Tính an toàn của các Statin và khía cạnh cần lưu ý trong thực hành lâm sàng

Tóm tắt

Statin là một trong những loại thuốc được kê đơn rộng rãi nhất trên thế giới và được chứng minh có hiệu quả trong việc giảm các biến cố tim mạch và tỷ lệ tử vong. Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân gặp tác dụng phụ dẫn đến gián đoạn điều trị. Bài tổng quan này cung cấp các thông tin giúp cá thể hóa điều trị bằng statin, xem xét hiệu quả đối với giảm nguy cơ tim mạch và độ an toàn, trong các trường hợp bệnh lý cụ thể, để giảm thiểu tác dụng phụ và cải thiện tuân thủ điều trị. Bài viết cung cấp bằng chứng cụ thể, có thể giúp bác sĩ lâm sàng lựa chọn các statin trong các bệnh cảnh khác nhau, chẳng hạn như nguy cơ mắc bệnh đái tháo đường mới, bệnh thận mạn tính, bệnh gan, suy tim và người cao tuổi.

Mở đầu

Theo Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh (CDC), tại Mỹ, hơn 25% người trên 40 tuổi sử dụng statin. Hiệu lực và hiệu quả của statin là không thể nghi ngờ. Thuốc làm giảm tỷ lệ tử vong và các biến cố tim mạch cho bệnh nhân có nguy cơ tim mạch thấp, trung bình và cao. Tuy nhiên, nhiều người dùng gặp các tác dụng phụ của thuốc (ADR) dẫn đến việc điều trị bị gián đoạn. Đây được coi là rào cản trong việc duy trì tuân thủ điều trị statin lâu dài. Mặc dù nguy cơ gặp ADR được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên là khoảng 1­4/10.000 bệnh nhân/5 năm, tỷ lệ mắc các triệu chứng cơ liên quan đến statin trong thực tế lớn hơn rất nhiều, từ 10% -20%. Sự khác biệt này có thể là kết quả từ sự thiên lệch trong lựa chọn bệnh nhân tham gia vào thử nghiệm lâm sàng khi chỉ những bệnh nhân tuân thủ điều trị tốt hơn được đưa vào nghiên cứu pha tiếp theo. Thay đổi loại statin và liều lượng sau một thời gian ngắn hiệu chỉnh liều thường được khuyến nghị để giảm thiểu tình trạng không dung nạp statin. Tuy nhiên, lựa chọn statin một cách hợp lý có thể là một chiến lược tốt hơn để giảm tác dụng phụ và để cải thiện sự tuân thủ.

STATIN VÀ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG (ĐTĐ) MỚI MẮC

Statin có thể gây ra bệnh ĐTĐ không?

Khới phát ĐTĐ týp 2 ở bệnh nhân dùng statin được chứng minh trong nhiều thử nghiệm lâm sàng. Thử nghiệm JUPITER (thử nghiệm đánh giá vai trò dự phòng của rosuvastatin), 17.802 người không có tiền sử ĐTĐ hoặc bệnh tim mạch được chỉ định dùng rosuvastatin 20 mg hoặc giả dược và thời gian theo dõi
trung bình là 1,9 năm. Tỷ lệ mắc mới ĐTĐ cao hơn 25% ở nhóm rosuvastatin (tỷ lệ rủi ro (HR) 1,25, khoảng tin cậy 95% (CI) 1,05-1,49, p = 0,01). Nguy cơ mắc mới ĐTĐ liên quan đến tuổi cao, tăng glucose máu lúc đói, và hội chứng chuyển hóa. Gần đây hơn, một phân tích tổng hợp bao gồm 14 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên với tổng số 94.943 người tham gia. Trong số này, 4.599 trường hợp khởi phát ĐTĐ trong thời gian theo dõi 4 năm (OR 1,11; 95% CI 1,0-1,2; p = 0,007). Như vậy, ước tính khoảng 10% -11% bệnh nhân sẽ mắc ĐTĐ típ 2 do sử dụng statin.

Statin gây ra bệnh ĐTĐ như thế nào?

Statin có thể gây ra ĐTĐ típ 2 thông qua nhiều cơ chế khác nhau. Chúng có thể: 1) làm giảm bài tiết insulin do làm biến đổi hệ thống kênh canxi trong tế bào beta tuyến tụy; 2) giảm sự chuyển vị của chất vận chuyển glucose loại 4 (GLUT-4) trong các tế bào đích; hoặc 3) giảm các sản phẩm cuối cùng của cholesterol (chẳng hạn như như coenzyme Q10, farnesyl phosphate, geranylgeranyl pyrophosphat và dolichol), do đó giảm tín hiệu nội bào. Các nghiên cứu cũng có đề xuất giảm mức adiponectin và leptin và biệt hóa tế bào mỡ.

Những statin nào có nguy cơ gây khởi phát ĐTĐ cao hơn?

Nói chung, statin càng mạnh thì nguy cơ gây mắc ĐTĐ típ 2 càng lớn. Trong phân tích dưới nhóm của một phân tích gộp, các statin mạnh nhất, atorvastatin và rosuvastatin, có mối liên quan chặt chẽ nhất với nguy cơ mắc bệnh ĐTĐ típ 2 (OR 1,29; p = 0,042 và OR: 1,17; p = 0,01, tương ứng). Ngoài ra, statin hiệu lực thấp, chẳng hạn như pravastatin và pitavastatin, có thể có ít tác động trong quá trình chuyển hóa glucose hơn. Một phân tích tổng hợp khác cho thấy pravastatin cải thiện đáng kể độ nhạy của insulin. Pitavastatin, khi so sánh với giả dược, không ảnh hưởng đến độ nhạy insulin ở gan hay toàn bộ cơ thể. Tuy nhiên, nguy cơ mắc ĐTĐ phải cân nhắc với nguy cơ gặp biến cố tim mạch và tử vong. Trong một phân tích tổng hợp gồm 5 thử nghiệm với 32.752 người tham gia, liệu pháp statin tích cực có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc ĐTĐ so với liệu pháp statin trung bình (OR: 1,12; 95%CI 1,04-1,22). Tuy nhiên, số bệnh nhân cần điều trị để xảy ra một ca gây hại (NNH – number needed to harm) đối với liệu pháp statin liều cao gây khởi phát ĐTĐ là 498 người mỗi năm, trong khi số bệnh nhân cần được điều trị (NNT) để ngăn ngừa 1 ca biến cố tim mạch là 155. Do đó, không nên tránh các statin có hiệu lực cao vì e sợ gây ra ĐTĐ ở những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao và rất cao.

Statin có thể ảnh hưởng đến việc kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân ĐTĐ?

Một phân tích tổng hợp các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên với 6.875 bệnh nhân ĐTĐ, so sính statin với giả dược. Kết quả phân tích cho thấy atorvastatin có thể gây tăng HbAic (Độ lệch chuẩn trung bình (SMD) 0,12%, 95% CI 0,06-0,18; p = 0,000). Tuy nhiên, không có sự khác biệt với rosuvastatin, lovastatin, pravastatin và fluvastatin so với giả dược. Một phân tích tổng hợp với 23 thử nghiệm, 2.703 bệnh nhân cung cấp bằng chứng mạnh mẽ khi so sánh tác động của các chiến lược statin khác nhau lên kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2. Nhìn chung, statin đã liên quan đến mức HbAic tăng hơn so với giả dược. Tuy nhiên, atorvastatin cường độ cao làm xấu đi đáng kể kết quả kiểm soát đường huyết, trong khi pitavastatin cường độ trung bình làm giảm đáng kể HbAic và mức đường huyết lúc đói ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2. Pitavastatin có thể là một lựa chọn tốt hơn, nếu chỉ xem xét việc kiểm soát bệnh ĐTĐ. Tuy nhiên, điều quan trọng là phải xem xét nguy cơ tim mạch của bệnh nhân. Nguy cơ tim mạch càng lớn, càng cần sử dụng statin cường độ cao, mặc dù khả năng kiểm soát đường huyết trở nên khó hơn.

STATIN VÀ BỆNH THẬN MẠN (CKD)

Tỷ lệ tử vong do tim mạch có tăng ở bệnh nhân bệnh thận mạn?

Bệnh nhân CKD có nguy cơ gia tăng tử vong tim mạch, nguy cơ này tỷ lệ thuận với tốc độ giảm độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) và sự gia tăng albumin niệu. Một phân tích tổng hợp bao gồm 105.872 người tham gia trong 14 nghiên cứu cho thấy HR cho tử vong do mọi nguyên nhân và tử vong do tim mạch không đổi khi eGFR và tỷ lệ albumin/creatinine trong phạm vi bình thường. Tuy nhiên, nó đã tăng lên dần khi eGFR thấp dần. Khi so sánh với những bệnh nhân có eGFR bình thường, HR cho tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân ở bệnh nhân ở eGFR 60, 45 và 15 mL/phút/i,73m2 là 1,18 (95% CI 1,05-1,32); 1,57 (95% CI 1,39-1,78) và 3,14 (95% CI 2,39-4,13). Kết quả tương tự với nguy cơ tử vong do tim mạch. Tuy nhiên, khi bắt đầu chạy thận, tỷ lệ tử vong do bệnh lý tim mạch và không do bệnh lý tim mạch tăng lên gấp 8,8 (95% CI, 8,6-9,0) và 8,1 (95% CI, 7,9-83) lần trong dân số nói chung.

Rối loạn lipid máu cũng là một yếu tố nguy cơ chính đối với bệnh tim mạch ở bệnh nhân CKD. Một số cơ chế làm tăng nguy cơ tim mạch, chẳng hạn như hoạt hóa quá trình gây viêm qua tín hiệu tế bào, bệnh xơ vữa nội thận và suy giảm tế bào ở vi mạch.

Statin có làm giảm các biến cố tim mạch và tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân suy thận không lọc máu?

Ở những bệnh nhân CKD không lọc máu, statin làm giảm các biến cố tim mạch chính tỷ lệ thuận với mức giảm LDLc. Trong thử nghiệm SHARP (nghiên cứu về bảo vệ tim và thận) – một thử nghiệm mù đôi ngẫu nhiên, bao gồm 9.270 bệnh nhân CKD từ trung bình đến nặng không có tiền sử nhồi máu cơ tim hoặc tái thông mạch vành. Bệnh nhân được chỉ định dùng một trong hai thuốc (simvastatin 20 mg hoặc ezetimibe) hoặc giả dược. Sau thời gian theo dõi trung bình 4,9 năm, nhóm điều trị đạt được mức LDLc thấp hơn 33 mg/dL, giúp giảm 17% tỷ lệ biến cố xơ vữa động mạch chính, giảm 25% đột quỵ không xuất huyết (RR 0,75, KTC 95% 0,60- 0,94, p = 0,01).

Phân tích tổng hợp dữ liệu riêng lẻ với 183.419 bệnh nhân từ 28 thử nghiệm đã đánh giá tác động của statin đối với biến cố mạch máu lớn (nhồi máu cơ tim không tử vong, tử vong do bệnh mạch vành, đột quỵ, hoặc tái thông mạch vành) ở những bệnh nhân được phân tầng theo eGFR. Điều trị bằng statin giảm nguy cơ biến cố mạch máu lớn lần đầu 21% trên mỗi mmol/L giảm LDLc (p <0,0001). Lợi ích giảm khi eGFR giảm, đặc biệt là ở những bệnh nhân eGFR < 30 mL/phút/1,73 m² và bệnh nhân đang lọc máu. Hiệu ứng này cũng được quan sát thấy đối với các biến cố mạch vành lớn (p = 0,01) và tử vong do bệnh mạch vành (p = 0,03).

Statin nào làm giảm protein niệu?

Không phải tất cả statin đều làm giảm protein niệu. Trong nghiên cứu PLANET 1 (đánh giá tiến cứu về protein niệu và chức năng thận ở bệnh nhân ĐTĐ có bệnh thận tiến triển) – một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, phân nhóm song song đánh giá tác dụng trên thận của atorvastatin 80 mg và rosuvastatin 10 hoặc 40 mg ở bệnh nhân đái tháo đường và protein niệu. Nhóm atorvastatin, protein niệu giảm 18% (p = 0,003) trong 52 tuần kể từ lúc ban đầu, nhưng không ghi nhận được ở nhóm rosuvastatin, mặc dù giảm 54% trong LDLc. Trong phân tích hậu kỳ, eGFR vẫn ổn định với nhóm dùng atorvastatin, nhưng giảm đáng kể trong nhóm dùng rosuvastatin (p = 0,036). Ngoài ra, phân tích tổng hợp RCTs ở bệnh nhân CKD đã chứng minh rằng pitavastatin và pravastatin có thể giảm albumin niệu so với giả dược.

Statin có thể làm chậm quá trình mất chức năng thận không?

Tác dụng của statin trong việc bảo tồn chức năng thận chưa được chứng minh rõ ràng và dường như khác nhau với từng loại statin sử dụng. Trong nghiên cứu PLANET 1, bệnh nhân 18 tuổi, ĐTĐ típ 1 hoặc 2 có kèm protein niệu đang dùng thuốc ức chế enzym chuyển dạng angiotensin (ACE), thuốc chẹn thụ thể angiotensin II (ARB). Những người tham gia được chỉ định dùng atorvastatin 80 mg, rosuvastatin 10 mg, hoặc rosuvastatin 40 mg mỗi ngày trong 52 tuần. Tiêu chí nghiên cứu chính là sự thay đổi về giá trị trung bình tỷ lệ protein/creatinin nước tiểu từ thời điểm ban đầu đến tuần thứ 52 ở mỗi nhóm điều trị, và tiêu chí nghiên cứu phụ là eGFR. Nghiên cứu thu nhận 353 bệnh nhân. Mức eGFR trung bình tại thời điểm 52 tuần tương tự như thời điểm ban đầu ở nhóm dùng atorvastatin 80 mg, dao động trong khoảng 68-73 mL/phút/1,73 m². Trong thời gian theo dõi, trái với sự bảo tồn eGFR ở nhóm dùng atorvastatin 80 mg, eGFR giảm đáng kể ở nhóm dùng rosuvastatin 10 mg và rosuvastatin 40 mg. Do đó, atorvastatin chứ không phải rosuvastatin có thể có tác dụng bảo vệ thận ở bệnh nhân CKD.

Statin có hiệu quả trong việc ngăn ngừa biến cố tim mạch ở bệnh nhân được lọc máu?

Hiệu quả của statin trong phòng ngừa các biến cố tim mạch ở bệnh nhân lọc máu vẫn còn nhiều tranh cãi. Thử nghiệm 4D – một thử nghiệm đối chứng với giả dược – bao gồm 1.255 bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có chạy thận nhân tạo. Kết quả nghiên cứu cho thấy atorvastatin 20mg làm giảm mức LDLc xuống 42%, nhưng không có sự giảm đáng kể tiêu chí gộp (tỷ lệ tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim và đột quỵ). Điều kỳ lạ là, tử vong do đột quỵ tăng ở nhóm dùng atorvastatin (RR, 2,03; 95% CI 1,05-3,93; p = 0,04). Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên khác (AURORA), với đối tượng nghiên cứu là các bệnh nhân từ 50-80 tuổi, được lọc máu ít nhất ba tháng, so sánh rosuvastatin lomg với giả dược. Tiêu chí chính của nghiên cứu là thời gian xảy ra các biến cố tim mạch lớn (MACE). Vào cuối nghiên cứu, 396 bệnh nhân trong nhóm điều trị và 408 bệnh nhân trong nhóm giả dược có xuất hiện biến cố tim mạch lớn (9,2 và 9,5 biến cố trên 100 bệnh nhân/năm, 0,96; 95% CI 0,84-1,11; p = 0,59). Cả hai nghiên cứu này đưa ra bằng chứng mạnh mẽ cho thấy bệnh nhân đã chạy thận không đạt được lợi ích gì khi bắt đầu điều trị bằng statin. Tuy nhiên, hướng dẫn của Brazil về phòng ngừa bệnh tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ khuyến cáo không nên tạm ngừng điều trị bằng statin khi bắt đầu chạy thận ở những bệnh nhân đã sử dụng statin. Trong một nghiên cứu thuần tập hồi cứu với 14.298 người tham gia, bệnh nhân đang điều trị statin và tiếp tục sử dụng thuốc trong ít nhất sáu tháng trong năm đầu lọc máu giúp giảm 28% nguy cơ tử vong (HR, 0,72; 95% CI 0,66-0,79) và giảm 18% nguy cơ gặp các biến cố tim mạch gây tử vong (HR đã điều chỉnh, 0,82; 95% CI 0,69-0,90) trong 12 tháng tiếp theo so với những bệnh nhân ngừng sử dụng.

Bảng 1. Liều khuyến cáo của statin theo eGFR

(*): Không cần điều chỉnh liều

Statin có an toàn ở người suy thận không?

Hầu hết các statin phụ thuộc vào quá trình bài tiết qua thận. Ở một mức độ nào đó, suy giảm chức năng thận có thể dẫn đến tăng phơi nhiễm toàn thân với độc tính của thuốc. Tuy nhiên, hầu hết các statin có tỷ lệ bài tiết qua thận thấp, ngoại trừ pravastatin. Các statin được dung nạp tốt trong bệnh thận mạn, và điều chỉnh liều theo chức năng thận cần được tuân thủ để tránh các biến cố bất lợi (Bảng 1).

STATIN VÀ SUY TIM (HF)

Các kiểu hình khác nhau của suy tim (HF) và statin

Suy tim (HF) thường có hai biểu hiện kiểu hình chính: suy tim với phân suất tống máu bảo tồn (HFpEF) và suy tim với giảm phân suất tống máu giảm (HFrEF). HFpEF liên quan chặt chẽ đến quá trình lão hóa và các tình trạng bệnh lý gây ra, bao gồm các tình trạng tổn thương viêm vi mạch và hệ thống, chẳng hạn như ĐTĐ, béo phì và tăng huyết áp, là nguyên nhân chủ yếu. Trong kiểu hình này, khối lượng mỡ thượng tâm mạc tăng lên và là một nguồn gây viêm và tổn thương lớp dưới cơ tâm thất, làm suy yếu độ đàn hồi của cơ tâm thất. Quá trình viêm này dường như là cơ chế sinh lý bệnh chính của HFpEF, do đó, statin có thể có lợi ở những bệnh nhân này, dựa trên các đặc tính chống viêm của thuốc. Ngược lại, sự mất và căng của tế bào cơ tim dường như là nguyên nhân chính của HFrEF. Hầu hết các khuyến cáo không ủng hộ việc bắt đầu sử dụng statin ở bệnh nhân HF không thiếu máu cục bộ; tuy nhiên, tiếp tục điều trị nên được được cân nhắc cho những người đã sử dụng statin cho phòng ngừa bệnh mạch vành.

Statin có giúp cải thiện kết cục ở bệnh nhân HFrEF?

Hai nghiên cứu mang tính bước ngoặt CORONA và GISSI-HF – hai thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng với quy mô lớn – đánh giá sử dụng rosuvastatin ở những nhóm bệnh nhân HF với giảm chức năng tâm thu, phân loại NYHA II-IV. Thử nghiệm CORONA bao gồm 5011 người tham gia, từ 60 tuổi trở lên có HfrEF do thiếu máu cục bộ. Bệnh nhân được dùng rosuvastatin 10 mg/ngày hoặc giả dược. Tiêu chí chính là tổng hợp thời gian tử vong do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim cấp tính không tử vong và đột quỵ không tử vong. Trong thời gian theo dõi 32,8 tháng; LDLc giảm 45%, nhưng không có sự khác biệt trong tiêu chí chính hoặc tỷ lệ tử vong. Tuy nhiên, trong các phân tích nhóm phụ của thử nghiệm CORONA, rosuvastatin dường như có lợi với giảm nguy cơ tái nhập viện do HF và nhập viện do mọi nguyên nhân. Nghiên cứu GISSI-HF thu nhận 4574 bệnh nhân HF từ 18 tuổi trở lên với bất kỳ căn nguyên nào. Rosuvastatin 10 mg/ngày đã được so sánh với giả dược trong thời gian theo dõi trung bình 46,8 tháng. Tiêu chí chính là tổng hợp của thời gian tử vong và thời gian tử vong hoặc nhập viện vì bệnh lý tim mạch. Rosuvastatin lại không ảnh hưởng đến kết quả lâm sàng ở bệnh nhân suy tim mạn do bất kỳ căn nguyên nào. Như vậy, có bằng chứng tương đối rõ ròng rằng ở những bệnh nhân mắc HFrEF, statin có thể không hữu ích. Tuy nhiên, cũng có bằng chứng cho thấy rằng statin có thể làm giảm hoạt động thần kinh giao cảm của tim và ngăn ngừa tái tạo tim ở bệnh nhân HF. Trong một phân tích tổng hợp RCTs chỉ ở bệnh nhân HFrEF, statin làm giảm một cách khiêm tốn tỷ lệ nhập viện vì tiến triển bệnh, mặc dù không làm giảm tỷ lệ tử vong. Tuy nhiên, những dữ liệu này vẫn cần được xác nhận trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên.

Statin có làm giảm kết cục tim mạch ở bệnh nhân có EF bảo tồn (HFpEF)?

Lợi ích trên tim mạch của statin ở bệnh nhân HFpEF có vẻ hứa hẹn hơn HFrEF. Nghiên cứu TOPCAT ban đầu là một thử nghiệm mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược, bao gồm 3.378 bệnh nhân có EF > 45%, để so sánh tác dụng của spironolacton với giả dược. Tiêu chí nghiên cứu chính là tử vong do nguyên nhân tim mạch, ngừng tim và nhập viện vì HF trong thời gian theo dõi là 3,3 năm. Trong một phân tích phụ, các tác giả đã cố gắng đánh giá sự tương tác giữa việc sử dụng statin và tiền sử bệnh tim thiếu máu cục bộ. Đặc biệt ở đối tượng bệnh nhân này, tử vong do mọi nguyên nhân thấp hơn đáng kể trong nhóm được điều trị bằng statin so với nhóm không dùng statin (HR 0,79, 95% CI 0,63­0,99, p = 0,04), một hiệu quả độc lập với sự hiện diện của bệnh tim thiếu máu cục bộ. Dữ liệu quan sát từ 9.140 bệnh nhân HF với phân suất tống máu bảo tồn (hơn 50%) từ Nghiên cứu tiến cứu về suy tim của Thụy Điển cho thấy khoảng 37,5% bệnh nhân đã được điều trị với statin và sự tương tác giữa việc sử dụng statin và tiêu chí chính (tử vong do mọi nguyên nhân) và tiêu chí phụ được đánh giá. Liệu pháp statin có liên quan đến cải thiện kết cục: thời gian sống thêm 1 năm cao hơn (HR 0,80, 95% CI 0,72-0,89; p <0,001); giảm tử vong do tim mạch (HR 0,86, 95% CI 0,75-0,98; p = 0,026), và tiêu chí gộp (tử vong do mọi nguyên nhân hoặc nhập viện do bệnh lý tim mạch) (HR 0,89, 95% CI 0,82-0,96; p = 0,003). Mặc dù statin có vẻ hứa hẹn trong HFpEF, bằng chứng còn chưa rõ ràng và cần được xác nhận trong các thử nghiệm ngẫu nhiên.

STATIN VÀ BỆNH GAN

Statin có thể gây bệnh gan không?

Độc tính trên gan của statin rất hiếm và không thể đoán trước, tỷ lệ mắc liên quan đến liều lượng thuốc. Trong các phản ứng ADR ghi nhận được tại Mỹ từ năm 1988 đến 2010, 73 các trường hợp tổn thương gan do thuốc có liên quan với statin, tương ứng với 1,2 trường hợp/100.000 người sử dụng. Statin có thể làm tăng aminotransferase huyết thanh và thường không có triệu chứng, xảy ra trong năm đầu tiên điều trị và thường tự hồi phục. Tăng alanin aminotransferase liên tục hơn 3 lần mức giới hạn trên bình thường xảy ra với các statin ở mức độ khác nhau và tỷ lệ dưới 3% các trường hợp. Tất cả các statin được đào thải qua gan, và mức độ bài xuất phụ thuộc vào tính thân lipid của từng statin. Statin có tính thân lipid cao nhất (simvastatin và lovastatin) hoặc trung bình (atorvastatin và fluvastatin) có mức độ bài xuất qua gan lớn hơn, trong khi những loại thân nước (pravastatin và rosuvastatin) chủ yếu thải trừ qua thận. Một phân tích tổng hợp cho thấy nguy cơ tương đối với tăng transaminase do statin thân nước cường độ cao gấp 3,54 lần (95% CI 1,83-6,85) so với statin thân nước cường độ thấp. Mặt khác, khi so sánh statin thân lipid cường độ cao với statin cường độ thấp, không có mối liên hệ nào với độ tăng của transaminase. FDA đã sửa đổi khuyến cáo về độ an toàn của statin và coi chúng là an toàn cho gan. Không khuyến nghị theo dõi transaminase trong quá trình điều trị bằng statin.

Có bất kỳ lợi ích nào khi sử dụng statin cho bệnh gan mạn?

Quan sát gần đây chỉ ra rằng statin có thể làm giảm mức tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Điều này đã mở lại cuộc tranh luận về khả năng xem xét việc sử dụng statin trong bệnh gan mạn tính. Simvastatin có thể cải thiện huyết động tĩnh mạch cửa bằng cách giảm gradient áp lực tĩnh mạch gan và cải thiện tưới máu gan ở bệnh nhân bị xơ gan. Statin có thể ngăn chặn tiến triển của xơ gan và các biến chứng, chẳng hạn như như tăng áp lực tĩnh mạch cửa, mất bù ở gan và ung thư biểu mô tế bào gan. Simvastatin cải thiện quá trình tổng hợp oxit nitric ở gan và rối loạn chức năng nội mô gan ở chuột bị xơ gan, giảm gradient tĩnh mạch cửa gan (HVPG), và cải thiện tưới máu gan ở bệnh nhân xơ gan. Trong một thử nghiệm bao gồm 59 bệnh nhân xơ gan có tăng áp lực tĩnh mạch cửa, bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên cho simvastatin 20-40 mg/ngày hoặc giả dược trong một tháng, độc lập với việc bệnh nhân có đang được điều trị bằng thuốc chẹn beta- adrenergic hay không. Simvastatin làm giảm đáng kể HVPG so với giả dược, không phụ thuộc vào việc sử dụng đồng thời thuốc chẹn beta và không làm thay đổi huyết áp toàn thân. Chỉ một bệnh nhân trong mỗi nhóm có tăng các enzym gan. Hơn nữa, những dữ liệu này đã được củng cố bởi những nghiên cứu chỉ ra rằng simvastatin có thể làm giảm tỷ lệ tử vong với bệnh gan mạn tính. Một thử nghiệm song song, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, được thực hiện trên 158 bệnh nhân xơ gan Child-Pugh A hoặc B được dự phòng để chống tái xuất huyết theo liệu pháp tiêu chuẩn. Nghiên cứu này đã đánh giá liệu việc thêm simvastatin vào liệu pháp tiêu chuẩn có thể giảm tái xuất huyết và tử vong sau khi khắc phục chảy máu ở bệnh nhân xơ gan. 17 (22%) bệnh nhân ở nhóm giả dược tử vong so với 6 (9%) bệnh nhân ở nhóm simvastatin. Điều trị bằng simvastatin có liên quan đến việc giảm 61% nguy cơ tương đối của tỷ lệ tử vong so với giả dược (HR 0,39, 95%CI: 0,15-0,99, p <0,030). Việc bổ sung simvastatin vào liệu pháp tiêu chuẩn có liên quan đến cải thiện tiên lượng tử vong trong 24 tháng, mặc dù tái xuất huyết là tương tự giữa các nhóm. Những dữ liệu này cho thấy rằng simvastatin có khả năng hữu ích trong việc ngăn ngừa các biến chứng trong xơ gan. Tuy nhiên, sử dụng statin trong bệnh gan mạn tính nên được xem xét hết sức cẩn thận. Statin đã được nghiên cứu trong một thử nghiệm bao gồm cả những bệnh nhân xơ gan mất bù. Nghiên cứu về LIVERHOPE-SAFETY là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên ở bệnh nhân Child-Pugh B hoặc C. Các bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm dùng simvastatin 40 mg với rifaximin 1.200 mg, simvastatin 20 mg với rifaximin 1200 mg, hoặc giả dược. Sử dụng simvastatin 40 mg ở bệnh nhân xơ gan mất bù có liên quan đến sự gia tăng đáng kể các phản ứng bất lợi dẫn đến ngừng điều trị, đặc biệt là tiêu cơ vân, so với simvastatin 20 mg. Bệnh gan mạn tính đã lâu được coi là một chống chỉ định cho việc sử dụng statin. Mặc dù không nhất thiết phải loại trừ liệu pháp statin, xơ gan mất bù và suy gan cấp vẫn còn là chống chỉ định chính thức với statin.

STATIN VÀ NGƯỜI CAO TUỔI

Statin có làm giảm tỷ lệ tử vong ở người cao tuổi không?

Hiệu quả của statin ở người cao tuổi ít được làm rõ trong các nghiên cứu ngẫu nhiên, nhưng dữ liệu gián tiếp cho thấy họ có thể được hưởng lợi từ statin. Phần lớn bằng chứng đến từ các kết quả thứ cấp và từ phân tích phụ của các thử nghiệm. Một phân tích tổng hợp bao gồm 28 thử nghiệm ngẫu nhiên với 134.537 bệnh nhân, chia thành 6 nhóm tuổi khác nhau, từ 50 tuổi đến trên 75 tuổi. Chỉ 8% số người tham gia trên 75 tuổi. Nhìn chung, biến cố tim mạch giảm 21% nguy cơ tương đối tương ứng với mỗi mmol/L của giảm LDLc (RR 0,79, 95% CI 0,77-0,81). Đáng chú ý là nguy cơ càng cao thì cơ hội hưởng lợi càng lớn, đăc biệt ở những bệnh nhân đã xác định có bệnh tim mạch. Statin được nghiên cứu nhiều nhất ở những bệnh nhân nguy cơ cao là atorvastatin liều cao. Atorvastatin 80 mg đã được sử dụng trong thử nghiệm PROVE IT TIMI 22, thử nghiệm SAGE và thử nghiệm SPARCL, tất cả các thử nghiệm này đều có số lượng đáng kể người cao tuổi. PROVE IT TIMI 22 đã so sánh atorvastatin 80 với pravastatin 40 mg ở 4162 bệnh nhân sau hội chứng mạch vành cấp. Trong số đó, 634 người trên 70 tuổi được đưa vào một phân tích phụ. Giảm nguy cơ tương đối ở người cao tuổi cao (khoảng 40%) và giảm thiểu nguy cơ tuyệt đối là 8%, với NNT là 80 trong hai năm. Thử nghiệm SAGE cũng so sánh atorvastatin 80mg với pravastatin 40 mg ở bệnh nhân cao tuổi (65-85 tuổi) với tiền sử thiếu máu cục bộ cơ tim. Tổng cộng 893 bệnh nhân bệnh động mạch vành cấp được đưa vào nghiên cứu. Kết quả chính về hiệu quả (tổng thời gian thiếu máu cục bộ ở tháng thứ 12 so với ban đầu) đã giảm đáng kể ở cả nhóm dùng atorvastatin và nhóm dùng pravastatin ở tháng thứ 3 và tháng thứ 12 (p <0,001 cho mỗi nhóm điều trị) sự khác biệt không có ý nghĩa giữa các nhóm. Điều thú vị là kết cục thứ cấp (tử vong do mọi nguyên nhân) đã giảm ở 77% bệnh nhân (HR 0,33, 95% CI 0,13-0,83, p = 0,014. Nghiên cứu SPARCL lựa chọn ngẫu nhiên 4,731 bệnh nhân có LDLc 100-150 mg/dL, tiền sử đột quỵ, hoặc cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua (TIA), dùng atorvastatin 80 mg hoặc giả dược. Một phân tích phụ chia bệnh nhân thành 2 nhóm (nhỏ hơn hoặc lớn hơn 65 tuổi), có 1.153 bệnh nhân trên 65 tuổi dùng atorvastatin 80 mg. Mặc dù, không chứng minh được lợi ích trên tiêu chí chính (đột quỵ gây tử vong hoặc không tử vong), atovastatin 80mg cho thấy hiệu quả quan trọng trong giảm các biến cố nghiêm trọng như đột quỵ và TIA (HR 0,79, 95% IC 0,66- 0,95, p = 0,01); các biến cố mạch vành (HR 0,61, 95% CI 0,45-0,81, p = 0,006) và tái thông mạch (HR 0,55; 95% CI 0,40-0,77, p <0,0005). Các mức độ lợi ích ở người cao tuổi phụ thuộc phần lớn vào mức độ giảm LDLc, tương tự như ở đối tượng trẻ. Tuy nhiên, ở người cao tuổi, lợi ích có thể giảm dần do sự hiện diện ngày càng tăng của các bệnh lý mắc kèm, chẳng hạn như HF, thường xuất hiện và không được hưởng lợi từ statin.

Statin có an toàn ở người cao tuổi không?

Người cao tuổi dễ bị các tác dụng phụ của thuốc. Sự suy giảm sinh lý, đa bệnh tật và sự hiện diện của các bệnh mắc kèm nghiêm trọng góp phần làm tăng nguy cơ gặp các biến cố bất lợi liên quan đến thuốc. Đặc biệt liên quan đến đa dược học (sử dụng nhiều thuốc), dược động học của thuốc phụ thuộc vào thành phần cơ thể, nồng độ albumin, chuyển hóa qua gan và sự đào thải thuốc, tất cả đều thay đổi theo tuổi tác. Điều này có thể dẫn đến sự gia tăng nồng độ thuốc, tăng nguy cơ gặp tác dụng phụ, đặc biệt là các triệu chứng trên cơ liên quan đến statin – tác dụng phụ được báo cáo phổ biến nhất trong thực hành lâm sàng – xảy ra trong khoảng 7% -29% của người dùng statin. Các thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh rằng statin có thể được dung nạp tương tự nhau ở người lớn tuổi và trẻ tuổi. Một phân tích tổng hợp lớn từ các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đánh giá tính an toàn và khả năng dung nạp của liệu pháp statin trong phòng ngừa tiên phát ở người trên 65 tuổi. Họ đã thu thập được 11 thử nghiệm, bao gồm 18.192 người tham gia, trên 65 tuổi (tuổi trung bình 73,7, 43% là nữ). So với giả dược, statin không tăng nguy cơ gặp các phản ứng trên cơ hoặc các tác dụng phụ nghiêm trọng khác. Báo cáo về các ADR trên cơ ở nhóm statin và giả dược lần lượt là 7,7% và 7,5%. Hơn nữa, statin không làm tăng nguy cơ mắc các triệu chứng liên quan đến cơ (RR 1,01; 95% CI 0,90-1,12) và không liên quan đến ngưng điều trị vĩnh viễn.

Mặc dù các tác dụng phụ có thể xảy ra, statin được coi là an toàn ở người cao tuổi, các tác dụng phụ thường nhẹ và hiếm khi nguy hiểm. Đơn thuốc nên được xem xét chủ yếu dựa trên nguy cơ tim mạch (như statin mạnh càng có thêm lợi ích), những hạn chế trong việc sử dụng statin do không dung nạp chủ yếu liên quan đến tương tác thuốc – thuốc (DDI) nên được đánh giá kỹ lưỡng. Tuy nhiên, bác sĩ lâm sàng nên cân nhắc việc tránh dùng statin ở những người già yếu có khả năng không mang lại lợi ích do sức khỏe yếu hoặc tuổi thọ hạn chế.

Lựa chọn statin ở người cao tuổi dùng nhiều thuốc?

Sự khác biệt trong chuyển hóa statin có ý nghĩa trên lâm sàng và có thể xác định mức độ tương tác thuốc. Isoenzyme CYP3A4 của cytochrome P450 là chất xúc tác chính cho chuyển hóa của nhiều loại thuốc, bao gồm phần lớn các statin. Nguy cơ gặp tương tác thuốc thấp với pravastatin vì sự chuyển hóa của thuốc độc lập với P450 và với fluvastatin, chủ yếu chuyển hóa qua CYP2D9. Sự ức chế cạnh tranh giữa các thuốc ở cấp độ enzym có thể làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương và dẫn đến nguy cơ xảy ra các biến cố bất lợi cao hơn, ví dụ như nhiễm độc gan và các triệu chứng trên cơ. Mặt khác, chất cảm ứng CYP450 có thể làm giảm nồng độ statin trong huyết tương. Các bác sĩ lâm sàng nên đánh giá cẩn thận về khả năng tương tác thuốc khi kê đơn statin cho bệnh nhân đang dùng nhiều loại thuốc, xem xét dược động học khác nhau giữa các statin để cá thể hóa điều trị, cân nhắc giữa lợi ích lâm sàng so với nguy cơ rủi ro khi thêm một statin. Bảng 3 khuyến cáo liều của một số loại thuốc thường dùng ở người cao tuổi với các loại statin khác nhau.

Bảng 2. Thuốc ức chế và thuốc cảm ứng chuyển hóa qua gan của statin

Bảng 3. Khuyến cáo dử dụng statin kết hợp với một số thuốc

(*): Không cần điều chỉnh liều

Kết luận

Tất cả statin đều làm giảm LDLc và có thể có hiệu quả tùy thuộc vào hiệu lực của chúng và nguy cơ tim mạch của bệnh nhân. Tuy nhiên, lựa chọn statin một cách hợp lý có thể giảm thiểu tác dụng phụ và cải thiện sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân. Khi kê đơn statin, trước tiên nên cân nhắc lợi ích về giảm thiểu nguy cơ tim mạch, và điều chỉnh cho phù hợp với các tình trạng lâm sàng dựa trên đặc tính an toàn của thuốc. Bảng 4, tóm tắt các gợi ý cho từng tình huống lâm sàng được xem xét kỹ lưỡng trong đánh giá này.

Bảng 4. Khuyến cáo lựa chọn statin cho từng tình huống lâm sàng cụ thể