Lời nói đầu

Các dạng thuốc uống đa đơn vị (oral multiparticulate systems) ngày càng chiếm ưu thế trên thị trường thuốc chữa bệnh, do chúng có nhiều ưu điểm vượt trội về mặt bào chế và sinh dược học bào chế so với các dạng thuốc uống một đơn vị (single unit dosage forms). Các dạng thuốc uống đa đơn vị, về hình thức đó có thể là viên nén, viên nang, gói thuốc nhưng trong mỗi viên/gói thuốc đó lại gồm có nhiều đơn vị thuốc rắn nhỏ. Sau khi uống thuốc, tại dạ dày, các viên sẽ rã và trả lại nguyên trạng các đơn vị thuốc rắn nhỏ ban đầu. về mặt bào chế, các đơn vị thuốc rắn nhỏ có thể là pellet, micropellet, hạt, vi hạt (vi cầu, vi nang) hay viên nén mini.

Cuốn “Kỹ thuật bào chế pellet ” được biên soạn trên cơ sở các kiến thức cơ bản và cập nhật về bào chế pellet – một trong số các dạng đơn vị thuốc rắn cơ sở, đang được ứng dụng rộng rãi trong nghiên cứu phát triển và sản xuất các dạng thuốc uống đa đơn vị. Sách được sử dụng làm giáo trình dạy – học cho giảng viên và học viên cao học Dược, chuyên ngành Công nghệ dược phẩm và Bào chế thuốc và có thể là tài liệu tham khảo cho bạn đọc quan tâm đến lĩnh vực bào chế thuốc có cấu trúc pellet.

Nội dung của giáo trình đáp ứng mục tiêu học tập theo chương trình chi tiết của học phần “Kỹ thuật bào chế pellet” đã được Nhà trường phê duyệt, với thời lượng 2 tín chỉ là:

Phân tích được mối liên quan giữa các thành phần công thức, cũng như các thông số kỹ thuật được áp dụng trong từng kỹ thuật bào chế pellet, đến chất lượng của pellet bào chế được.

Thực hành bào chế được một số mẫu pellet bằng kỹ thuật đùn – tạo cầu và kỹ thuật bồi dần từ dung dịch.
Vận dụng được trong nghiên cứu phát triển thuốc uống thể rắn đa đơn vị trên cơ sở pellet.

Mặc dù đã có nhiều cố gắng trong quá trình biên soạn giáo trình này nhưng chắc không tránh khỏi thiếu sót, chúng tôi rất mong nhận được các ý kiến góp ý từ bạn đọc, học viên và các đồng nghiệp để cuốn sách ngày càng hoàn thiện hơn ở lần tái bản sau.

Chú giải các chữ viết tắt

Chữ viết tắt	Nội dung
BCS	Biopharmaceutics classification system – Hệ thống phân loại sinh dược học bào chế
CP	Conventional pellet – Pellet quy ước
DSC	Differential scanning calorimetry – Kỹ thuật nhiệt lượng quét vi sai
ĐLC	Độ lệch chuẩn
HHVL	Hỗn hợp vật lý
HPMC	Hydroxy propyl methyl cellulose
HPC	Hydroxy propyl cellulose
LP	Liquisolid pellet – Pellet rắn – lỏng
MCC	Microcrystalline cellulose – Cellulose vi tinh thể
PVP	Polyvinyl pyrolidon
PEG	Polyethylen glycol
PG	Propylen glycol
SEM	Scanning electron microscopy – Kính hiển vi điện tử quét
TB	Trung bình
TEM	Transmission electron microscopy – Kính hiển vi điện tử truyền qua
TGA	Thermogravimetric analysis – Kỹ thuật phân tích nhiệt trọng khối

Khái niệm Pellet

Pellet là một tên gọi xuất hiện từ đầu thế kỷ XX trong một số ngành công nghiệp như luyện kim, hóa chất, thực phẩm, để chỉ các sản phẩm được tạo ra do sự liên kết/kết tụ của nhiều nguyên liệu ban đầu khác nhau. Trong dược phẩm, mãi tới năm 1949, các nhà khoa học dược làm việc tại Smith Kline & French mới nhận ra tiềm năng của các hạt kẹo (candy seeds) trong việc phát triển các chế phẩm thuốc giải phóng kéo dài và bắt đầu nghiên cứu bào chế các pellet chứa dược chất để đưa vào nang thuốc. Cũng từ đó, đã có rất nhiều nghiên cứu được thực hiện nhằm đưa ra các kỹ thuật bào chế pellet khác nhau, theo hướng có quy trình sản xuất nhanh hơn, chi phí thấp hơn, chất lượng sản phẩm tốt hơn và dễ triển khai trong công nghiệp dược phẩm [48]. Vậy pellet là gì?

Trong dược phẩm, pellet được xem là những “hạt thuốc” dạng hình cầu, oval hay hình phỏng cầu, trơn chảy tự do, có đường kính điển hình trong khoảng từ 0,5 mm đến 2,0 mm, được tạo thành do liên kết của dược chất với các tá dược bằng nhiều kỹ thuật bào chế khác nhau [17], [39].

Các pellet có đường kính nhỏ dưới 1 mm được gọi là các micropellet hay các vi tiểu phân (microparticles), chúng có thể có cấu trúc vi cầu (microspheres) hoặc cấu trúc vi nang (microcapsules). Thực tế, chưa có quy định cụ thể về kích thước của micropellet, nhưng các micropellet có kích thước trong khoảng 100 – 600 nm được công bố trong nhiều nghiên cứu phát triển dược phẩm [14].

Gần đây, trong nghiên cứu phát triển pellet có khái niệm pellet lỏng (liquid-pellet). Pellet lỏng là tên gọi để chỉ các pellet được bào chế bằng cách kết hợp kỹ thuật rắn lỏng (liquisolid technology) với kỹ thuật bào chế pellet (pelletization technology). Trong đó, dược chất không tan/ít tan trong nước, được hòa tan vào một dung môi lỏng không bay hơi như polyethylen glycol 200, propylene glycol, labrafil…, thành dung dịch dược chất (liquid medication) hoặc dược chất được bào chế thành hệ nano tự nhũ hóa (self- nanoemulsifying drug delivery system – SNEDDS), là hỗn hợp đồng nhất của dầu, chất diện hoạt, đồng diện hoạt và dược chất. Sau đó các dung dịch thuốc hoặc hệ nano tự nhũ hóa nói trên, được phối hợp với các tá dược thích hợp thành khối dẻo để có thể đùn – tạo cầu thành pellet [23].

Pellet, micropellet là những hạt thuốc rắn riêng biệt; chúng được xem là “dạng đơn vị cơ sở” để bào chế ra cac “dạng thuốc đa đơn vị/dạng thuốc đa tiểu phân” (multiple unit dosage forms/multiple particulate dosage forms) khi pellet được đưa vào nang cứng hoặc dập thành viên nén hoặc đóng chai/gói nhỏ (sachet) để pha thành hỗn dịch [34].

Để dập pellet thành viên nén, micropellet có ưu thế hơn pellet, do micropellet là những hạt cầu hay phỏng cầu có kích thước nhỏ hơn, được bào chế để có độ bền cơ học cao hơn pellet, vì vậy, chúng hầu như không bị biến dạng hoặc bị phá vỡ cấu trúc dưới tác động của lực nén trong quá trình dập viên và khi viên nén rã, sẽ trả lại các đơn vị cơ sở là các mờ pellet ban đầu.
Các dạng thuốc đa đơn vị dùng theo đường uống, xét về mặt bào chế và sinh dược học bào chế, có nhiều ưu điểm vượt trội so với các dạng thuốc một đơn vị (single unit dosage form).

Hiện nay, lưu hành trên thị trường có nhiều sản phẩm thuốc dạng đa đơn vị, trong đó dược chất được bào chế dưới dạng pellet/micropellet như: acid ascorbic, aceclofenac, atenolol, baclofen, clopheniramin maleat, diltiazem hydroclorid, diphenylpyralin, duloxetin hydroclorid, esomeprazol, fluoxetin, ibuprofen, itraconazol, lansoprazol, lornoxicam, metoclopramid, niacin, omeprazol, phenylephrin hydroclorid, phentermin, propranolol hydroclorid, quetiapin fumarat, sertralin hydroclorid, phentermin, propanolol hydroclorid, quetiapin fumarat, setralin hydroclorid, theophylin, tramadol, clopheniramin và pseudoephedrin… [39], [49]. Và sẽ còn có nhiều thuốc khác đang được nghiên cứu phát triển thành các sản phẩm thương mại là là các thuốc đa đơn vị trên cơ sở pellet/micropellet.

Phân loại

Có nhiều cách phân loại pellet:

• Dựa trên kích thước của pellet: Pellet (có đường kinh điển hình trong khoảng 0,5 – 2,0 mm) và micropellet (cỏ đường kính điển hình trong khoảng 100 – 600 prh).
• Dựa trên mô hình giải phóng dược chất từ pellet: Pellet giải phóng ngay (immediate release), pellet giải phóng muộn (delayed release’) như pellet tan trong ruột hay pellet giải phóng tại đại tràng, pellet giải phóng kéo dài (sustained release) dạng cốt giải phóng kéo dài hoặc dạng bao màng kéo dài giải phóng hoặc dạng cốt kết hợp với bao màng kéo dài giải phóng và pellet giải phóng có kiểm soát (controlled release).
• Dựa theo câu trúc của pellet: Pellet không bao, pellet dược bao màng chức năng (bao bảo vệ, bao che dấu mùi/vị, bao tan trong ruột, bao giải phóng tại đại tràng, hao kéo dài giải phóng), pellet rắn – lỏng.
• Dựa theo kỹ thuật bào chế pellet: Pellet đùn – tạo cầu, pellet đùn nóng chảy, pellet bôi dân, pellet phun sấy, pellet phun đông tụ, pellet đông lạnh và pellet đông khò.
• Dựa theo mục đích sử dụng: Pellet để đóng nang, pellet để dập viên, pellet để đóng túi/gói nhỏ pha hỗn dịch.

Ưu – nhược điểm Pellet

Trong bào chế thuốc, pellet có nhiều ưu điểm [8], [22], [34], [40]:

• Về hình thức, pellet giúp làm tăng tính hấp dẫn của sản phẩm thuốc.
• Bào chế pellet có thể che dấu được mùi, vị khó chịu của dược chất.
• Pellet tạo ra sự linh hoạt lớn trong thiết kế và phát triển các dạng thuốc rắn dùng đường uống:
  • Do có dạng hình cầu hay gần như hình cầu có thể chảy tự do nên khi dua peUet vào nang cứng hoặc túi nhỏ bằng thiết bị dỏng nang/túi tự động sẽ thu được sản phấn thuốc có độ đồng nhất cao về khối lượng.
  • Khi cần áp dụng bao màng cho pellet (bao bảo vệ, bảo trì hoãn giải phòng V bao kéo dài giải phóng dược chất) thường dễ thực hiện hơn so với hao màng viên t Do pellet là các hạt cầu, có tỷ lệ diện tích bề mặt/thể tích thấp hơn so với các dạng) và không có gờ giữa cạnh và mặt như viên nén nên dễ dàng tạo ra sản phần b< màng bao đồng nhất mà không cần phải bao quá dày.
  • Các dược chất không tương họp hoặc tương kỵ với nhau vẫn có thể kết hợp cùng nhau trong một nang thuốc bằng cách bào chế riêng pellet của từng dược chất, rồi trộn các pellet đó với nhau trước khi đưa vào nang.
  • Công nghệ bào chế pellet có thể giúp thiết kế ra các sản phẩm thuốc có quá trình giải phóng dược chất được thay đổi theo mong muốn trên cơ sở bào chế ra các pellet có khả năng giải phóng dược chất khác nhau như: Pellet giải phóng ngay, pellet giải phóng muộn bằng cách bao tan ở ruột (enteric coatings) hay bao giải phóng tại đại tràng (colonic coatings), pellet giải phóng kéo dài dạng cốt hoặc dạng cốt kết hợp với màng bao (coated) để kéo dài giải phóng dược chất hoặc bào chế được các thuốc giải phóng kiểm soát bằng cách bào chế các mẻ pellet của cùng dược chất nhưng có tốc độ giải phóng dược chất khác nhau rồi phối họp chúng với nhau để đưa vào nang thuốc.
    –
• Xét về mặt sinh dược học bào chế, các dạng thuốc đa đơn vị pellet có nhiều lợi thế góp phần nâng cao hiệu quả điều trị và tính an toàn cho người bệnh khi dùng thuốc [21], [34], [40]:
  • Khác với viên nang thông thường, khi uống viên nang đa đơn vị pellet, vỏ nang thường rã rất nhanh sau vài phút tiếp xúc với dịch dạ dày, các pellet thoát ra khỏi cấu trúc nang, dưới tác động co bóp của dạ dày, các pellet sẽ dễ dàng phân tán đều khắp trong dạ dày, dược chất được giải phóng khỏi pellet (với pellet giải phóng ngay) không tập trung tại một vị trí nên hạn chế được tác dụng kích ứng tại chỗ dạ dày của dược chất (nếu có), làm giảm nguy cơ tổn thương niêm mạc dạ dày.
  • Do có kích thước nhỏ, các pellet bao tan ở ruột dễ dàng di chuyển qua môn vị xuống ruột non kể cả trong thời gian môn vị đang đóng, rút ngắn thời gian lưu thuốc tại dạ dày, tránh được hiện tượng dồn liều có thể xảy ra khi uống viên nén bao tan ở ruột (hai viên thuốc uống ở hai thời điểm khác nhau cùng được tháo từ dạ dày xuống ruột non do chờ môn vị mở). Đặc tính này tạo thuận lợi cho quá trình giải phóng và hấp thu dược chất nhanh hơn, đều đặn hơn, làm giảm sự dao động nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax), hạn chế tác dụng không mong muốn của thuốc và hiệu quả điều trị tốt hơn.
  • Các thuốc tác dụng kéo dài được bào chế từ đa đơn vị pellet giải phóng kéo dài giúp tránh được nguy cơ quá liều do hiện tượng bùng lieu (dose dumping), là hiện tượng toàn bộ liều dược chất có trong viên thuốc (loại viên gồm một đơn vị duy nhất) giải phóng ồ ạt do cấu trúc kiểm soát giải phóng dược chất từ viên “bị lỗi” trong quá trình bào chế hoặc do sai sót của người dùng thuốc không tuân thủ hướng dẫn, đã cắt/bẻ/nhai viên thuốc trước khi uống làm mất cấu trúc kiểm soát giải phóng dược chất của viên thuốc.
  • Bào chế pellet có thể làm tăng sinh khả dụng của nhiều dược chất thực tế không tan/ít tan trong nước do cải thiện được độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất từ pellet. Bằng cách chuyển dược chất ít tan trong pellet thành dạng phân tán rắn vô định hình (amorphous solid dispersion) có độ tan và tốc độ hòa tan trong nước cao hơn, nhờ kết hợp đồng thời kỹ thuật phân tán rắn với kỹ thuật bào chế pellet. Hoặc bằng cách kết hợp đồng thời kỹ thuật rắn – lỏng với kỹ thuật bào chế pellet để cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan dược chất ít tan như trường hợp pellet lỏng.

Bên cạnh các ưu điểm như nêu ở trên, pellet cũng có một số nhược điểm [39], [40]:

• Quy trình sản xuất pellet đòi hỏi phải có thiết bị chuyên dụng va nhan lực phải được đào tạo nên giá thành không rẻ.
• Quy trình sản xuất một lô/mẻ pellet thường kéo dài nhiều giờ hoặc nhiều ngày, phụ thuộc vào kỹ thuật bào chế và loại thiết bị được sử dụng nên việc kiểm tra/kiểm soát quá trình sản xuất không đơn giản.
• Pellet thường được đóng vào vỏ nang cứng để cho ra dạng thuốc hoàn chỉnh là nang thuốc mà ít khi được dập thành viên nén, vì quá trình dập viên có thể sẽ phá vỡ cấu trúc của pellet (trừ trường hợp khi dập viên các micropellet có kích thước nhỏ, với cấu trúc giống như vi cầu). Để đảm bảo thu được nang thuốc đồng nhất về khối lượng/hàm lượng dược chất, pellet đem đóng nang phải có kích thước và khối lượng riêng biểu kiến tương đối đồng nhất, để không bị tách lớp dưới tác động rung lắc của thiết bị đóng nang, làm cho các pellet có khối lượng riêng biểu kiến thấp hoặc kích thước lớn bị đẩy lên trên bề mặt của khối pellet đang đóng nang.
• Trường hợp hàm lượng dược chất chiếm tỷ lệ cao so với khối lượng của pellet thì khi đóng nang thường khó thu được nang thuốc đồng nhất về hàm lượng dược chất, vì chỉ thừa hay thiêu một vài pellet ở mỗi nang thuốc trong quá trình đóng nang cũng dẫn đến sự sai khác lớn về hàm lượng dược chất trong viên. Để khắc phục nhược điểm này, khi xây dựng công thức bào chế pellet cho các dược chất có hoạt lực mạnh cần phải thêm tá dược pha loãng (tá dược độn) với tỷ lệ cao nhất có thể nhưng vẫn phải phù hợp với cỡ vỏ nang sử dụng để đóng pellet đó.

Khởi đầu vào những năm 1950, với sản phẩm pellet đầu tiên của các nhà dược học SmithKline và French được giới thiệu trên thị trường [49], ngày càng có nhiều sản phẩm thuốc đa đơn vị pellet được cấp phép lưu hành nhờ có nhiều kỹ thuật bào chế pellet khác nhau được nghiên cứu, triển khai trong sản xuất thuốc. Đó là các kỹ thuật: đùn – tạo cầu (extrusion-spheronization), đùn nóng chảy (hot melt extrusion), bồi dần (layering), phun sấy (spray drying), phun đông tụ (spray congealing), đông lạnh (freeze pelletization), đông khô dùng nitrogen lỏng (cryopelletization).

Mỗi kỹ thuật chế pellet khác nhau được thực hiện theo những quy trình bào chế riêng biệt, sử dụng các tá dược, các thiết bị khác nhau, có phạm vi áp dụng khác nhau trong sản xuất dược phẩm.

Các kỹ thuật bào chế pellet khác nhau sẽ được trình bày trong các phần sau đây.

Kỹ thuật đùn – tạo cầu

Đùn – tạo cầu (extmsion and spheronization) là kỹ thuật bào chế pellet được Reynolds, Conine và Hadley đưa ra thị trường Mỹ năm 1970 [16] và nó đã nhanh chóng trở thành kỹ thuật bào chế pellet phổ biến nhất trong sản xuất dược phẩm, do dễ dàng
tạo thành các pellet có kích thước đồng nhất, phân bố kích thước hẹp, bề mặt nhẵn, trơn chảy tốt, độ bở vụn/mài mòn thấp, chứa hàm lượng dược chất cao.

Đùn – tạo cầu là quá trình đùn/ép một khối bột đã được làm ẩm, có độ dẻo thích hợp, thành các sợi hình trụ, tiếp theo là quá trình vo/tạo cầu các đoạn hình trụ đó thành các hạt/pellet hình cầu. Quá trình đùn – vo/tạo cầu phải sử dụng các thiết bị chuyên dụng và nhiều tá dược khác nhau, đặc biệt là phải có “tá dược tạo cầu”.

Đùn – tạo cầu là kỹ thuật bào chế pellet áp dụng được với nhiều loại nguyên liệu khác nhau [22]: Dược chất tinh khiết, chất chiết từ dược liệu, sản phẩm nuôi cấy vi khuẩn; các sản phẩm biến đổi trung gian của dược chất được các nhà bào chế tạo ra nhằm cải thiện sinh khả dụng của thuốc do làm tăng độ tan, tốc độ hòa tan và khả năng hấp thu của dược chất như hệ phân tán rắn (solid dispersion system), hệ tự nhũ hóa (self emulsifying system), hệ rắn – lỏng (liquisolid system).

So với các kỹ thuật bào chế pellet khác, kỹ thuật đùn – tạo cầu cho phép bào chế được các pellet có hàm lượng dược chất cao hơn, có thể kết hợp hai hay nhiều dược chất trong cùng một công thức pellet [27].

Đùn – tạo cầu có thể áp dụng để bào chế các pellet giải phóng ngay, pellet giải phóng tại ruột, pellet giải phóng tại đại tràng, cũng như pellet giải phóng kéo dài.

Tá dược thường dùng trong kỹ thuật đùn – tạo cầu

Tá dược tạo cầu:

Tá dược tạo cầu là những chất có khả năng tạo cho các đoạn sợi hình trụ được đùn/ép ra từ máy đùn có đủ độ dẻo cần thiết để khi chuyển động liên tục trong thiết bị vo/tạo cầu có thể biến dạng thành các pellet hình cầu hoàn chỉnh. Neu các đoạn sợi hình trụ không đủ dẻo thì khi vo/tạo cầu chúng sẽ cho ra sản phẩm là các pellet không phải hình cầu như mong muốn.

Các tá dược tạo cầu phải là những chất đáp ứng được các tính chất sau: Không tan trong nước, có khả năng hấp thụ và lưu giữ một lượng lớn nước, kết dính tốt, có diện tích bề mặt đủ lớn để tương tác với nước và các thành phần khác trong hỗn họp bột [13].

Khi thử nghiệm bào chế pellet đơn thành phần là các tá dược khác nhau bằng kỹ thuật đùn – tạo cầu, người ta nhận thấy trong số các loại cellulose vi tinh thể (microcrystalline cellulose, MCC) thương mại, Avicel PH là loại tá dược tạo cầu tốt nhất (cho sản phẩm là các pellet hình cầu hoàn chỉnh), còn Avicel RC hay Avicel CL có khả năng tạo cầu kém hơn (cho sản phẩm là các pellet hình gậy thắt ở giữa, phình to ở hai đầu chứ không phải là hình cầu), còn các tá dược khác như calci phosphat, lactose, tinh bột, tinh bột biến tính hoàn toàn không có khả năng tạo cầu [16]. Ngay cả các loại Avicel PH có nguồn gốc khác nhau cũng có tính chất rất khác nhau, nên khả năng tạo cầu cũng rất khác nhau [38].

MCC được xem là tá dược tạo cầu chuẩn vàng (golden Standard) trong bào chế pellet bằng kỹ thuật đùn tạo cầu. MCC có khả năng hấp thụ và giữ được một lượng lớn nước do có diện tích bề mặt lớn và độ xốp nội tại cao, tao cho khoi âm của tá dược nay có đặc tính dẻo dai và dính kết, tạo thuận lợi cho quá trình đùn/ép và vo/tạo cầu để cho ra pellet hình cầu có tỷ trọng cao, bề mặt nhẵn, độ mài mòn/bở vụn thâp [13].

MCC được mô tả như là “miếng xốp phân tử” (molecular sponge) nên các tiểu phân MCC có thể giữ nước kiểu như miếng xốp. Khi đùn/ép, nước bị ép ra từ cấu trúc nội tại có tác động như một chất làm trơn. Sau khi đùn/ép ra, thể tích xốp của sợi đùn nới rộng, làm cho sợi se khô, giòn nên dễ bẻ gãy khi bắt đầu pha tạo cầu. Trong giai đoạn tạo cầu, “miếng xốp” được làm đặc lại do va chạm của các tiểu phân với nhau, với bề mặt đĩa tạo cầu và thành của thiết bị tạo cầu, khi đó nước tạo thuận lợi cho sự chuyển dạng cầu của pellet [13].

Mặc dù MCC là tá dược lý tưởng giúp tạo cầu nhưng MCC cũng có một số hạn chế như kéo dài giải phóng dược chất, nhất là trường hợp pellet có dược chất ít tan trong nước, do tạo “cốt” MCX>Tỷ lệ MCC trong thành phần pellet càng cao càng làm chậm quá trình giải phóng^dược chất. Vì vậy, có thể tăng tỷ lệ MCC trong thành phần công thức pellet giải phóng kéo dài [7].

Ngược lại, khi bào chế pellet giải phóng ngay cần sử dụng MCC với lượng hạn chế đủ để tạo câu, đồng thời có thể thay thế một phần nước trong quá trình tạo khối ẩm trước khi đùn sợi bằng ethanol, khi lượng nước để tạo khối ẩm giảm đi, độ cứng của pellet cũng giảm, tạo thuận lợi cho quá trình giải phóng dược chất từ pellet. Cũng có thể thêm vào thành phần pellet tá dược rã, chất diện hoạt và các tá dược độn tan trong nước để khắc phục nhược điểm làm chậm giải phóng dược chất của MCC [13].
Ngoài MCC, có một số tá dược khác cũng được sử dụng làm tá dược tạo cầu như: Bột cellulose, K-carrageenan, acid pectinic, là các tá dược có khả năng tạo cầu có thể so sánh được với MCC nhưng khả năng giải phổng dược chất nhanh hơn. Chitosan một mình hay kết họp với MCC cũng được dùng làm tá dược tạo cầu nhưng có nhược điểm là cần dịch làm ẩm có pH riêng và có thề gây tương tác ion với dược chất. Natri carboxy methyl cellulose, hydroxy propyl methyl cellulose và hydroxy ethyl cellulose cũng có thể dùng làm tá dược tạo cầu nhưng không được làm ẩm khối bột bằng nước (do các polyme này tan trong nước) mà phải dùng alcol isopropylic [13].

Crospovidon loại có kích thước tiểu phân nhỏ cũng được sử dụng làm tá dược tạo cầu và có thể phối họp tới 60% dược chất vào thành phần pellet với crospovidon. Khác với MCC, sử dụng crospovidon làm tá dược tạo cầu còn làm tăng khả năng hòa tan của các dược chất ít tan, giúp bào chế ra pellet giải phóng nhanh dược chất [13].

Tả dược độn:

Lactose, manitol, sacarose, tinh bột, cellulose vi tinh thể có thể được sử dụng làm tá dược độn trong xây dựng công thức pellet bào chế bằng kỹ thuật đùn – tạo câu.

Tá dược độn làm tăng khối lượng của pellet khi lượng dược chất trong pellet quá nhỏ hoặc khi nghiên cứu tối ưu hóa công thức bào chế pellet theo quy hoạch thực nghiệm, các thành phần ảnh hưởng quyết định đến tính chất của pellet được thay đổi,
khi đó để đảm bảo khối lượng của các công thức nghiên cứu là như nhau, người ta thường thêm tá dược độn tan trong nước như lactose, vì tá dược này hầu như không ảnh hưởng đến giải phóng dược chất từ pellet.

Tá dược dính:

Là thành phần bắt buộc phải có khi bào chế pellet bằng kỹ thuật đùn – tạo cầu. Tá dược dính có thể được phối họp vào thành phần của pellet dưới dạng tá dược dính lỏng hoặc được phối họp vào thành phần pellet dưới dạng bột khô cùng dược chất và các tá dược khác, rồi thêm nước hoặc dung môi thích hợp (dung dịch ethanol, alcol isopropylic) vào khối bột kép và nhào ẩm.

Trong quá trình nhào ẩm, tá dược dính khô sẽ hòa tan và kết dính các tiểu phân với nhau tạo thành khối ẩm đủ dẻo để đùn/ép sợi.

Có thể sử dụng các dẫn chất cellulose như hydroxy propyl methyl cellulose, hydroxy ethyl cellulose, methyl cellulose, natri carboxy methyl cellulose, polyvinyl pyrolidon, copolividon (PVP-PVA), polyvinyl alcol…[32], làm tá dược dính với tỷ lệ thích hợp cho từng công thức pellet.

Lưu ý, MCC là tá dược tạo cầu nhưng đồng thời cũng là tá dược dính trong công thức pellet đùn – tạo cầu.

Tả dược rã:

Là thành phần thiết yếu khi bào chế pellet giải phóng ngay bằng kỹ thuật đùn – tạo cầu, làm cho pellet rã nhanh, giải phóng dược chất nhanh.

Trong quá trình bào chế, lực ép khi đùn sợi đã làm giảm đáng kể mật độ và kích thước các lỗ xốp trong pellet, làm giảm mao dẫn nước vào trong pellet, trì hoãn quá trình trương nở của tá dược rã để phá vỡ cấu trúc pellet. Vì vậy, cần phải sử dụng tá dược rã mạnh để chống lại hai tác nhân đối lập là lực ép và tá dược dính.

Các tá dược siêu rã hay sử dụng trong bào chế pellet giải phóng ngay là tinh bột biến tính như natri tinh bột glycolat, natri croscarmelose, crospovidon…

Tá dược trơn:

Tá dược trơn có vai trò rất quan trọng khi bào chế pellet bằng kỹ thuật đùn – tạo cầu; tá dược trơn làm giảm lực ma sát giữa bề mặt của khối bột ẩm đang ép sợi với bề mặt lỗ sàng của máy đùn, giúp cho khối bột ẩm dễ dàng đi qua mắt sàng để tạo ra các sợi ép hình trụ không dính lại với nhau và không dính với mắt sàng; đồng thời sự có mặt của tá dược trơn làm giảm sinh nhiệt do ma sát trong quá trình đùn/ép sợi.

Trong quá trình vo/tạo cầu, sự có mặt của tá dược trơn làm cho các đoạn sợi hình trụ không dính vào nhau khi chuyển động trong thiết bị vo/tạo cầu; song cần lưu ý, nếu thừa tá dược trơn thì đĩa ma sát của thiết bị vo/tạo cầu vẫn quay tròn, còn các pellet không chuyển động mà tụ lại với nhau thành khối, làm giảm độ cầu của pellet thu được. Vì vậy, cần sử dụng lượng tá dược trơn vừa đủ sao cho pellet không dính lại với nhau, không dính vào thành thiết bị, đồng thời chuyển động quay đảo một cách tốt nhất trong thiết bị vo/tạo cầu đế cho ra các pellet có dạng hình cầu hoàn chỉnh, có bề mặt nhẵn.

Trong quá trình vo/tạo cầu, thành phần lỏng trong pellet có xu hướng di chuyển ra bề mặt pellet làm cho chúng có bề mặt dẻo. Nếu độ ẩm trên bề mặt pellet vừa phải sẽ có tác dụng làm trơn và làm tăng chuyển động xáo trộn của pellet. Ngược lại, nếu bề mặt pellet quá ẩm sẽ làm chúng dính lại với nhau, dính vào thành thiết bị nên sẽ không thu được sản phẩm như mong muốn.

Có thể sử dụng talc, silic dioxyd keo (Aerosil 200), kaolin, natri lauryl sulfat…, làm tá dược trơn khi bào chế pellet bằng kỹ thuật đùn – tạo cầu.

Tá dược tăng khả năng giải phóng dược chất từ pellet:

Để đảm bảo độ hòa tan dược chất, nhất là các dược chất ít tan, từ pellet bào chế bằng kỹ thuật đùn – tạo cầu, có thể phối họp vào pellet các chất trợ tan là các chất diện hoạt như các polysorbat, các poloxamer, natri lauryl sulfat hoặc các dung môi không bay hơi để tạo hệ rắn – lỏng (liquisolid) như propylen glycol, polyethylen glycol 200 – 400, cremophor [12] hoặc sử dụng các tá dược có khả năng tạo vi môi trường pH như natri citrat, natri hydrocarbonat, natri phosphat, meglumin kết hợp với dược chất bản chất là các acid yếu [4], [34] hoặc các acid hữu cơ như acid citric, acid tartaric, acid fumaric, acid sucinic kết hợp với dược chất bản chất là các base yếu [20], [28].

Tá dược ổn định dược chất:

Nếu thành phần dược chất đưa vào bào chế pellet kém ổn định dưới tác động của oxy, ẩm, pH không thích hợp… thì cần phối họp vào pellet các tá dược thích hợp để ổn định dược chất.

Ví dụ, các dược chất như omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, esomeprazol…, rất không ổn định dưới tác động của ẩm, nhiệt, pH acid trong quá trình bào chế, bảo quản và sử dụng; để ổn định các dược chất này cần thêm vào thành phần của pellet các tá dược có tính kiềm như natri phosphat, dinatri phosphat, magnesi oxyd, natri carbonat…
[11 [5].

Tá dược bao màng:

Với các pellet giải phóng ngay, quy trình bào chế pellet có thể kết thúc khi thu được sản phẩm pellet đạt các tiêu chuẩn chất lượng mong muốn. Nhưng để bào chế được các pellet có khả năng giải phóng dược chất biến đổi (dmg modified release), tùy theo mục đích, các sản phẩm pellet sẽ tiếp tục được bao màng (film coating) sử dụng các loại tá dược bao khác nhau.

Tá dược bao bảo vệ hoặc bao cách ly: Bao bảo vệ thường được áp dụng với các pellet giải phóng ngay có dược chất không ổn định dưới tác động của ngoại môi như ẩm, oxy, ánh sáng. Bao cách ly được áp dụng trong bào chế pellet bao tan ở ruột nhưng pellet đó lại có dược chất không bền khi tiếp xúc với môi trường acid của chính polyme tạo màng bao tan ở ruột, với trường họp này cần bao màng cách ly (subcoating) trước khi bao tan ở một [23]. Các polyme có thể sử dụng để bao bảo vệ hoặc bao cách ly là Eudragit E, alcol polyvinylic, hydroxy propyl methyl cellulose.. i

Tá dược bao tan ở một: Để bào chế được pellet bao tan ở một phải sử dụng các polyme tạo màng bao có độ tan phụ thuộc vào pH (hầu như không tan ở pH acid của dịch vị nhưng tan được ở pH kiềm của dịch một) là dẫn chất của cellulose như cellulose acetat phthalat, hydroxy propyl methyl cellulose phthalat hay các polymethacrylat như Eudragit L, Eudragit s, Eudragit FS…

Tá dược bao tan ở đại tràng; Các pellet giải phóng tại đại tràng có thể được bào chế bằng cách sử dụng các biopolyme như zein, pectin, kết hợp với các polyme nhạy cảm với pH và các polyme khác, với tỷ lệ thích hợp đế bao màng cho pellet.

Ví dụ, phối họp zein – Eudragit s – ethyl cellulose [6]; zein với Kollicoat [30]; pectin với ethyl cellulose [46]; pectin với Eudragit RS 30D hoặc Eudragit NE 30D [42]…

Tá dược bao kéo dài giải phóng: Các Eudragit không tan trong thang pH của đường tiêu hóa như Eudragit NE 30D, Eudragit RL, Eudragit RS, ethyl cellulose, chitosan…, là các tá dược thường được sử dụng để bao màng kéo dài giải phóng cho pellet. Cũng có thể phối hợp các polyme không tan kể trên với các polyme tan được trong nước để tạo kênh khuếch tán cho quá trình giải phóng dược chất, do polyme tan trong nước tạo ra. Ví dụ, kết hợp Eudragit RS với hydroxy propyl methyl cellulose acetat succinat [28]; ethyl cellulose với hydroxy propyl methyl cellulose phthalat [20]…

Tá dược chống dính cho bao màng: Talc, silic dioxyd keo (Aerosil 200), kaolin…, thường được sử dụng với vai trò “chống dính” trong thành phần của dịch bao màng cho pellet.

Các chất hóa dẻo cho màng bao: Là thành phần tá dược quan trọng giúp hỉnh thành được màng bao dẻo dai, không bị bong tróc, nứt, vỡ, do chất hóa dẻo làm giảm nhiệt độ chuyển kính (Tg) của các polyme về dưới nhiệt độ phòng. Có thể dùng các chất hóa dẻo là polyalcol (glycerin, propylen glycol, polyethylen glycol), là các este (diethyl phthalat, dibutyl phthalat, triethyl citrat), dầu thầu dầu, monoglycerid acetyl hóa.

Quy trình bào chế pellet bằng kỹ thuật đùn – tạo cầu

Bào chế pellet bằng kỹ thuật đùn tạo cầu gồm các giai đoạn như sơ đồ Hình 3:

Đầu tiên dược chất và các tá dược được xay/nghiền thành các bột đơn có kích thước tiểu phân xác định, sau đó được trộn thành bột kép đồng nhất, sử dụng loại máy trộn bột khô với các thông số kỹ thuật thích hợp.

Pha dịch tá dược dính lỏng nếu sử dụng tá dược dính ở dạng lỏng hoặc chuẩn bị nước tinh khiết nếu sử dụng tá dược dính ở dạng bột khô đã trộn đều trong hỗn hợp bột kép.

Tiến hành nhào ẩm bằng cách thêm tá dược dính lỏng hoặc nước vào khối bột kép trong máy nhào trộn ẩm, vận hành thiết bị nhào trộn ẩm với các thông số kỹ thuật thích hợp, thu được khối bột ẩm đồng nhất, vừa đủ ẩm để không dính bết vào sàng của máy đùn, cho sợi đùn chắc, nhẵn, mịn, không thô ráp hay bở vụn.

Đậy kín khối bột ẩm và ủ khối bột trong một thời gian nhất định, đủ để cho pha lỏng phân bố cân bằng trong toàn bộ khối bột ẩm, làm cho khối bột ẩm có đủ độ dẻo cần thiết để có thể đùn/ép thành sợi và vo/tạo cầu trong giai đoạn tiếp theo. Thời gian ủ dài hay ngắn thay đổi theo từng công thức pellet; nếu sử dụng dung môi là nước thì thời gian ủ khối bột cần dài hơn khi sử dụng dung môi là ethanol. Thời gian ủ có thế từ 30 phút đến hàng giờ.

Khối bột ẩm sau khi đã ủ đủ thời gian, được chuyển vào máy đùn, ép thành các sợi hình trụ có đường kính bằng đường kính của mắt sàng. Tốc độ đùn, nhiệt độ của máy đùn là những thông số kỹ thuật có ảnh hưởng trực tiếp đến hiệu suất và chất lượng của pellet nên cần được xác định cho phù hợp với từng công thức pellet.

Vo/tạo cầu: Ngay sau khi đùn, các sợi dùng được cho vào máy vo/tạo cầu để chuyển các đoạn sợi dẻo hình trụ thành các pellet hình cầu. cần lưu ý là tốc độ quay của đĩa ma sát trong máy tạo cầu, thời gian tạo cầu, lượng sợi đùn cho một mẻ vo/tạo cầu, đều có tác động trực tiếp đến hình dạng và kích thước của pellet thu được nên cần được thiết lập phù họp cho từng công thức bào chế pellet.

Làm khô pellet: Sau khi tạo cầu, các pellet được làm khô bằng tủ sấy hoặc thiết bị sấy tầng sôi, để thu được pellet có độ ẩm dự định.

Pellet sau khi làm khô đạt yêu cầu, được sàng qua cỡ rây thích hợp để loại bỏ các pellet có kích thước quá to hoặc quá nhỏ, thu lấy các pellet có kích thước tương đối đồng nhất, có phân bố kích thước trong một giới hạn hẹp.

Pellet đạt các chỉ tiêu chất lượng sẽ được đóng nang, dập viên hoặc tiếp tục được bao màng cho các mục đích khác nhau.

Thiết bị bào chế pellet bằng kỹ thuật đùn – tạo cầu

Các thiết bị/máy thông dụng trong bào chế thuốc bột, thuốc cốm, viên nén như các máy xay, máy nghiền, máy rây, máy trộn bột khô, máy nhào trộn bột ẩm, thiết bị sấy khô, đều dùng được trong bào chế pellet bằng kỹ thuật đùn – tạo cầu ở các giai đoạn: xay nghiền mịn dược chất/tá dược, trộn hỗn hợp bột khô, nhào trộn khối bột ẩm và làm khô pellet. Nhưng có hai giai đoạn phải sử dụng máy chuyên dụng là máy đùn/ép sợi để tạo các sợi hình trụ và máy vo/tạo cầu để chuyển các đoạn sợi hình trụ thành pellet hình cầu

Máy đùn/ép sợi:

Nguyên tắc chung của các máy đùn/ép là tạo lực ép để đùn/ép khối bột ẩm, dẻo đã được chuẩn bị ở công đoạn trước đó đi qua sàng (screen) của máy đùn tạo thành các sợi hình trụ (Hình 4).

Có nhiều loại máy đùn của nhiều nhà sản xuất thiết bị được sử dụng trong bào chế pellet (Hình 5). Các kiểu máy đùn khác nhau có ảnh hưởng khác nhau đến chất lượng của sợi đùn ra và chất lượng của pellet thu được. Người ta nhận thấy các máy đùn trục xoắn vít tạo ra các sợi đùn có độ mịn cao hơn so với khi dùng máy đùn trụ quay.

Một bộ phận quan trọng của máy đùn có ảnh hưởng trực tiếp đến chất lượng sợi đùn là sàng của máy đùn: Có 2 thông số liên quan đến sàng là đường kính của mắt sàng (2R) và bề dày của sàng (L).

Đường kính mắt sàng quyết định đường kính của pellet, do đó cần căn cứ vào kích thước dự kiến của pellet mà chọn sàng có đường kính mắt sàng phù hợp. Bằng thực nghiệm, người ta nhận thấy khi tỷ lệ L/R = 1,8 thì các sợi đùn cố liên kết lỏng lẻo và thô; còn khi tỷ lệ L/R = 4 thì các sợi đùn có liên kết chắc, nhẵn, mịn do khi khối ẩm được đùn/ép qua sàng càng dày sẽ càng được nén chắc hơn [15].

Máy vo/’tạo cầu:

Máy vo/tạo cầu (spheronizer) là thiết bị chuyên dụng để chuyển các đoạn sợi hình trụ tạo ra từ máy đùn thành các pellet hình cầu (Hình 6 và 7).

Một bộ phận quan trọng của máy vo/tạo cầu là đĩa ma sát quay tròn (rotating frictional plate), điều chỉnh được tốc độ quay. Có hai kiểu đĩa ma sát là kiếu có bề mặt khía song song và kiểu có bề mặt khía rãnh theo bán kính (Hình 8, 9). Tùy quy mô bào chế mà sử dụng đĩa ma sát có đường kính khác nhau; đường kính 120 mm phù hợp với quy mô thí nghiệm, ở quy mô sản xuất đường kính của đĩa ma sát có thể trên 1000 mm.

Trong quá trình vo/tạo cầu, các đoạn sợi đùn hình trụ được chuyển lên bề mặt của đĩa ma sát. Khi đĩa ma sát quay tròn, các đoạn sợi dẻo hình trụ dần bị thắt đai trống, rồi bị bẻ gãy thành các đoạn có chiều dài bằng đường kính của chúng và chuyển động quay tròn liên tục trên bề mặt của đĩa ma sát; dưới tác dụng của lực ly tâm, các đoạn sợi hình trụ đó bị chuyển dịch ra phía rìa của đĩa ma sát, ở đây chúng dồn nhau lên cao theo thành máy đứng yên; khi động năng bị triệt tiêu, chúng rơi trở lại bề mặt của đĩa ma sát.

Nhờ tác động của lực ma sát, lực ly tâm và quá trình chuyển động như trên các đoạn sợi hình trụ dẻo dần bị biến dạng để tạo thành các pellet hình cầu (Hình 10a) [16]. Cũng có tác giả cho rằng đoạn sợi dẻo hình trụ sau khi hình thành đầu tròn, bị xoắn lại ở giữa rồi bị đứt gãy thành hai phần khác nhau và tiếp tục được vo thành pellet hình cầu (Hình 10b) [13].

Quá trình vo/tạo cầu thường kéo dài 2-10 phút, với tốc độ đĩa quay trong khoảng 200 – 400 vòng/phút, cũng có thể lớn hơn phụ thuộc vào lượng sợi đùn đem tạo cầu.

Một số yếu tổ ảnh hưởng đến đặc tính của pellet bào chế bằng kỹ thuật đùn – tạo cầu

Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến đặc tính của pellet bào chế bằng kỹ thuật đùn – tạo cầu [13], [15], [27], [38]:

Yếu tố công thức:

Đề bào chế được pellet bằng kỹ thuật đùn – tạo cầu, trong công thức pellet nhất thiết phải có tá dược tạo cầu thích hợp thì mới thu được sản phẩm là các pellet hình cầu hoặc phỏng cầu.

Nhưng cần lưu ý là tá dược tạo cầu có ảnh hưởng lớn đến giải phóng dược chất từ pellet. Vì vậy, khi xây dựng công thức bào chế pellet giải phóng ngay chỉ nên sử dụng tá dược tạo cầu với tỷ lệ thấp nhất, vừa đủ để tạo cầu, đồng thời ít ảnh hưởng nhất tới khả năng làm chậm giải phóng dược chất. Ngược lại, khi xây dựng công thức bào chế pellet giải phóng kéo dài có thể sử dụng tá dược tạo cầu với tỷ lệ cao nhất có thể, để vừa giúp tạo cầu tốt, lại vừa tạo cốt kéo dài giải phóng dược chất. Trường hợp “cốt” chưa đủ để kéo dài sự giải phóng dược chất theo dự định thì có thể kết hợp với bao màng để kéo dài giải phóng dược chất từ pellet.

Khi xây dựng công thức bào chế pellet có dược chất ít tan trong nước, thì cần phân chia mịn dược chất, càng mịn càng tốt hoặc dùng dược chất ở dạng bột siêu mịn hoặc phối hợp thêm vào công thức pellet các tá dược trợ tan, các tá dược rã thích hợp với từng dược chất (xem phần tá dược) để đảm bảo khả năng giải phóng dược chất từ pellet.

Thể tích tá dược dính lỏng hoặc nước dùng cho giai đoạn nhào ẩm, cần được xác định vừa đủ cho từng công thức pellet, để có được khối bột ẩm đủ dẻo, cho phép đùn/ép ra các sợi đùn chắc, mịn, bề mặt nhẵn, không dính sàng khi đùn/ép. Neu thiếu nước hoặc tá dược dính lỏng, khối ẩm không đủ dẻo, sợi đùn ra không chắc, bề mặt thô ráp, dẫn tới phát sinh nhiều tiểu phân mịn khi vo/tạo cầu và pellet thu được sẽ có kích thước rất khác nhau. Nếu thừa nước hoặc tá dược dính lỏng, khối bột quá ẩm, sợi đùn ra bết dính với nhau và bết dính với bê mặt máy, với sàng máy đùn va khi vo/tạo cầu chúng rất dễ bết dính với nhau, pellet thu được sẽ có kích thước rất khác nhau.

Cần lưu ý, độ tan của dược chất trong dịch làm ẩm có ảnh hưởng đáng kể đến thể tích dịch cần dùng để tạo ra khối ẩm vừa đủ dẻo; vì khi dược chất hòa tan trong dịch làm ẩm sẽ làm tăng thể tích của pha lỏng trong quá trình nhào ẩm và khối bột sẽ trở nên quá ẩm so với trường hợp dược chất không tan trong dịch làm ẩm.

Khi xây dựng công thức bào chế pellet bằng kỹ thuật đùn – tạo cầu, để làm giảm lực ma sát của sợi đùn với bề mặt mắt sàng trong quá trình đùn/ép sợi, để khối ẩm không bám dính với bề mặt sàng, cần có thêm chất diện hoạt có giá trị HLB cao như natri lauryl sulfat hoặc tá dược chống dính với tỷ lệ thích hợp (xem phần tá dược). Ngoài làm giảm lực ma sát, natri lauryl sulfat còn có thể làm tăng giải phóng và tăng hấp thu dược chất từ pellet, nhất là pellet có dược chất sơ nước.

Các thông số kỹ thuật:

Trong giai đoạn nhào âm, trình tự phối họp các thành phần trong giai đoạn nhào âm đê tạo khối âm có thể ảnh hưởng đáng kể đến khả năng giải phóng dược chất từ pellet thu được. Vì vậy, cần nghiên cứu lựa chọn trình tự phối hợp dược chất với các thành phần có trong công thức pellet sao cho sản phẩm thu được, đạt được yêu cầu về tốc độ và mức độ giải phóng dược chất dự định.

Trong giai đoạn đùn/ép, tốc độ đùn sợi có ảnh hưởng nhất định đến hiệu suất sản xuất pellet, cũng như đặc tính của pellet. Tốc độ đùn sợi chậm làm giảm hiệu suất nhưng sợi đùn ra thường chắc, mịn, bề mặt nhẵn; ngược lại, tốc độ đùn sợi cao thường cho là các sợi đùn có bề mặt thô, ráp, các tiểu phân trong sợi kết dính yếu sẽ sinh ra nhiều bột mịn khi vo/tạo cầu và pellet thu được có kích thước rất khác nhau. Vì vậy, phải điều chỉnh tốc độ đùn thích hợp với từng công thức pellet, để thu được sợi đùn chắc, mịn, bề mặt nhẵn, đồng thời đảm bảo hiệu suất sản xuất (Hình 11).

Nhiệt độ của máy đùn: Kiểm soát nhiệt độ của máy đùn không chỉ quan trọng đối với các công thức pellet có dược chất không bền với nhiệt mà còn ảnh hưởng trực tiếp đến hàm ẩm của khối dẻo. Nếu nhiệt độ tăng lên trong quá trình đùn sợi, pha lỏng trong khối ẩm dẻo bị bay hơi làm cho chất lượng của các sợi đùn ở giai đoạn đầu và giai đoạn cuối của cùng một lô sản xuất sẽ khác nhau. Tác động nhiệt của máy đùn càng lớn với công thức pellet có tỷ lệ lớn Avicel, do nước trong khối dẻo là nước tự do nên càng dễ bay hoi. Để khắc phục tác động xấu của nhiệt sinh ra trong quá trình đùn, nên chọn loại máy đùn có 2 lớp vỏ, để có thể điều nhiệt bằng nước chảy qua giữa hai lớp vỏ của máy đùn.

Tốc độ vo/tạo cầu: Tốc độ quay của đĩa ma sát trong máy vo/tạo cầu có tác động đến kích thước của pellet theo xu hướng: Tăng tốc độ quay làm tăng số lượng các tiểu phân lớn, giảm số lượng các tiểu phân mịn, làm tăng đường kính trung bình của sản phẩm; tốc độ quay chậm không thể tạo ra pellet có độ đặc cần thiết và không thể thu được sản phẩm có dạng hình cầu; ngược lại tốc độ quay quá lớn sẽ dẫn tới sự kết tụ của các pellet riêng biệt lại với nhau.

Thời gian vo/tạo cầu: Tăng thời gian vô thường thu được pellet có kích thước đồng nhất hơn, bề mặt mịn hơn, dạng hình cầu hoàn chỉnh hơn và tỷ trọng lớn hơn.

Khối lượng sợi đùn của một mẻ vo/tạo cầu: Tăng khối lượng của một mẻ vo sẽ làm tăng độ cứng và làm giảm độ cầu của sản phẩm.

Ví dụ về bào chế pellet bằng kỹ thuật đùn – tạo cầu

Bào chế pellet ibuprofen giải phóng ngay [4]:

Ibuprofen là dược chất có tính acid yếu, rất ít tan ở pH dịch vị. Để cải thiện khả năng hòa tan của dược chất từ pellet trong môi trường acid, pellet ibuprofen giải phóng ngày đã được bào chế theo công thức:

Ibuprofen	320,0 g
Avicel PH 101	72,0 g
Primellose	27,0 g
Natri phosphat	19,2 g
Tween 80	8,0 g
PVP K30	6,7 g
Lactose	32,2 g
Talc	32,2 g
Propylen glycol	16,0 g
Ethanol 90%	32, 0 ml
Nước tinh khiết	48,0 ml

Trình tự bào chế:

Pellet được bào chế bằng kỹ thuật đùn – tạo cầu với trình tự các giai đoạn như sau: Áp dụng kỹ thuật tạo hạt rắn – lỏng của Khallet (2001) bằng cách phân tán dược chất ibuprofen vào hỗn hợp dung môi propylene glycol, Tween 80 và ethanol (1); phối hợp tá dược rã primellose với tá dược độn lactose và tá dược giảm ma sát talc, trộn đều thành hỗn hợp bột kép đồng nhất (2); hòa tan tá dược dính PVP K30 và tá dược tạo pH vi môi trường natri phosphat trong nước (3).

Cho hỗn hợp bột kép (2) vào máy nhào trộn Erweka AR 400 (Đức), vận hành thiết bị ở tốc độ 100 ± 2 vòng/phút, thêm hỗn hợp rắn – lỏng (1) vào nhào trộn đều, rồi cho từ từ tá dược dính lỏng (3) vào nhào trộn trong 5 phút thành khối ẩm đồng nhất, đậy kín khối ẩm và ủ trong 60 phút.

Khối ẩm sau khi ủ, được đùn thành sợi bằng máy đùn Extruder 65-LAB (Umang Pharmatech, India), với sàng có kích thước mắt sàng 1mm, tốc độ đùn 55 ± 1 vòng/phút.

Tạo cầu bằng máy tạo cầu Spheriodzer-250 (Umang Pharmatech, India), sử dụng đĩa ma sát khía rãnh song song lmm, tốc độ vo/tạo cầu 650 ±10 vòng/phút, thời gian vo 10 ± 2 phút.

Sấy khô pellet ở khoảng 50 ± 2°c đến hàm ẩm < 5%.

Đánh giá một số đặc tính của pellet bào chế được:

Pellet có dạng hình cầu, kích thước trong khoảng 1,00 – 1,25 mm, khối lượng riêng biểu kiến 0,65 ±0,1 g/ml, độ ẩm 4,2 ±0,1%.
Đánh giá khả năng giải phóng ibuprofen từ pellet thu được bằng thử nghiệm hòa tan sử dụng máy cánh khuấy, tốc độ quay của cánh khuấy 50 vòng/phút, môi trường hòa tan 900 ml acid hydrocloric 0,1N hoặc 900 ml đệm phosphat pH 6,8, nhiệt độ môi trường hòa tan 37 ± 0,5°c, thu được kết quả: 100% ibuprofen từ pellet được hòa tan trong môi trường pH 6,8 chỉ sau 3 phút và có tới 45% dược chất (bản chất là acid yếu) được hòa tan sau 60 phút ở môi trường pH 1,2.

Kết quả này cho thấy: Có thể kết hợp kỹ thuật tạo hệ rắn lỏng với dung môi không bay hơi như propylen glycol, kết hợp với tá dược tạo pH vi môi trường, cùng với chất diện hoạt và tá dược siêu rã trong bào chế pellet giải phóng ngay chứa dược chất là các acid yếu hay base yếu khó tan trong nước.

Bào chế pellet ritonavir giải phóng ngay [12]:

Ritonavir là dược chất kháng retrovirus, thuộc nhóm 4 theo phân loại sinh dược học bào chế (BCS), vừa rất ít tan, vừa khó thấm qua màng hấp thu. Với mục đích cải thiện tốc độ hòa tan của dược chất này, Brenda De Espíndola và cộng sự đã nghiên cứu bào chế pellet ritonavir rắn – lỏng, so sánh với pellet ritonavir quy ước, bằng kỹ thuật đùn – tạo cầu, theo các công thức sau:

	Pellet rắn – lỏng	Pellet quy ước
	(LP)	(CP)
Ritonavir	15 g	15 g
Cremophor EL	30 g	–
MCC	25 g	55 g
Crospovidon	30 g	30 g
Nước tinh khiết	63 g	66 g

• Trình tự bào chế:
  • Pellet LP: Tạo hỗn hợp rắn – lỏng dược chất với dung môi không bay hơi bằng cách nghiền trộn ritonavir với cremophor trong khoảng 5 phút; sau đó cho tá dược tạo cầu MCC vào hỗn hợp rắn – lỏng với vai trò “chất mang”, trộn thành hỗn hợp đồng nhất; thêm tá dược siêu rã crospovidon vào trộn đều để thu được hỗn hợp bột khô đồng nhất; cho dầm nước tinh khiết vào nhào trộn tạo khối bột ẩm, đủ dẻo.
  • Pellet CP: Trộn ritonavir với tá dược tạo cầu MCC thành hỗn hợp đồng nhất, thêm tá dược siêu rã crospovidon vào trộn đều thành hỗn hợp bột đồng nhất; cho dần nước tinh khiết vào nhào trộn tạo khối bột ẩm, đủ dẻo.
  • Các khối bột ẩm được đùn/ép thành sợi bằng máy đùn Caleva 20 (England) với sàng có đường linh mắt sàng 1mm, tốc độ đùn 16 vòng/phút. Sợi đùn được vo/tạo cầu bằng máy tạo cầu Caleva 120 (England) ở tốc độ 1000 vòng/phút trong 2 phút với pellet CP và 1,5 phút với pellet LP. Pellet sau tạo cầu được sấy khô ở khoảng 60°c bằng máy sấy tầng sôi trong 15 phút.
• Đánh giá một số đặc tính của pellet đã bào chế được:
  • Về hình dáng: Pellet CP và pellet LP thu được đều có dạng hình cầu. Pellet LP có phân bố kích thước hẹp, với 89% có kích thước trong khoảng 850 – 1180 ụm. Trái lại, pellet CP có phân bố kích thước khá rộng, chỉ có 26% có kích thước trong khoảng 850 – 1180 pm.
  • Về đặc tính bề mặt: Ảnh chụp SEM cho thấy pellet CP có bề mặt nhẵn, còn pellet LP có bề mặt thô ráp và quan sát thấy có tinh thể dược chất hình kim (Hình 12).

Thử nghiệm hòa tan với thiết bị cánh khuấy, tốc độ khuấy 50 vòng/phút, môi trường hòa tan 900 ml dung dịch natri lauryl sulfat 0,7% (kl/tt), ở nhiệt độ 37 ± 0,5°c Kết quả cho thấy, tốc độ hòa tan ritonavir từ pellet LP được cải thiện rất nhiều, sau 30 phút đã có trên 82% lượng dược chất được hòa tan, trong khi từ pellet CP chỉ đạt 70% cũng trong thử nghiệm này, viên nén Novir® (biệt dược của ritonavir) chỉ có khoảng 42% lượng dược chất được hòa tan.

Phân tích phổ nhiễu xạ tia X cho thấy, hệ rắn lỏng ritonavir – Cremophor EL đà làm giảm đáng kể trạng thái kết tinh của dược chất trong hệ rắn – lỏng so với dược chất ban đầu; cùng với sự có mặt của tá dược siêu rã Crospovidon (chiếm 30% khối lượng pellet) làm cho pellet rã nhanh, hòa tan nhanh hơn.

Từ kết quả nghiên cứu thu được, các tác giả cho rằng: Bào chế pellet rắn I lỏng (liquisolid pellet) của các dược chất ít tan trong nước với dung môi không bay hơi là một giải pháp kỹ thuật tốt để cải thiện tốc độ hòa tan dược chất từ pellet và sinh khả dụng của pellet dùng đường uống.

Bào chế pellet lỏng naproxen [7]:

• Xuất phát từ khái niệm rắn – lỏng (liquisolid concept) kết hợp với kỹ thuật bào chế pellet bằng kỹ thuật đùn – tạo cầu, Lam M. và cộng sự đã sử dụng naproxen là mô hình dược chất để nghiên cứu bào chế pellet lỏng (liquid-pellet) naproxen, với mục đích làm tăng tốc độ hòa tan naproxen từ pellet. Dạng pellet lỏng này được xem như đề xuất mới có thể áp dụng cho các dược chất ít tan trong nước, thuộc nhóm 2 theo phân loại sinh dược học bào chế như naproxen.
• Nghiên cứu đã sử dụng một số tá dược lỏng không bay hơi như polyethyleo glycol 200 (PEG 200), propylen glycol (PG), Tween 80, labrafil, labrasol và kolliphoí EL để tạo dịch thuốc lỏng naproxen; Avicel PH Ị 01 được sử dụng như là chất mang và là tá dược tạo cầu; Aerosil 300 được sử dụng như là tá dược bao. Thành phần của các công thức pellet nghiên cứu như ghi ở Bảng 1.

Bảng 1. Thành phần của các pellet lỏng naproxen nghiên cứu

Công thức	Tá dược lỏng	Nồng độ tá dược lỏng (% kl/kl)	Khối lượng Avicel (mg)	Khối lượng Aerosil (mg)	KL pellet lỏng chứa 25 mg naproxen (nig)
HHVL	Không dùng	00	68,97	3,13	90,63
LP-1	PEG 200	29,27	62,50	3,12	128,13
LP-2	PG	29,27	62,50	3,12	128,13
LP-3	Tween 80	29,27	62,50	3,12	128,13
LP-4	Labrafil	29,27	62,50	3,12	128,13
LP-5	Labrasol	29,27	62,50	3,12	128,13
LP-6	Kolliphor EL	29,27	62,50	3,12	128,13

Trình bào tự chế:

Nghiền trộn dược chất naproxen với tá dược lỏng đã chọn bằng cối chày. Cho Avicel PH 101 vào dịch dược chất trong cối, trộn kỹ để toàn bộ dịch dược chất được Avicel hấp thụ và không để lại gì trong cối khi chuyển hỗn hợp vào thiết bị nhào trộn (Caleva multitab, UK). Nhào trộn trong 10 phút ở tốc độ 125 vòng/phút, đồng thời thêm từ từ nước khử ion vừa đủ để tạo khối ẩm dẻo. Thêm Aerosil 300 vào hỗn hợp và nhào trộn tiếp trong 10 phút trước khi đùn – tạo cầu.

Thực hiện đùn – tạo cầu bằng thiết bị đùn và tạo cầu (Caleva multitab, UK). Tốc độ tạo cầu 4000 vòng/phút, thời gian tạo cầu thay đổi theo từng công thức, phụ thuộc vào tính dẻo dai của sợi đùn để thu được pellet hình cầu.

Các sản phẩm pellet được sấy qua đêm trong tủ sấy ở nhiệt độ khoảng 50°c để loại nước khỏi pellet.

Pellet HHVL không sử dụng tá dược lỏng không bay hơi, chỉ sử dụng nước khử ion, cũng được bào chế tương tự như trên.

Đánh giá các đặc tính của pellet lỏng naproxen:

Về kích thước của các mẫu pellet thu được (xác định bằng cỡ rây): 77% pellet HHVL có kích thước khoảng 500 ịim; các mẫu pellet LP-1, LP-3, LP-4 và LP-6, hầu như có kích thước tưong đối đồng nhất khoảng 1 mm; mẫu pellet LP-2, 45% có kích thước khoảng 850 jim và 35% có kích thước khoảng 500 ỊLim; mẫu LP-5, 51% có kích thước khoảng 850 pm và 5,8% có kích thước khoảng 500 pm. Như vậy, các tá dược lỏng trong thành phần pellet lỏng naproxen có ảnh hưởng khác nhau đến phân bố kích thước cũng như mức độ cầu của pellet bào chế được.

Kết quả đánh giá độ trơn chảy của pellet lỏng naproxen dựa trên: Tốc độ chày nghỉ và chỉ số Carr được ghi ở Bảng 2.

Bảng 2. Kết quả đo tốc độ chảy, góc nghỉ và chỉ sổ Carr của các mẫu pellet lỏng naproxen (n = 3)

Pellet đã bào chế	Tốc độ chảy (g/giây) TB ± ĐLỐ‘	Góc nghỉ TB ± ĐLC	Chì số Canr (C|%^ TB ± ĐLC
HHVL	8,02 ± 0,24	27,95 ± 0,24	9,0810,87
LP-1	8,85 ±0,16	25,89 ± 0,95	6,07 ± 1,71 i
LP-2	8,88 ± 0,07	23,53 ±0,19	8,93 ± 0,93
LP-3	5,67 ± 0,28	30,26 ± 0,09	3,38 ± 0,71 “i
LP-4	6,64 ± 0,23	27,37 ± 0,21	4,16 ±1,67 “1
LP-5	7,10 ±0,16	27,52 ± 0,24	3,18 ±1,58 1
LP-6	7,12 ±0,07	29,24 ± 0,57	3,42 ± 0,00

Ghi chú: *TB ± ĐLC — Trung bình ± Độ lệch chuẩn

Kết quả đánh giá cho thấy, mẫu pellet HHVL và tất cả các mẫu pellet lỏng naproxen đều có độ trơn chảy tốt, mặc dù các mẫu pellet lỏng đều có chứa khoảng 29% lượng tá dược lỏng so với tổng khối lượng của pellet.

Kết quả đánh giá độ bở vụn của các mẫu pellet lỏng, sử dụng thiết bị đánh giá độ bở Erweka với tốc độ quay 25 vòng/phút, trong 4 phút, cho thấy sự mất khối lượng dao động từ 0,00 đến 0,54% ở tất cả các mẫu pellet. Chứng tỏ các mẫu pellet lỏng có độ nở thấp.

Hình ảnh SEM bề mặt của các mẫu pellet lỏng naproxen cho thấy các mẫu pellet lỏng có bề mặt nhẵn mịn, còn mẫu pellet HHVL có bề mặt thô ráp hơn. Hình ảnh SEM bề mặt của các mẫu pellet lỏng naproxen sau thử nghiệm hòa tan cho thấy: Tất cả các mẫu pellet đều không rã trong quá trình thử hòa tan, bề mặt của mẫu pellet HHVL hầu như không thay đổi so với trước khi thử hòa tan, trái lại bề mặt của các mẫu pellet lòng sau khi hòa tan trở nên thô ráp, là do dịch thuốc lỏng (chiếm tới 29% khối lượng pellet) đã di chuyển vào môi trường hòa tan.

Kết quả thử độ hòa tan sử dụng máy cánh khuấy, tốc độ khuấy 50 vòng/phút trong môi trường acid hydrocloric pH 1,2 và môi trường đệm phosphat pH 7,4, ở nhiệt độ 37 ± 0,5°c, định lượng naproxen đã hòa tan bằng đo độ hấp thụ ở bước sóng 271 nm. Tất cả các mẫu thử đều có chứa lượng pellet tương ứng 25 mg naproxen. Kết quả thử hòa tan của các mẫu pellet nghiên cứu được biểu diễn bằng đồ thị Hình 13 và 14.

Các đồ thị Hình 13 và 14 cho thấy: Mức độ hòa tan naproxen từ các mẫu pellet lỏng, trong cả hai môi trường pH 1,2 và pH 7,4 đều tăng lên nhiều lần so với mẫu pellet HHVL. Chứng tỏ các tá dược lỏng không bay hơi trong thành phần của pellet lỏng có vai trò làm tăng tốc độ giải phóng dược chất từ pellet. Các tá dược lỏng khác nhau có tác động làm tăng tốc độ giải phóng dược chất khác nhau, phụ thuộc chủ yếu vào độ tan của naproxen trong tá dược lỏng đó. Các tá dược lỏng đã làm giảm mức độ kết tijo naproxen trong pellet lỏng (qua phân tích DSC) nên đã làm tăng hòa tan dược chất %

Bào chế pellet melasamỉn giải phóng tại đại tràng [6]:

Nguyễn Cao Thắng và cộng sự đã thực hiện bào chế pellet melasamin giải nu tại đại tràng bằng kỹ thuật đùn – tạo cầu kết hợp với bao màng kiểm soát giải Pkộ đại tràng, với công thức bào chế pellet nhân và công thức màng bao như sau: ^ kì
Pellet nhân được bào chế theo công thức:

Melasamin	217,5 g
Avicel PH 101	172,2 g
Lactose monohydrat	17,2 g
Natri tinh bột glycolat	47,6 g
Polyvinyl pyrolidon (PVP) K30	39,0 g

Aerosil 200	6,5 g
Nước tinh khiết	260 ml
Thành phần màng bao kiểm soát giải phóng tại đại tràng:
Zein	29,75 g
Eudragit SI00	25,50 g
Ethyl cellulose	29,75 g
Dibutyl phthalat	17,00 g
Talc	17,00 g
Ethanol 80% vừa đủ	1420 ml

Trình tự bào chế:

Pellet nhân được bào chế bằng kỹ thuật đùn – tạo cầu theo trình tự: Tạo hỗn hợp bột đồng nhất của mesalamin, tá dược tạo cầu Avicel PH101, tá dược rã natri tinh bột glycolat, tá dược độn lactose và tá dược trơn Aerosil; hòa tan PVP K30 trong nước tinh khiết. Nhào ẩm khối bột kép bằng dung dịch PVP K30 và ủ hỗn hợp bột sau nhào ẩm trong 60 phút. Khối bột ẩm sau khi ủ, được đùn ép thành sợi bằng máy đùn Caleva (England) với sàng có đường kính mắt sàng 1 mm, tốc độ đùn 80 vòng/phút. Sợi đùn được vo/tạo cầu bằng máy tạo cầu Caleva (England) ở tốc độ 1500 vòng/phút trong 10 phút. Pellet sau tạo cầu được sấy khô ở khoảng 60°c đến độ ẩm < 3%.

Bao màng kiểm soát giải phóng tại đại tràng: Dịch bao được pha chế bằng cách hòa tan chất hóa dẻo dibutyl phthalat trong khoảng 70% thể tích ethanol 80%, tiếp tục hòa tan lần lượt các polyme kiểm soát giải phóng zein, Eudragit SI00 và ethyl cellulose vào dung dịch ethanol 80%. Nghiền mịn bột talc, rồi phân tán vào dung dịch polyme đã pha chế, bo sung ethanol 80% vừa đủ thể tích theo công thức. Tiến hành bao màng bằng thiết bị bao tầng sôi Quylong (Trung Quốc) với các thông số: nhiệt độ khí thổi vào 30°C; áp suất súng phun 1 bar; đường kính súng lmm; tốc độ phun dịch ở mức tốc độ 3 của bơm nhu động. Tiến hành bao cho tới khi pellet đạt bề dày của màng bao đạt ở mức khối lượng của pellet sau bao màng tăng lên 30% so với khối lượng pellet trước khi bao màng.

Đánh giá khả năng giải phóng in vitro của pellet mesalamin thu được bằng thử nghiệm hòa tan, sử dụng máy cánh khuấy, tốc độ khuấy 50 vòng/phút, nhiệt độ môi trường hòa tan 37 ± 0,5°C; môi trường hòa tan 900 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1N (pH 1,2) trong 2 giờ đầu, 3 giờ tiếp theo trong môi trường đệm phosphat pH 7,4 và các giờ tiếp theo trong môi trường đệm phosphat pH 6,8.

Kết quả thử nghiệm cho thấy, pellet mesalamin bào chế như trên có Tio (thời gian trì hoãn giải phóng dược chất ở mức dưới 10%) là hơn 4 giờ và Tgo (thời gian giải phóng trên 80% dược chất) là trên 7 giờ. Kết quả này dự đoán là phù hợp với khả năng trì hoãn giải phóng dược chất ở phần trên của ống tiêu hóa để đến đích giải phóng tại đại tràng.

Bào chế pellet gliclazid giải phóng kéo dài [45]:

Lin Wang và cộng sự đã nghiên cứu bào chế pellet gliclazid giải phóng kéo dài dạng cốt kết hợp với màng bao kiểm soát giải phóng qua hai giai đoạn: Bào chế pellet dạng cốt (matrix) bằng kỹ thuật đùn – tạo cầu; bao pellet cốt với Avicel PH 101 để thu được pellet gliclazid giải phóng kéo dài (một kỹ thuật mới về bao kéo dài giải phóng):

Công thức bào chế pellet dạng cốt:

Gliclazid	18%
Ethyl cellulose 7 cP	20%
Natri carboxymethyl starch	2%
Avicel PH 101	60%
Nước tinh khiết vừa đủ

Trình tự bào chế pellet dạng cốt:

Trộn bột dược chất, Avicel PH 101, ethyl cellulose và natri carboxymethyl starch thành hỗn hợp bột đồng nhất, thêm dần nước vào khối bột, nhào trộn để thu được khối bột đồng nhất vừa đủ ẩm, ủ cho khối bột đủ dẻo. Sử dụng thiết bị đùn – tạo cầu Wenzhou (Trung Quốc) để đùn khối ẩm dẻo qua sàng có đường kính lỗ sàng 1 mm với tốc độ 60 vòng/phút. Vo/tạo cầu sợi đùn với tốc độ 500 vòng/phút, trong 10 phút, sấy khô pellet thu được ở khoảng 40°c, sàng lay pellet có kích thước trong khoảng 700 – 830 jam.

Đánh giá khả năng giải phóng dược chất từ pellet thu được bằng thử nghiệm hòa tan với thiết bị cánh khuấy, tốc độ quay 100 vòng/phút, môi trường giải phóng 900 ml đệm phosphat pH 7,4, nhiệt độ môi trường hòa tan 37 ± 0,5°c. Kết quả cho thấy pellet có khả năng kéo dài giải phóng dược chất đến 12 giờ, nhưng khi so sánh với thuốc đối chiếu là viên Diamicron® thì phần trăm dược chất giải phóng từ pellet nhanh hơn ở khoảng 2-4 giờ đầu.

Để giảm phần trăm dược chất giải phóng ở giai đoạn đầu, pellet cốt ngay sau khi tạo cầu được tiếp tục được bao với Avicel PH 101 ngay trong thiết bị tạo cầu đang quay, bằng cách thêm tá dược dính lỏng là dung dịch HPMC E5 2% với lượng vừa đủ thấm ướt bề mặt pellet, tiếp một lượng vừa đủ bột Avicel PH 101 vào tâm của thiết bị tạo cầu dưới tác dụng của lực ly tâm, bột Avicel sẽ phân tán và bám đều lên bề mặt ướt của pellet. Tiếp tục quá trình bao như vậy cho tới khi bề dày của lớp bao tăng lên 20% s0 với khối lượng ban đầu, thu lay pellet và sấy khô.

Kết quả thu được pellet gliclazid giải phóng kéo dài có khả năng giải phóng dược chất in vitro tương tự thuốc đối chiếu là viên Diamicron® (với f2 > 60).

Kỹ thuật đùn nóng chảy

Đùn nóng chảy (hot melt extrusion) là một công nghệ được áp dụng thành công trong nhiều ngành công nghiệp, trong đó có công nghiệp dược phẩm. Nhờ công nghe này, nhiều hệ phân phối thuốc (drug delivery systems) được nghiên cứu phát triển với các mục đích khác nhau như: che dấu mùi – vị khó chịu của dược chất; cải thiện tốc độ hòa tan và sinh khả dụng của các dược chất ít tan trong nước; kéo dài/kiểm soát quá trình giải phóng dược chất tạo ra các hệ phân phối thuốc tác dụng kéo dài; điều khiển quá trình giải phóng dược chất tại đích tác dụng của dược chất [37].

Đùn nóng chảy là quá trình bơm/nén các nguyên liệu ban đầu gồm dược chất, polyme nhiệt dẻo (thermal polyme) và các tá dược khác đi qua ống đốt nóng ở nhiệt độ và áp suất được kiểm soát. Trong quá trình đó, được chất và các tá dược khác (nếu có) được nhào trộn, trộn lẫn hoặc hòa tan hoặc phân tán vào polyme đã chảy lỏng thành khối nóng chảy đồng nhất; khối nóng chảy đó được đùn/ép qua lỗ/khuôn tạo thành sản phẩm có khối lượng riêng và hình dạng đồng nhất. Tùy thuộc vào hình dạng của khuôn mà thu được sản phẩm đùn nóng chảy khác nhau: có thể là dạng viên, màng mỏng (khi bào chế hệ trị liệu qua da/qua niêm mạc), pellet/hạt (bào chế các thuốc uống hoặc cấy dưới da) như minh họa ở Hình 15.

Các pellet hình trụ/hạt tiếp tục được vo/tạo cầu thành các pellet hình cầu rồi đóng nang hoặc dập viên.

Khác với kỹ thuật đùn/ép khối ẩm, đùn/ép nóng chảy là quy trình bào chế không có dung môi. Trong quá trình đùn nóng chảy, dược chất được trộn lẫn hoặc hòa tan một phần hoặc hòa tan hoàn toàn trong hỗn hợp tá dược polyme chảy lỏng. Tùy thuộc vào tính chất của dược chất, của polyme, của tá dược và tỷ lệ các thành phần trong công thức mà sản phẩm cot (matrix) đùn ra khi nguội có thể có cấu trúc: Là một dung dịch rắn (solid solution) trong đó dược chất được phân tán ở mức độ phân tử trong chất mang polyme (carriers), cũng có thể có cấu trúc là một hỗn dịch rắn (solid suspension) do dược chất bị kết tủa lại trong chất mang và được phân tán dưới dạng các tiểu phân cực mịn trong chất mang, hoặc cả hai (có phần là dung dịch rắn và có phần là hỗn dịch rắn), về bản chất, đó chính là hệ phân tán rắn (solid dispersion system) [17].

Ưu, nhược điểm của kỹ thuật đùn nóng chảy [9], [24], [39]:

Khi đùn nóng chảy, không có nước hoặc dung môi hydroalcol, vì vậy đùn nóng chảy được xem là kỹ thuật bào chế pellet áp dụng thích hợp với dược chất dễ bị thủy phân trong quá trình bào chế nếu có mặt của nước hoặc dung môi hydroalcol.

Đùn nóng chảy là kỹ thuật thân thiện với môi trường do không thải loại dung môi, không phát sinh bụi ra môi trường trong quá trình sản xuất.

So với đùn – tạo cầu khối ẩm, đùn nóng chảy không có giai đoạn sấy khô, nên có thể rút ngắn được thời gian sản xuất, tăng hiệu quả kinh tế, giảm giá thành sản phẩm.

Đùn nóng chảy là quá trình nhiệt hóa nên có liên quan trực tiếp đến độ ổn định của dược chất, polyme và tá dược, nhất là khi sử dụng tá dược liên kết có nhiệt độ nóng chảy cao. Vì thế, đùn nóng chảy không áp dụng được với các dược chất nhạy cảm với nhiệt như các sinh phẩm, protein…

Pellet có thể biến dạng nếu sử dụng tá dược liên kết có nhiệt độ nóng chảy thấp.

Ứng dụng của kỹ thuật đùn nóng chảy trong bào chế pellet:

Cải thiện sinh khả dụng của các dược chất ít tan trong nước: Với dược chất ít tan trong nước, khi mà tốc độ hòa tan dược chất là bước giới hạn sinh khả dụng của thuốc, muốn cải thiện được sinh khả dụng của thuốc cần phải cải thiện được độ tan và tốc độ hòa tan của các dược chất đó, trước khi đưa chúng vào dạng thuốc. Đùn nóng chảy dược chất với các polyme thân nước (hydrophylic polyme) cho phép bào chế ra các pellet có cấu trúc là hệ phân tán rắn thân nước; trong đó, dược chất được phân tán ở mức độ phân tử và/hoặc các tiểu phân cực mịn ở trạng thái vô định hình trong cốt polyme; do đó, độ tan, tốc độ hòa tan dược chất được tăng lên và kết quả là sinh khả dụng của thuốc được cải thiện. So với các kỹ thuật chế tạo hệ phân tán rắn khác như kỹ thuật đồng dung môi hay kỹ thuật đồng kết tủa thì kỹ thuật đùn nóng chảy có ưu thế hơn do không sử dụng dung môi nên quy trình bào chế ít giai đoạn hơn [24].

Bào chế các pellet giải phóng kéo dài: Phối hợp dược chất với các polyme nhiệt dẻo rất ít tan trong nước hoặc có khả năng tạo gel chậm, cùng với chất hóa dẻo và các tá dược thích hợp khác nhau, bằng kỹ thuật đùn nóng chảy có thể bào chế ra các pellet giải phóng kéo dài theo cơ chế cốt khuếch tán hoặc cốt ăn mòn hoặc bào chế ra các pellet giải phóng tại đích [10].

Kỹ thuật đùn nóng chảy cũng đã được nghiên cứu bào chế các pellet tan ở ruột khi sử dụng các polyme nhiệt dẻo có độ tan phụ thuộc pH (polyme bao tan ở ruột) mà không cần phải thực hiện bước bao màng, không sử dụng dung môi hữu cơ nên thân thiện với môi trường, không gây phân hủy dược chất không bền với nước do không sử dụng nước, đông thời còn cải thiện được sinh khả dụng của dược chất ít tan do tạo thành hệ phân tán rắn trong quá trình đùn nóng chảy [25].

Tá dược thường dùng trong kỹ thuật đùn nóng chảy

Pellet thu được bằng kỹ thuật đùn nóng chảy được xem là một hỗn hợp phức tap của dược chất và các tá dược có vai trò hoặc chức năng khác nhau, bao gồm: các chất mang tạo cốt (matrix carriers), các chất điều khiển giải phóng, các chất độn, các chất chống oxy hóa, các chất làm trơn nhiệt dẻo… Việc lựa chọn các tá dược cho một công thức pellet đùn nóng chảy, về cơ bản cũng tương tự như lựa chọn tá dược cho các dạng bào chế truyền thống khác.

Các polyme nhiệt dẻo:

Muốn bào chế được pellet bằng kỹ thuật đùn nóng chảy phải tuyển chọn được polyme nhiệt dẻo hoặc sáp có nhiệt độ hóa dẻo hay nhiệt độ chảy lỏng thấp, vì phần lớn các dược chất đểu nhạy cảm với nhiệt và tất cả các thành phần trong công thức phải ổn định ở nhiệt độ và thời gian gia nhiệt được áp dụng trong quá trình đùn nóng chảy và vo/tạo cầu pellet sau đó.

Có nhiều polyme nhiệt dẻo và sáp có thể được sử dụng trong bào chế pellet bằng kỹ thuật đùn nóng chảy (Bảng 3):

Các chất hóa dẻo:

Khi bào chế pellet bằng kỹ thuật đùn nóng chảy, song hành với các polyme nhiệt dẻo, trong nhiều trường hợp cần phải phối hợp thêm các chất hóa dẻo. Các chất hóa dẻo giúp làm giảm nhiệt độ chuyên kính của polyme nên sẽ giảm nhiệt độ cân áp dụng trong quá trình đùn nóng chảy và do đó làm giảm phân hủy dược chất, chất mang và các tá dược khác. Các chất hóa dẻo có khả năng làm giảm nhiệt độ chuyển kính và độ nhớt của hỗn hợp chảy bằng cách làm tăng thể tích tự do giữa các chuỗi polyme, cải thiện tính chất vật lý và tính chất cơ học của sản phẩm thu được.

Các chất hóa dẻo thường dùng trong kỹ thuật đùn nóng chảy là: Các este của acid citric (triethyl citrat, tributyl citrat, acetyl triethyl citrat, acetyl tributyl citrat); các este của acid béo (butyl stearat, glycerol monostearat, stearyl alcol); các este phthalat (diethyl phthalat, dibutyl phthalat); dibutyl sebacat; các dẫn chất glycol (polyethylen glycol, propylen glycol) và các chất khác (triacetin, dầu thầu dầu, dầu khoáng); một số chất diện hoạt (các polysorbat, natri docusat) vừa đóng vai trò chất hóa dẻo vừa là chất làm tăng độ hòa tan; các đường (sorbitol, xylitol, lactitol, erythritol; và các chất khác (triacetin, dầu thầu dầu, dầu khoáng) [10], [17].

Việc lựa chọn chất hóa dẻo phụ thuộc vào tính tương họp giữa polyme nhiệt dẻo với chất hóa dẻo và độ ổn định của chất hóa dẻo, được xác định dựa trên việc đo nhiệt độ chuyển kính của nguyên liệu polyme theo lượng chất hóa dẻo được phối hợp với polyme.

Các chất chống oxy hóa:

Trong quá trình đùn nóng chảy, dưới tác động của nhiệt độ cao, polyme và dược chất có thể bị phân hủy do quá trình oxy hóa. Có thể sử dụng các chất tạo phức chelat như dinatri edetat, acid citric để ngăn chặn quá trình oxy hóa do các chất này tốc độ hình thành các gốc tự do bằng cách khóa các ion kim loại nặng xúc tác p^i oxy hóa khử. Butyl hydroxy anisol, butyl hydroxy toluen, vitamin E cũng là chống oxy hóa thông dụng trong kỹ thuật đùn nóng chảy do các liên kết O-H và J trong phân tử của chúng dễ bị oxy hóa hơn polyme [17].

Các chất khác: Glycerol monostearat được sử dụng như là chất làm trợn dẻo trong quá trình đùn nóng chảy. Các chất làm tăng độ hòa tan của dược chất như các chất diện hoạt.

Quy trình bào chế pellet bằng kỹ thuật đùn nóng chảy

Có thể tóm tắt quy trình bào chế pellet bằng kỹ thuật đùn nóng chảy theo các! đoạn như mô tả trong sơ đồ Hình 16.

Trước hết, được chất, polyme nhiệt dẻo và các tá dược khác có trong công thức pellet được làm thành các bột đơn có kích thước tiểu phân xác định.

Trộn các bột đơn thành hỗn hợp bột kép đồng nhất.

Nạp hỗn hợp bột nguyên liệu vào máy đùn nóng chảy. Thiết lập nhiệt độ gia nhiệt và tốc độ đùn/ép thích hợp với từng công thức.

Các sợi đùn được cắt đoạn có độ dài thích hợp.

Vo/tạo cầu các đoạn sợi thành pellet hình cầu với các thông số kỹ thuật thích hợp để thu được các pellet hình cầu, có kích thước đồng nhất.

Từ sơ đồ bào chế trên có thể thấy: Bào chế pellet bằng kỹ thuật đùn nóng chảy so với kỹ thuật đùn – tạo cầu không có bước nhào ẩm – ủ khối ẩm và không có bước làm khô pellet nên có thể rút ngắn được thời gian bào chết cho mỗi lô/mẻ sản xuất.

Thiết bị bào chế pellet bằng kỹ thuật đùn nóng chảy

Thiết bị đùn nóng chảy:

Máy đùn nóng chảy thông dụng là máy đùn/nén một trục quay xoắn vít hoặc hai trục quay xoắn vít song song với nhau đặt trong lòng ống được gia nhiệt (Hình 17).

Các trục quay xoắn vít được thiết kế đa dạng và có ảnh hưởng trực tiếp đến công suất của máy đùn nóng chảy và chất lượng của sản phẩm thu được.

Trong máy đùn nóng chảy, trục quay xoắn vít được thiết kế đặc biệt thành 3 vùng, phù hợp với tính năng của từng vùng trong quá trình vận hành của thiết bị: Vùng tiếp nhận nguyên liệu từ phễu tiếp nguyên liệu có vòng xoắn thưa hơn để có thể dễ dàng tiếp nhận được nguyên liệu; tiếp đến là vùng nấu chảy trong ống gia nhiệt, có vòng xoắn dày hơn, có tác dụng nghiền, trộn polyme đã mềm dẻo/chảy lỏng với dược chất và các tá dược khác; cuối cùng là vùng đồng nhất và đùn ép có vòng xoắn dày nhất (Hình 18) [25]. Trục quay xoắn vít cũng có thể có thiết kế khác.

Máy đùn nóng chảy hai trục quay xoắn vít có nhiều un điểm hơn loại một trục quay xoắn vít, đó là: Tiếp nguyên liệu dễ dàng hơn, nghiền trộn và phân tán cao horn, ít bị đốt nóng quá nhiệt và thời gian di chuyển của nguyên liệu ngắn hơn [35].

Trong quá trình đùn nóng chảy, hỗn hợp bột dược chất, polyme và các tá dược được chuyển rời nhờ trục quay xoắn vít, đi vào phần thân ống được gia nhiệt của máy đùn. Trong quá trình xáo trộn, di chuyển và dưới tác động của nhiệt, polyme nhiệt dẻo bị chảy lỏng, các tiểu phân dược chất được hòa tan hoặc được phân tán đồng nhất trong polyme chảy lỏng, rồi được đẩy/bơm qua khuôn gắn ở phần cuối máy đùn được làm lạnh, cho ra sản phẩm đùn nhanh chóng được hóa rắn [24].

Bên cạnh máy đùn nóng chảy trục quay xoắn vít, máy đùn nóng chảy ram cũng được sử dụng, những loại máy đùn này có nhiều hạn chế: Do dung lượng chảy lỏng bị giới hạn làm cho các sợi đùn từ máy đùn ram kém đồng nhất về nhiệt, nên độ đồng nhất của sản phẩm kém hơn khi sử dụng máy đùn nóng chảy hai trục quay xoắn vít.

Thiết bị cắt đoạn sợi đùn (Hình 19), được sử dụng để cắt sợi đùn ra từ máy đùn nóng chảy thành các đoạn sợi hình trụ, có độ dài thích hợp, để được tiếp tục vo/tạo câu thành pellet.

Thiết bị vo/tạo cầu: Để vo/tạo cầu các đoạn sợi đùn đã được cắt đoạn thành pellet hình cầu được thực hiện bằng thiết bị vo/tạo cầu truyền thống, nhưng quá trình vo/tạo cầu phải được thực hiện ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ phòng, bằng cách bọc thêm áo gia nhiệt cho thành máy hoặc thổi gió nóng vào thiết bị trong quá trình vo/tạo cầu các đoạn cắt thành pellet.

Một số yếu tố ảnh hưởng đến đặc tính của pellet bào chế bằng kỹ thuật đùn nóng chảy

Yếu tố công thức:

Có nhiều yếu tố thuộc về công thức bào chế có thể ảnh hưởng đến đặc tính pellet, cần phải xem xét ngay khi bắt đầu xây dựng công thức bào chế pellet bằng kỹ thuật đùn nóng chảy, đó là:

Khả năng trộn lẫn (miscibility) của dược chất với polyme nhiệt dẻo và các tá dược được đưa vào thành phần của pellet, đây là yếu tố vô cùng quan trọng, phải được xem xét đầy đủ, để đảm bảo thành công khi bào chế pellet bằng kỹ thuật đùn nóng chảy. Có thể xác định khả năng trộn lẫn giữa dược chất và tá dược bằng kỹ thuật nhiệt lượng quét vi sai (differential scanning calorimetry – DSC), hoặc sử dụng kính hiển vi mâm nóng (hot stage microscopy) hoặc tính toán theo lý thuyết dựa trên các tham số độ tan Hansen [35].

Polyme nhiệt dẻo được sử dụng trong công thức pellet phải có nhiệt độ hóa dẻo hoặc nhiệt độ chảy lỏng phù hợp với từng dược chất, sao cho dược chất và các chất khác có trong thành phần của pellet không bị phân hủy trong quá trình đùn nóng chảy ở nhiệt độ được thiết lập. Để sàng lọc được polyme nhiệt dẻo và các tá dược phù hợp với mỗi dược chất có thể sử dụng kỹ thuật phân tích nhiệt trọng khối (thermogravimetric analysis – TGA), một kỹ thuật thông dụng trong nghiên cứu loại solvat/khử solvat (desolvation) và sự phân hủy (decomposition) [35],

Sau khi đùn nóng chảy, dược chất có thể tồn tại như là chất kết tinh “nhúng chìm” trong pha polyme đã hóa rắn hoặc là các phân tử riêng biệt được hòa tan trong cốt polyme hoặc dược chất cũng có thể tạo phức với polyme để hình thành một dung dịch rắn.

Do dược chất được phân tán một phần hay toàn bộ ở mức độ phân tử nên hệ phân tán rắn là dạng không bền vững, nó có thể bị ảnh hưởng bởi quá trình già hóa (aging) và dược chất có thể kết tinh lại trong cốt polyme trong quá trình bảo quản, làm giảm tốc độ hòa tan dược chất từ dạng thuốc. Có thể phát hiện sự thay đổi này bằng các kỹ thuật phân tích thích hợp như nhiễu xạ tia X (X ray diffraction), phổ cộng hưởng từ hạt nhân trạng thái rắn (solid State nuclear magnetic resonance)… [35].

Các thông số kỹ thuật:

Trong quá trình đùn nóng chảy, khi nguyên liệu di chuyển dọc theo ống gia nhiệt của máy đùn nóng chảy, năng lượng nhiệt sinh ra do nghiền cắt, do ma sát tạo ra bởi chuyển động quay của trục xoắn vít và do truyền nhiệt từ ống gia nhiệt được đốt nóng. Nhiệt độ của vùng nóng chảy thường được đặt cao hơn 15 – 60°c so với điểm nóng chảy của polyme kết tinh bán phần hoặc nhiệt độ chuyển kính của polyme vô định hình.

Hiệu quả của quá trình nóng chảy phụ thuộc vào tính chất của polyme và cấu tạo của máy đùn nóng chảy. Polyme có độ nhớt thấp khi chảy lỏng và có khả năng dẫn nhiệt cao sẽ có quá trình nóng chảy hiệu quả hơn. Thay đổi cấu tạo trục quay xoắn vít cũng góp phần cải thiện quá trình nóng chảy và cải thiện di chuyển của khối đùn qua khuôn Nếu quá trình nóng chảy không xảy ra hoàn toàn, những phần polyme đông rắn có thể làm tắc nghẽn hoạt động của máy đùn [35].

Vì vậy, phải dựa trên tính chất vật lý, độ ổn định hóa học của polyme nhiệt dẻo và các thành phần có trong công thức được đùn nóng chảy mà xác định các thông số kỹ thuật thích hợp được áp dụng cho từng quy trình đùn nóng chảy.

Ví dụ bào chế pellet bằng kỹ thuật đùn nóng chảy

Bào chế hệ phân tán rắn của dược chất ít tan trong nước với polyme thân nước bằng kỹ thuật đùn nóng chảy để làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất [25]

Maniruzzaman M. và cộng sự đã áp dụng kỹ thuật đùn nóng chảy để bào chế hệ phân tán rắn của indomethacin (INM) và famotidin (FMT), là hai dược chất khó tin nhưng đê thâm, thuộc nhóm 2 theo phân loại sinh dược học bào chế (BCS), với các polyme nhiệt dẻo thân nước là: Soluplus® (polyvinyl caprolactampolyvinyl acetat- polyethylen glycol graft co-polyme), có nhiệt độ chuyển kính khoảng 70°C; Kollidon® VA 64 (1-vinyl 2-pyrrolidon – vinyl acetat co-polyme tỷ lệ 6/4 kl/kl) có nhiệt độ chuyển kính khoảng 105°C; Plasdon S630 (N-vinyl-2-pyrolidon vinyl acetat co-polyme) có nhiệt độ chuyển kính khoảng 106°C; nhằm mục đích cải thiện độ tan, tốc độ hòa tan và sinh khả dụng đường uống của các dược chất này.

Các polyme sử dụng cho nghiên cứu đã được xác định là có khả năng trộn lẫn tốt với dược chất (xác định bằng tính toán lý thuyết dựa trên các tham số độ tan) và ổn định hóa học ở nhiệt độ đến 220°c.

Tỷ lệ dược chất và polyme đã áp dụng trong nghiên cứu được ghi ở Bảng 4:

Bảng 4 cho thấy các hệ 2 thành phần không có chất hóa dẻo, vì tất cả các chất mang được lựa chọn đều là các polyme có nhiệt độ chuyển kính thấp. Tất cả các công thức đều dễ dàng đùn nóng chảy ở nhiệt độ khoảng 120°c, dù tỷ lệ dược chất khá cao tới 40%.

Các hệ phân tán rắn được bào chế bằng kỹ thuật đùn nóng chảy với các thông số kỹ thuật:

Sử dụng máy đùn nóng chảy một trục quay xoắn vít (model RC 0750, USA) với khuôn đùn đường kính 0,2 mm; nhiệt độ được thiết lập từ vùng tiếp nguyên liệu đến khuôn đùn là 105C/113oC/118oC/122oC/120°C, tốc độ quay của trục xoắn vít là 15 vòng/phút; áp dụng cho tất cả các công thức nghiên cứu.

So sánh kết quả phân tích bằng nhiễu xạ tia X các sản phẩm đùn nóng chảy với dược chất ban đầu và hỗn hợp vật lý cho thấy: Sản phẩm đùn nóng chảy là các hệ phân tán rắn, trong đó dược chất đều tồn tại ở trạng thái vô định hình hoặc là phân tử phân tán trong cốt polyme, phụ thuộc tỷ lệ dược chất/chất mang cao hay thấp.

Kết quả thử hòa tan in vitro trong cùng điều kiện nhận thấy độ tan và tốc d’ tan của dược chất từ các sản phẩm đùn nóng chảy đều cao hơn nhiều lần so và tốc độ hòa tan của dược chất hạn đâu (Hình 2.0 và 2,1).

Bào chế pellet giải phóng tại ruột bằng kỹ thuật đùn nóng chảy [44] :

Vo Q. A. và cộng sự đã nghiên cứu bào chế pellet ketoprofen tan ở ruột (Ketoprofen delayed release pellet) bằng kỹ thuật đùn nóng chảy. Các tá dược rã được lựa chọn^ nghiên cứu có: Eudragit L 100-55 là polyme không tan trong môi trường acid của dịch vị, tan tốt trong môi trường kiềm của dịch một, dược xem là polyme kháng dịch vị VCv polyme nhiệt dẻo có nhiệt độ chuyền kính (Tg) ở 111°C; tá dược phối hợp là acid stearic, một acid béo có nhiệt độ nóng chảy thấp (70°C), dược phối hợp trong công thức đùn nóng chảy với vai trò làm trơn cho quá trình đùn nóng chảy, dòng thời cò tác làm thay đổi tính sợ nước sản phẩm dùng, giúp điều chỉnh khả năng giải phòng pellet theo tiêu chuẩn của viên bao tan ở ruột.

Nghiên cứu tiền công thức bằng kỹ thuật nhiệt lượng quét vi sai (DSC) và tích nhiệt trọng khối (TGA) đã khẳng định tính tương hợp và khả năng trộn ketoprofen với các tá dược đã chọn, đồng thời cho thấy được chất và tá dược dèvx % định khi gia nhiệt tới 200°c.

Pellet ketoprofen tan ở ruột được bào chế bằng kỹ thuật đùn nóng chảy liên tục NQV máy đùn hai trục quay xoắn vít đồng trục (Process 11™, Thermo Fisher Scientific, TX, USA) với các thông số kỹ thuật được thiết lập: trừ vừng tiếp nguyên liệu dược làm lạnh bằng tuần hoàn nước để duy trì ở 15°c, tất cả các vùng khác của máy và khung dọc ở nhiệt độ 110°C; tốc độ quay của trục xoắn vít là 100 vòng/phút; tôc dộ hep n^& liệu 100g/giờ (tất cả các nguyên liệu tiếp vào máy đùn nóng chảy dược này rây qua rây có mắt rây 0,354 mm và trộn đều). Kích thước của pellet dược kiểm soát của khuôn đùn và chiều dài của đoạn cắt.

Thực hiện tối ưu hóa, đã xây dựng được công thức pellet tối ưu bào chế bằng kỹ thuật đùn nóng chảy với các thông số kỹ thuật nêu trên là:

Ketoprofen	49,0%
Acid stearic	4,5%
Eudragit L100-55 vừa đủ	100,0%
Pellet có kích thước trung bình	1 mm

Thử nghiệm hòa tan in vitro trong môi trường pH 1,2 sau 120 phút clvỉ có à\ dược chất được hòa tan và cố trên 85% dược chất áuợc liòa tan sau 30 phúttic trường pH 6,8 (đạt yêu cầu của Dược điền Mỹ hiện hành với viên bao tan ở ruột)

Bào chế pellet lưu tại dạ dày hằng kỹ thuật đùn nóng chảy [43]:

Vo Q. A. và công sự đã nghiên cứu bào chế pellet ĩelodĩpĩn hiu (gastroretentive pellet) bằng kỹ thuật đùn nống chảy.

Xuất phát từ felodipin là một dược chất rất ít tan trong nước. Vì vậy, cần phải lựa chọn một polyme tạo cốt vừa có tác dụng làm tăng khả năng hòa tan của felodipin, vừa có thể kéo dài quá trình giải phóng dược chất. Nghiên cứu đã chọn hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC) là một polyme thân nước có khả năng trương nở, tạo gel thân nước, bị ăn mòn, thực hiện vai trò kiểm soát giải phóng dược chất; HPMC cũng được biết là một chất mang tốt để hình thành hệ phân tán rắn, có dược chất được chuyển dạng vô định hình, làm tăng hòa tan felodipin từ cốt đùn nóng chảy. Tuy nhiên, HPMC có nhiệt độ chuyển kính khá cao (Tg >175°C), không phải là polyme nhiệt dẻo thích hợp với kỹ thuật đùn nóng chảy, do nhiệt độ phải áp dụng trong quá trình đùn nóng chảy khá cao, sát với nhiệt độ phân hủy của HPMC. Để khắc phục bất lợi này, nghiên cứu đã kết họp với polyme thứ hai là hydroxy propyl cellulose (HPC) có cấu trúc hóa học tương tự HPMC nên có thể trộn lẫn với HPMC khi chảy lỏng, đồng thời HPC có nhiệt độ chuyển kính thấp hơn (Tg = 130°C) nên có thể điều chỉnh Tg của hỗn họp polyme và như vậy có thể thực hiện đùn nóng chảy ở nhiệt độ thấp hơn, tránh gây phân hủy các thành phần có trong công thức.

Để sản phẩm đùn nóng chảy có khả năng lưu lâu tại dạ dày theo cơ chế nổi (floating pellet), nghiên cứu đã phối họp natri hydrocarbonat vào thành phần của pellet; trong quá trình đùn nóng chảy, do bị tác động bởi nhiệt độ cao, natri hydrocarbonat phân hủy thành natri carbonat và khí CƠ2, khí sinh ra trong quá trình đùn nóng chảy sẽ tạo độ xốp (porosity) cho pellet thu được.

Nghiên cứu tiền công thức được dựa trên phân tích nhiệt lượng quét vi sai (DSC) của các nguyên liệu thành phần, hỗn họp 2 thành phần (tỷ lệ 1 : 1) và các hỗn hợp vật lý cho thấy: Tá dược tạo bọt natri hydrocarbonat bị phân hủy nhiều ở nhiệt độ 150°c và kết thúc ở 170°c, vì vậy nghiên cứu đã xác định nhiệt độ cho quá trình đùn nóng chảy ở 165°c, đây là nhiệt độ mà natri hydrocarbonat bị phân hủy cho hiệu quả tạo bọt cao nhất, đồng thòi cao hơn nhiệt độ nóng chảy của felodipin nên rất thuận lợi cho quá trình phân tán dược chất vào trong cốt polyme; hơn thế, các thành phần trong công thức đều ổn định ở nhiệt độ này trừ tá dược tạo bọt.

Nghiên cứu đã sử dụng máy đùn nóng chảy hai trục quay xoắn vít (Process 11™, Thermo Fisher Scientific, Odessa, TX, USA), với khuôn đùn có đường kính 1,5 mm; nhiệt độ ở tất cả các vùng của ống gia nhiệt được đặt ở 165°C; tốc độ quay của trục xoắn vít là 200 vòng/phút; tốc độ tiếp nguyên liệu 5 g/phút (các nguyên liệu được rây qua rây 0,5 mm và trộn thành hỗn họp đồng nhất trước khi đưa vào máy đùn).

Thực nghiệm bào chế 11 công thức pellet có tỷ lệ HMPC, HPC, dược chất và natri hydrocarbonat khác nhau bằng kỹ thuật đùn nóng chảy với các thông số kỹ thuật nêu trên và đánh giá một sô đặc tính của pellet thu được, đã nhận thấy:

Pellet được bào chế với công thức có 14% felodipin, 25% HPMC, 9% natri hydrocarbonat và 52% hydroxy propyl cellulose, có khả năng đáp ứng được yêu cầu đối với sản phẩm thuốc lưu tại dạ dày.

Pellet nổi được trong môi trường 900 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1N có 0,1% natri lauiyl sulfat, ở 37°c ± 0,5°c, tốc độ khuấy 50 vòng/phút, trong thời gian 9 giờ.

Pellet nổi được do có độ xốp khoảng 39% và tỷ trọng biểu kiến là 0,79 g/cm3 < 1; đồng thời khi pellet thấm acid từ môi trường, NaCO3 có trong pellet sẽ phản ứng sinh CO2, khí này được giữ lại trong lớp gel HPMC và HPC đã hình thành do tiếp xúc vớimôi nước, giữ cho pellet nổi trong môi trường; sau 9 giờ, lượng NaCO3 trong pellet đã phản ứng hết, làm cho lực nổi giảm rất nhanh.

Lượng felodipin giải phóng sau 1 giờ đạt 7,8%, sau 3 giờ đạt 36,4%, sau 5 giờ đạt 72,4% và sau 8 giờ là 92,6%, đáp ứng mô hình giải phóng kéo dài 12 giờ; trong khi đó lượng felodipin hòa tan từ nguyên liệu ban đầu chỉ đạt < 10% sau 8 giờ, trong cùng điều kiện thử nghiệm.

Kết quả phân tích bằng nhiễu xạ tia X thu được cho thây: Felodipin nguyên liệu tôn tại ở trạng thái kết tinh, rất ít tan; trong khi đó, pellet thu được là một hệ phân tán răn chứa felodipin tồn tại hoàn toàn ở trạng thái vô định hình, được phân tán đông nhât trong chât mang polyme nên đã cải thiện được độ tan và tốc độ hòa tan felodipin từ pellet (Hình 22).

Như vậy, có thể nghiên cứu phát triển bào chế các pellet giải phóng kéo dài của các dược chất rất ít tan trong nước bằng kỹ thuật đùn nóng chảy, sử dụng các polyme nhiệt dẻo thân nước, để đồng thời đạt hai mục đích: (1) tăng khả năng hòa tan của dược chất ít tan do hình thành hệ phân tán rắn vô định hình, (2) kéo dài giải phóng dược chât theo yêu cầu của thuốc giải phóng kéo dài.

Kỹ thuật bồi dần

Bồi dần hay bồi lớp (layering) là kỹ thuật bào chế pellet trong đó sản phẩm được hình thành do bồi dần nhiều lóp bột dược chất và tá dược (powder layering) hoặc nbivỊ lóp dung dịch hoặc hỗn dịch dược chất (solution/suspension layering) liên tiếp lên t>e mặt của các hạt nhân đã được chuẩn bị trước. Quá trình bồi dần được lặp đi lặp lại tói khi thu được pellet có kích thước dự định.

Bồi dần là kỹ thuật bào chế pellet kinh điển, dễ triển khai, không đòi hỏi phải ^ thiết bị chuyên dụng riêng, mà có thể sử dụng những thiết bị thông dụng trong sản dược phẩm như nồi bao thông thường, nồi bao cải tiến, thiết bị bao tầng sôi, thiết bị tạo hạt tầng sôi để bào chế pellet nên có thể tiết kiệm chi phi đầu tư ban đầu.

Tuy nhiên, bào chế pellet bằng kỹ thuật bồi dần là kỹ thuật tốn thời gian do quy trình bào chế một lô mẻ kéo dài, đòi hỏi nhân lực phải có kinh nghiệm, vì có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng của sản phẩm cần được thiết lập và kiểm soát khi xây dựng công thức và quy trình bào chế pellet bằng kỹ thuật bồi dần.

Bào chế pellet bằng kỹ thuật bồi dần có thể áp dụng để bào chế các pellet có khả năng giải phóng ngay dược chất hoặc sau khi đã bồi dần đạt đến kích thước/hàm lượng dự kiến, pellet có thể tiếp tục được bao màng bằng các polyme thích hợp để cho ra các pellet giải phóng muộn (giải phóng tại ruột non hoặc giải phóng tại đại tràng) hoặc để cho ra các pellet giải phóng kéo dài.
Có nhiều dược chất đã được bào chế dưới dạng pellet bằng kỹ thuật bồi dần vả đưa ra thị trường dưới dạng viên nang cứng, gói cốm pha hỗn dịch hay dưới dạng viên nén.

Tá dược thường dùng trong kỹ thuật bồi dần

Nhân pellet/pellet nhân:

Nhân ban đầu dùng để bào chế pellet bằng kỹ thuật bồi dần có thể là hạt đường (sacarose) hoặc pellet trơ (nonpareil pellet) không có dược chất, được bào chế từ một số hỗn hợp bột tá dược. Ví dụ, hỗn họp Avicel, đường trắng và lactose với tỷ lệ 1 : 1 : 1 hoặc hỗn họp Avicel: lactose tỷ lệ 6 : 4 [15]. Các pellet trơ có thể tự bào chế hoặc dùng sản phẩm thương mại sẵn có trên thị trường; các pellet trơ thương mại thường có đường kính trong khoảng 0,2 – 0,6 mm.

Nhân ban đầu cũng có thể thu được bằng cách gây nhân: Hỗn họp bột kép được đưa vào trong nồi bao đang quay hoặc thiết bị tạo hạt tầng sôi, phun tá dược dính vào khối bột, nhân con được hĩnh thành do sự kết tụ các tiểu phân.

Tá dược dính:

Là thành phần không thể thiếu trong thực hành bào chế pellet bằng kỹ thuật bồi dần. Tá dược dính có vai trò kết dính các tiểu phân với bề mặt nhân, cũng như kết dính các tiểu phân với nhau trước hết bằng các cầu nối lỏng, rồi sau đó là các cầu nối rắn được hình thành khi dung môi đã bay hoi, kết dính lớp trước với lóp sau để tạo thành pellet.

Các tá dược dính thường dùng là các polyme như polyvinyl pyrolidon K30, hydroxy propyl cellulose, hydroxy propyl methyl cellulose, đường, gelatin…, được hòa tan trong nước hoặc ethanol có nồng độ khác nhau, tạo thành dịch tá dược dính lỏng dùng để bồi dần từ bột. Trường họp bồi dần từ dung dịch hoặc hỗn dịch thuốc thì các tá dược dính được hòa tan trực tiếp vào dung dịch dược chất hoặc hỗn dịch dược chất dùng để bồi dần.

Tá dược trom/chổng dính:

Khi bào chế pellet bằng kỹ thuật bồi dần từ bột, mà bước tiếp bột trong quy trình được thực hiện bằng thiết bị tự động, nên đòi hỏi bột nguyên liệu bồi dẩn (hỗn hợp bột dược chất và tá dược) phải trơn chảy tốt. Để có được bột nguyên liệu trơn chảy tốt cần phải thêm vào bột một hoặc nhiều tá dược trơn với tỷ lệ thích hợp cho từng công thức.

Để chống dính pellet với thiết bị, pellet với pellet, trong quá trình bào chế pellet bằng kỹ thuật bồi dần từ dung dịch hoặc hỗn dịch thuốc, thì trong thành phần của dung dịch/hỗn dịch thuốc phải có tá dược chống dính.

Tương tự như bồi dần từ dung dịch/hỗn dịch thuốc, khi thực hiện bao màng cho pellet thì trong thành phần của dịch bao màng cũng phải có tá dược chống dính thích hợp.

Có thể sử dụng các tá dược như talc, calci stearat, silic dioxyd keo khan (Aerosil 200), kaolin…, làm tá dược trơn/tá dược chống dính trong bào chế pellet bằng kỹ thuật bồi dần.

Tá dược tăng khả năng thấm ướt:

Natri lauryl sulfat, các polysorbat, các poloxamer, là các chất diện hoạt thường được sử dụng trong bào chế pellet bằng kỹ thuật bồi dần từ bột hoặc bồi dần từ dung dịch/hôn dịch. Sự có mặt của chất diện hoạt trong dịch tá dược dính hay dịch bôi dân giúp cải thiện khả năng thấm ướt tá dược dính của bột dược chất hoặc của bề mặt nhân khi chúng có khả năng thấm ướt kém. Ngoài tác dụng tăng thấm ướt, các chất diện hoạt được phôi họp trong thành phần của pellet còn có vai trò làm tăng khả năng giải phóng dược chất từ pellet.

Tá dược cải thiện độ tan cho dược chất ít tan:

Để cải thiện độ tan của dược chất ít tan có trong thành phần của pellet, có thể kết họp tạo hệ phân tán ran (solid dispersion system) của dược chất đó với các chất mang thân nước (hydrophylic carriers) theo kỹ thuật đồng dung môi (co-solvent), đồng thời trong cùng một quy trinh bào chế pellet bằng kỹ thuật bồi dần từ dung dịch.

Tiến hành hòa tan dược chất, chất mang và các tá dược khác (nếu có) theo công thức bào chế pellet trong một dung môi hoặc hỗn hợp dung môi thích hợp, thu được dung dịch để bồi dần, thực hiện bồi dần từ dung dịch sẽ thu được pellet mà bản chất của pellet bào chế được là một hệ phân tán rắn

Các chất mang thân nước thường được dùng để chế tạo hệ phân tán rắn là các dẫn chất của cellulose, các polyethylen glycol có khối lượng phân tử lớn (4000 – 20000 đvC.), polyvinyl pyrolidon, các chất diện hoạt như Tween, natri lauryl sulfat… Tùy từng trường họp, có thể hệ chỉ có một chất mang hoặc hệ có nhiều chất mang, để đạt được mục đích cải thiện độ tan của dược chất ít tan.

Các tá dược ổn định dược chất sử dụng cho pellet bào chế bằng kỹ thuật bồi dần cũng được xem xét và lựa chọn tương tự như khi sử dụng cho pellet bào chế bằng kỹ thuật đùn – tạo cầu (xem nội dung tương ứng trong phần tá dược thường dùng trong bào chế pellet bằng kỹ thuật đùn – tạo cầu).

Các tá dược bao và các chất hóa dẻo áp dụng để bao màng cho pellet bào chế bằng kỹ thuật bồi dần cũng tương tự như áp dụng bao màng cho pellet bào chế bằng kỹ thuật đùn – tạo câu (xem phân tá dược bao trong kỹ thuật đùn – tạo cầu).

Quy trình bào chế pellet bằng kỹ thuật bồi dần

Quy trình bào chế pellet bằng kỹ thuật bồi dần từ bột

Bào chế pellet bằng kỹ thuật bồi dần từ bột thường được thực hiện trong thiết bị là nồi bao thông thường hoặc thiết bị tạo hạt tầng sôi. Quy trình bào chế pellet được thực hiện qua các giai đoạn như mô tả khái quát trong sơ đồ Hình 23.

Hòa tan tá dược dính trong dung môi thành dịch tá dược dính.

Làm mịn dược chất và các tá dược rắn có trong công thức đến kích thước tiểu phân xác định và trộn thành bột kép đồng nhất.
Cho pellet nhân vào thiết bị bao, cho thiết bị vận hành với tổc độ thích họp, đủ để xáo trộn đều đặn khối pellet nhân, đồng thời thổi gió nóng vào thiết bị bao để làm nóng khối pellet nhân lên nhiệt độ thích họp, trước khi bắt đầu phun dịch tá dược dính.

Phun dịch tá dược dính vào khối nhân pellet đang chuyển động trong thiết bị bao sao cho dịch tá dược dính vừa đủ thấm ướt đều toàn bộ bề mặt của pellet nhưng không để các pellet bết dính với nhau.

Tiếp hỗn họp bột kép (dược chất và tá dược) với lượng vừa đủ bám dính đều thành một lớp bột lên bề mặt ướt của khối nhân pellet đang chuyển động trong thiết bị bao.

Liên tục thổi gió nóng để dung môi bay hơi, làm cho cầu nối lỏng chuyển thành cầu nối rắn, tạo thành lớp bột bao thứ nhất “ôm” lấy pellet nhân.

Khi lớp bột bao thứ nhất đã liên kết chắc chắn với pellet nhân, lặp lại quá trình phun dịch tá dược dính, tiếp bột và làm khô như trên để thu được lớp bột bao thứ hai.

Tiếp tục lặp lại chu kỳ 3 bước trên cho tới khi thu được pellet với nhiều lớp bột (cấu trúc nhiều lớp) và đạt kích thước mong muốn.

Cơ chế hình thành pellet bằng kỹ thuật bồi dần từ bột lên nhân pellet trơ, có thể được mô tả qua các bước như ở Hình 24.

Quy trình bào chế pellet bằng kỹ thuật bồi dần từ dung dịch/hỗn dịch

Bào chế pellet bằng kỹ thuật bồi dần từ dung dịch/hỗn dịch có thể thực hiện với thiết bị là nồi bao cải tiến hoặc thiết bị bao tầng sôi.

Quy trình bào chế được thực hiện qua các giai đoạn như mô tả ở sơ đồ Hình 25.

Tùy theo đặc tính của dược chất, tá dược và dung môi có trong công thức pellet mà dịch bồi dần được pha thành dung dịch dược chất hoặc hỗn dịch dược chất, trong đó đã hòa tan các tá dược dính thích hợp.

Cho lượng pellet nhân đã chuẩn bị vào trong thiết bị, cho thiết bị hoạt động với các thông số kỹ thuật đã được thiết lập phù họp cho từng công thức bào chế pellet.

Cấp không khí nóng để làm nóng khối pellet nhân đang chuyển động xáo ừộn đều đặn trong thiết bị, trước khi phun dung dịch dược chất hoặc hỗn dịch dược chất vào khối pellet nhân.

Các giọt dịch nhỏ như sương mù (droplets) được tạo ra từ vòi phun sẽ bám lên bề mặt các pellet nhân, thấm ướt và khuếch tán rộng ra trên bề mặt pellet nhân, dưới tác động nhiệt của gió nóng thổi vào thiết bị làm cho dung môi bay hơi nhanh. Khi dung môi bay hơi đi, các chất tan sẽ kết tinh lại, bám dính lên bề mặt nhân nhờ các cầu nối rắn được hình thành giữa các tiểu phân và nhân. Độ bền của các cầu nối rắn phụ thuộc vào tính chất và nồng độ của tá dược dính có mặt trong dịch bồi dần và tốc độ tiếp dịch.

Cơ chế hình thành pellet bằng kỹ thuật bồi dần từ dung dịch/hỗn dịch thuốc được mô hình hóa như ở Hình 26.

Thiết bị bào chế pellet bằng kỹ thuật bồi dần

Có nhiều loại thiết bị được sử dụng để bào chế pellet bằng kỹ thuật bồi dần từ bột, đó là:

Nồi bao thông thường:

Nồi bao thông thường (conventional coating pan) thường có các bộ phận chính như minh họa ở Hình 27:

Nồi bao bằng kim loại (hình dạng khác nhau), có thể quay tròn theo trục nghiêng so với phương thẳng đứng (góc nghiêng có thê điêu chỉnh) vói tôc độ có thể thay đổi; mặt trong của nôi có găn các thanh gạt giúp tăng cường chuyên động xáo trộn của pellet nhân.

Bộ phân cấp khí nóng: Tốc độ cấp khí và nhiệt độ của khí nóng cấp vào nồi có thề điều chỉnh được, phù họp với từng công thức và quy trình bào chê pellet.

Bộ phận hút, dẫn, thu gom khí thải.

Và có thể gắn thêm súng/vòi phun dịch tá dược dính hay dịch bao.

Nồi bao thông thường là thiết bị thích họp dùng để bào chế pellet bằng kỹ thuật bồi dần từ bột. Với nguyên tắc hoạt động như mô tả ở Hình 27, nồi bao loại này có nhược điểm là khí thải cùng hợi dung môi bị quẩn trong nồi bao, hạn chế tốc độ bay hơi của dung môi, nên buộc phải giảm tốc độ phun dịch cho phù họp với tốc độ bay hơi dung môi, không để các pellet bị bết dính vào nhau khi thực hiện bồi dần, vì vậy hiệu suất không cao.

Thiết bi tao hạt:

Có thể sử dụng thiết bị tạo hạt (granulator) để bào chế pellet bằng kỹ thuật bồi dần từ bột. Hình 28 là một loại thiết bị tạo hạt quy mô thí nghiệm, thích hợp trong nghiên cứu phát triển các công thức pellet bồi dần từ bột.

Thiết bị tạo hạt tầng sôi ly tâm:

Thiết tạo hạt tầng sôi ly tâm (centrifugal fluidized bed granulator) là thiết bị sử dụng thích họp trong sản xuất pellet bằng kỹ thuật bồi dần từ bột (Hình 29).

Các loại thiết bị dùng trong bào chế pellet bằng kỹ thuật bồi dần từ dung dịch/ hỗn dich:

Nồi bao cải tiến:

Có nhiều loại nồi bao cải tiến (perforated pans) là những nồi bao mà thành nồi được đục rất nhiều lỗ nhỏ như mắt lưới rây (Hình 30 và 31). Gió nóng thổi vào nồi bao đi qua khối nhân mang theo hơi dung môi thoát qua các lỗ nhỏ vào khoảng không giữa vỏ và thành nồi bao và được hút ra ngoài. Hơi dung môi cùng khí thải thoát nhanh ra khỏi khối pellet đang chuyển động trong nồi bao, làm tăng hiệu suất bao/bồi dần lên pellet nhân, rút ngắn thòi gian bào chế cho mỗi mẻ pellet.

Nồi bao cải tiến là thiết bị thích họp sử dụng để bào chế pellet bằng kỹ thuật bồi dần từ dung dịch hay hỗn dịch. Trường họp pellet trơ có đường kính nhỏ hơn lỗ đục trên thành nồi thì có thể gắn lên thành nồi lưới rây mịn để nhân pellet không lọt vào khoảng không giữa hai lóp vỏ của nồi bao.

Thiết bị bao tầng sôi:

Thiết bị bao tầng sôi (fluidized bed coater), nhìn từ bên ngoài (Hình 32), là thiết bị rất thích hợp để bào chế pellet bằng kỹ thuật bồi dần từ dung dịch hoặc hỗn dịch. Thiết bị bao tầng sôi cũng là thiết bị thích họp để bao màng các tiểu phân, pellet hay viên nén.

Các thiết bị bao tầng sôi hoạt động theo nguyên lý: Không khí nóng (điều chỉnh được nhiệt độ) được nén đi qua một tấm có các lỗ phân phối khí ở phần đáy thiết bị (áp suất nén có thể điều chỉnh tăng, giảm), các pellet nằm trong vùng bao được luồng khí nén này đẩy cho chuyển động từ dưới lên trên và đi vào vùng phun dịch của vòi phun, tại đây các pellet sẽ nhận được các giọt dịch phun một cách ngẫu nhiên, đồng thời tiếp tục được đẩy lên khoang phía trên của thiết bị, khoang này được chế tạo có thể tích nới rộng hon nhiều so vói thể tích của vùng bao, làm cho áp lực khí nén giảm đột ngột, dưới tác dụng của lực trọng trường các pellet roi tự do từ trên xuống vùng bao, đến vùng bao các pellet lại gặp dòng khí có áp lực nén cao và lại được đẩy cho chuyển động lên trên. Cứ như vậy, các pellet liên tục chịu tác động của hai lực ngược chiều nhau làm cho chúng chuyển động xáo trộn liên tục và được “treo” trong dòng khí nóng, phần dung môi của các giọt chất lỏng bám được trên bề mặt pellet sẽ bay hoi rất nhanh do có “mặt thoáng” lớn và thoát ra khỏi thiết bị cùng dòng khí thải. Chính vì thế, thời gian bào chế một mẻ pellet bằng kỹ thuật bồi dần từ dung dịch hay hỗn dịch với thiết bị bao tầng sôi được rút ngắn.

Có nhiều loại thiết bị bao tầng sôi hoạt động theo nguyên lý trên, chúng chỉ khác nhau về vị trí đặt vòi phun dịch từ trên xuống (top spray, Hình 33) hoặc từ dưới lên (bottom spray, Hình 34) hoặc phun dịch tiếp tuyến (tangential spray, Hình 35).

Một số yếu tổ ảnh hưởng đến đặc tính của pellet bào chế bằng kỹ thuật bồi dần

Với kỹ thuật bồi dần từ bột:

Cỏ rất nhiều yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất và đặc tính của pellet khi bào chế pellet bằng kỹ thuật bồi dần từ bột [15], [29]:
Để bào chế thành công pellet bằng kỹ thuật bồi dần từ bột, cần phải thực hiện một số nghiên cứu tiền công thức như:
Cần phải xác định tỷ lệ giữa kích thước của tiểu phân bột so với kích thước của nhân pellet trơ ban đầu để tối đa hóa tương tác giữa các tiểu phân bột và pellet nhân. Có tác giả cho rằng tỷ lệ tối ưu nên là 1 : 100. Ví dụ, kích thước trung bình của nhân pellet trơ là 600 Ịxm thi kích thước tiểu phân trung bình của bột dược chất được chọn là 6 µm.

Khả năng thấm ướt (wettability) của bột (đo bằng góc tiếp xúc) là một yếu tố ảnh hưởng trực tiếp đến sự tương tác thành công của tiểu phân bột với dịch tá dược dính. Góc tiếp xúc càng nhỏ thi càng thuận lợi cho sự thấm tá dược dính; với các dược chất sơ nước, góc tiếp xúc lớn thì trong thành phần công thức cần có thêm một tỷ lệ thích hợp chất diện hoạt như natri lauryl sulfat, polysorbat…, để giảm góc tiếp xúc, làm cho các tiểu phân bột dễ thấm dịch tá dược dính, nhanh chóng hình thành “cầu nối lỏng” giữa tiểu phân bột với bề mặt pellet nhân, rồi được làm khô để hình thành “cầu nối rắn”.

Khả năng trơn chảy (flowability) của khối bột (xác định bằng chỉ số Carr) có ảnh hưởng trực tiếp đến độ đồng nhất về liều lượng bột được tiếp vào nồi bao trong mỗi chu kỳ bồi dần: Do các bột để bồi dần có kích thước tiểu phân cỡ micromet, nên dưới tác động của lực ma sát nội và lực hâp dân giữa các tiêu phân làm cho bột ươn chảy rât kém, nhất là khi thực hiện tiếp bột tự động vào thiết bị bồi. Vì thế, cần phải cải thiện khả năng ươn chảy của khối bột bằng cách thêm vào thành phần bột các tá dược ươn chảy như silic dioxyd keo, talc, với tỷ lệ thích hợp cho từng công thức bào chế.

Một yếu tố quan ưọng khác ảnh hưởng đến quá trình bồi dần từ bột lên pellet nhân là loại và lượng tá dược dính lỏng: Dịch tá dược dính phải có độ nhớt và khả năng dính thích hợp để kết dính tốt các tiểu phân dược chất với nhân pellet ưong quá trình bồi dần, đồng thời phải đảm bảo tốc độ giải phóng dược chất từ sản phẩm pellet thu được. Sử dụng tá dược dính mạnh với nồng độ cao có thể trì hoãn quá trình giải phóng dược chất từ pellet, vì vậy, cần phải nghiên cứu chọn được loại tá dược dính và nồng độ tá dược dính lỏng thích họp cho từng công thức bào chế pellet.

Ảnh hưởng của các thông số kỹ thuật:

Các thông số kỹ thuật được thiết lập trong quy trình bồi dần có ảnh hưởng trực tiếp đến hiệu suất bồi dần từ bột, vi thế, phải được nghiên cứu xác định cho phù hợp với mỗi công thức và quy mô sản xuất, bao gồm:

Lượng tá dược dính lỏng được phun vào khối pellet nhân ở mỗi chu kỳ sao cho vừa đủ thấm ướt toàn bộ bề mặt khối pellet nhân đang chuyển động trong thiết bị. Nếu phun thừa tá dược dính sẽ gây bết dính các pellet nhân lại với nhau, thậm chí có thể gây dính bết pellet với thành thiết bị.

Lượng bột tiếp vào thiết bị mỗi lần sau khi phun tá dược dính phải được xác định là vừa đủ bám dính đều thành một lóp lên bề mặt đã thấm ướt của nhân pellet. Nếu lượng bột tiếp vào thừa thì phần bột thừa không bám dính được lên bề mặt nhân sẽ bị cuốn theo dòng khí thải hoặc đóng bánh trên bề mặt thiết bị và có thể tự kết dính với nhau tạo ra các nhân mói có kích thước khác nhau. Và khi quá trình bồi dần tiếp theo sẽ cho sản phẩm là các pellet rất không đồng nhất về kích thước.

Áp suất phun dịch tá dược dính, vị trí vòi phun, khoảng cách từ vòi phun dịch tá dược dính đến bề mặt khối nhân đang chuyển động trong thiết bị cũng là những thông số kỹ thuật cần được thiết lập cho phù họp với từng quy mô sản xuất.

Tốc độ quay của nồi bao quá chậm hay quá nhanh cũng ảnh hưởng rất lớn đến quá trình bồi dần từ bột: Tốc độ quay chậm làm các nhân pellet thấm dịch tá dược dính dễ bết dính với nhau, tốc độ quay nhanh quá sẽ tăng lực chia cắt làm cho các tiểu phân bột vừa bám dính lỏng lẻo trên bề mặt nhân pellet bị tách ra, khó hình thành được lớp bột mong muốn. Tốc độ quay thích họp của nồi bao thay đổi theo quy mô sản xuất và được thiết lập phù họp với từng kiểu thiết bị.

Nhiệt độ và lưu lượng của khí thổi vào thiết bị có ảnh hưởng trực tiếp đến nhiệt độ của khói nhân pellet, cũng như tốc độ bay hơi dung môi từ tá dược dính. Khi nhiệt độ của khí thổi vào quá cao, quá trình làm khô nhanh quá mức cần thiết gây tăng ma sát giữa các tiểu phân, làm giảm khả năng kết dính của các tiểu phân bột với pellet nhân.

Với kỹ thuật bồi dần từ dung dịch/hỗn dịch

Trong quá trình bào chế pellet bằng kỹ thuật bồi dần từ dung dịch/hỗn dịch cũng có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất và chất lượng của sản phẩm [16]:

Tốc độ hình thành pellet phụ thuộc vào mức độ xuất hiện của các nhân trong vùng phun sương, khả năng bám dính và thấm ướt của giọt chất lỏng lên bề mặt nhân, hàm lượng chất rắn có trong dung dịch/hỗn dịch đem phun, tốc độ phun dịch, nhiệt độ và dung lượng khí nóng thổi vào…

Phải điều chỉnh đồng bộ các thông số kỹ thuật như tốc độ phun dung dịch dược chất/hỗn dịch dược chất với tốc độ thổi khí và nhiệt độ của khí thổi vào, đủ để dịch thuốc bám dính đều lên bề mặt của các nhân pellet, đủ để dung môi bay hoi tạo thành lớp dược chất bao lấy nhân pellet nhưng không gây bết dính các pellet với nhau.

Khi dung dịch hay hỗn dịch dùng để bồi dần được phun ra từ đầu vòi phun dưới áp lực khí nén thành các giọt nhỏ như giọt sương mù, hướng đến bề mặt pellet nhân. Trong quá trình di chuyển, dưới tác động của dòng khí nóng, một phần dung môi bị bay hơi, làm tăng nồng độ chất tan trong giọt, các giọt trở thành nhớt hơn nên khi bám được vào mặt nhân, chúng rất khó khuếch tán đồng đều trên bề mặt nhân, tạo ra pellet với nhiều hình dạng khác nhau. Thậm chí, các giọt có thể bị khô trước khi tới được bề mặt nhân, nhất là khi sử dụng dung môi hữu cơ, tạo thành các nhân con. Để khắc phục hiện tượng này, cần phải điều chỉnh vị trí vòi phun dịch sao cho khối “sương mù hình nón” tạo ra từ vòi phun bao phủ được toàn bộ khối nhân đang chuyển động trong thiết bị với quãng đường di chuyên của các giọt mù tói bề mặt nhân đủ ngắn. Đồng thời cần pha loãng dung dịch thuốc/hỗn dịch thuốc trước khi phun.

Ví dụ về bào chế pellet bằng kỹ thuật bồi dần

Bào chế pellet ibuprofen bằng kỹ thuật bồi dần từ bột [29]:

Claudio Natstruzzi và cộng sự đã nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của thành phần công thức và các thông số kỹ thuật khi bào chế pellet ibuprofen bằng kỹ thuật bồi dần từ bột. Qua nghiên cứu thực nghiệm với nhiều công thức, các tác giả đã chọn được công thức cho khối bột bồi dần có khả năng trơn chảy tốt và dịch tá dược dính có khả năng kết dính tốt để bào chế pellet ibuprofen là:

Ibuprofen (bột siêu mịn)	4 kg
Natri lauryl sulfat	30 g
Silic dioxyd keo (Syloid 244)	20 g
Polyvinyl pyrolidon (PVP K30)	315 g
Nước tinh khiết	2,4 kg
Pellet trơ (d ~ 600 pm)	8 kg

Ibuprofen, natri lauryl sulfat và Syloid 244, được trộn thành bột kép đồng nhất, rây qua rây cỡ mắt rây 200 ịim; hỗn họp bột trơn chảy và thấm ướt tốt.

Hòa tan PVP K30 trong nước thành dung dịch tá dược dính.

Thiết bị sử dụng là nồi bao có thiết bị tiếp bột tự động (GS coating pan, Italy), được vận hành với các thông số kỹ thuật được thiết lập phù họp với công thức bào chế đã chọn là:

Khối lượng pellet nhân nạp vào nồi bao	8 kg
Tốc độ quay của nồi bao	20 vòng/phút
Nhiệt độ của khối nhân pellet	35- 36 °C
Tốc độ tiếp bột	182 g/phút
Tỷ lệ bột/tá dược dính	0,8

Sản phẩm thu được là các pellet ibuprofen có dạng hình cầu có bề mặt và mặt cắt gồm nhiều lóp bồi như Hình 36, có hàm lượng ibuprofen 18,4%. Hiệu suất của quy trình bào chế là 96,8%.

Bào chế pellet indomethacỉn giải phóng kẻo dài [15]:

S. Eskandari và cộng sự đã nghiên cứu bào chế pellet indomethacin giải phóng kéo dài với quy trình bào chế được thực hiện qua 2 giai đoạn: Bào chế pellet indomethacin bằng kỹ thuật bồi dần từ bột, rồi thực hiện bao màng kéo dài giải phóng để thu được pellet indomethacin giải phóng kéo dài.

Công thức bào chế được chọn:

Giai đoạn bồi dần từ bột:

Indomethacin (bột siêu mịn)	400 g
Talc	61 g
Pellet trơ (d ~ 600 pm	500 g
Dung dịch HPC 6 cP 8%	400 ml

Indomethacin bột siêu mịn và talc trộn thành bột kép, rây qua rây 200 ịim, được hỗn họp bột để bồi dần tạo pellet indomethacin.
Dung dịch hydroxy propyl cellulose (HPC) 8% là dịch tá dược dính để bồi dần từ bột tạo pellet indomethacin.

Pellet indomethacin sau đó được bao màng kéo dài giải phóng với dịch bao có thành phần như sau:

Hỗn dịch Eudragit NE 30D	37,5 g
Natri lauryl sulfat	1,8 g
Opadry® (Opadry® có chứa hypromelose 6 cP, PEG 400 và PEG 8000)	7,5 g

Quá trình bồi dần từ bột sử dụng thiết bị tạo hạt (Freund CF granulator, Nhật Bản) với các thông số kỹ thuật được xác định là:

Tốc độ quay	200 vòng/phút
Tỷ lệ bột/pellet trơ	1/1
r r m /\ 4 A J • A 1 /\ 1 Toe độ tiep bột	10 g/phút
Nhiệt độ khí thổi vào	34 -35°c
Tốc độ thổi khí	71-80 m3/giờ
Đường kính vòi phun dịch	1 mm
Áp suất phun tá dược dính	2 bar
Tốc độ phun dịch tá dược dính	2,2 g/phút

Kết quả đã bào chế được pellet indomethacin giải phóng kéo dài với các đặc tính: Pellet hình cầu, trên 92% pellet có kích thước trong khoảng 1,18 – 1,40 mm, hàm lượng indomethacin tương ứng với 75 mg trong 150 mg pellet (định lượng bằng phương pháp HPLC). Thử nghiệm hòa tan sử dụng thiết bị cánh khuấy, tốc độ quay 75 vòng/ phút, môi trường hòa tan 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,2 ở nhiệt độ 37 ± 0,5°c, mẫu thử là lượng pellet chứa tương ứng 75 mg indomethacin, định lượng dược chất hòa tan bằng HPLC. Kết quả thử hòa tan cho thấy, pellet bào chế được có khả năng giải phóng dược chất tương tự như thuốc đối chiếu Indocid® giải phóng kéo dài 12 giờ, với hệ số tương đồng Ỉ2 (similarity factor) là 50,7.

Bào chế pellet lansoprazol bao tan ở ruột [23]:

Luong A. Q. và cộng sự đã nghiên cứu bào chế pellet lansoprazol bao tan ở một qua 3 giai đoạn: Pellet lansoprazol được bào chế bằng kỹ thuật bồi dần từ dung dịch, sau đó pellet lansoprazol được bao cách ly để ổn định dược chất và sau cùng pellet đã bao cách ly được bao màng tan ở một.

Công thức bào chế được chọn:

Dung dịch lansoprazol dùng để bồi dần lên pellet trơ được pha theo công thức sau:

Lansoprazol	20,0 g
Hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC El 5)	8,0 g
Alcol polyvinylic	2,0 g
Dinatri hydrophosphat	20,0 g
Lutrol FI27 (Poloxamer 407)	1,5 g
Talc	8,0 g
Dung dịch đệm phosphat pH 6,8	351 ml
Pellet trơ (Suglets)	150,0 g

Pellet lansoprazol được bao màng cách ly, đến bề dày màng bao tương ứng với 7 5% khối lượng pellet nhân, bằng dịch bao màng có thành phần sau:

Alcol polyvinylic	5,0%
Polyethylen glycol 6000	1,5%
Lutrol F127 (Poloxamer 407)	1,0%
Titan dioxyd	2,0%
Talc	2,0%
Dung dịch đệm phosphat pH 6,8	100,0%

Sau khi hoàn thành bao cách ly, pellet lansoprazol tiếp tục được bao tan ở ruột, đến bề dày màng bao đạt 35,1% khối lượng pellet nhân, bằng dịch bao (là công thức tối ưu qua nghiên cứu tối ưu hóa công thức màng bao tan ở ruột) có thành phần như sau:

Eudragit LI00	7,5%
Triethyl citrat	20,0%
Talc	46,2%
Titan dioxyd	20,0%
Ethanol/nước tinh khiết (3/1)	100,0%

Quá trình bồi dần từ dung dịch để bào chế pellet lansoprazol được thực hiện trong thiết bị bao tầng sôi (Diosna Minilab, Đức) với các thông số kỹ thuật được xác định là:

Nhiệt độ khí vào	50°c
Độ mở cửa gió	90%
Tốc độ phun dịch	4,8 – 6,6 ml/phút
Đường kính vòi phun	1 mm
Áp suất phun dịch	1,5 – 2,0 bar

Kết quả đã bào chế được pellet lansoprazol có các đặc tính sau: Pellet hình cầu, bề mặt nhẵn, kích thước 0,85 – 1,20 mm, hàm lượng dược chất 8,26% ± 0,35%. Thử nghiệm hòa tan in vitro với thiết bị hòa tan cánh khuấy, tốc độ quay 75 vòng/phút, nhiệt độ môi trường hòa tan 37 ± 0,5°c, 60 phút trong dung dịch acid hydrocloric 0,1N và 60 phút tiếp theo trong môi trường đệm phosphat pH 6,8; so sánh với thuốc đối chiếu Gastevin® 30 mg (viên nang chứa pellet lansoprazol bao tan ở ruột), thu được kết quả như biểu diễn bằng đồ thị ở Hình 37, với giá trị f2 là 56,62.

Kỹ thuật phun sấy

Phun sấy (spray drying) là kỹ thuật được sử dụng thành công trong nhiều ngành công nghiệp. Trong công nghiệp dược phẩm, từ những năm 1940, phun sấỵ đã được ứng dụng đê sản xuất nhiều dược chất và tá dược làm nguyên liệu sản xuât thuốc.

Phim sấy được xem là một kỹ thuật làm khô thuận lợi đối với các nguyên liệu sinh học không ổn định với nhiệt như các enzym, các protein dược phẩm mà hầu như không bị mất hoạt tính. Phun sấy cũng là kỹ thuật làm khô nhanh và thuận lợi trong bào chế các cao khô dược liệu từ dịch chiết dược liệu. Phun sấy cũng là kỹ thuật thích hợp để bào chế các bột thuốc vô khuẩn để tiêm, để hít…

Phun sấy ngày càng được sử dụng nhiều trong nghiên cứu phát triển các tá được chịu nén như lactose, cải thiện tính trơn chảy của hạt trong bào chế viên nén, cải thiện độ tan trong nước của các dược chất ít tan, qua đó cải thiện sinh khả dụng của thuốc và phát triển các dạng thuốc giải phóng biến đổi có cấu trúc đa đơn vị.

Thêm vào đó, có một số quy trình bào chế/sản xuất thuốc có thể hoàn thành chỉ với “một bước” trong thiết bị phun sấy như: Bào chế bột siêu mịn để hít, bào chế micropellet/ví cầu/vi nang… [18].

Về nguyên tắc, quá trình phun sấy có thể được tóm tắt như sau: Trước hết, dung dịch hoặc hỗn dịch dược chất và các tá dược được bơm và phun liên tục qua một ^ vòi phun có đường kính thích hợp nhờ áp lực của dòng khí nén cùng chiều với dòng chất lỏng, biến dịch lỏng thành các giọt nhỏ (droplets) trông như đám sương mù. ^ giọt lỏng gặp luồng không khí nóng cùng thổi vào buồng sấy của thiết bị phun sây, ^ cho dung môi trong các giọt chất lỏng bay hơi rất nhanh (trong vòng 5-10 giây) thoát ra ngoài theo dòng khí thải để lại các micropellet/vi câu/vi nang khô rơi vào phận chứa sản phẩm của thiết bị phun sấy.

Trong quá trình phun – sấy, các giọt sương mù tiếp xúc với luồng khí nốtiể .. cho quá trình bay hơi và chuyển trạng thái xảy ra đồng thời. Tốc độ của quá phụ thuộc vào nhiệt độ, độ ẩm và tốc độ chuyển dời của luồng khí bao quanh <#c Kị sương mù. Khi dung môi bay hơi đến một mức độ nào đó, lóp dịch trên bề mặt &c jjịi sẽ đạt tói trạng thái quá bão hòa và bắt đầu hình thành các tiểu phân rắn. Những tiểu phân này được giữ lại với nhau nhờ lực mao quản do có mặt của pha lỏng và sau đó dần được thay thê băng các cầu nối rắn. Quá trình nàv cứ tiếp diễn, hình thành một lớp vỏ xôp trên bê mặt của các giọt. Bê dày của lớp vỏ xop tăng dân, cản trở sự thoát dung môi từ bên trong giọt ra bên ngoài, đông thời do quá trình truyền nhiệt làm cho áp suất hơi bên trong giọt tăng lên. Nêu nguyên liệu tạo thành lớp vỏ có độ dẻo nhất định thì lớp vỏ sẽ giãn ra đê giảm bớt sức căng trong lòng giọt, sau đó có thể tạo lỗ thủng trên lớp vỏ cho hơi và chât lỏng thoát ra ngoài. Nếu lớp vỏ giòn thl quá trình trên có thể dẫn đến phá vỡ giọt tạo ra bụi khô [16].

Quá trình hình thành các micropellet vi tiểu phân hình cầu trong quá trình phun sấy có thể mô tả bằng sơ đồ sau đây (Hình 38):

Phun sấy thường cho các sản phẩm micropellet có hình dạng gần như hình cầu, với kích thước đồng nhất, trơn chảy tốt, chịu nén tốt, tỷ trọng thấp, độ tan của dược chất tốt hơn. Các đặc tính trên của micropellet phụ thuộc vào thành phàn, tính chất vật lý của dịch đem phun sấy; phụ thuộc vào thiết bị và các thông so của thiết bị được thiết lập khi vận hành phun sấy.

Tá dược thường dùng trong kỹ thuật phun sấy

Các dung môi:

Nguyên liệu đem phun sấy phải là dịch lỏng, đó có thể là dung dịch/hỗn dịch/nhũ tương. Muốn pha chế được các dung dịch/hỗn dịch/nhũ tương để phun sấy cần phải sử dụng các dung môi thường dùng ừong bào chế thuốc như nước tinh khiết, nước cất, ethanol và các dung môi hữu cơ khác. Các dung môi sử dụng trong công thức bào chế micropelleưvi tiểu phân phải phù họp với đặc tính của dược chất và tá dược có trong công thức mang phun sấy.

Các tá dược polyme:

Phải xuất phát từ mục đích bào chế micropellet mà chọn polyme hay hỗn họp polyme thích hợp:

Với mục đích bào chế micropellet để cải thiện độ tan, tốc độ hòa tan và sinh khả dụng của các dược chất ít tan trong nước theo cơ chế tạo hệ phân tán rắn thì phải sử dụng các polyme thân nước như: các dẫn chất của cellulose, các polyethylen glycol có khối lượng phân tử cao, polyvinyl pyrolidon… Cũng có thể kết họp các polyme vói các chất diện hoạt, để thu được sản phẩm phun sấy là các hệ phân tán rắn hai, ba hay thành phần.

Nếu muốn bào chế micropellet tan ở ruột thì phải sử dụng các polyme bao ta ruột như cellulose acetat phthalat, Eudragit L, Eudragit s..: ừ

Trường hợp bào chế micropellet giải phóng kéo dài, cần phải lựa chọn các poỊw có khả năng tạo côt ăn mòn hoặc cồt khuêch tán như Eudragit RL, Eudragit Rs cellulose…

Các tả dược khác:

Để chống dính trong quá trình phun sấy, trong rất nhiều trường hợp, cần phải pỊ](ý hợp vào thành phần của dịch đem phun sấy các tá dược có vai trò làm tron và choQo dính. Có thể dùng Aerosil, talc,…

Để ổn định dược chất và để sản phẩm phun sấy có được các đặc tính mong muốn trong nhiều trường hợp cần có thêm các chất chống oxy hóa, các chất điều chỉnh pH các chất diện hoạt…

Quy trình hào chế micropellet bằng kỹ thuật phun sấy

Quy trình bào chế micropellet bằng kỹ thuật phun sấy có 2 giai đoạn (Hình 39):

Bào chế dịch để phun sấy:

Tùy theo tính chất của dược chất, dung môi và các thành phần tá dược có tronể công thức dịch phun mà thực hiện các bước pha chế dung dịch thuôc hoặc pha chê 1° dịch thuốc hoặc pha chế nhũ tương thuốc (D/N), để thu được sản phẩm trung gi&11 ^ dịch lỏng mang phun sấy.

Tiến hành phun sấy dịch đã pha chế:

Đối với mỗi công thức, phải nghiên cứu xác định được các thông số kỹ thuật thíc^ị cho quá trình phun sây bao gồm: Chọn vòi phun có đường kích lô phun thích hợp, tốc độ tiếp dịch liên tục cho vòi phun, áp suất phun dịch, nhiệt độ và dung lượng không khí thổi vào buồng sấy, sao cho thu được sản phẩm phun sấy đạt yêu cầu chất lượng dự kiến.

Thiết bị phun sấy

Quá trình phun sấy được thực hiện bằng các thiết bị phun sấy. Có nhiều loại thiết bị phun sấy có công suất phun sấy phù hợp với quy mô nghiên cứu hoặc quy mô sản xuất.

Hình 40 là ảnh của một thiết bị phun sấy mini dùng cho phòng thí nghiệm để nghiên cứu phát triển các sản phẩm phun sấy.
Thiết bị phun sấy gồm nhiều bộ phận cấu thành (Hình 41):

Một trong những bộ phận cổ hến quan trực tiếp đến quả trình phun sấy là vòi phun dịch. Có nhiều kiểu vòi phun dịch như: vòi phun/đĩa phùn quay tròn (rotary atomizer) tạo giọt bằng năng lượng ly tâm; vòi phun hai pha long (two-fluid nozzle) sử dụng năng lượng khí nén để phun dịch; và thông dụng hơn là vòi phun dịch áp suất (pressure nozzle).

Bơm cấp dịch phun sấy cũng có nhiều loại như bơm hút chân không, bơm nhu động; dùng để cấp dịch liên tục cho quá trình phun sấy.

Bộ phận cấp gió nóng cho buồng sấy có thể được thiết kế thổi cùng chiều dịch phun ra hoặc thổi ngược chiều với dòng dịch phun ra.

Buồng sấy phải có đủ dung tích sao cho “đám mù” phun ra có đủ thời gian tiếp xúc với không khí nóng nên thường có 2 kiểu buồng sấy: chiều cao của buồng dài hơn nhiều so với đường kính, hoặc đường kính rộng với chiều cao ống trụ ngắn.

Hiện có nhiều loại thiết bị phun sấy được thiết kế chi tiết rất khác nhau, có hệ thống điều khiển tự động, đáp ứng đủ tiêu chuẩn chất lượng cho nhiều loại sản phẩm dược phẩm, được bào chế, sản xuất bằng kỹ thuật phun sấy.

Một số yếu tố ảnh hưởng đến đặc tính của micropellet phun sẩy

Có một số yếu tố cần được kiểm soát trong quá trình phun sấy để thu được sàn phẩm đạt chất lượng đồng nhất và hiệu suất phun sấy cao [18]:

Độ nhớt của dịch phun: Dịch phun cần được điều chỉnh có độ nhớt thích hợp để thuận lợi cho quá trình phun tạo giọt. Nếu dịch đem phun có độ nhớt quá cao thì có thể giảm độ nhớt bằng cách thêm dung môi hoặc giảm tỷ lệ polyme có trong dịch phun.

Tỷ lệ chât răn trong dịch phun cũng cân được nghiên cứu xác định phù hợp với từng công thức, tối đa có thể đến 50 – 60%. J , >I

Đường kinh của vòi phun, áp suất phun dịch, tốc độ tiếp dịch phun cần được lựa chọn và thiết lập phù họp với loại thiết bị, với nhiệt độ và dung lượng khí nóng thổi vào buồng sấy, sao cho dung môi có trong các giọt lỏng phun ra kịp bay hoi khi di chuyển trong buồng sấy, tạo thành các tiểu phân rắn, mà không bị bết dính với nhau, bết dính vói thành buồng sấy hoặc có dịch lỏng ở đáy buồng sấy do dung môi không kịp bay hơi.

Áp suất phun cao sẽ tạo ra các giọt phun ra có đường kính nhỏ, làm tăng tổng diện tích bề mặt bay hoi của các giọt, quá trình sấy khô thuận lợi hơn. Ngược lại, áp suất phun thấp sẽ cho hiệu quả ngược lại.

Tốc độ tiếp dịch quá nhanh có thể vượt quá khả năng sấy của thiết bị cũng sẽ không thu được sản phẩm như mong muốn. Ngược lại tốc độ tiếp dịch chậm sẽ làm giảm năng suất phun sấy.

Nhiệt độ và dung lượng khí nóng thổi vào buồng sấy cao, khả năng sấy khô sẽ cao hon. Nhưng nhiệt độ cao có thể gây phân hủy dược chất và các thành phần khác có trong micropellet.

Ví dụ về bào chế micropelleưvi tiểu phân bằng kỹ thuật phun sấy

Bào chế hệ phân tán rắn của artemisinin [5]:

Artemisinin là dược chất được sử dụng trong điều trị sốt rét, thuốc có tác dụng § trên thể hồng cầu của ký sinh trùng sốt rét. Nhưng artemisinin rất ít tan trong nước, sinh khả dụng theo đường uống rất thất thường, tỷ lệ tái phát sau điều trị cao. Vì vậy, các tác giả đã nghiên cứu cải thiện khả năng hòa tan của artemisinin, cải thiện sinh khả dụng của thuốc bằng cách chế tạo hệ phân tán rắn của artemisinin trước khi đưa vào dạng thuốc.

Qua nghiên cứu sàng lọc, đã xây dựng được công thức bào chế hệ phân tán rắn của artemisinin bằng kỹ thuật phun sấy có thành phần như sau:

Artemisinin	50,0 g
Eudragit LI 00	50,0 g
Hydroxy propyl methyl cellulose	2,5 g
Polyethylen glycol 6000	2,5 g
Tween 20	2,5 g
Aerosil	1,0 g
Ethanol 90%	500 ml

Tiến hành hòa tan Eudragit LI00, hydroxy propyl methyl cellulose, polyethylen glycol, Tween 20 trong ethanol, cho artemisinin vào hòa tan, phân tán Aerosil vào dung dịch và khuấy trộn liên tục bằng máy khuấy từ trong khi phun dịch.

Thực hiện phun sấy bằng máy phun sấy Lab-Plant SD-SD05 (England) với các thông số kỹ thuật đã lựa chọn dưới đây:

Đường kính vòi phun	1 mm
Áp suất phun	0,4 bar
Nhiệt độ không khí thổi vào	75°c
Tốc độ thổi gió	50 m3/giờ
Tốc độ tiếp dịch phun	8,5 ml/phút

Sản phẩm phun sấy thu được là bột khô tơi, hình ảnh quan sát dưới kính hiển vi quang học là các hạt hình cầu hoặc gần như hĩnh cầu. Đánh giá khả năng hòa tan của artemisinin từ hệ thu được bằng thử nghiệm hòa tan sử dụng máy cách khuấy, tốc độ khuấy 75 vòng/phút trong môi trường acid hydrocloric 0,1N pH 1,2 và đệm phosphat pH 7,2 ở nhiệt độ 37 ± 0,5°c. Kết quả cho thấy, mức độ hòa tan artemisinin từ sản phẩm phun sấy so với artemisinin nguyên liệu đã tăng lên 2 lần trong môi trường acid và 2,7 lần trong môi trường pH 7,2.

Sơ bộ đánh giá sinh khả dụng ỉn vivo theo đường uống của viên nang chứa hệ phun sấy được bào chế như trên (tương đương 250 mg artemisinin) và viên nang chứa 250 mg artemisinin nguyên liệu, trên 7 người tình nguyện khỏe mạnh, thử chéo, ngẫu nhiên. Từ đường cong nồng độ artemisinin trong huyết theo thời gian, đã xác định được AƯC và Cmax sau khi uống viên nang chứa hệ phun sấy cao hơn AUC và Cmax sau khi uống viên nang nguyên liệu, tương ứng là 2,4 lần và 2,1 lần.

Bào chế vi tiểu phân spironolacton [47]:

Bảng 5. Tỷ lệ các thành phần trong các công thức vi tiểu phân spỉronolacton

CT hệ	Tỷ lệ phối hợp các thành phần
	Spironolacton	Gelucire 5	Aerosil
A	1	1	1
B	1	2	2
C	1	3	1
D	2	2	1
E	2	3	3

Spironolacton là thuốc lợi tiểu đường uống có sinh khả dụng thất thường do dược chất rất ít tan trong nước và hòa tan không hoàn toàn trong đường tiêu hóa. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh là có thể cải thiện sinh khả dụng của thuốc nếu cải thiện được độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất trước khi đưa vào dạng thuốc. Vì vậy, Yassin và cộng sự đã nghiên cứu bào chế hệ vi tiểu hân của spừonolacton với chất mang Gelucire 50 (stearyl macro glycerid) và Aerosil theo các công thức có tỷ lệ các thành phần như ghi ở Bảng 5.

Trình tự bào chế:

Hòa tan hoàn toàn spừonolacton (SP) và Gelucire 50 trong một thể tích vừa ểủ diclomethan, phân tán Aerosil vào dung dịch vừa pha, thu được hỗn dịch đồng nhất đê phun sấy.

Hỗn dịch được phun sấy bằng máy phun sấy mini Buchi (Thụy Sĩ) với các thông số kỹ thuật được lựa chọn như sau:

Đường kính vòi phun	Dùng vòi phun chuẩn của máy
Áp suốt phun (không khí nén)	4 psi
Tốc độ tiếp dịch	5 ml/phút
Nhiệt độ không khí thổi vào	42°C
Nhiệt độ không khí thoát ra	32°C

Sản phẩm phun sấy thu được là các tiểu vi phân có đường kính < 10µm, hiêu suất vi nang hóa > 90%, hiệu suất phun sấy đạt > 70%.

Kết quả thử hòa tan thực hiện với các mẫu vi tiểu phân chứa tương đương 25 mg spironolacton, trong môi trường 1000 ml acid hydrocloric 0,1N ở 37 ± 0,5°c, máy cánh khuấy, tốc độ quay của cánh khuấy 75 vòng phút, thu được kết quả như biểu diễn bằng đồ thị Hình 42.

Kết quả thử nghiệm cho thấy, tất cả các hệ vi tiểu phân phun sấy thu được đều có tốc độ hòa tan dược chất rất nhanh trong 5 phút đầu và mức độ hòa tan cũng cao hơn nhiều lần so với spừonolacton nguyên liệu.

Kỹ thuật phun đông tụ

Phun đông tụ (spray congealing) là một kỹ thuật bào chế micropellet, trong đó dược chất được hòa tan hoặc được phân tán trong dịch nóng chảy của các tá dược như gôm, sáp, acid béo, alcol béo hoặc các polyme nhiệt dẻo và được phun vào trong buồng hoặc tháp không khí, mà tại đó nhiệt độ được giữ thâp hơn diêm nóng chảy của các thành phần có trong công thức, tạo ra sản phẩm đông tụ là các micropellet hình cầu. Nhiệt độ của tháp không khí lạnh phụ thuộc vào diêm đông đặc của sản phâm [16], [34].

Khác với phun sấy, phun đông tụ là một quy trình bào chế không sử dụng dung môi. Vì vậy, quy trình sản xuất thường ngắn hơn, do không có quá trình bay hơi dung môi, không có tương tác dược chất dung môi, không có quá trình sấy khô. Sản phẩm micropellet có thể có cấu trúc vi càu hoặc vi nang, trong đó dược chất được hòa tan hoặc được nhúng trong cốt tá dược lipid hoặc polyme, có dạng hình cầu, không có lỗ xốp, chắc, bề mặt nhẵn, trơn chảy tốt [9].

Sản phẩm micropellet thu được có thể đáp ứng mô hình giải phóng dược chất ngay hoặc giải phóng dược chất có kiểm soát, tùy thuộc vào tính chất lý hóa của dược chất và các thành phần tá dược khác nhau có trong công thức của dịch đem phun đông tụ.
Điều kiện có thể áp dụng kỹ thuật phun đông tụ để bào chế micropellet là dược chất phải ổn đinh ở nhiệt độ làm nóng chảy các thành phần có trong công thức phun đồng tụ.

Kỹ thuật phun đông tụ đã được nghiên cứu thực hiện thành công với nhiều du chât như: clarithromycin, indomethacin, felodipin, propafenon hydroclorid, meloxicac verapamil hydroclorid, theophylin, carbamazepin, diclofenac, glimepirid… [48].

Tả dược thường dùng trong phun đông tụ

Các tá dược sử dụng trong phun đông tụ có thể chia thành 2 nhóm là: (1) KhóỉỊỊ các tá dược/chất mang thân dầu, thường dùng để tạo cốt kiểm soát giải phóng của ca dược chất dễ tan trong nước, áp dụng trong bào chế các micropellet giải phóng kéo dài (2) Nhóm các tá dược/chất mang thân nước, thường áp dụng ừong bào chế các micropellet có cấu trúc là hệ phân tán rắn của các dược chất ít tan trong nước, dể làtn tăng khả năng hòa tan và cải thiện sinh khả dụng của các dược chất đó [48].

Các nguyên liệu là các chất rắn ở nhiệt độ phòng nhưng khi làm nóng chảy không bị phân hủy ở nhiệt độ chảy lỏng, đều có thể sử dụng làm tá dược để bào chế micropellet bằng kỹ thuật phun đông tụ. Cụ thể là:

Các tá dược thân dầu như sáp ong, sáp camauba, dầu thực vật được hydrogen hóa một phần hay toàn phần, polyoxyl glycerid (Gelucire 55/18, Gelucire 50/13, Gelucire 44/14…), các acid béo (acid myristic, acid palmitic, acid stearic, acid behenic…), các monoacyl glycerid (glyceryl monostearat, glyceryl monooleat, glyceryl monolaurat), các diacyl glycerid (glyceryl palmitostearat, glyceryl dibehenat), các triacyl glycerid (trilaurin, tripalmitin, trimyristin, tribehenin…), các polyglycerid, các este của acid béo với PEG (PEG-6-stearat), các este của acid béo với đường sacarose (sacarose laurat, sacarose palmitat, sacarose stearat, sacarose behenat), các alcol béo.. [6], [31], [48].

Các polyme thân nước như polyethylen glycol khối lượng phân tử cao, poloxamer… [31].

Quy trình phun đông tụ

Trình tự bào chế micropellet bằng kỹ thuật phun đông tụ được thực hiện qua các bước theo sơ đồ Hình 43.

Khởi đầu quy trinh phun đong tụ la vice can cac thành phân theo công thức và đun chảy các tá dược. Có thể đun chảy trên cách thủy hoặc đun chảy bằng bép khuấy từ gia nhiệt… Nhiệt độ đun chảy thường được đặt cao hơn 10 – 15°c so với nhiêt đô nóng chảy của thành phần có nhiệt độ nóng chảy cao nhất trong hỗn họp tá dược có mặt trong công thức phun đông tụ. Tránh áp dụng nhiệt quá cao có thể gây phân hủy các chất trong quá trình đun và phối họp dược chất.

Bước tiếp theo là hòa tan hoặc phân tán dược chất vào trong hỗn hợp tá dược đã chảy lỏng cho tới khi thu được dịch chảy lỏng đồng nhất.

Khởi động thiết bị cấp không khí lạnh vào buồng làm lạnh trong khoảng thời gian thích họp, để nhiệt độ trong buồng làm lạnh đạt đến nhiệt độ có thể đông tụ ngay các giọt dịch nóng chảy được phun vào buồng làm lạnh.

Bơm dịch nóng chảy đã được chuẩn bị qua vòi phun và phun vào buồng lạnh ở nhiệt độ và áp suất phun được xác định thích họp cho từng công thức bào chê.

Trong quá trình phun đông tụ, yêu cầu phải duy trì được trạng thái chảy lỏng và trạng thái phân tán ổn định, đồng nhất của dược chất trong hỗn họp chảy lỏng trong suot quá trình phun. Có thể sử dụng thiết bị đong nhất siêu âm (ultrasound hqmogemzer) hoặc thiết bị khuấy có mức chia cắt cao (high shear mixer) đê duy trì trạng thái đong nhất của dịch đem phun [9].

Thiết bị phun đông tụ

Các thiết bị phun đông tụ được thiết kế dựa trên nguyên tắc hoạt động tương tự như thiết bị phun sấy, trong đó buồng sấy được thay bằng buồng làm lạnh (Hình 44)

Một số yếu tố ảnh hưởng đến đặc tỉnh của micropellet phun đông tụ

Yếu tố công thức:

Độ nhớt của hỗn hợp dược chất – tá dược nóng chảy (ở nhiệt độ xử lý) đem phu đông tụ ảnh hưởng rất lớn đến phân bô kích thước của micropellet thu được. Dịch CO (P nhớt cao làm tăng kích thước của micropellet thu được, dịch có độ nhớt thấp cho Ca micropellet có kích thước nhỏ hcm. Người ta nhận thây, dịch có độ nhớt 24 cP ở 55°c sg thu được các micropellet có phân bố kích thước chấp nhận được [16].

Hỗn hợp dược chất – tá dược nóng chảy có độ nhớt cao rất dễ gây tắc vòi phun dịch và cho ra các micropellet có kích thước không đồng nhất.

Khả năng giải phóng dược chất từ micropellet phun đông tụ phụ thuộc vào tỷ lẻ dược chất, dược chất hòa tan/phân tán trong tá dược, loại tá dược sử dụng, các tá dươc phụ trợ như các chất diện hoạt hoặc dầu thầu dầu hydrogen hóa và kích thước của micropellet [16].

Các thông số kỹ thuật:

Nhiệt độ: Các giọt chảy lỏng phun ra từ vòi phun được hóa rắn trong quá trình di chuyển trong tháp lạnh – rộng được làm lạnh bằng không khí lạnh khô hoặc nitrogen lỏng hoặc bể đá carbon dioxyd. Đây là bước đặc biệt quan trọng, nhất là khi hóa rắn các giọt có kích thước lớn, nếu hóa rắn không kịp chúng có thể bị biến dạng hoặc tạo thành khối đông rắn do thòi gian “bay” trong tháp lạnh không thích họp và do hóa rắn không hoàn toàn [9]. Vì vậy, cần phải điều chỉnh nhiệt độ trong tháp lạnh sao cho đủ làm dông rắn các giọt được phun ra từ vòi phun khi di chuyển trong tháp lạnh.

Tốc độ phun dịch: Tăng tốc độ phun dịch làm tăng tỷ lệ các micropellet có kích thước nhỏ và ngược lại [16].

Tốc độ làm lạnh: Một điểm rất quan trọng khi áp dụng kỹ thuật phun đông tụ ừong bào chế micropellet là trạng thái đa hình của sản phẩm thu được. Khi làm lạnh nhanh, trong quá trình tái hóa rắn, có thể hình thành dạng kết tinh không bền nên có thể ảnh hưởng đên quá trình hòa tan do bị chuyên thành dạng bên theo thời gian bảo quản [9]. Đặc biệt là các triglycerid thường kết tinh thành dạng a không bền nếu áp dụng tốc độ làm lạnh nhanh [16].

Ví dụ về bào chế micropellet bằng kỹ thuật phun đông tụ

Bào chế micropellet meloxicam [48]:

Meloxicam (Mel) là một dược chất có tác dụng chống viêm giảm đau không steroid, thực tế không tan trong nước. Để cải thiện khả năng hòa tan của dược chất này, Zaky và cộng sự đã nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn của meloxicam với các chat mang PEG 3000 và Gelucire 44/14 bằng kỹ thuật phun đông tụ theo nhiều tỷ lệ dược chất/chất mang khác nhau.

Công thức bào chế các hệ phân tán rắn của meloxicam với các chất mang được gh’ trong Bảng 6:

Bảng 6: Tỷ lệ dược chất/chất mang trong các hệ phun đông tụ và độ tan của meloxicam từ các micropellet thu được trong dung dịch đệm phosphat pH 7,4

Hệ	Tỷ lệ các thành phần (%)			Độ tan Mel (mg/ml)
	Meloxicam	PEG 3000	Gelucire 44/14
Mel	–	–	–	0,212
B1	10	90	–	1,287
B2	10	–	90	1,217
T1	10	80	10	1,346
T2	10	65	25	1,442
T3	10	45	45	1,685
T3 PM	10	45	45	0,674

Trình tự bào chế:

Đun chảy PEG 3000 và Gelucừe 44/14, phân tán bột meloxicam vào hỗn hợp chất mang đã chảy lỏng, khuấy trộn liên tục trong suốt quá trình phun đông tụ.

Tiến hành phun đông tụ, sử dụng thiết bị phùn sấy Buchi mini B290 (Thụy Sĩ). Hệ thống thiết bị phun đông tụ được làm lạnh bằng cách thổi không khí lạnh trong thời gian 10 phút cho tới khi bụồng phun kết nối với cyclone đạt nhiệt độ âm 10°c, sử dụng vòi phun được kiểm soát nhiệt độ ở 60 – 70°c, áp suất phun 1,5 bar, thu được sản phẩm phun đông tụ. Các mẫu micropellet phun đông tụ được bảo quản trong bình hút ẩm cho các nghiên cứu tiếp theọ.

Kết quả nghiên cứu các đặc tính của sản phẩm phim đông tụ cho thấy: Hệ phân tán rắn thu được là các micropellet có kích thước 75 – 85 ỊLim (xác định bằng kỹ thuật nhiễu xạ ánh sáng laser – laser light diffraction); phân tích ảnh chụp SEM cho thấy hầu như các micropellet đều có dạng hình cầu, bề mặt nhẵn; phổ nhiễu xạ tia X của các micropellet cho thấy mức độ kết tinh của meloxicam giảm trong hệ 2 thành phần và giảm nhiều hơn trong hệ 3 thành phàn so với meloxicam nguyên liệu.

Kết quả thử độ tan của meloxicam từ các mẫu nghiên cứu trong dung dịch đệm phosphat pH 7,4 ở 37°c sau 24 giờ (xem Bảng 6) cho thấy: Độ tan của meloxicam từ các micropellet cao hơn nhiều lần so với meloxicam nguyên liệu và hỗn họp vật lý cùng thành phần (T3); micropellet 3 thành phần cải thiện độ tan của meloxicam tốt hơn micropellet 2 thành phần.

Thử nghiệm hòa tan với các mẫu chứa tương đương 7,5 mg meloxicam, trong 500 ml môi trường đệm phosphat 7,4, ở nhiệt độ 37 ± 0,5°c, tốc độ cánh khuấy 5q vòng/phút; cho thấy micropellet T3 (meloxicam : PEG 3000 ị Gelucừe 44/14 ở tỳ lệ 10 : 45 : 45) có 100% dược chất được hòa tan sau 60 phút, trong khi hỗn hợp vật lý Tj PM chỉ có khoảng 50% dược chất được hòa tan và chỉ có khoảng 20% dược chất được hòa tan từ meloxicam nguyên liệu.

Độ tan và tốc độ hòa tan của meloxicam từ các micropellet được cải thiện tốt là vì micropellet có khả năng thấm ướt tốt hơn, diện tích bề mặt hòa tan cao hơn khi tiếp xúc với môi trường hòa tan, đồng thòi mức độ kết tinh của meloxicam trong các micropellet giảm đi nhiều do tạo thành dung dịch rắn/hỗn dịch rắn trong hệ sau quá trình phun đông tụ.

Bào chế micropellet paracetamol [31]:

Hongyi Ouyang và cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng của lipid phối hợp với sáp parafin đến tính chất lưu biến, đặc tính bề mặt và khả năng giải phóng dược chất từ các micropellet được bào chế bằng kỹ thuật phun đông tụ, sử dụng paracetamol như là mô hình dược chất để nghiên cứu.

Các tá dược nóng chảy được sử dụng là: Sáp parafin Sasolwax 5803 (PW59), nhiệt độ nóng chảy 59°C; hỗn hợp PW59 với acid stearic (AS), nhiệt độ nóng chảy 59°C; hỗn hcrp PW59 với alcol cetylic (AC), nhiệt độ nóng chảy 50°C; hỗn họp PW59 với cetyl este (CE), nhiệt độ nóng chảy 44°C; các hỗn họp tá dược đều được phối hợp với tỷ lệ 1 : 1.

Tỷ lệ phối họp paracetamol (Tnc 168°C) trong tất cả các mẫu nghiên cứu là 20% so với tổng lượng tá dược.

Nghiên cứu sử dụng thiết bị phun đông tụ Mobile Minor 2000 (Denmark): Buồng làm lạnh có đường kính trong 0,80 m, chiều cao 0,86 m, được duy trì ở nhiệt độ 10°c trong suốt quá trình phun đông tụ; dùng vòi phun đường kính 2 mm, đặt ở nhiệt độ phun 69°c (cao hơn Tnc của PW59 là 10°C), áp suất phun 0,3 bar. Dịch chảy lỏng được duy trì liên tục ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ vòi phun 5°C; tiếp dịch phun bằng bơm nhu động (peristaltic pump) với tốc độ 50 ml/phút. Kết thúc phun đông tụ thu được 4 mau micropellet của paracetamol với tá dược hay hỗn hợp tá dược như đã nêu trên.

Đánh giá đặc tính bề mặt và hình dạng của các mẫu micropellet sử dụng kính hiền vi điện tử quét (SEM) JSM-6010LV (Nhật Bản), nhận thấy: Paracetamol là các tinh thề hình gậy, kích thước khác nhau; còn các micropellet có dạng hĩnh cầu, rắn, chắc, các tinh the paracetamol đã được nhúng hoàn toàn trong cốt tá dược (Hình 45).

Kết quả phân tích giản đồ nhiệt lượng quét vi sai (DSC) các mẫu tá dược, hỗn hợp tá dược và các mẫu micropellet thu được cho thấy: Trong tất cả các giản đồ nhiệt lượng quét vi sai của các mẫu micropellet chứa 20% paracetamol đều có pic thu nhiệt tại điểm chảy của paracetamol, chứng tỏ paracetamol đã không hòa tan hoàn toàn trong cốt lípid ở thời điểm chảy lỏng và không có dạng vô định hình của paracetamol trong cot lipid (Hình 46).

Đánh giá khả năng giải phóng dược chất in vitro từ 4 mẫu micropellet phun đông tụ bằng thử nghiệm hòa tan, sử dụng thiết bị giỏ quay, tốc độ quay 100 vòng/phút, môi trường hòa tan 900 ml dung dịch đệm phosphat ở nhiệt độ 37 ± 0,5°c, khối lượng mẫu thử 1 g micropellet, định lượng paracetamol hòa tan bằng đo quang phổ uv. Kết quả thí nghiệm cho thấy cả 4 công thức micropellet đều kéo dài giải phóng dược chất (Hình 47).

Đồ thị trên cho thấy: Sau 5 giờ, có 2,9% dược chất được giải phóng từ mẫu micropellet paracetamol trong PW29, có 24,1% dược chất được giải phóng từ mẫu micropellet paracetamol trong hỗn họp PW59 : CE, có 57,6% dược chất được giải phóng từ mẫu micropellet paracetamol trong hỗn họp PW59 : AC và có 90,5% dược chất được giải phóng từ mẫu micropellet paracetamol trong hỗn họp PW59 : AS.

Như vậy, khi phối họp tá dược lipid cùng vói sáp parafin (PW59) đã cải thiện dược khả năng giải phóng dược chất từ micropellet và phụ thuộc vào tính sơ nước của lipid được phối hợp, lipid càng ít sơ nước thì khả năng cải thiện càng tốt. Tính sơ nước của CE > AC> AS (dựa trên số liệu về độ tan trong nước của chúng), vì vậy mẫu phối họp PW59 và AS có khả năng giải phóng dược chất tốt nhất trong các mẫu đã nghiên cứu.

Kỹ thuật đông lạnh

Bào chế pellet bằng kỹ thuật đông lạnh (freeze pelletization) là một phiên bản khác của phun đông tụ. Trong kỹ thuật này, một hệ gồm chất mang rắn đã đun nóng chảy, dược chất và tá dược khác được hòa tan hoặc phân tán trong chất mang chảy lỏng, được nhỏ giọt vào trong một cột có chứa chất lỏng không trộn lẫn được với giọt nóng chảy, đã làm lạnh trước; các giọt chảy lỏng khi di chuyển trong cột chất lỏng sẽ đông rắn lại thành pellet hình cầu. Tùy thuộc vào đường kính của kim nhỏ giọt, có thể bào chế các pellet có đường kính 1,0 mm đến 5,0 mm [33].

Chất lỏng “đón giọt” chứa trong cột có khả năng truyền nhiệt tốt hơn không ktí nên sản phẩm của kỹ thuật đông lạnh là các pellet hình cầu, đặc, ít hoặc không có ló xốp, đồng nhất về kích thước (phân bố kích thước hẹp) [9].’

Bào chế pellet bằng kỹ thuật đông lạnh có ưu điểm là trong quy trình bào cbe không sử dụng dung môi, không có giai đoạn làm khô và có thể được áp dụng đê ba° chế các pellet giải phóng ngay, cũng như các pellet giải phóng kéo dài.

Đã có nhiều dược chất được bào chế dưới dạng pellet bằng kỹ thuật này, ví dụ 0hư: Pellet dexamethason và theophylin giải phóng ngay sử dụng tá dược chảy lỏng là polyethylen glycol, pellet diltiazem hydroclorid sử dụng tá dược chảy lỏng tạo cốt kéo dài giải phóng là các sáp khác nhau, pellet theophylin giải phóng kéo dài sử dụng tá dược chảy lỏng tạo cốt là polyethylen glycol (PEG) kết họp với sáp… [33].

Nguyên liệu dùng trong bào chế pellet bằng kỹ thuật đông lạnh

Muốn bào chế được pellet bằng kỹ thuật đông lạnh phải có các nguyên liệu là các dược chất, tá dược theo công thức bào chế pellet và các chất lỏng “đón giọt” để nạp vào cột của thiết bị đông lạnh.

Ngoài dược chất và các tá dược khác như tá dược độn, tá dược rã, chất diện hoạt, tá dược kiểm soát giải phóng, được kết họp trong công thức bào chế pellet, là các tá dược tạo cốt hay chất mang nóng chảy (Bảng 7).

Bảng 7. Tính chất vật lý của một số chất mang nóng chảy thường dùng trong bào chế pellet bằng kỹ thuật đông lạnh [33]

Chất mang	Nhiệt độ chảy (°C)	Tỷ trọng (g/cm3)	Độ nhớt (cP)
PEG 1000	37-40	1,15 -1,21; 25°c	18-22, 99°c
PEG 1500	44 – 48	1,15-1,21; 25°c	30 – 38, 99°c
PEG 4000	50-58	1,15-1,21; 25°c	126-181, 99°c
PEG 6000	55 – 63	1,15-1,21; 25°c	287 – 488, 99°c
PEG 8000	60-63	1,15-1,21; 25°c	540 -1035, 99°c
Gelucire 50/13	46-51	–	–
Gelucire 44/14	40-50	0,91, 70°c	–
Poloxamer 188	52-57	1,06, 25°c	–
PEG stearat	37-47	–	–
Glyceryl monostearat	55-60	0,88, 90°c	21, 90°c
Glyceryl palmitostearat	52-55	0,87, 90°c	17, 90°c
Xylitol	92-96	1,25, 25°c	–
Sorbitol	110-112	1,507, 25°c	–
Maltitol	148-151	–	–
Manitol	166-168	1,514, 25°c	–
Sáp carnauba	75-83	0,84, 90°c	43, 90°c
Sáp vi tinh thề	60-90	0,79, 90°c	17, 90°c
_Sáp ong	56-60	0,82, 90°c	15, 90°c
ffe>( stearylic	56-60	0,80, 90°c	8, 90°c
Brij 35	33	–	–
Brij 72	43	. –	–

Các chất mang nóng chảy thường dùng có thể là các chất thân nước hoặc các chất sơ nước hoặc kết hợp cả hai, thường có nhiệt độ nóng chảy dưới 100°c, nhằm hạn cy gây phân hủy dược chất do tác động của nhiệt độ cao trong quá trình phối hợp dược chất vào chất mang đun chảy.

Các chất lỏng “đón giọt”:

Các chất lỏng “đón giọt” để nạp vào cột của thiết bị đông lạnh yêu cầu phải hoàn toàn không trộn lẫn với các giọt chảy lỏng được đưa vào cột, có điểm đông đàc (freezing point) thấp, thích hợp nhất là nhỏ hơn -10°c và có độ nhớt tối ưu trong khoảng 4 – 40 cP ở 20°c, để có thể bào chế được các pellet hình cầu.

Nếu chất lỏng “đón giọt” có độ nhớt thấp hơn, các giọt chảy lỏng khi đưa vào cột sẽ di chuyển nhanh trong cột, bị biến dạng do di chuyển nhanh, khi đông rắn sẽ cho ra các pellet không phải dạng hình cầu hoàn chỉnh. Ngược lại, nếu chất lỏng “đón giọt” độ nhớt cao hơn, các giọt chảy lỏng khi đưa vào cột sẽ di chuyển chậm trong cột và rất có thế bị kết tụ lại với nhau trước khi đông đặc.

Dầu silicon là một trong số chất lỏng “đón giọt” thích họp nhất cho các công thức bào chế pellet có các chất mang thân nước. Trên thị trường hiện có nhiêu loại dầu silicon có độ nhớt khác nhau, chủng đều có điểm đông đặc rất thấp, trong suôt, không độc, không bị ôi khét, trơ về mặt hóa học và có tỷ trọng thấp hơn so với tỷ trọng của nhiều hệ chảy lỏng của các chất mang thân nước đã chứa dược chất. Ngoài dầu silicon, còn có nhiều chất lỏng khác được sử dụng làm chất lỏng “đón giọt” được dùng trong bào chế pellet bằng kỹ thuật đông lạnh (Bảng 8).

Bảng 8. Tính chất của một số chắt lỏng được dùng trong bào chế pellet bằng kỹ thuật đông lạnh [33]

Chất lỏng trong cột	Điểm đông đặc (°C)	Tỷ trọng (g/cm3) ờ 20 – 25°c	Độ nhớt (cP) ở 20 – 25°c
Propylen glycol	-59	1,038	58
Glycerin	17,8	1,26	>110
PEG 300	-15 đến -8	1,12	77
PEG 400	4 đến 8	1,12	101
PEG 600	15 đến 25	1,08	141
Dầu hạnh nhân	-18	0,91 -0,915	–
Acid oleic	4	0,895	26
Dầu thầu dầu	-12	0,957 – 0,968	1000
Dầu parafin	-12 đến -9	0,84 – 0,89	110-230

Quy trình bào chế pellet bằng kỹ thuật đông lạnh

Quy trình bào chế pellet bằng kỹ thuật đông lạnh được thực hiện qua các giai đoạn như mô tả ở số đồ Hình 48:

Chuẩn bị các thành phần theo công thức. Đun chảy chất mang hoặc hồn hợp chất mang ở nhiệt độ cao hom điêm chảy của thành phần có nhiệt độ nóng chảy cao nhất khoảng 5 – 10°C, hòa tan hoặc phân tán dược chất và các tá dược khác vào chất mang đã chảy lỏng, thu được dung dịch hoặc hồn dịch thuốc chảy lỏng, đồng nhất.

Đưa hệ dịch thuốc chảy lỏng vào cột của thiết bị đông lạnh dưới dạng giọt bằng bơm kim tiêm hoặc vòi nhỏ giọt có đường kính thích hợp với kích thước dự định của pellet.

Thu lấy pellet đã đông rắn, tráng, rửa để loại hết chất lỏng đón giọt khỏi sản phẩm pellet.

Thiết bị bào chế pellet bằng kỹ thuật đông lạnh

Có hai loại thiết bị, được thiết kế và vận hành dựa trên sự chênh lệch tỷ trọng các giọt hệ chảy lỏng được đưa vào cột, so với tỷ trọng của chất lỏng “đón giọt’’ trong cột, theo nguyên tắc như mô tả ở sơ đồ Hình 49.

Nhiệt độ cột của thiết bị đông lạnh được kiểm soát theo 2 phần, phần đón giọt và0 duy trì nhiệt độ từ 25°c đến 100°c, phần sau duy trì ở nhiệt độ 0°c đến -40°c bằng cách sử dụng các hỗn hợp làm lạnh như acetonitril và nước đá hoặc muối ăn và nước đa hoac aceton và nước đá, để làm đông rắn các giọt tạo thành pellet [49].

Thiết bị I:

Áp dụng để bào chế các pellet mà tỷ trọng của hệ chảy lỏng (dược chất và các tá dược theo công thức bào chế) cao hơn tỷ trọng của chất lỏng “đón giọt” nạp trong cột. Khi đó các giọt được đưa vào từ phía trên cột, các giọt sẽ tự chìm dân xuông phía dưới cột và sẽ đông rắn thành pellet ở phần đáy của cột (Hình 49, thiết bị I).

Ví dụ, khi bào chế pellet sử dụng chất mang là các nguyên liệu tan được trong nước như polyethylen glycol khối lượng phân tử cao, alcol polyvinylic, xylitol, maltose…; và chất lỏng nạp trong cột có tỷ trọng thấp như dầu silicon hoặc dâu parafin hoặc dầu thực vật [49].

Thiết bị II:

Áp dụng vói các công thức bào chế pellet mà tỷ trọng của hệ chảy lỏng thấp hơn tỷ trọng của chất lỏng nạp trong cột. Khi đó các giọt được đưa vào từ đáy cột, chúng sẽ tự nôi dần lên phía đỉnh cột và sẽ đông rắn thành pellet ở phần trên của cột (Hình 49, thiêt bị n).

Ví dụ, khi bào chế pellet với các chất mang sơ nước như glyceryl palmitostearat, glyceryl behenat, glyceryl monostearat; và sử dụng chất lỏng nạp vào trong cột có tỷ trọng cao như polyethylen glycol 400 hoặc glycerin và nước [49].

Một kiểu thiết bị khác được sử dụng để bào chế pellet bằng kỹ thuật đông lạnh là tỊjiết bị nhỏ giọt liên tục (Hình 50) để tạo giọt hệ chảy lỏng và các giọt tạo ra được đông rắn ngay bằng nitrogen lỏng.

Thiết bị này đã được sử dụng trong nghiên cứu bào chế pellet metoprolol tartrat, metformin hydroclorid, paracetamol…, với các chất mang là các acid béo có độ dài mạch carbon khác nhau [11].

Một số yếu tố ảnh hưởng đến đặc tính của pellet bào chế bằng kỹ thuật đông lạnh

Có một số yếu tố ảnh hưởng đến quá trình bào chế và đặc tính của pellet thu được bằng kỹ thuật đông lạnh [33]:

Hệ cốt chảy lỏng mang dược chất cần có độ nhớt thấp để có thể tự cắt giọt khi bơm tạo giọt và không gây tắc kim trong quá trình bom tạo giọt.

Với các công thức bào chế pellet mà dược chất và tá dược khác không hòa tan trong chất mang nóng chảy, thì cần phải phân chia dược chất và tá dược không tan đến kích thước đủ mịn để thu được hệ hỗn dịch thuốc chảy lỏng đồng nhất và có thể bơm qua được kim tạo giọt mà không gây tắc kim.

Nồng độ chất diện hoạt có mặt trong hệ dịch chảy lỏng có ảnh đến sức căng bề mặt tiếp xúc giữa giọt của hệ dịch chảy lỏng và chất lỏng “đón giọt” ở trong cột của thiết bị, nên có thể ảnh hưởng đến kích thước và hình dạng của pellet thu được.

Đường kính của kim hoặc vòi nhỏ giọt, nhiệt độ ở phần đầu cột tiếp nhận giọt đều có ảnh hưởng đến kích thước, hình dạng của pellet thu được.

Khoảng cách từ đầu kim (vị trí tạo giọt) đến bề mặt chất lỏng “đón giọt” cần được điều chỉnh sao cho các giọt đi vào cột một cách nguyên vẹn.

Tốc độ đưa giọt vào trong cột cần được xác định tối ưu, để không xảy ra hiện tượng tích hợp các của các giọt trong quá trình di chuyển trong cột, trước khi đông rắn thành pellet; đồng thời không quá chậm, làm giảm hiệu suất của quy trình bào chế.

Ví dụ về bào chế pellet bằng kỹ thuật đông lạnh

Bào chế pellet betahỉstin dihydroclorid giải phóng kéo dài [36]:

Betahistin dihydroclorid là dược chất rất dễ tan trong nước, khi uống, thuốc được hâp thu nhanh và hoàn toàn, nhưng thòi gian bán thải ngăn 3-4 giờ nên phải dùng thuốc nhiều lần ngày. Vì vậy, Shamma và cộng sự đã nghiên cứu bào chế pellet betahistin giải phóng kéo dài bằng kỹ thuật đông lạnh.

Qua nghiên cứu sàng lọc và tối ưu hóa, các tác giả đã lựa chọn được công thức bào chê pellet betahistin băng kỹ thuật đông lạnh như sau:

Betahistin dihydroclorid	19,95%
Span 80	9,95%
Glyceryl monocaprylat	0,25%
Glyceryl tripalmitat	64,85%
SiỊic dioxyd keo	5,00%

Trình tự bào chế:

Sử dụng thiết bị tự chế (kiếu thiết bị II) với cột thủy tinh borosilicat có đường kính trong 2 cm, chiều dài phần đầu 30 cm, phần làm lạnh 50 cm. Phần đầu cột có áo nhiệt duy trì ở 75°c, phần cột làm lạnh có áo giữ nhiệt duytrì ở 15°c bằng thiết bị) ** nước tuần hoàn của Italy. Cột được nạp chất lỏng “đón giọt” là dung dịch glycerin – nước tỷ lệ 80 : 20 (kl/kl).

Đun chảy các tá dược trên máy khuấy từ gia nhiệt độ 75°C, phân tán dược chất vào trong hỗn hợp tá dược chảy lỏng để thu được hỗn dịch thuốc đồng nhất. Hỗn dịch chảy lỏng được hút vào bơm tiêm thủy tinh có gắn kim và được bơm từ từ từng giọt vào đáy cột và thu lấy pellet ở đỉnh cột. Pellet được rửa bằng nước khử khoáng và để khô ở nhiệt độ phòng.

Kết quả thu được pellet hình cầu (Hình 51), đường kính 3,5 – 4mm.

Đánh giá khả năng giải phóng dược chất in vitro, sử dụng thiết bị hòa tan cánh khuấy, tốc độ khuấy 50 vòng/phút, môi trường hòa tan 250ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 N (pH 1,2) trong 2 giờ đầu, sau đó thêm 100 ml dung dịch trinatri phosphat để nâng pH lên 7,4 trong các giờ tiếp theo, nhiệt độ môi trường hòa tan 37 ± 0,5°C, định lượng dược chất hòa tan bằng đo quang phổ UV ở bước sóng 261 nm. Thu được kết quả như biểu diễn bằng đồ thị Hình 52.

Kết quả nghiên cứu cho thấy, pellet betahistin dihydroclorid được bào chế bằng kỹ thuật đông lạnh với thành phần công thức như đã nêu, đáp ứng được yêu cầu của thuốc giải phóng kéo dài 24 giờ.

Bào chế pellet metformin hydroclorid giải phỏng kéo dài [11]:

Coninck và cộng sự đã nghiên cứu sử dụng 4 acid béo bão hòa có độ dài mạch carbon khác nhau là acid myristic (MA, C14, Tnc 53°C); acid palmitic (PA, Cl6, Tnc 63°C); acid stearic (SA, Cl8, Tnc 68°C), acid behenic (BA, C22, Tnc 75°C) làm chất mang đun chảy; với dược chất là metformin hydroclorid (MET) như là mô hình dược chất để nghiên cứu.

Sử dụng thiết bị nhỏ giọt liên tục (Peira, Bỉ, Hình 50) để bào chế pellet theo trình tự:

Đun chảy các acid béo ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ nóng chảy của từng acid 30°c, cho MET vào dịch acid béo chảy lỏng, khuấy liên tục bằng máy khuấy từ ở tốc độ 350 vòng/phút với thanh khuấy từ dài 8 cm trong 15 phút. Nén hỗn dịch chảy lỏng của dược chất và acid béo trong bình chứa (với áp suất nén 1 bar) qua bầu kim nhỏ giọt được duy trì ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ nóng chảy của acid béo 30°c, kim nhỏ giọt có đường kính 0,445 mm. Tốc độ tạo giọt qua đầu kim được điều khiển bằng một van khí nén, thời gian mở van tạo giọt 0,03 giây, khoảng cách tạo giọt là 0,1 giây. Với các điều kiện như vậy, mỗi phút có khoảng 150 giọt hỗn dịch dược chất trong acid béo chảy lỏng được hình thành ở đầu kim. Từng giọt hình thành ở đầu kim được “tôi” lạnh bằng nitrogen lỏng tạo thành pellet đông rắn.

Hình 53 là ảnh chụp quá trình hình thành giọt hỗn dịch của MET phân tán trong acid béo chảy lỏng ở đầu kim nhỏ giọt, bằng máy chụp ảnh tốc độ cao.

Dưới đây là kết quả phân tích, đánh giá một số đặc tính của pellet bào chế được:

Về hình dạng và kích thước: Anh SEM cho thấy pellet thu được có dạng hình cầu k°ặc gần như hĩnh cầu, có lỗ nhỏ trên bề mặt (Hình 54).

Trạng thái kết tinh của MET và acid béo không thay đổi trong quá trình tác độĩiỊ nhiệt đun chảy và đông rắn, cũng như trong quá trình bảo quản sau 6 tháng, dựa trên cát pic đặc trưng của MET trong hình ảnh về phổ nhiễu xạ tia X.

Phân tích phổ Raman cho thấy không có sự tương tác giữa MET với các acid béo và trạng thái kết tinh của MET vẫn tồn tại sau 6 tháng bảo quản.

Đánh giá khả năng giải phóng dược chất in vitro bằng thử nghiệm hòa tan, sử dụng thiết bị cánh khuấy, tốc độ quay 100 vòng/phút, kết họp với giỏ chứa mẫu thử đế các pellet sơ nước không bị nổi lên bề mặt môi trường hòa tan; mẫu thử có chứa lượng dược chất tương đương 150 mg MET; môi trường hòa tan 900 ml nước khử ion, được duy trì ở nhiệt độ 37 ± 0,5°C; định lượng MET đã giải phóng bằng đo độ hấp thụ ở bước sóng 234 nm.

Kết quả thử nghiệm cho thấy: Với cùng tỷ lệ dược chất 30% MET trong các acid béo có mạch carbon khác nhau, có ảnh hưởng khác nhau đến khả năng giải phóng dưỢc chất từ pellet bào chế được. Acid béo có mạch carbon càng dài, càng có xu hướng dài giải phóng dược chất hơn (Hình 55).

Kết quả thử nghiệm cũng cho thấy: Phần trăm MET giải phóng từ các mẫu pellet được bào chế với cùng acid béo nhưng có tỷ lệ dược chất khác nhau cũng rất khác nhau (Hình 56).

Như vậy, có thể lựa chọn acid béo có độ dài mạch carbon thích họp, cùng tỷ lệ dược chất/chất mang thích hợp để bào chế pellet giải phóng kéo dài theo kỹ thuật đông lạnh.

Kỹ thuật đông khô với nitrogen lỏng

Bào chế pellet bằng kỹ thuật đông khô dùng nitrogen lỏng (cryo-pelletization) là kỹ thuật bào chế pellet mới, trong đó dung dịch nước hoặc hỗn dịch nước được tạo thành giọt bằng thiết bị thích họp, đưa vào trong niừogen lỏng ở -160°c đến -196°c, các giọt dịch nhanh chóng được chuyển thành các pellet đóng băng hình cầu và sau đó được làm khô bằng thiết bị đông khô thông thường. Do các pellet đóng băng là các hạt cầu có đường kính nhỏ, diện tích bề mặt lớn, tỷ trọng thấp, nên các khay chứa lớp pellet đóng băng đưa vào đông khô có thể lên tới 5 cm mà vẫn đủ khoảng trống cho nước thăng hoa trong quá trình đông khô [16].

Pellet bào chế theo kỹ thuật này thường có độ xốp rất cao. Kỹ thuật này có thể áp dụng để bào chế các pellet giải phóng ngay, pellet giải phóng ở ruột và các pellet giải phóng kéo dài [21], [34], [39].

Bào chế pellet bằng kỹ thuật đông khô với nitrogen lỏng là kỹ thuật bào chế pellet có chi phí khá cao, nhưng thích họp với các dược chất rất không bền với nhiệt và ầm [16].

Tá dược dùng trong kỹ thuật đông khô với nitrogen lỏng

Tùy theo mục đích bào chế pellet, có thể sử dụng các tá dược sau đây [16]:

Muốn bào chế các pellet giải phóng ngay có thể sừ dụng các tá dược độn như anitol, lactose; các tá dược dính như gelatin, gelatin thủy phân, polyvinyl pyrolidon.

Để đảm bảo độ cứng của pellet có thể dùng tới 20% tá dược độn, 2% tá dược dính và ‘8% nước (công thức chưa có dược chất).

Có thể thực hiện bào chế pellet có cấu trúc cốt tan trong ruột với thành phần tá dược: Acid polyacrylic 0,5%, polyethylen glycol 20.000 0,5%, polyvinyl pyrolidon 1% manitol 8% và nước 90% (công thức chưa có dược chất).

Có thể bào chế pellet giải phóng kéo dài dạng cốt với tá dược là các dẫn chất cùa collagen liên kết chéo.

Quy trình bào chế pellet bằng kỹ thuật đông khô với nitrogen lỏng

Quy trình bào chế Pellet được thực hiện qua các bước:

Trước hết, dược chất và các tá dược được pha thành dung dịch hoặc hỗn dịch thuốc, tùy theo từng công thức cụ thể. Dịch thuốc sau đó được chuyển thành các giọt thuốc và các giọt thuốc được tiếp xúc ngay một cách nguyên vẹn với nitrogen lỏng ò nhiệt độ khoảng -160°c đến -196°c. Các giọt khi tiếp xúc với niưogen lỏng, ngay lập tức sẽ đông cứng thành “băng”. Sau đó, các pellet băng được đưa vào buồng sấy của máy đông khô, nước sẽ được loại đi nhờ quá trình thăng hoa từ các pellet băng, tạo thành các pellet rắn.

Quy trình này cho phép đông lạnh ngay lập tức các giọt nhờ sự truyền nhiệt rất nhanh xảy ra giữa giọt lỏng và nitrogen lỏng. Lượng nitrogen lỏng cần thiết cho quá trình sản xuất phụ thuộc vào hàm lượng chất rắn và nhiệt độ của dung dịch hay hỗn dịch đưa vào quy trình [21].

Thiết bị bào chế pellet bằng kỹ thuật đông khô với nitogen lỏng

Thiết bị bào chế pellet bằng kỹ thuật đông khô với nitrogen lỏng có nhiều loại với công suất khác nhau phù hợp với quy mô phòng thí nghiệm hoặc quy mô sản xuất. Các thiết bị được chế tạo dựa trên nguyên tắc sau [21]:

Thiết bị gồm có:

Bộ phận/thiết bị để chuyển dung dịch/hỗn dịch thuốc thành các giọt thuốc lỏng hình cầu, roi tự do vào bình chứa nitrogen lỏng, có một băng chuyền được nhúng chìm trong nitrogen lỏng. Băng chuyền được di chuyển với tốc độ khác nhau, tốc độ di chuyển của băng chuyền được điều chỉnh sao cho có đủ thòi gian để đóng băng các giọt thuốc lỏng (Hình 57A). Các giọt thuốc lỏng hình cầu được tạo thành, cũng có thể rơi xuống và tiếp xúc trực tiếp với bề mặt trụ quay, được làm lạnh bằng nitrogen lỏng và đóng băng thành các pellet băng hình bán cầu (Hình 57B). Các giọt lỏng hình cầu được tạo thành, cũng có thể roi vào khoang đông lạnh sử dụng khí nitrogen lạnh (Hình 57C). Các pellet băng có thể bảo quản ở -60°c trước khi được làm khô bằng thiết bị đông khô thích hợp.

Thiết bị đông khô để loại nước trong pellet băng do thăng hoa và làm khô thứ cấp sau khi nước đã thăng hoa, là các thiết bị đông khô thông dụng thường dùng trong bào chế, sản xuất thuốc.

Có một số yếu tố ảnh hưởng đến sự hình thành pellet trong kỹ thuật đông khô dùng nitrogen lỏng để đông lạnh nhanh, hao gồm [21], [21]:

Yếu tố về công thức: Độ nhớt, sức căng bề mặt của dịch thuốc lỏng, hàm lượng chất rắn trong dịch thuốc lỏng. Độ nhớt và hàm lượng chất rắn trong các công thức dịch thuốc lỏng nén đủ cao nhưng không vượt quá giới hạn với từng công thức Sức căng bề mặt của dịch thuốc lỏng ảnh hưởng rất lớn đến việc tạo giọt va kich thuoc cua giữ luộc được tạo thành. Việc thêm chất diện hoạt làm giảm sức căng bề mặt sẽ tạo ra các giọt có kích thước nhỏ hơn.

Ảnh hưởng của yếu tố về thiết bị và thông số kỹ thuật, có thể tóm tắt bằng sơ đồ Hình 58:

Đường kính (d) của lỗ tạo giọt và thiết kế gờ cạnh của lỗ tạo giọt ảnh hưởng truc tiếp đến kích thước, hình dạng của pellet và cả tốc độ tạo giọt. Đường kính lỗ nhỏ gC càng nhỏ thì kích thước pellet càng nhỏ.

Tốc độ tạo giọt còn phụ thuộc vào áp suất tạo giọt Ợ)). Áp suất tạo giọt có thể là áp suất thủy tĩnh, phụ thuộc vào chiều cao (h) của dịch thuốc đưa vào thiết bị tạo giọt hoầc là áp suất tác động lên bề mặt bình chứa dịch thuốc.

Khoảng cách (H) từ lỗ tạo giọt đến bề mặt nitrogen lỏng trong bình chứa phải được điều chỉnh sao cho tạo ra được các giọt thuốc hình cầu trước khi tiếp xúc vói nitrogen lỏng hoặc bề mặt lạnh hoặc môi trường lạnh, vì hình dạng của pellet phụ thuôc rất lớn vào khoảng cách này, nếu khoảng cách quá xa các giọt có thể bị biến dạng trước khi đóng băng thành pellet băng.

Đánh giá các đặc tính của pellet

Như đã trình bày ở trên, pellet và micropellet có thể được bào chế bằng nhiều kỹ thuật khác nhau. Công thức bào chế và các thông số kỹ thuật được áp dụng trong quá trình bào chế pellet của từng kỹ thuật bào chế có tính đặc thù đối với mỗi kỹ thuật, có tác động khác nhau đến chất lượng của pellet bào chế được. Vì vậy, để hoàn thiện công thức và quy trình bào chế pellet, đảm bảo đồng nhất về chất lượng của pellet được bào chế/sản xuất qua các lô mẻ khác nhau phải được khẳng định dựa trên việc đánh giá các đặc tính của pellet đã bào chế được (pelletization characteristic analysis). Sau đây là các đặc tính cần được đánh giá trong quá trình phát triển công thức và quy trình bào chế và/hoặc để đánh giá chất lượng của pellet bào chế được.

Kích thước, phân bố kích thước và hình thái

Kích thước và phân bố kích thước của pellet là đặc tính có liên quan trực tiếp đến diện tích bề mặt của pellet, mà diện tích bề mặt của pellet lại liên quan đến các yếu tố sau:

Giải phóng dược chất: Diện tích bề mặt của pellet là yếu tố có ảnh hưởng trực tiếp đến sự giải phóng dược chất từ pellet, đặc biệt là các pellet giải phóng kéo dài theo cơ chế cốt ăn mòn hay không ăn mòn hoặc theo cơ chế khuếch tán qua màng bao. Nói chung, diện tích bề mặt càng lớn thì tốc độ giải phóng dược chất càng cao (với cùng một công thức pellet).

Đối với pellet cần bao màng (để che dấu mùi vị khó chịu của dược chất, tăng độ ồn định dược chất, kéo dài giải phóng dược chất, giải phóng dược chất tại một hay đại tràng) thì tổng diện tích bề mặt của pellet cần bao là cơ sở cần thiết để tính khối lượng các tá dược bao màng cần cho một khối lượng nhân pellet, để cho ra sản phẩm bao có bề dày màng bao dự định. Bề dày màng bao thường được xác định dựa vào khối lượng chất tạo màng trên một đơn vị diện tích bề mặt cần bao (mg/cm2). Để tính được tổng diện tích bề mặt của lượng pellet đem bao, phải xác định được kích thước và phân bô kích thước của pellet.

Muốn thu được sản phẩm pellet có chất lượng đồng nhất thì pellet phải có kích LC phân bố trong một giới hạn hẹp. Nếu pellet có phân bố kích thước trong giới hạn thì khi bao màng sẽ dễ dàng thu được các pellet bao có bề dày màng bao đồng nhất. Bề dày màng bao càng đồng nhất thì tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi các pellet được bao màng càng đồng nhất, ngược lại thì tốc độ giải phóng dược chất sẽ rất khác nhau.

Khi thực hiện bao màng pellet với thiết bị là nồi bao thông thường, nếu pellet có kích thước phân bố rộng, thì khi nồi bao chuyển động quay tròn, các pellet có kích gp nhỏ sẽ bị dồn xuống phía dưới, còn các pellet có kích thước lớn hơn sẽ tập trung ở bề mặt của khối pellet chuyển động trong nồi bao, kết quả là các pellet có kích thước sẽ nhận được ỉượng dịch bao từ vòi phun dịch nhiều hơn các pellet có kích thước ịịỊịỏ và pellet sau khi bao màng sẽ có bề dày màng bao không đồng nhất.

Tuy nhiên, nếu thực hiện bao màng cho pellet bằng thiết bị bao tầng sôi, trong quá trình vận hành bao màng, toàn bộ pellet đều được “treo” trong buồng bao, không phụ thuộc nhiều vào kích thước của chúng. Có nghĩa là mọi pellet đều nhận được những lượng dịch bao như nhau mỗi khi chúng chuyển động qua vùng phun dịch, vì vậy sau khi bao màng sẽ thu được các pellet có màng bao đồng nhất, cho dù chúng có kích thước chênh lệch nhau.

Khi đóng pellet vào vỏ nang cứng, vào túi nhỏ hoặc dập thành viên nén bằng các máy tự động, nếu pellet có kích thước không đồng nhất (phân bố kích thước rộng) thì có thể thu được thuốc thành phẩm không đảm bảo chỉ tiêu đồng nhất về khối lượng và/ hoặc hàm lượng dược chất trong từng đơn vị sản phẩm.

Trường hợp phối họp hai hay nhiều loại pellet khác nhau để cùng đóng nang hay dập viên thì càng đòi hỏi khắt khe hơn về độ đồng nhất kích thước giữa các loại pellet mói có thể thu được các đơn vị sản phẩm đồng nhất về hàm lượng các dược chất.
Khi mang pellet dập thành viên nén (viên phân tán), người ta nhận thấy pellet có kích thước nhỏ (micropellet có kích thước 425 – 500 pm) có tỷ lệ bị biến dạng thấp hơn nhiều so vói pellet có kích thước lớn (1250 – 1400 pm); pellet bao màng ít bị biến dạng hơn khi dập viên so vói pellet không bao [8].

Có thể xác định kích thước, phân bố kích thước của pellet bằng nhiều thiết bị và kỹ thuật khác nhau:

Sừ dụng thước kẹp: Với các pellet có kích thước cỡ milimet thì cỏ thể dùng thước kẹp để đo đường kính của pellet [36].

Sử dụng bộ rây: Phân loại kích thước pellet bào chế được bằng cách cho mẫu tóm tra đi qua bộ rây rung có kích thước mắt rây nhỏ dần, sau đó cân lượng pellet được stò lại trên lưới mỗi cỡ rây, từ đó có thể vẽ được đồ thị phần trăm phân bố khối lượng hoặc thể tích pellet theo kích thước của mẫu pellet đem phân tích, Đây là kỹ thuật đơn giản, nhanh chóng, chi phí thấp, song có nhược điểm là kích thước pellet chỉ được xác định tương ứng với cạnh vuông của mắt rây, nên không phân biệt được pellet hình cầu với các hình dạng khác, như pellet hình gậy vẫn có thể lọt qua mắt rây có kích thước nhỏ hơn chiều dài của pellet.

Dùng kính hiển vi quang học (optical microscopy): Pellet được quan sát dưới KW hiển vi quang học, đường kính của các pellet được xác định trực tiếp bằng thước đo chi vạch cỡ micromet, dịch chuyển được ở trên mâm kính hoặc dùng thị kính được phân chia thành các ô vuông hay vòng tròn.

Sử dụng kính hiển vi điện tử quét (scanning electron microscopy I SEM): Hình ảnh của pellet được chụp lại cùng với thước đo chia vạch cỡ micromet để xác địnk đường kính của pellet (Hình 59a). SEM còn được dùng để đánh giá đặc tính bề mặt của pellet hoặc cấu trúc của pellet dựa trên mặt cắt của pellet bào chế được (Hình 59b).

Sử dụng kính hiển vi quang học hay kính hiển vi điện tử quét cần phải đo kích thước của từng pellet riêng biệt với một số lượng khá lớn pellet thì mới thiết lập được đồ thị phân bố tần số – kích thước pellet.

Sử dụng hệ thống phân tích hình ảnh (image analysis system): Hình dạng và kích thước của pellet, mi crop micropellet/vi tiểu phân có thể được xác định bằng cách sử dụng một hệ thống phân tích hình ảnh. Hệ thống này gồm một máy ảnh kỹ thuật số (digital camera) thay cho thị kính, gắn kết với một kính hiển vi soi nổi (stereo-microscopy), được kết nối với một máy tính có phần mềm phân tích hình ảnh (image analysis software) tương thích. Hệ thống có khả năng xử lý và cho ra các kết quả về hình dạng, đặc tính bề mặt, kích thước, phân bố kích thước của pellet. Hệ thống thiết bị phân tích này hiện có nhiều thương hiệu được sản xuất tại nhiều nước như Nhật, EXrc, Thụy Sĩ…

Sử dụng thiết bị nhiễu xạ laser (laser diffraction): Kích thước của các micropellet/ vi tiểu phân có thể được xác định với các thiết bị nhiễu xạ laser như thiết bị Malvern Mastersizer 3000 (England)…

Có thể sử dụng giá trị độ mở span để đánh giá sự phân bố kích thước của pellet/micropellet:

Span= (D90 – D10)/D50

Trong đó DIO, D50 và D90 lần lượt là các giá trị mà có 10%, 50% và 90% số hạt llet hoặc thể tích pellet hoặc cường độ tín hiệu đo có kích thước nhỏ hơn các giá trị này.

Như vậy, giá trị span càng nhỏ thì pellet/micropellet có phân bố kích thước càng Jjẹp và ngược lại. Giá trị Span nên dưới 2 [48], [31].

Khi xác định kích thước, phân bố kích thước của micropelleưvi tiểu phân bằng kỹ lịịuât tán xạ laser, thì chỉ số đa phân tán (polydispersity index, PDI) là đại lượng đặc tflflg cho phân bố kích thước của micropellet/vi tiểu phân. Giá trị PDI càng nhò thi micropelleưvi tiểu phân có khoảng phân bố kích thước càng hẹp.

Diện tích bề mặt

Như đã phân tích ở trên, việc xác định diện tích bề mặt của pellet có ý nghĩa quan trọng trong bào chế các pellet bao màng. Có thể sơ bộ xác đinh diện tích bề mặt pellet dựa vào quan hệ giữa kích thước pellet và diện tích bề mặt như ở Bảng 9:

Bảng 9. Liên quan giữa kích thước pellet và diện tích bề mặt [16]

Cỡ rây (U.s mesh)	Đường kính (mm)	Số pelleưgam (d = 1,3 g/cm2)	Diện tích bề mặt/gam (mm2)
5	4,00	23	1157
10	2,00	183	2312
18	1,00	1468	4610
35	0,500	11764	9235
60	0,250	94340	18490
120	0,125	751880	36971
200	0,074	3663000	63004
325	0,044	17543860	107018

Tuy nhiên, diện tích bề mặt của pellet không chỉ phụ thuộc vào kích thước của & già còn phụ thuộc vào hình dạng, độ xốp và tính chất bề mặt của pellet (nhẵn, gồ ghề, thô, ráp) Vì vậy, nếu chỉ xác định diện tích bề mặt của pellet dựa vào kích thước et thi chưa đủ, mà cần có kỹ thuật xác định chính xác hơn. Có thể áp dụng kĩ \ độ thấm khí (từ permeability method) hoặc kỹ thuật đo độ hấp phụ khí (gas adsorption method).

Kỹ thuật hấp phụ khí: Là kỹ thuật được Brunauer, Emmett và Teller phát triển, g0 tắt là kỹ thuật BET. Đây là kỹ thuật được áp dụng trong nhiều lĩnh vực sản xuất tron1 đó có dược phẩm, để xác định bề mặt riêng của pellet, micropellet/vi tiểu phân. Trên tjy trường có nhiều kiểu thiết bị hoạt động dựa trên nguyên tắc sau:

Đo thể tích khí nitrogen được các pellet chứa trong một bóng đèn thủy tinh châjj không hấp phụ ở áp suất khác nhau, từ kết quả thu được vẽ đồ thị tuyến tính BET, bịL diễn mối quan hệ giữa p/v và P/Po. Trong đó, V là thể tích khí được hấp phụ tính cho 1 gam pellet ở áp suất p, Po là áp suất hơi bão hòa của nitrogen lỏng ở nhiệt độ K nghiệm. Từ đồ thị xác định được giả trị độ dốc và giá trị điểm cắt b và vm. Diện tích be mặt riêng của pellet được tính theo phương trình:

Sw = 4,35 X vm

Độ xốp

Độ xốp (porosity) của pellet có thể ảnh hưởng đến sự mao dẫn nước từ môi trường giải phóng vào bên trong pellet để hòa tan dược chất nên có thể ảnh hưởng đến tốc đo giải phóng dược chất từ pellet.

Độ xốp của pellet cũng ảnh hưởng tới sự bám dính của các chất bao màng lên bề mặt của pellet để hinh thành màng bao trong quá trình bao màng cho pellet.

Độ xốp của pellet đem dập viên có ảnh hưởng rất lợn đến tỷ lệ pellet bị biến dạng dưới tác động của lực nén. Tỷ lệ pellet bị phá vỡ dưới tác động của lực dập viên càng cao khi pellet có độ xốp càng cao. Vì vậy, cần phải xác định độ xốp thích họp cho từng công thức pellet đem dập thành viên nén, để sản phẩm đảm bảo là viên nén đa dơn vị pellet (khi viên rã phải trả lại nguyên vẹn các pellet ban đầu).

Độ xốp của pellet có thể được phân tích định lượng bằng kính hiển vi điện tử quét hoặc bằng xốp kế thủy ngân.

Khối lượng riêng

Khối lượng riêng/tỷ trọng (density) của pellet có ảnh hưởng nhiều đến quá trình đóng pellet vào nang cứng bằng các máy đóng nang tự động, được phân liều theo thề tích. Nếu khối lượng riêng của pellet thay đổi từ lô này đến lô khác thì các viên nang thu được sẽ có hàm lượng dược chất hoặc sai số khối lượng không đồng nhất.

Trường họp phải phối họp các lô pellet khác nhau thành hỗn họp trước khi dóng nang hay dập viên, thì các lô pellet đó phải có khối lượng riêng không quá khác nhau đê sản phẩm thu được có sai số khối lượng ừong phạm vi cho phép.

Tương tự, trường họp phải phối họp nhiều loại pellet khác nhau để đóng nang hay dập viên, thì các loại pellet đó cần phải có khối lượng riêng tương tự nhau, có như vậỵ mới có thể thu được sản phẩm thuốc có hàm lượng các dược chất nằm trong phạm vi cho phép. Khối lượng riêng của pellet có thể thay đổi do những thay đổi về công tbửc hoặc quy trình bào chế. Để xác định khối lượng riêng biểu kiến (g/cm3) của các rtỊ pellet có thể dùng máy gõ tự động (Hình 60). Khối lượng riêng thực của pellet có được xác định bằng picnomet hoặc bằng kỹ thuật thay thế dung môi.

Độ cứng và độ bở vụn

Pellet bào chế phải có độ cưngs (hardness) và độ bở vụng (friability) nhất định để không bị biến dạng hoặc bị phá vỡ cấu trúc khi chịu tác động như cầm nắm, vận chuyển, bảo quản hay các tác động trong quy bào chế pellet như bao màng, đống nang, đóng túi, dập viên.

Độ cứng và độ bở vụng của pellet có thể có được xác định bằng thiết bị xác định độ cứng của pellet (pellet hardness tester) và thiết bị xác định độ bở vụng (friability tester) cùng loại với thiết bị xác định độ bở vụng viên nén (Hình 61).

Độ bở vụng của pellet nên ở mức < 0,08% [15], [26].

Độ trơn chảy

Độ trơn chảy (flowability) của pellet/micropellet là một đặc tính có liên quan trực tiếp đến quá trình phân phối pellet vào nang, vào túi nhỏ hay dập thành viên nén bằng các máy tự động phân liều theo thể tích. Nếu pellet/micropellet trơn chảy không tốt sẽ ảnh hướng lớn đến lượng pellet được phân phối cho mỗi một đơn vị phân liều; kết quả là sản phẩm thu được có thể không đạt chỉ tiêu về sai số khối lượng hoặc hàm lượng cho phép.

Kỹ thuật đo độ tron chảy phổ biến nhất là kỹ thuật đo thời gian chảy của pellet/micropellet qua một phễu đo tiêu chuẩn. Phễu đo cấu tạo bằng thép không gỉ CQ đường kính trong của chuôi phễu là 10, 15 hoặc 25 mm gắn thẳng đứng trong thiết bị đo (Hình 62).

Bên cạnh đó, có nhiều kỹ thuật khác xác định độ tron chảy của pelleưmicropellet như đo góc nghỉ (angle of respose), đo chỉ so Carr (Carr’s index), chỉ số Hausner (Hausner’s ratio).

Kỹ thuật đo góc nghỉ dựa trên nguyên tắc: Cho pellet/micropellet chảy lên bề M, phăng rôi đo góc tạo bởi đường sinh hình nón của khôi pellet/micropellet với mặt pfra nằm ngang (Hình 63). Giá trị góc nghỉ < 30° là tron chảy tốt và > 40° là trơn chảy kém). [15].

Hàm lượng dược chất

Hàm lượng dược chất trong pellet là một chỉ tiêu chất lượng phải được xác trong nghiên cứu xây dựng công thức và quy trình bào chế pellet, là cơ sở đê đánh giá khả năng chứa/nạp/mang dược chất của pellet bào chế được, là cơ sở để đánh giá/tối ưu hóa công thức và quy trình bào chê pellet đang đươc nghiên cứu phát triển.

Đối với môi công thức và quy trình bào chế pellet đã được áp dụng vào sản xuất, thì sản phẩm pellet bào chế được sẽ là nguyên liệu đầu vào của quy trình sản xuất các đơn vị phân liều tiếp theo. Vì thế, hàm lượng dược chất trong pellet nguyên liệu là một chất lượng bắt buộc phải được xác định.

Tùy theo đặc tính của dược chất, thành phần của pellet, cấu trúc của pellet mà xây kỹ thuật chiết tách, xây dựng và thẩm định kỹ thuật phân tích định lượng theo quy định hiện hành, đảm bảo độ tin cậy của phép định lượng đã xây dựng được.

Thử nghiệm hòa tan in vitro

Tùy vào mục đích phát triển các dạng thuốc đa đơn vị liều, các sản phẩm pellet dược bào chế có thể là chế phẩm giải phóng ngay, giải phóng tại ruột non, giải phóng tại dại tràng, hay giải phóng kéo dài.

Để khẳng định sản phẩm pellet nghiên cứu phát triển có đáp ứng đúng mô hình giải phóng dược chât dự kiên hay không thì phải thực hiện các thử nghiệm hòa tan trong quả tình nghiên cứu xây dựng công thức và quy trình bào chế pellet đó kiểu cánh khuấy (Hình 64). Máy thử hòa tan kiểu giỏ quay dùng thích hợp để thử tan các pellet có khối lượng riêng thấp, sơ nước, nếu không cho vào trong giò sẽ nổi trên bề mặt môi trường hòa tan. Máy thử hòa tan kiểu cánh khuây dùng để thử hòa tan các pellet có thể “chìm” trong môi trường hòa tan. Tốc độ giỏ quay hoặc cánh khuấy có thể là 50 vòng/phút, 75 vòng/phút, 100 vòng/ tùy theo chuyên luận hoặc nghiên cứu tích của môi trường hòa tan có thể giao động từ 250 ml đến 1000 ml tùy theo luận hoặc nghiên cứu. Nhiệt độ môi trường hòa tan được duy trì ở 37 ± 0,5°c.

Môi trường thử hòa tan rất đa dạng có thể là nước, dung dịch acid hydroclorị 0,1N, dung dịch đệm phosphat pH 6,8 hoặc 7,4, dich dạ dày giả, dịch ruột giả…; trường thử hòa tan cũng có thê có thêm chấtt diện hoạt như natri lauryl sulfat. Tùy chuyên luận hoặc nghiên cứu mà xác định môi trường thử hòa tan thích hợp.

Định kỳ lấy mẫu và định lượng dược chất đã hòa tan trong mẫu. Kỹ thuật định lượng dược chât trong các thử nghiệm hòa tan thường là kỹ thuật đo quang pỊjộ UV-Vis nếu pellet chỉ chứa một dược chất hoặc kỹ thuật HPLC nếu pellet có hai hay nhiều dược chất.

Đối với các pellet giải phóng ngay, thời gian thử thường là 30 phút hoặc 45 phút hoặc 60 phút. Phần trăm dược chất hòa tan sau thòi gian thử thường không đươc dưới 75%.

Đối với các pellet giải phóng dược chất tại ruột non, thời gian thử thường là 1 – 2 giờ trong môi trường acid hydrocloric 0,1N và 45 – 60 phút trong môi trường đêm phosphat pH 6,8. Phần trăm dược chất giải phóng không được quá 10% trong môi trường acid và phải trên 80% trong môi trường pH 6,8.

Đối với các pellet giải phóng tại đại tràng, thời gian thử có thể là 2 giờ đầu trong môi trường acid hydrocloric 0,1N, 3 giờ tiếp theo trong môi trường đệm phosphatpH 6,8 và các giờ tiêp theo trong môi trường đệm phosphat pH 7,4. Xác định Tio và Ĩ80 là thời gian giải phóng 10% và 80% dược chất từ pellet. Theo một số nghiên cứu về bào chế pellet giải phóng tại đại tràng thì Tio nên là 4 – 6 giờ, tương ứng với thời gian pellet di chuyển qua dạ dày và một non và Tgo có thể là 6 – 10 giờ, tương ứng với thời gian thuốc ở trong đại tràng.

Đối với các pellet giải phóng kéo dài, trong quá trình nghiên cứu xây dựng công thức và quy trình bào chế, có thể tiến hành thử nghiệm hòa tan trong ba môi trường có pH 1,5, 4,5 và 6,8 tương tự như biến thiên pH trong đường tiêu hóa từ dạ dày đến ruột non. Thời gian thử nghiệm có thể kéo dài 12 giờ hoặc lâu dài hơn nên sử dụng máy hòa tan tự động lấy mẫu và định lượng (nếu có thể) sẽ thuận lợi hơn.

Trong nghiên cứu phát triển công thức thuốc pellet, nếu có sản phẩm đối chiếu đã được lưu hành thì có thể so sánh hai đồ thị hòa tan sử dụng chỉ số tương đồng f2 (similarity factor) đã được cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Mỹ (US FDA) chấp nhận. Chỉ số f2 thể hiện sự giống nhau giữa hai đồ thị hòa tan dược chất và được tính theo công thức:

Trong đó:

n là số điểm lấy mẫu.

Rt là phần trăm dược chất hòa tan từ công thức đối chiếu.

Tt là phần trăm dược chất hòa tan từ công thức thử nghiệm tại thời điểm t hoặc ,!3 giá trị trung bình của 12 lần thực nghiệm được thực hiện chính xác trong cùng một đieU kiện thử hòa tan (yêu cầu RS của điểm đầu tiên < 20% và các điểm khác < 10%).

wt là trọng số tự chọn (optional weight). Với cách tiếp cận kinh điển, wt được lấy là 1

f2 càng gần 100 thì hai đồ thị hòa tan càng giống nhau. Hai sản phẩm pellet được la tương đương về hòa tan in vitro khi f2 nằm trong khoảng 50 – 100.

Một số đặc tính khác

Pellet/micropellet được bào chế ra chưa phải là dạng thuốc hoàn chỉnh, mà là thuốc viên nang, viên nén đa đơn vị. Vì vậy pellet/micropellet được bào chế/sản xuất theo các công thức và quy trình đã hoàn thiện, thì các đặc tính đã trình bày ở trên phải được tiêu chuẩn hóa thành các chỉ tiêu chất lượng và phải được kiểm nghiệm để đảm bảo pellet, micropellet có chất lượng
đồng nhất qua các lô mẻ sản xuất.

Bên cạnh các đặc tính nêu trên, trong quá trình nghiên cứu phát triển công thức và 0 trinh bào chế pellet/micropellet, tùy theo kỹ thuật bào chế được áp dụng, sẽ có một so dặc tính liên quan đên câu trúc của pellet/micropellet cân được đánh giá. Ví dụ:

Phân tích phổ nhiễu xạ tia X để đánh giá về trạng thái tồn tại của dược chất trong pellet/micropellet – ở dạng kết tinh, vô định hình hay cả hai.

Phân tích nhiệt lượng quét vi sai (DSC), phân tích nhiệt trọng khối (TGA), phân tích phổ Raman…, để đánh giá tương tác dược chất – chất mang có xảy ra hay không xảy ia trong quá trình bào chê pellet/micropellet băng các kỹ thuật đùn nóng chảy, phun đông tụ hay kỹ thuật đông lạnh.

Chụp ảnh SEM mặt cắt của pellet để đánh giá kết quả các lớp bồi, bao của pellet…

Thực hành bào chế pellet

Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược và kỹ thuật bào chế đến khả năng giải phóng dược chất từ pellet indomethacin bào chế bằng kỹ thuật đùn – tạo cầu

Pellet indomethacin được bào chế bằng phương pháp đùn – tạo cầu theo các công thức và trình tự phối hợp khác nhau [7].

Công thức bào chế

Công thức 1:

Indomethacin	60,0 g
Avicel PH 101	40,0 g
Polysorbat 80	2,0 g
Hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC E6)	1,6 g
Polyvinyl pyrolidon (PVP K30)	3,2 g
Ethanol 96%	60,0 ml
Nước tinh khiết	25,0 ml
Lactose vừa đủ	200,0 g

Công thức 2:

Indomethacin 60,0 g

Avicel PH 101 80>° ể

Polysorbat 80 2,0 g

Hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC E6) 1>6 g

Polyvinyl pyrolidon (PVP K30) 3,2 g

Ethanol 96% 60,0 ml

Nước tinh khiết 25,0 ml

Lactose vừa đủ 200,0 g

Indomethacin	60,0 g
Avicel PH 101	80,0 g
Polysorbat 80	2,0 g
Hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC E6)	1,6 g
Polyvinyl pyrolidon (PVP K30)	3,2 g
Ethanol 96%	60,0 ml
Nước tinh khiết	25,0 ml
Lactose vừa đủ	200,0 g

Kỹ thuật bào chế

Pellet indomethacin có thành phần như công thức 1 và công thức 2 được bào chê bằng kỹ thuật đùn 1 tạo cầu theo 2 quy trình khác nhau.

Quy trình 1: Thực hiện bào chế pellet theo các giai đoạn như mô tả trong sơ đồ Hình 65.

Quy trình 2: Pellet indomethacin có thành phần theo công thức 2 được bào chế qua các bước như mô tả ở sơ đồ Hình 66.

Định lượng indomethacin trong các mẫu pellet

Định lượng indomethacin trong pellet bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao như mô tả trong chuyên luận “Indomethacin Extended-Release Capsules” của Dược điển Mỹ năm 2021 (ƯSP 2021) [41].

Đánh giá khả năng giải phóng được chất từ các mẫu pellet

Tiến hành theo các điều kiện của Dược điển Mỹ 2021 (ƯSP 2021), chuyên luận “Indomethacin Extended-Release Capsules – Test 3” [41] có điều chỉnh về mẫu thư va thời điểm lấy mẫu:

Mẫu thử là một lượng pellet có chứa 75 mg indomethacin (mỗi mẫu pellet thù trên 2 cốc).

Thiết bị hòa tan: Thiết bị 1 (giỏ quay).

Tốc độ khuấy: 75 vòng/phút.

Môi trường giải phóng: 750 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8.

Nhiệt độ môi trường giải phóng: 37°c ± 0,5°c.

Thời điểm lấy mẫu: 1, 2, 3, 4 giờ.

Cách tiến hành:

Dung dịch thử: Sau thời gian giải phóng quy định, hút dịch giải phóng, lọc qua màng lọc có kích thước lỗ lọc 0,45 pm, rồi pha loãng bằng dung dịch đệm phosphat pH 6,8 tới nồng độ thích hợp.

Dung dịch chuẩn: Cân chính xác khoảng 37,5 mg indomethacin chuẩn, hòa tan trong 10 ml methanol, sau đó pha loãng với dung dịch đệm phosphat pH 6,8 vừa đủ 100 ml; tiếp tục pha loãng dung dịch này với dung dịch đệm phosphat pH 6,8 tới nồng độ thích hợp.

Đo độ hấp thụ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn ờ bước sóng 318 nm, cốc do dày 1 cm, mẫu trắng là dung dịch đệm phosphat pH 6,8. Tính hàm lượng indomethacin giải phóng ở mỗi thòi điểm dựa vào độ hấp thụ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng C19H16CINO4 trong indomethacin chuẩn.

Báo cáo kết quả

Từ kết quả thực nghiệm, vẽ đồ thị biểu diễn phần trăm indomethacin đã giải phóng từ 3 mẫu pellet thử nghiệm.
So sánh, nhận định và biện luận các kết quả thí nghiệm đã thu được và rút ra kết luận về ảnh hưởng của công thức và kỹ thuật bào chế đến tốc độ và mức độ giải phóng indomethacin từ các mẫu pellet đã thử nghiệm.

Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược đến khả năng giải phóng dược chất từ pellet itraconazol bào chế bằng phương pháp bồi dần từ dung dịch

Pellet itraconazol được bào chế bằng phương pháp bồi dần kết họp với kỹ thuật tạo hệ phân tán rắn từ dung dịch dược chất và chất mang lên bề mặt pellet trơ bằng thiết bị bao tầng sôi kiểu Wurster [3].

Công thức bào chế

Công thức 1:

Pellet trơ (nhân đường, đường kính 710-850µm)	200 g
Itraconazol	100 g
Hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC) E6	100 g
Ethanol	1150 g
Dicloromethan	1725 g

Công thức 2:

Pellet trơ (nhân đường, đường kính 710-850µm)	200 g
Itraconazol	100 g
HPMC E6	150 g
Ethanol	1150 g
Dicloromethan	1725 g

Công thức 3:

Pellet trơ (nhân đường, đường kính 710-850µm)	200 g
Itraconazol	100 g
HPMC E6	150 g
Polysorbat 80	6 g
Ethanol	1150 g
Dicloromethan	1725 g

Kỹ thuật bào chế

Pha dung dịch bồi dân chứa dược chất và chất mang:

• Cân nguyên liệu theo công thức
• Hòa tan hoàn toàn itraconazol trong dicloromethan, thêm ethanol, khueeys đều.
• Cho từ từ HPMC E6 và Polsorbat 80 (nếu có) vào dung dịch trên và khuấy liên tục đến khi hòa tan hoàn toàn.

Phun dịch thuốc:

• Dung dịch thuốc chứa dược chất và chất mang, đã pha chế ở trên, được phun lên bề mặt pellet trơ băng máy bao tầng sôi Diosna Minilab được lắp ống Wurster ở đấy với đường kính vòi phun 1,2 mm theo các bước sau:
• Cho pellet trơ vào máy. Điều chỉnh hợp lý chiều cao cột Wurster. Thổi khí nóng với nhiệt độ đầu vào 50ºC trong vòng 10 phút để làm nóng pellet trơ.
• Cài đặt các thông số và tiến hành phun dịch thuốc theo 3 giai đoạn như ở bảng 10.

Thông số	Áp suất phun (bar)	Tốc độ quạt (%)	Nhiêt đô vào (°c)	Tốc độ phun (ml/ph)	Áp suất giũ (atm)	Đường kính vòi phun (mm)
Giai đoạn 1 (10% lượng dịch phun)	2	80	55	3	1	1,2
Giai đoạn 2 (20% lượng dịch phun)	3	80	55	5	1	1,2
Giai đoạn 3 (phầh dịch còn lại)	3,4	85	55	6	1	1,2

Sau khi quá trình phun dịch kết thúc, tiếp tục thổi khí nóng với nhiệt độ đầu vào 55°c trong vòng 10 phút để làm khô pellet. Để nguội và thu sản phẩm.

Định lượng itraconazol trong các mẫu pellet

Định lượng itraconazol trong pellet bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao như mô tả trong chuyên luận “Nang itraconazol” của Dược điển Việt Nam V [2] hoặc phương pháp đo độ hấp thụ quang với các bước như sau:

Cân khoảng 5 gam pellet, nghiền thành bột mịn. Cân chính xác một lượng bột tương ứng vói khoảng 50,0 mg itraconazol cho vào bình định mức 50 ml. Thêm 30 ml acetonitril, lắc đều. Siêu âm 30 phút. Thêm acetonitril vừa đủ 50 mỉ, lắc đều. Lấy chính xác 2 ml dịch lọc cho vào bỉnh định mức 100 ml, thêm dung dịch acid hydrocloric 0,1 N vừa đủ thể tích, lắc kỹ. Đo độ hấp thụ quang bước sóng ở 260 nm. Tiến hành song song vói dung dịch chuẩn trong cùng điều kiện.

Hàm lượng itraconazol, C35H28CI2N8O4, trong pellet được tính theo công thức:

Phần trăm itraconazol/pellet = Dt.mc.100% / Dc.mt

Trong đó:

Dt: mật độ quang của dung dịch thử

Dc: mật độ quang của dung dịch chuẩn

mc: khối lượng itraconazol chuẩn cân để định lượng

mt: khối lượng pellet cần để định lượng

Đánh giá khả năng giải phóng dược chất từ các mẫu pellet

Tiến hành theo các điều kiện như mô tả trong chuyên luận “Nang itraconazol” cửa Dược điển Việt Nam V [2] có điều chỉnh về mẫu thử và thời điểm lầy mẫu:

Mẩu thử: Lượng pellet có chứa chính xác khoảng 100,0 mg itraconazol.

Thiết bị hòa tan: thiết bị 2 (cánh khuấy),

Tốc độ khuấy: 75 vòng/phút.

Môi trường giải phóng: 1000 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 M.

Nhiệt độ môi trường giải phóng: 37°c ± 0,5°c.

Thời điểm lấy mẫu: 0,15, 30, 45, 60 phút.

Cách tiến hành:

Dung dịch thử: Sau thòi gian hòa tan quy định, hút dịch hòa tan, lọc bò 20 ml dịch Lấy 5,0 ml dịch lọc thu được, pha loãng với hỗn hợp methanol – mối trường ^ an (5:95) vừa đủ 25 ml.

Dung dịch chuẩn: Hòa tan khoảng 20 mg itraconazol chuẩn trong 40 ml methanol ■XI ám trong cách thủy ở 40°c, lắc để hòa tan.

Để nguội, pha loãng với môi tnrờng hòa tan IÌ0Ì2OO ml. Lấy 5,0 ml dịch thu được, pha loãng với môi trường hòa tan vừa đủ 25 ml

Đo độ hấp thụ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn ờ bước sóng 255 nm, cốc đo iy 1 cm, mẫu trắng là hỗn hợp methanol – môi trường hòa tan (5 : 95). Tính hàm lượng itaconazol, hòa tan tại mỗi thòi điểm dựa vào độ hấp thụ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng C35H28CI2N8O4 ừong itraconazol chuẩn.

Báo cáo kết quả

Từ kết quả thực nghiệm, vẽ đồ thị biểu diễn phần trăm itraconazol đã giải phóng theo thời gian từ 3 mẫu pellet thử nghiệm.

So sánh nhận định và biện luận các kết quả thí nghiệm đã thu được và rútt ra kết luậnvềảnh hưởng của thành phần công thức đến tốc độ và mức độ giải phỏng itraconaml rakhỏi các mẫu pellet đã thử nghiệm.

Tài liệu tham khảo

1. Nguyễn Thị Mai Anh và cộng sự (2008), “Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol” Tạp chỉ Dược học, 8, tr. 11-13.
2. Bộ Y tế (2017), Dược điển Việt Nam V, Nhà xuất bản Y học.
3. Trần Trịnh Công (2014), Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang itraconazole Luận án Tiến sĩ Dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội.
4. Nguyễn Đăng Hòa và cộng sự (2006), “Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế pellet ibuprofen giải phóng nhanh”, Tạp chỉ Dược học, 11A, tr. 81-84.
5. Nguyễn Đăng Hòa và cộng sự (1999), “Nghiên cứu sinh khả dụng viên nang artemisinin chế từ hệ phân tán rắn với chất mang Eudragit LI 00”, Tạp chỉ Dược học, 12, tr. 17-20.
6. Nguyễn Cao Thắng và cộng sự (2021), “Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng”, Tạp chỉ Nghiên cứu dược và Thông tin thuốc, 12(1), tr. 38-43.
7. Em Wuthy và cộng sự (2005), ‘Nghiên cứu bào chế pellet indomethacin tác dụng kéo dài băng phương pháp đùn – tạo cầu”, Tạp chỉ Dược học, 9, tr. 16-20.
8. Ahir A. A., Mali s. s., Hajare A. A., et al. (2015), “Pelletization technology: Methods and applications-A review”, Research Journal of Pharmacy and Technology, 8(2), pp. 131-138.
9. Becker K., Salar-Behzadi s., Zimmer A. (2015), “Solvent-free melting techniques for the preparation of lipid-based solid oral formulations”. Pharmaceutical Research, 32(5), pp. 1519-1545.
10. Crowley M. M., Zhang F., Repka M. A., et at. (2007), “Pharmaceutical applications of hot-melt extrusion: part I”, Drug Development and Industrial Pharmacy, 33(9), pp. 909-926.
11. De Coninck E., Vanhoome V., Elmahdy A., et al. (2019), “Prilling of API/fatty acid suspensions: Processability and characterisation”, International Journal of Pharmaceutics, 572, p. 118756.
12. De Espíndola B., Beringhs A. o. R., Sonaglio D., et al. (2019), “Liquisolid pellets: A pharmaceutical technology strategy to improve the dissolution rate of ritonavir”, Saudi Pharmaceutical Journal, 27(5), pp. 702-712.
13. Dhandapani N. V. (2012), “Pelletization by Extrusion-Spheronization-A detailed review”. The All Results Journals: Biol, 3(2), pp. 10-23.
14. Dhote V., Mishra D. K., Mishra p. K., et al. (2015), “Micropellets: A promising strategy for controlled release of lansoprazole”, Asian Journal of Biomaterial Research, 1(2), pp. 56-61.
15. S Varshosaz J., Akhavanfarid G., et al (2009), ’’Formulation and in- 15 £skan haracterization of extended release pellets of indomethacin using powder- ^ring technique”, Research in Pharmaceutical Sciences, 2(2), pp. 67-75.
16. Ghebre-Sellassie I. (1989), Pharmaceutical pelletization technology, CRC Press.
17. Ghebre-Sellassie I., Ghebre-Selassie I., Martin c. E., et al. (2003), Pharmaceutical 11 extrusion technology, CRC Press.
18. Gohel M. c., Parikh R., Stavan A. (2009), ’’Spray drying: a review”, pharmaceutical Reviews, 7(5), pp. 1-20.
19. Harrison p., Newton J., Rowe R. (1985), ’’The characterization of wet powder masses suitable for extrusion/spheronization”, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 37(10), pp. 686-691.
20. Jagadale N. D., ’’Formulation development and evaluation of sustained release pellets of verapamil HC1”, International Journal of Pharmaceutical Research and Development, 1(11), pp. 1-7.
21. Kandukuri J. M., Allenki V., Eaga c. M., et al (2009), ’’Pelletization techniques for oral drug delivery”, International Journal of Pharmaceutical Sciences and drug research, 1(2), pp. 63-70.
22. KesumaD., Siswandono s., Purwanto B. T., et al. (2018), “Docking, synthesis and cytotoxic test on Human Breast Cancer cell line T47D of N-(phenylcarbomothyoil)- benzamide”, World Journal of Pharmaceutical Research, 7(7), pp. 70-78.
23. Luong A. Q., Vu T. N., Nguyen D. H., et al. (2017), “Formulation Optimization Utilizing D-Optimal Experimental Design of Oral Capsules Containing Enteric- Coated Pellets of Lansoprazole and in vivo Bioequyvalence”, Pharmacology & Pharmacy, 8(5), pp. 153-171.
24. Maniruzzaman M., Boateng J. s., Snowden M. J., et al. (2012), “A Review of Hot- Melt Extrusion: Process Technology to Pharmaceutical Products”, International Scholarly Research Notices, 2012, p. 436763.
25. ManiruzzamanM., Rana M., Boateng J., et al (2013), “Dissolution enhancement of poorly water-soluble APIs processed by hot-melt extrusion using hydrophilic polymers”, Drug Development and Industrial Pharmacy, 39(2), pp. 218-227.
26. Manoharan K, Bhaskaran N. A., Kumar L. (2019), “Pellets and techniques of pelletization”, Research Journal of Pharmacy and Technology, 12(12), pp. 6157-6164.
27. Muley s., Nandgude T., Poddar s. (2016), “Extrusion-spheronization a promising pelletization technique: In-depth review”, asian journal of pharmaceutical sciences, 11(6), pp. 684-699.
28. Munday D. L. (2003), “Film coated pellets containing verapamil hydrochloride: enhanced dissolution into neutral medium”, Drug Development and Industrial Pharmacy, 29(5), pp. 575-583.
29. Nastruzzi C., Cortesi R., Esposito E., et al. (2000), “Influence of formulation and process parameters on pellet production by powder layering technique” AAPS PharmSciTech, 1(2), pp. 14-25.
30. Nguyen M. N., Tran p. H., Tran T. T. (2019), “A single-layer film coating for colon-targeted oral delivery”, International Journal of Pharmaceutics, 559, pp 402-409.
31. Ouyang H., Zheng A. Y.y Heng p. w. s., et al (2018), “Effect of lipid additives and drug on the rheological properties of molten paraffin wax, degree of surface drug coating, and drug release in spray-congealed microparticles”, Pharmaceutics, 10(3), p. 75.
32. Parikh D. M. (2021), Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, CRC Press.
33. Rahman M. A., Harwansh R., Biswas R., et al. (2010), “Hot melt extrusion and freeze pelletization: Better alternative for drugs having stability problem due to presence of water”, International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 1(11), p. 22.
34. Rao K. s. s., Mishra V., Nayak M. (2019), “Pelletization technology in pharmaceutical formulation”, International Journal of Advanced Pharmaceutical Sciences, 1(2), pp. 1-10.
35. Repka M. A., Battu s. K., Upadhye s. B., et al (2007), “Pharmaceutical applications of hot-melt extrusion: Part II”, Drug Development and Industrial Pharmacy, 33(10), pp.1043-1057.
36. Shamma R. N., Basalious E. B., Shoukri R. (2012), “Development of novel sustained release matrix pellets of betahistine dihydrochloride: effect of lipophilic surfactants and co-surfactants”. Pharmaceutical Development and Technology, 17(5), pp. 583-593.
37. Simões M. F., Pinto R. M, Simões s. (2019), “Hot-melt extmsion in the pharmaceutical industry: toward filing a new drug application”, Drug discovery today, 24(9), pp. 1749-1768.
38. Sinha V., Agrawal M., Kumria R. (2005), “Influence of formulation and excipient variables on the pellet properties prepared by extrusion spheronization”, Current Drug Delivery, 2(1), pp. 1-8.
39. Sirisha V., Sri K. V., Suresh K., et ah (2013), “A review of pellets and pelletization process-a multiparticulate dmg delivery system”, International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 4(6), p. 2145.
40. Supriya p., Rajni B., Rana A. (2012), “Pelletization techniques: A literature review”. International research journal of pharmacy, 3(3), pp. 43-47.
41. The United States Pharmacopoeial Convention (2021), The United States Pharmacopeia 43 and The National Formulary 38, database on the Internet, available from: https://online.uspnf.com/uspnf.
42. Varshosaz J., Emami J., Tavakoli Net al. (2012), “Pectin film coated pellets for colon-targeted delivery of budesonide: In-vitro/in-vivo evaluation in induced ulcerative colitis in rat”, Iranian journal ofpharmaceutical research: IJPR, 11(3), p. 733.
43. Vo A. Q., Feng X., Pimparade M., et al. (2017), “Dual-mechanism gastroretentive drug delivery system loaded with an amorphous solid dispersion prepared by hot- melt extrusion”, European Journal of Pharmaceutical Sciences, 102, pp. 71-84.
44. Vo A. Q., Kutz G., He H., et al. (2020), ’’Continuous Manufacturing of Ketoprofen Delayed Release Pellets Using Melt Extrusion Technology: Application of QbD Design Space, Inline Near Infrared, and Inline Pellet Size Analysis”, Journal of Pharmaceutical Sciences, 109(12), pp. 3598-3607.
45. Wang L., Wang J., Lin X., et at. (2010), ’’Preparation and in vitro evaluation of gliclazide sustained-release matrix pellets: formulation and storage stability”. Drug Development and Industrial Pharmacy, 36(7), pp. 814-822.
46. Wei H., Qing D., De-Ying c., et al. (2007), ’’Pectin/Ethylcellulose as film coatings for colon-specific drug delivery: preparation and in vitro evaluation using 5- fluorouracil pellets”, PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, 61(2), pp. 121-130.
47. Yassin A. E. B., Alanazi F. K., El-Badry M., et al. (2009), “Preparation and characterization of spfronolactone-loaded gelucire microparticles using spray-drying technique”, Drug Development and Industrial Pharmacy, 35(3), pp. 297-304.
48. Zaky A. (2011), “Solubility enhancement of meloxicam prepared via binary and ternary phases using spray congealing”, Asian Journal of Pharmaceutical and Health Sciences, 1(4), pp. 196-203.
49. Zaman M., Saeed-Ul-Hassan s., Sarfraz R. M., et al (2016), “Pellets and pelletization: Emerging trends in the pharma industry”, Acta Pol Pharm Drug Res, 73, pp. 1415-1425.