:  serum   3%   và    cream    0.1-0.3%.    Bôi ngày 2 lần sáng tối cho hiệu quả sau khoảng 1-2 tháng, có thể dùng điều trị tấn công hoặc duy trì lâu dài sau HQ.

Hiện nay   dẫn   xuất   của   b-resorcinol là thiamidol (isobutylamido thiazolyl resorcinol) hay được sử dụng hơn. Chế phẩm thiamidol có tác dụng điều trị rám má, các đốm nâu do ánh sáng (đồi mồi). Có thể dùng điều trị tấn công hoặc duy trì sau

• Trong nghiên cứu của Arrowitz so sánh thiamidol và HQ 4% cho thấy hiệu quả của thiamidol đạt ở 79% bệnh nhân so với chỉ 61% của HQ 4%, tuy nhiên nghiên cứu này thực hiện trên nhóm nhỏ bệnh nhân.
• Nghiên cứu khác thấy rằng bôi thiamidol 4 lần/ngày hiệu quả hơn 2 lần/ngày.

3.7. Lá trầu không và hiện tượng tăng giảm sắc tố sau viêm

Lá trầu không có chứa những chất làm trắng mạnh từ nhóm phenolic compounds. Nó có tác dụng làm trắng rất mạnh và nhanh nên sau bôi vài ngày da trắng hơn, vì vậy bệnh nhân có xu hướng lạm dụng. Khi dùng lâu dài có thể trải qua 3 giai đoạn sau:

• Giai đoạn đầu là giai đoạn tẩy da, trong 3 ngày đầu bệnh nhân có cảm giác kích ứng nhẹ như đỏ da, châm chích sau đó cảm giác này mất đi. Trong nghiên cứu ở Đài Loan trên 15 bệnh nhân, 8/15 bệnh nhân nhận thấy trắng da xuất hiện trong vòng 1 tuần sau đắp, trong đó có 3 bệnh nhân hiệu quả thấy được sau 3 ngày. Tác dụng trắng da này nhanh hơn bất kì loại thuốc làm trắng hiện tại nào trên thị trường.
• Giai đoạn thứ 2 là tăng sắc tố sau viêm: sau giai đoạn trắng bệnh nhân sẽ xuất hiện tăng sắc tố.
• Giai đoạn 3: giảm sắc tố hình chấm trên nền tăng sắc tố (confetti-like depigmentation).

Hiện tại sản phẩm từ lá trầu không được bán rộng rãi trên các trang mạng xã hội, cũng như bệnh nhân tự ý dùng lá này. Có 3 cách tạo sản phẩm từ lá trầu không phổ biến: hấp, sau đó để nguội rồi đắp lên mặt; tạo keo trầu không; đưa trầu không vào các thành phần làm trắng da.

Tình trạng tăng giảm sắc tố này đa phần sẽ phục hồi khi dừng dùng lá trầu không, nhưng cần mất hàng năm, nhiều trường hợp bệnh nhân mất sắc tố vĩnh viễn, cần can thiệp điều trị tốn nhiều thời gian và công sức.

3.8. Thuốc bôi 3 thành phần

Thuốc bôi 3 thành phần (biệt dược là Triluma) là thuốc duy nhất được FDA cho phép điều trị trong rám má và được chỉ định đầu tay trong những trường hợp rám má nặng hoặc rám má không đáp ứng với thuốc bôi đơn thuần:

• Thành phần: là sự kết hợp của 3 thành phần trong chế phẩm Triluma HQ 4%, tretinoin 0.05%, fluocinolone acetonide 0.01% (độ mạnh VI theo phân loại của Mỹ).
• Thuốc này được dùng ngày 1 lần vào buổi tối trước khi ngủ, thường tấn công trong vòng 1-2 tháng. Trong nghiên cứu của Torok trên 641 bệnh nhân rám má thì sau 2 tháng dùng 77% bệnh nhân đạt đáp ứng tốt, rất tốt. Tác dụng phụ ghi nhận: đỏ da 33%, châm chích 8%, bong vảy 29%, giãn mạch 4%, không có hiện tượng teo da. Thực tế thấy rằng, không ít bệnh nhân dùng kem Triluma bị kích ứng hoặc không kích ứng nhưng sau đó xuất hiện tăng sắc tố hơn, trong trường hợp này chúng ta nên chuyển sang nhóm không phải phenol như azelaic, kojic… để thay thế.
• Tuy tác dụng mạnh nhưng trong nghiên cứu của Torok thấy rằng  50% tái phát sau 2 tháng ngừng thuốc, chính vì vậy, chúng ta cần giảm liều từ từ rồi thay thế bằng các thuốc bôi khác.

Các biến đổi của kem 3 thành phần: HQ 2%, tretinoin 0.025%, mometasone 1% (nhóm IV theo độ mạnh của corticoid bôi) trong sản phẩm Azaretin-H: nồng độ HQ giảm, độ mạnh của corticoid tăng lên nên bệnh nhân bôi thấy trắng da nhanh hơn, ít tác dụng phụ kích ứng hơn nên có tâm lý lạm dụng thuốc, dễ sinh tác dụng phụ lâu dài của corticoid.

4. AZELAIC ACID (AA)

AA có thể thấy ở trong lúa mỳ, lúa mạch hoặc được sinh ra bởi một loại nấm gây bệnh lang ben là Pityrosporum ovale. Chúng ta thấy lang ben có thể gây ra hiện tượng tăng sắc tố hoặc giảm sắc tố (hiện tượng giảm sắc tố ở lang ben do nấm Pityrosporum ovale sản xuất ra AA làm da bị trắng hơn, trong khi chủng nấm gây lang ben khác không sinh ra AA nên trên lâm sàng chúng ta thấy màu hơi tăng sắc tố).

AA có 3 cơ chế trong bệnh lý tăng sắc tố: thứ nhất, AA ức chế tổng hợp DNA và enzyme ở ty thể tế bào nên ức chế tế bào hắc tố. Thứ hai, thuốc ức chế enzyme tyrosinase thông qua khả năng gắn với nhóm amino hay nhóm COOH của các acid amin trên tyrosinase nên ức chế cạnh tranh với tyrosine. Cuối cùng, AA cũng có tác dụng chống oxy hóa. Vì 3 cơ chế trên nên AA có tác dụng khá tốt trong rám má và các bệnh lý tăng sắc tố, tuy nhiên chúng ta cũng nên chú ý khả năng ức chế tế bào hắc tố của AA.

AA có 2 nồng độ hay được sử dụng là 15% dùng trong bệnh trứng cá đỏ và 20% dùng trong bệnh trứng cá và tăng sắc tố Trong các sản phẩm mỹ phẩm AA có thể có nồng độ thấp hơn chỉ với 5-10%.

Trong nghiên cứu lớn trên 329 bệnh nhân rám má khi so sánh AA 20% với HQ 4% cho thấy hai thuốc có hiệu quả tương đương. Trong thử nghiệm khác AA 20% có tác dụng hơn HQ 2% để điều trị rám má (73% đạt hiệu quả từ tốt trở lên ở nhóm AA 20% so với chỉ 19% ở nhóm HQ 2%). Khi so sánh với tranexamic 3% bôi, AA 20% cho hiệu quả kém hơn trong nghiên cứu của Malik trên 100 bệnh nhân rám má.

Trên thực tế, AA thường kết hợp với các thuốc và các phương pháp khác như lột, laser để tăng hiệu quả trong điều trị rám má. Các thuốc hay dùng kết hợp như glycolic acid, b-resorcinol, tretinoin, adapalene… Một trong những sự kết hợp hay của AA đó là với corticoid bôi trong điều trị bệnh rám má: chúng ta có thể dùng corticoid bôi trước (ví dụ thuốc bôi 3 thành phần) để giảm nhanh triệu chứng sau đó bôi AA để duy trì hiệu quả.

AA rất ít tác dụng phụ như kích ứng, nếu gặp thường nhẹ và thoáng Có thể dùng AA lâu dài để duy trì trong bệnh rám má, trứng cá…

Ngoài vai trò trong bệnh rám má và tăng sắc tố, AA 15% được FDA của Mỹ cấp phép điều trị bệnh trứng cá đỏ.

Trong bệnh trứng cá AA cũng có vai trò đặc biệt khi được khuyến cáo sử dụng để điều trị trứng cá mụn nhân, mụn viêm (tác dụng trên mụn viêm nhiều hơn mụn nhân) và hay được dùng trong tăng sắc tố sau mụn:

• Tác dụng của AA trong bệnh trứng cá thông qua cơ chế chống viêm, ức chế hoạt động trong ty thể của vi khuẩn nên có tác dụng kháng khuẩn. Ngoài ra, AA còn tác động vào quá trình sừng hóa ở nang lông, tuy nhiên AA không có vai trò trong việc kiểm soát bã nhờn.
• AA có thể được dùng lâu dài sau liệu pháp đường uống để tránh tái phát mụn trứng cá.

Một vài chỉ định khác của AA như viêm tuyến mồ hôi mủ, dày sừng nang lông, vảy nến…

Sản phẩm trên thị trường: Megaduo, Derma forte là sự kết hợp giữa AA 20% và glycolic acid.

5. KOJIC ACID VÀ DẪN XUẤT

Kojic acid là 1 chất được sinh ra bởi các loại nấm như Aspergillus, Penicillium. Nó có tác dụng làm trắng do ức chế men tyrosinase thông qua gắn với phân tử đồng ở vị trí hoạt động của enzyme này. Trong mỹ phẩm thường dùng nồng độ 1-2%. Thuốc trên tác dụng chậm (thường sau 2 tháng). Về hiệu quả có thể tương đương HQ 2%.

Vì hiệu quả hạn chế nên trong thực hành thuốc thường được dùng dưới dạng kết hợp với HQ, vitamin C, tranexamic…

Tác dụng phụ hay gặp là châm chích, đỏ da (nhiều hơn AA và hydroquinone). Ngoài ra, thuốc có thể làm tăng nguy cơ bỏng nắng ở những đối tượng nhạy cảm.

Vì kojic acid không bền vững, dễ bị oxy hóa nên hiện nay một vài dẫn xuất của kojic acid được nghiên cứu như kojic dipalmitate trong sản phẩm Skarfix-tx cream có thể cho hiệu quả tốt, ổn định về mặt cấu trúc.

6. OMEGA-3, OMEGA-6

Omega-3 và omega-6 đều có tác dụng làm tăng cường thoái hóa enzyme tyrosinase nên có thể có tác dụng làm trắng. Thuốc này không ảnh hưởng tới quá trình tổng hợp tyrosinase.

Trong một thử nghiệm bôi LA 0.1% trong liposomes thấy rằng thuốc có hiệu quả làm giảm tăng sắc tố sau chiếu tia UVB.

7. CÁC CHẤT LÀM GIẢM VẬN CHUYỂN MELANOSOMES TỪ TẾ BÀO HẮC TỐ SANG TẾ BÀO SỪNG

7.1. Niacinamide

Là 1 amid của vitamin B3 có tên gọi khác là nicotinamide, được dùng rộng rãi trong da liễu vì có nhiều tác dụng: chống vi khuẩn, chống viêm, tăng tổng hợp ceramide, ức chế chuyển melanosome từ tế bào hắc tố sang tế bào sừng, ức chế sản xuất bã nhờn, tăng tính thấm thành mạch. Thuốc này thường được dùng trong điều trị trứng cá, trứng cá đỏ, dưỡng ẩm, điều trị tăng sắc tố như rám má, tăng sắc tố sau viêm. Nồng độ hay sử dụng nhất để điều trị trứng cá, giảm dầu là 4%. Trong một vài nghiên cứu thấy rằng hiệu quả trong trứng cá của niacinamide có thể tương đương erythromycin 4% và clindamycin 1%.

Trong nghiên cứu về điều trị rám má niacinamide 4% có thể tương đương với HQ 4%.

Thực tế lâm sàng niacinamide được sử dụng nhiều hơn dưới dạng kết hợp. Trong 1 nghiên cứu phối hợp nicotinamide 4%, arbutin 3%, bisabolol 1% và retinaldehyde 0.05% cho hiệu quả tốt.

7.2. Chiết xuất từ đậu tương (soy)

Chiết xuất từ đậu tương làm giảm vận chuyển melanosome từ tế bào hắc tố sang tế bào sừng thông qua ức chế PAR-2, đây là một trong những thuốc làm trắng có cơ chế khá đặc biệt.

Ngoài tác dụng làm trắng nó còn làm giảm lão hóa như giảm nhăn, tăng tông da do có tính chống oxy hóa mạnh.

8. CHẤT TĂNG CƯỜNG CHU KÌ TẾ BÀO THƯỢNG BÌ, TĂNG BONG VẢY DA

Nhóm này bao gồm: AHA, BHA, salicylic acid, retinoids, linoleic acid, octadecenedioic acid (chiết xuất từ cây chút chít)…

Ngoài vai trò làm tăng cường chu kì tế bào, các chất này có thể ảnh hưởng tới enzyme tyrosinase qua nhiều cách khác nhau: retinoids, octadecenedioic  acid   ảnh   hưởng tới quá trình phiên mã tyrosinase trong khi AHA, BHA, salicylic acid, linoleic acid tác động tới hoạt động của tyrosinase…

9. CÁC CHẤT CHỐNG OXY HÓA

9.1. Glutathione bôi

Glutathione tồn tại ở 2 dạng là glutathione dạng khử và oxy hóa. Dạng glutathione khử, chiếm phần lớn trong cơ thể, hiệu quả làm sáng da đã được chứng minh nên hay được dùng ở đường uống, trong khi dạng oxy hóa hiệu quả chưa chắc chắn. GSH ít bền vững nên khó tạo đường bôi, trong khi GSSG bền vững hơn nên có thể tạo sản phẩm bôi dễ hơn. Vậy dạng oxy hóa có tác dụng làm trắng da hay không?

Trong nghiên cứu của Watanabe trên 30 người Philippines dùng GSSG 2% bôi ngày 2 lần trong vòng 10 tuần cho thấy thuốc có hiệu quả làm sáng da, ngoài ra còn tăng độ ẩm, giảm nếp nhăn.

9.2. Cysteamine

Chất này có cấu trúc rất đơn giản gần giống với cysteine, là sản phẩm thoái hóa của coenzyme A trong cơ thể. Là chất ức chế quá trình tổng hợp melanin thông qua ức chế enzyme tyrosinase, ngoài ra, nó còn làm tăng nồng độ cysteine và glutathione nên kích thích tăng cường tạo pheomelanin. Vì cysteamine làm tăng nồng độ glutathione trong cơ thể nên có thể xếp vào nhóm chất chống oxy hóa.

Hiệu quả: trong nghiên cứu so sánh cysteamine 5% và HQ 4% thấy hiệu quả của cysteamine kém HQ nhưng sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê.

Một trong những tác dụng phụ hay gặp của cysteamine là châm chích, đỏ da, bong vảy. Trong nghiên cứu của Nguyen cho thấy tác dụng phụ này gặp ở 80% bệnh nhân. Một trong những phiền toái của thuốc này nữa đó là mùi lưu huỳnh (do cấu trúc có phân tử lưu huỳnh). Để giảm tác dụng phụ của cysteamine các tác giả khuyến cáo bôi 15 phút sau đó rửa mặt.

Chế phẩm thương mại: Cyspera, giá 1 tube 5% khá đắt.

9.3. Nhóm flavonoids

Nhóm này gồm nhiều chất khác nhau có tác dụng chống oxy hóa thông qua việc làm dọn dẹp ROS, ngoài ra chúng còn có tác dụng ức chế quá trình phiên mã tạo tyrosinase. 3 chất thường được dùng nhất để làm sáng da là aloesin, hydroxystilbene và dẫn xuất, chiết xuất rễ cam thảo.

Aloesin là dẫn xuất của coumarin, chiết xuất từ lô hội. Chất này hiệu quả sáng da hạn chế nên thường được dùng kết hợp với các thuốc bôi khác.

Resveratrol là dẫn xuất thuộc nhóm hydroxystilbene, chất này tìm thấy nhiều trong cây thông đỏ nên một số sản phẩm trên thị trường dùng sản phẩm này để làm sáng da (hình ảnh sản phẩm gợi ý ở phía trên). Resveratrol không chỉ ức chế tyrosinase mà còn giảm biểu lộ MITF.

Chiết xuất từ rễ cam thảo chứa glabridin và liquiritin có tác dụng làm trắng do ức chế tyrosinase, ngoài ra nó còn có vai trò làm giảm tác dụng đỏ da của tia cực tím. Trong nghiên cứu nhỏ cho thấy rằng, chiết xuất rễ cam thảo có thể có tác dụng hơn HQ 2% và HQ 4% trong rám má.

9.4. Ferulic acid (FA)

FA được tìm nhiều ở trong thực vật, đặc biệt là trong hạt quả nho, mùi tây, táo… trong mỹ phẩm thường có nồng độ 5-1%. Ngoài tác dụng làm sáng thông qua ức chế tyrosinase nó còn có khả năng chống oxy hóa tốt.

Trong thực tế FA thường kết hợp với các thuốc làm trắng khác. Ngoài ra, nó còn được dùng phối hợp với vitamin E để làm tăng độ bền của vitamin C.

9.5. Ellagic acid (EA)

Đây là chất chống oxy hóa được thấy ở trong một số thực vật như dâu tây, trà xanh, nho, hạt óc chó… Gần đây nó được phát hiện có tính chất làm sáng da do ức chế enzyme tyrosinase. Ban đầu, chất này được dùng để hạn chế hình thành đốm nâu hay tàn nhang khi tiếp xúc với ánh nắng (cả đường bôi và đường uống).

Trong bệnh lý tăng sắc tố EA có thể cho hiệu quả tương đương hoặc hơn arbutin, kojic acid ở cùng nồng độ (1%). Trong thử nghiệm nhỏ trên  10 bệnh nhân rám má dùng EA 1% thấy rằng cả 10 bệnh nhân đều đạt hiệu quả. Một trong những lợi điểm của EA đó là tác động kép: vừa chống oxy hóa, vừa làm sáng da.

9.6. Các chất chống oxy hóa khác

p-coumaric acid (4-hydroxycinnamic acid) cũng thuộc nhóm phenolic nhưng có tính chất chống oxy hóa mạnh, chất này có trong các loại thực vật. Ngoài tính chất chống oxy hóa, p-coumaric acid có cấu trúc khá giống với tyrosin nên ức chế cạnh tranh với tyrosin ở vị trí hoạt động của enzyme tyrosinase từ đó ức chế sản xuất melanin. Trong một thử nghiệm người ta thấy rằng tác dụng ức chế tyrosinase của chất này tương đương với resveratrol. Đây là một trong những hoạt chất mới gần đây được đưa vào trong các sản phẩm làm trắng da.

Vitamin E hay được dùng để chống oxy hóa trong tube thuốc bôi hơn là vai trò làm trắng da. Một trong những tác dụng phụ của vitamin E là viêm da tiếp xúc dị ứng, đây là một trong 3 chất gây viêm da tiếp xúc dị ứng hàng đầu trong các sản phẩm chống nắng bôi.

Fullerenes là một chất có cấu tạo rất đặc biệt: chỉ gồm các phân tử carbon liên kết với nhau tạo thành cấu trúc hình cầu, chất này có hoạt   tính chống oxy hóa mạnh (được báo cáo hơn vitamin C 172 lần). Thử nghiệm trong phòng thí nghiệm, Xiao và cộng sự thấy rằng fullerenes có khả năng ức chế enzyme tyrosinase hơn arbutin và vitamin C.

Nhóm polyphenols gồm: phenolic acids, flavonoids, stilbenes, lignans. Nhóm này thường có trong chiết xuất thực vật, vừa có tác dụng chống oxy hóa, vừa ức chế enzyme tyrosinase:

• Phenolic acids gồm hydroxybenzoates, hydroxycinnamates với đại diện điển hình là p-coumaric, caffeic, ferulic ..
• Flavonoids chia thành nhiều dưới nhóm như isoflavones gồm daidzein, genistein, glycitein, genistin, ..; flavanols như epicatechin gallate (ECG), epigallocatechin gallate (EGCG); curcuminoids (chiết xuất từ nghệ); coumarins và dẫn xuất; tannoids trong đó có tannin…

Tannin là một trong những chất hay dùng,  trong  một  vài  nghiên cứu nhỏ   thấy    rằng   tannin trong cây me rừng phyllanthus emblica (chứa emblicanin A và emblicanin B  là  2  loại  tannin)  có  tác dụng tương đương HQ 2% và arbutin, trong khi hiệu quả làm sáng da tốt hơn MAP 3%. Ngoài cơ chế của nhóm polyphenols, tannin còn có tác dụng tạo phức rất mạnh với sắt và đồng (2 chất có khả năng tạo gốc oxy hóa cao).

• Trong các nghiên cứu thấy rằng emblicanin A, B an toàn khi dùng lâu dài, chống lại tác dụng của tia cực tím lên da, không chỉ tác động trên bệnh lý tăng sắc tố mà có thể làm sáng da thường.
• Stilbenes có đại diện là resveratrol, thuốc này có cả đường uống và bôi (xin tham khảo chi tiết bài thuốc uống làm đẹp).

10. TRANEXAMIC (TA)

10.1. TA đường bôi, tiêm trong da

Tranexamic được phát hiện tình cờ có vai trò trong bệnh rám má vào năm 1979 khi Nijo dùng thuốc này để điều trị mày đay mạn tính, những bệnh nhân bị cả 2 bệnh mày đay mạn và rám má khi dùng TA thấy rám má giảm. Cơ chế chính xác của TA trong rám má chưa được sáng tỏ nhưng có thể liên quan tới các yếu tố sau đây:

• TA ban đầu dùng để chống chảy máu do có vai trò ức chế plasmin, tác dụng này đồng thời cũng ức chế tổng hợp melanin theo cơ chế sau đây. Khi da tiếp xúc với ánh mặt trời sẽ làm tăng tổng hợp chất hoạt hóa plasmin → tăng nồng độ plasmin trong tế bào sừng → tăng tổng hợp arachidonic acid (AA), AA sẽ làm tăng tổng hợp prostaglandin E2 → tăng tổng hợp melanin. Khi tăng plasmin cũng đồng thời làm tăng sản xuất MSH và yếu tố phát triển nguyên bào sợi là 2 chất đóng vai trò trong tổng hợp melanin.
• Trong bệnh rám má chúng ta thấy sự tăng sinh mạch máu, chính plasmin là thủ phạm, khi dùng TA sẽ hạn chế được hiện tượng này.
• TA cũng có vai trò ức chế enzyme tyrosinase tuy nhiên khá yếu.

TA hiện tại có các cách sử dụng sau:

• Đường bôi thường được dùng với nồng độ 2-3% trong chế phẩm dạng cream, trong khi nồng độ 5% ở dạng solution. Để tăng hiệu quả có thể kết hợp đường bôi với lăn kim, laser hay với các chất làm trắng khác trong cùng một sản phẩm. Trong 1 nghiên cứu thấy rằng việc dùng lăn kim cho thuốc thấm sâu hơn nên hiệu quả hơn tiêm meso.

• Với dạng dùng tiêm trong da có thể dùng nồng độ 4, 10, 20, 40 mg/ml trong đó nồng độ 4 mg/ml hay được sử dụng nhất với liều tiêm 0.05 ml mỗi nốt sần, mỗi vị trí cách nhau 1cm, 1-4 tuần tiêm 1 lần.

Hiệu quả, độ an toàn trong bệnh rám má:

• Tranexamic 5% solution có thể cho hiệu quả tương đương hoặc hơn HQ 2-3%. Đường tiêm trong da cũng cho hiệu quả hơn HQ 2% trong vài nghiên cứu.
• So sánh TA bôi với đường tiêm: trong nghiên cứu của Badran trên 60 bệnh nhân rám má chia thành 3 nhóm: tiêm TA trong da 4 mg/ml 2 tuần 1 lần, 10 mg/ml 2 tuần 1 lần và nhóm 3 dùng TA 10% bôi 2 lần/ngày trong 12 tuần cho thấy nhóm dùng 10 mg/ml cho hiệu quả cao nhất với chỉ số MASI giảm 62.7% so với 39.1% của nhóm dùng 4 mg/ml trong khi nhóm bôi giảm 2%.
• Khi so sánh đường tiêm trong da 4 mg/ml tháng 1 lần so với đường uống 500 mg/ngày trong vòng 6 tháng thấy rằng uống TA cho hiệu quả cao hơn đường tiêm.
• Trong nghiên cứu khác TA 5% bôi hiệu quả không có sự khác biệt so với nhóm chứng, trong khi gây đỏ da cao hơn. Tuy nhiên, nghiên cứu này chỉ ở trên nhóm nhỏ bệnh nhân.
• Về cơ bản TA bôi, tiêm trong da khá an toàn, ít tác dụng phụ. Có thể gặp kích ứng tại chỗ nhưng nhẹ.

Tác dụng khác của tranexamic acid: như đã trình bày ở trên acid này có khả năng chống tăng sinh mạch máu, có thể có hiệu quả trong các bệnh lý như trứng cá đỏ hay đỏ da sau trứng cá. Dữ liệu về TA trong trứng cá đỏ còn hạn chế, người ta chủ yếu dùng đường tiêm trong da để đạt hiệu quả. Trong đỏ da sau trứng cá, có báo cáo lâm sàng dùng TA 5% (pha từ TA truyền tĩnh mạch 500 mg/5ml với nước muối sinh lý), bôi ngày 1 lần vào buổi tối có cải thiện đáng kể tình trạng này. Ở dạng pha này nếu được bảo quản trong tủ lạnh thì sau 3 tháng TA vẫn giữ được 92% hoạt lực.

Thời gian sử dụng: chưa có những nghiên cứu về độ an toàn, hiệu quả của việc sử dụng TA bôi và tiêm lâu dài. Theo quy trình của tác giả Dashore dùng TA tiêm trong da 40 mg/ml 6 tháng 1 lần để duy trì tránh tái phát rám má.

10.2. TA uống

TA uống được nghiên cứu với nhiều liều lượng khác nhau 250, 500, 1000 mg/ngày. Tuy nhiên, nhiều tác giả khuyến cáo dùng ngày 500 mg là đủ và an toàn. Khi sử dụng thuốc với liều cao làm tác dụng phụ tăng lên, đặc biệt là nguy cơ tắc mạch máu.

Trong nghiên cứu hồi cứu của Lee trên 561 bệnh nhân rám má thấy rằng, khi dùng liều 500 mg/ngày trong 4 tháng tỉ lệ đáp ứng lên tới gần 90% (trong đó người có tiền sử gia đình bị rám má đáp ứng kém hơn người không có tiền sử gia đình). Tuy nhiên, tỉ lệ tái phát là 27.2% sau trung bình 7 tháng dừng thuốc. Tác dụng phụ gặp ở 7.1% bệnh nhân chủ yếu là đau bụng nhẹ, đau đầu, rối loạn kinh nguyệt, 1 bệnh nhân xuất hiện tắc tĩnh mạch chi dưới (trường hợp này có tiền sử thiếu hụt protein C di truyền gây tăng đông máu).

Khuyến cáo dùng:

• Khai thác kĩ tiền sử tăng đông máu, tiền sử bệnh lý mạch máu não, nhồi máu cơ tim, tắc tĩnh mạch chi dưới.
• Liều chuẩn 250 mg uống 2 lần/ngày, hiệu quả sau 1-2 tháng.
• Thời gian điều trị trung bình 4 tháng. Sau 3 tháng không đáp ứng có thể dừng thuốc.
• Tỉ lệ tái phát còn cao vì thế nên kết hợp với thuốc khác để điều trị duy trì.

11. CÁC CHẤT LÀM TRẮNG DA KH ÁC

Corticoid bôi: cơ chế làm trắng da của corticoid bôi chưa rõ ràng, có   thể liên quan tới ức chế các chất trung gian viêm  như  prostaglandin  (giống TA), .. Ngoài ra, thuốc bôi này có thể làm hạn chế tác dụng phụ của retinoids, HQ khi dùng phối hợp. Corticoid có rất nhiều tác dụng phụ nguy hiểm khi dùng lâu dài nên cấm dùng trong mỹ phẩm.

Thuỷ ngân có vai trò bất hoạt tyrosinase nên có tác dụng làm trắng mạnh. Thuốc này trong quá khứ được dùng khá nhiều để làm trắng Tuy nhiên, do nhiều tác dụng phụ nên nhiều nước trên thế giới cấm dùng thuỷ ngân trong các sản phẩm làm trắng cũng như trong mỹ phẩm.

Hiện tại trên thị trường Việt Nam và ngay cả ở những nước châu Âu, tình trạng trộn các sản phẩm làm trắng bị cấm trong mỹ phẩm như HQ, corticoid, thuỷ ngân… vào các sản phẩm mang danh nghĩa thảo dược vẫn là một vấn đề vô cùng nhức nhối. Chính vì vậy, chúng ta cần tỉnh táo để lựa chọn những hãng dược mỹ phẩm uy tín để tránh tình trạng này.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Qian W, Liu W et Natural skin-whitening compounds for the treatment of melanogenesis (Review). Exp Ther Med. 2020;20(1):173-185.doi:10.3892/etm.2020.8687

2. Zolghadri S, Bahrami A, Hassan Khan MT, et al. A comprehensive review on tyrosinase inhibitors. J Enzyme Inhib Med Chem. 2019;34(1):279-309.

3. Hwang et al (2011). Disruption of tyrosinase glycosylation by N-acetylglucosamine and its depigmenting effects in guinea pig skin and in human skin. Journal of Dermatological Science, 63(3), 199–201. doi:10.1016/j.jdermsci.2011.06.002.

4. Paine C et al. An Alternative Approach to Depigmentation by Soybean Extracts via In- hibition of the PAR-2 Journal of Investigative Dermatology. 2001;116(4):587-595. doi:10.1046/j.1523-1747.2001.01291.x.

5.Ando H, Ichihashi M, Hearing Role of the Ubiquitin Proteasome System in Regulating Skin Pigmentation. IJMS. 2009;10(10):4428-4434. doi:10.3390/ijms10104428.

6. Grimes PE, Ijaz S, Nashawati R, Kwak D. New oral and topical approaches for the treatment of melasma. International Journal of Women’s Dermatology. 2019;5(1):30-36.

7. Katoulis et al (2014). A double-blind vehicle-controlled study of a preparation contain- ing undecylenoyl phenylalanine 2% in the treatment of melasma in females. Journal of Cosmetic Dermatology, 13(2), 86–90. doi:10.1111/jocd.12089.

8. Pratchyapurit, (2016). Combined use of two formulations containing diacetyl boldine, TGF-β1 biomimetic oligopeptide-68 with other hypopigmenting/exfoliating agents and sunscreen provides effective and convenient treatment for facial melasma. Either is equal to or is better than. Journal of Cosmetic Dermatology, 15(2), 131–144.

9. Yamaguchi Y, Passeron T, Hoashi T, et al. Dickkopf 1 (DKK1) regulates skin pigmentation and thickness by affecting Wnt/beta-catenin signaling in keratinocytes. FASEB 2008;22(4):1009-1020. doi:10.1096/fj.07-9475com.

10. Bronzina E, Clement A, Marie B, Fook Chong KT, Faure P, Passeron Efficacy and tolerability on melasma of a topical cosmetic product acting on melanocytes, fibroblasts and endothelial cells: a randomized comparative trial against 4% hydroquinone. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020;34(4):897-903. doi:10.1111/jdv.16150

11 Zanieri F et al. Melasma: successful treatment with pidobenzone 4% (K5lipogel). Dermatol Ther. 2008;21 Suppl 1:S18-19. doi:10.1111/j.1529-8019.2008.00197.x.

12. Fleischer, A. B., Schwartzel, E. H., Colby, S. I., & Altman, D. J. (2000). The combina- tion of 2% 4-hydroxyanisole (Mequinol) and 0.01% tretinoin is effective in improving the appearance of solar lentigines and related hyperpigmented lesions in two double-blind multicenter clinical studies. Journal of the American Academy of Dermatology, 42(3), 459– 467. doi:10.1016/s0190-9622(00)90219-6.

13. Boo Arbutin as a Skin Depigmenting Agent with Antimelanogenic and Antioxidant Properties. Antioxidants. 2021;10(7):1129. doi:10.3390/antiox10071129.

14. Boissy, R. E., Visscher, M., & deLong, M. A. (2005). DeoxyArbutin: a novel reversible tyrosinase inhibitor with effective in vivo skin lightening Experimental Dermatol- ogy, 14(8), 601–608. doi:10.1111/j.0906-6705.2005.00337.x.

15. Gillbro JM, Olsson The melanogenesis and mechanisms of skin-lightening agents – existing and new approaches: Melanogenesis and skin-lightening agents. International Journal of Cosmetic Science. 2011;33(3):210-221.

16. Anwar et al. Comparison of 2% deoxyarbutin and 4% hydroquinone as a depigmenting agent in healthy individuals: A double-blind randomized controlled clinical trial. J Cosmet Dermatol. Published online March 23, 2021:jocd.14050. doi:10.1111/jocd.14050.

17. Keeling J et al. Mequinol 2%/tretinoin 0.01% topical solution for the treatment of melasma in men: a case series and review of the literature. Cutis. 2008;81(2):179-183.

18. Campanati A, Giannoni M, Scalise A, et al. Efficacy and Safety of Topical Pidoben- zone 4% as Adjuvant Treatment for Solar Lentigines: Result of a Randomized, Controlled, Clinical Trial. Dermatology. 2016;232(4):478-483. doi:10.1159/000447356.

19. Arrowitz C et al. Effective Tyrosinase Inhibition by Thiamidol Results in Significant Improvement of Mild to Moderate Melasma. J Invest Dermatol. 2019;139(8):1691-1698.e6. doi:10.1016/j.jid.2019.02.013.

20. Philipp-Dormston WG, Vila Echagüe A, Pérez Damonte SH, et Thiamidol containing treatment regimens in facial hyperpigmentation: An international multi-centre approach consisting of a double-blind, controlled, split-face study and of an open-label, real-world study. Int J Cosmet Sci. 2020;42(4):377-387. doi:10.1111/ics.12626.

21. Liao et al (1997). Contact leukomelanosis induced by the leaves of Piper betle L. (Piperaceae): A clinical and histopathologic survey. Journal of the American Academy of Dermatology. April 1999.

22. Torok H et A large 12-month extension study of an 8-week trial to evaluate the safety and efficacy of triple combination (TC) cream in melasma patients previously treated with TC cream or one of its dyads. J Drugs Dermatol. 2005;4(5):592-597.

23. Searle et al (2020). The versatility of azelaic acid in Journal of Dermatolog- ical Treatment, 1 31. doi: 10.1080/09546634.2020.1800

24. Nguyen J, Remyn L, Chung IY, et al. Evaluation of the efficacy of cysteamine cream compared to hydroquinone in the treatment of melasma: A randomised, double-blinded trial. Australas J Dermatol. 2021;62(1):e41-e46. doi:10.1111/ajd.13432

25. Wohlrab J, Kreft Niacinamide – mechanisms of action and its topical use in dermatol- ogy. Skin Pharmacol Physiol. 2014;27(6):311-315. doi:10.1159/000359974

26. Searle T, Al-Niaimi F, Ali FR. The top 10 cosmeceuticals for facial hyperpigmentation. Dermatol Ther. 2020;33(6):e14095. doi:10.1111/dth.14095.

27. Inoue Y, Hasegawa S, Yamada T, et al. Analysis of the effects of hydroquinone and arbutin on the differentiation of melanocytes. Biol Pharm Bull. 2013;36(11):1722-1730.

28. Watanabe F et al. Skin-whitening and skin-condition-improving effects of topical oxidized glutathione: a double-blind and placebo-controlled clinical trial in healthy women. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2014;7:267-274. doi:10.2147/CCID.S68424.

29. Boo p-Coumaric Acid as An Active Ingredient in Cosmetics: A Review Focusing on its Antimelanogenic Effects. Antioxidants. 2019;8(8):275. doi:10.3390/antiox8080275.

30. ERTAM et al (2008). Efficiency of ellagic acid and arbutin in melasma: A randomized, prospective, open-label study. The Journal of Dermatology, 35(9), 570-574.

31. Lens, M. (2011). Recent Progresses in Application of Fullerenes in Cosmetics. Recent Patents on Biotechnology, 5(2), 67–73. doi:10.2174/187220811796365707.

32. Malik F, Hanif MM, Mustafa G. Combination of Oral Tranexamic Acid with Topical 3% Tranexamic Acid versus Oral Tranexamic Acid with Topical 20% Azelaic Acid in the Treatment of Melasma. J Coll Physicians Surg Pak. 2019;29(6):502-504.

33. Badran AY, Ali AU, Gomaa AS. Efficacy of topical versus intradermal injection of Tranexamic Acid In Egyptian melasma Patients: A randomised clinical trial. Australas J Dermatol. Published online March 30, 2021. doi:10.1111/ajd.13575.

34. Dashore S, Mishra K. Tranexamic acid in melasma: Why and how? Indian J Drugs Dermatol. 2017;3(2):61. doi:10.4103/ijdd.ijdd_37_17.

35. Jakhar et al (2019). Topical 5% Tranexamic acid for acne-related post inflammatory e rythema. Journal of the American Academy of

36. McCluskey SV et al. Stability of tranexamic acid in 0.9% sodium chloride, stored in type 1 glass vials and ethylene/propylene copolymer plastic containers. Int J Pharm Compd. 2014;18(5):432-437.