Ezetimibe

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Ezetimibe

Tên danh pháp theo IUPAC

(3R,4S)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-hydroxyphenyl)azetidin-2-one

Nhóm thuốc

Thuốc ức chế hấp thu Cholesterol.

Mã ATC

C — Thuốc có tác động lên tim mạch

C10 — Các chất biến đổi lipid

C10A — Các chất biến đổi lipid

C10AX —Các chất điều chỉnh lipid khác

C10AX09– Ezetimibe

Mã UNII

EOR26LQQ24

Mã CAS

163222-33-1

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C24H21F2NO3

Phân tử lượng

409.4

Cấu trúc phân tử

Ezetimibe là một beta-lactam là azetidin-2-one được thế ở vị trí 1, 3 và 4 bởi các nhóm p-fluorophenyl, 3-(p-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl, và 4-hydroxyphenyl tương ứng (3R ,3’S,4S đồng phân đối ảnh)

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 6

Diện tích bề mặt tôpô: 60.8

Số lượng nguyên tử nặng: 30

Dạng bào chế

Viên nén: 10 mg

Cảm quan

Ezetimibe là một loại bột kết tinh màu trắng, dễ hòa tan trong ethanol, metanol và acetone và thực tế không hòa tan trong nước. Ezetimibe có điểm nóng chảy khoảng 163°C và ổn định ở nhiệt độ môi trường.

Nguồn gốc

Ezetimibe là một hợp chất hạ lipid máu, ức chế hấp thu cholesterol và phytosterol ở ruột. Việc phát hiện và nghiên cứu loại thuốc này bắt đầu vào đầu những năm 1990, sau khi tiêm tĩnh mạch ezetimibe được đánh dấu phóng xạ ở chuột cho thấy rằng nó đã được định vị trong tế bào ruột của nhung mao ruột – điều này đã thúc đẩy các nghiên cứu điều tra tác dụng của ezetimibe đối với sự hấp thụ cholesterol ở ruột.

Ezetimibe đã được FDA chấp thuận sử dụng trong y tế tại Hoa Kỳ vào năm 2002. Vào năm 2016, đây là loại thuốc được kê đơn nhiều thứ 144 tại Hoa Kỳ với hơn 4

Dược lý và cơ chế hoạt động

Ezetimibe làm giảm cholesterol máu bằng cách ức chế sự hấp thu của cholesterol tại ruột non. Trong một nghiên cứu lâm sàng kéo dài 2 tuần ở 18 bệnh nhân tăng cholesterol máu, ezetimibe ức chế 54% sự hấp thu cholesterol ở ruột so với giả dược. Ezetimibe không có tác dụng có ý nghĩa lâm sàng đối với nồng độ trong huyết tương của các vitamin tan trong chất béo A, D và E (trong một nghiên cứu trên 113 bệnh nhân) và không làm giảm sản xuất hormone steroid vỏ thượng thận (trong một nghiên cứu trên 118 bệnh nhân).

Hàm lượng cholesterol trong gan được lấy chủ yếu từ ba nguồn. Gan có thể tổng hợp cholesterol, lấy cholesterol từ máu từ các lipoprotein lưu thông, hoặc lấy cholesterol do ruột non hấp thụ. Cholesterol trong ruột có nguồn gốc chủ yếu từ cholesterol tiết ra trong mật và từ cholesterol trong chế độ ăn uống.

Ezetimibe có cơ chế hoạt động khác với cơ chế hoạt động của các nhóm hợp chất làm giảm cholesterol khác (statin, chất cô lập axit mật [nhựa], dẫn xuất axit fibric và stanol thực vật). Mục tiêu phân tử của ezetimibe đã được chứng minh là chất vận chuyển sterol, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), có liên quan đến sự hấp thu cholesterol và phytosterol ở ruột.

Ezetimibe không ức chế tổng hợp cholesterol ở gan, hoặc tăng bài tiết axit mật. Thay vào đó, ezetimibe khu trú ở ruột non và ức chế sự hấp thu cholesterol, dẫn đến giảm vận chuyển cholesterol đến gan. Điều này làm giảm dự trữ cholesterol ở gan và tăng thanh thải cholesterol ra khỏi máu; cơ chế riêng biệt này bổ sung cho cơ chế của statin và fenofibrate

Các nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh rằng nồng độ C toàn phần, LDL-C và Apo B tăng cao, thành phần protein chính của LDL, thúc đẩy chứng xơ vữa động mạch ở người. Các nghiên cứu dịch tễ học đã xác định rằng tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do tim mạch thay đổi trực tiếp theo mức C toàn phần và LDL-C và tỷ lệ nghịch với mức HDL-C. Giống như LDL, lipoprotein giàu chất béo trung tính giàu cholesterol, bao gồm lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL), lipoprotein tỷ trọng trung bình (IDL) và tàn dư, cũng có thể thúc đẩy xơ vữa động mạch. Tác dụng độc lập của việc tăng HDL-C hoặc giảm TG đối với nguy cơ mắc bệnh và tử vong do mạch vành và tim mạch chưa được xác định.

Ezetimibe làm giảm C toàn phần, LDL-C, Apo B, non-HDL-C và TG, đồng thời làm tăng HDL-C ở bệnh nhân tăng lipid máu. Sử dụng ezetimibe cùng với statin có hiệu quả trong việc cải thiện nồng độ C toàn phần, LDL-C, Apo B, non-HDL-C, TG và HDL-C trong huyết thanh ngoài việc điều trị đơn thuần. Sử dụng ezetimibe cùng với fenofibrate có hiệu quả trong việc cải thiện nồng độ C toàn phần, LDL-C, Apo B và non-HDL-C trong huyết thanh ở những bệnh nhân bị tăng lipid máu hỗn hợp so với chỉ điều trị bằng từng phương pháp. Tác dụng của ezetimib đơn độc hoặc kết hợp với statin hoặc fenofibrate đối với bệnh tật và tử vong do tim mạch chưa được thiết lập.

Ứng dụng trong y học

Điều trị tăng lipid máu nguyên phát

Ezetimibe làm giảm C toàn phần, LDL-C, Apo B, non-HDL-C và TG, đồng thời làm tăng HDL-C ở bệnh nhân tăng lipid máu. Đáp ứng tối đa đến gần tối đa thường đạt được trong vòng 2 tuần và duy trì trong quá trình điều trị lâu dài. Trong hai nghiên cứu đa trung tâm, mù đôi, có đối chứng với giả dược, kéo dài 12 tuần ở 1719 bệnh nhân tăng lipid máu nguyên phát, ezetimibe làm giảm đáng kể C toàn phần, LDL-C, Apo B, non-HDL-C và TG, đồng thời tăng HDL -C so với giả dược. Mức giảm LDL-C nhất quán theo độ tuổi, giới tính và mức LDL-C ban đầu

Kết hợp với nhóm Statin

Trong một nghiên cứu kéo dài 8 tuần, mù đôi, có đối chứng với giả dược, đa trung tâm, 769 bệnh nhân bị tăng lipid máu nguyên phát, đã biết bệnh tim mạch vành hoặc có nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch đã được điều trị bằng statin đơn trị liệu, nhưng chưa đạt được mức LDL mục tiêu NCEP ATP II. -C mục tiêu được chọn ngẫu nhiên để nhận ezetimibe hoặc giả dược ngoài statin đang sử dụng của họ.

Ezetimibe, được thêm vào liệu pháp statin đang thực hiện, làm giảm đáng kể C toàn phần, LDL-C, Apo B, non-HDL-C và TG, đồng thời tăng HDL-C so với khi chỉ dùng statin . Mức giảm LDL-C do ezetimibe gây ra nói chung là nhất quán trên tất cả các statin.

Kết hợp với Fenofibrate

Trong một nghiên cứu lâm sàng, Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để dùng giả dược, ezetimibe đơn độc, 160 mg fenofibrate đơn độc hoặc ezetimibe và 160 mg fenofibrate trong nghiên cứu 12 tuần. Sau khi hoàn thành nghiên cứu kéo dài 12 tuần, những bệnh nhân đủ điều kiện được chỉ định dùng ezetimibe kết hợp với fenofibrate hoặc đơn trị liệu bằng fenofibrate thêm 48 tuần nữa.

Ezetimibe dùng đồng thời với fenofibrate làm giảm đáng kể C toàn phần, LDL-C, Apo B và non-HDL-C so với khi dùng riêng fenofibrate. Phần trăm giảm TG và phần trăm tăng HDL-C đối với Ezetimibe dùng đồng thời với fenofibrate tương đương với khi dùng riêng fenofibrate

Điều trị Cao cholesterol máu di truyền đồng hợp tử (HoFH)

Một nghiên cứu đã được thực hiện để đánh giá hiệu quả của ezetimibe trong điều trị HoFH. Nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, kéo dài 12 tuần này bao gồm 50 bệnh nhân được chẩn đoán HoFH trên lâm sàng và/hoặc kiểu gen, có hoặc không kèm theo quá trình gạn tách LDL, đã dùng atorvastatin hoặc simvastatin (40 mg). Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào một trong ba nhóm điều trị, atorvastatin hoặc simvastatin (80 mg), ezetimibe dùng cùng với atorvastatin hoặc simvastatin (40 mg), hoặc ezetimibe dùng cùng với atorvastatin hoặc simvastatin (80 mg). Do giảm khả dụng sinh học của ezetimibe ở những bệnh nhân dùng đồng thời cholestyramine , ezetimibe được dùng ít nhất 4 giờ trước hoặc sau khi sử dụng nhựa. LDL-C trung bình ban đầu là 341 mg/dL ở những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên dùng atorvastatin 80 mg hoặc simvastatin 80 mg đơn độc và 316 mg/dL ở nhóm được chọn ngẫu nhiên dùng ezetimibe cộng với atorvastatin 40 hoặc 80 mg hoặc simvastatin 40 hoặc 80 mg. Ezetimibe, dùng cùng với atorvastatin hoặc simvastatin (nhóm statin 40 và 80 mg, gộp lại), làm giảm đáng kể LDL-C (21%) so với khi tăng liều simvastatin hoặc atorvastatin đơn trị liệu từ 40 lên 80 mg (7%). Ở những người được điều trị bằng ezetimibe cộng với 80 mg atorvastatin hoặc ezetimibe cộng với 80 mg simvastatin, LDL-C đã giảm 27%.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống, ezetimibe được hấp thu và tạo phức hợp với phenolic glucuronide. Sau khi uống một liều duy nhất 10 mg ezetimib cho người lớn lúc đói, nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương của ezetimib (C max ) từ 3,4 đến 5,5 ng/mL đạt được trong vòng 4 đến 12 giờ (T max ). Giá trị C tối đa trung bình của ezetimibe-glucuronide đạt được từ 45 đến 71 ng/mL trong khoảng 1 đến 2 giờ (T max ). Không có sai lệch đáng kể so với tỷ lệ liều giữa 5 và 20 mg.

Phân bố

Ezetimibe và ezetimibe-glucuronide gắn kết cao (hơn 90%) với protein huyết tương người.

Chuyển hóa và thải trừ

Ezetimibe được chuyển hóa chủ yếu ở ruột non và gan thông qua liên hợp glucuronide (phản ứng pha II) với sự bài tiết sau đó qua mật và thận. Chuyển hóa oxy hóa tối thiểu (phản ứng pha I) đã được quan sát thấy ở tất cả các loài được đánh giá.

Ở người bệnh, ezetimibe nhanh chóng được chuyển hóa thành ezetimibe-glucuronide. Cả ezetimibe và ezetimibe-glucuronide đều được thải trừ khỏi huyết tương với thời gian bán hủy khoảng 22 giờ đối với cả ezetimibe và ezetimibe-glucuronide. Hồ sơ thời gian tập trung trong huyết tương thể hiện nhiều đỉnh, cho thấy quá trình tái chế ruột gan.

Tác dụng phụ

Trong cơ sở dữ liệu thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với ezetimibe (đối chứng với giả dược) trên 2396 bệnh nhân với thời gian điều trị trung bình là 12 tuần (từ 0 đến 39 tuần), 3,3% bệnh nhân dùng ezetimibe và 2,9% bệnh nhân dùng giả dược đã ngừng sử dụng do phản ứng trái ngược. Các phản ứng bất lợi phổ biến nhất ở nhóm bệnh nhân được điều trị bằng ezetimibe dẫn đến ngừng điều trị và xảy ra với tốc độ cao hơn so với giả dược là:

• Đau khớp (0,3%)
• Chóng mặt (0,2%)
• Gamma-glutamyltransferase tăng (0,2%)

Các phản ứng bất lợi thường được báo cáo nhất (tỷ lệ lớn hơn hoặc bằng 2% và lớn hơn giả dược) trong cơ sở dữ liệu thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát đơn trị liệu ezetimibe trên 2396 bệnh nhân là: viêm xoang (2,8%), tiêu chảy (4,1%), đau khớp ( 3,0%), nhiễm trùng đường hô hấp trên (4,3%) và đau nhức tứ chi (2,7%).

Trong cơ sở dữ liệu thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với ezetimibe + statin trên 11.308 bệnh nhân với thời gian điều trị trung bình là 8 tuần (từ 0 đến 112 tuần), 4,0% bệnh nhân dùng ezetimibe + statin và 3,3% bệnh nhân dùng statin đơn thuần ngưng do phản ứng bất lợi. Các phản ứng bất lợi phổ biến nhất ở nhóm bệnh nhân được điều trị bằng ezetimibe + statin dẫn đến ngừng điều trị và xảy ra với tốc độ cao hơn so với chỉ dùng statin là:

• Alanine aminotransferase tăng (0,6%)
• Đau cơ (0,5%)
• Mệt mỏi, tăng aspartate aminotransferase, nhức đầu và đau ở tứ chi (mỗi loại ở mức 0,2%)

Các phản ứng bất lợi được báo cáo phổ biến nhất (tỷ lệ lớn hơn hoặc bằng 2% và lớn hơn so với statin đơn độc) trong cơ sở dữ liệu thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với ezetimibe + statin trên 11.308 bệnh nhân là: viêm mũi họng (3,7%), đau cơ (3,2%), đường hô hấp trên nhiễm trùng (2,9%), đau khớp (2,6%) và tiêu chảy (2,5%).

Độc tính

Một nghiên cứu về khả năng gây ung thư trong chế độ ăn uống kéo dài 104 tuần với ezetimibe đã được tiến hành ở chuột với liều lên tới 1500 mg/kg/ngày (con đực) và 500 mg/kg/ngày (con cái) (~20 lần mức phơi nhiễm ở người ở mức 10 mg mỗi ngày dựa trên AUC 0-24 giờ đối với ezetimib toàn phần). Một nghiên cứu về khả năng gây ung thư trong chế độ ăn kéo dài 104 tuần với ezetimibe cũng được tiến hành ở chuột với liều lên tới 500 mg/kg/ngày (cao hơn 150 lần mức phơi nhiễm ở người với liều 10 mg mỗi ngày dựa trên AUC 0-24 giờ đối với toàn bộ ezetimibe ) . Không có sự gia tăng có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ mắc khối u ở chuột cống hoặc chuột nhắt được điều trị bằng thuốc.

Không quan sát thấy bằng chứng về khả năng gây đột biến in vitro trong xét nghiệm khả năng gây đột biến vi khuẩn (Ames) với Salmonella typhimurium và Escherichia coli có hoặc không có kích hoạt chuyển hóa. Không quan sát thấy bằng chứng về khả năng tạo clastogen trong ống nghiệm trong xét nghiệm quang sai nhiễm sắc thể ở các tế bào lympho máu ngoại vi của con người có hoặc không có hoạt hóa trao đổi chất. Ngoài ra, không có bằng chứng về độc tính di truyền trong thử nghiệm vi nhân in vivo trên chuột.

Trong các nghiên cứu về khả năng sinh sản bằng đường uống của ezetimibe được tiến hành ở chuột cống, không có bằng chứng về độc tính sinh sản ở liều lên đến 1000 mg/kg/ngày ở chuột cống đực hoặc cái (~7 lần mức phơi nhiễm ở người ở liều 10 mg mỗi ngày dựa trên AUC đối với toàn bộ ezetimibe).

Tương tác với thuốc khác

Cyclosporin

Cần thận trọng khi sử dụng đồng thời ezetimibe và cyclosporine do tăng phơi nhiễm với cả ezetimibe và cyclosporine. Nồng độ cyclosporine nên được theo dõi ở những bệnh nhân dùng ezetimibe và cyclosporine.

Mức độ tăng nồng độ ezetimibe có thể lớn hơn ở bệnh nhân suy thận nặng. Ở những bệnh nhân được điều trị bằng cyclosporine, nên cân nhắc cẩn thận tác động tiềm ẩn của việc tăng phơi nhiễm với ezetimibe khi sử dụng đồng thời với lợi ích của việc thay đổi nồng độ lipid do ezetimibe mang lại.

Fibrate

Hiệu quả và độ an toàn của việc sử dụng đồng thời ezetimibe với các fibrate khác với fenofibrate chưa được nghiên cứu.

Không khuyến cáo dùng đồng thời ezetimibe với các fibrate khác ngoài fenofibrate cho đến khi nghiên cứu đầy đủ về việc sử dụng ở bệnh nhân.

Fenofibrate

Nếu nghi ngờ bệnh sỏi mật ở bệnh nhân đang dùng ezetimibe và fenofibrate, các nghiên cứu về túi mật được chỉ định và liệu pháp hạ lipid thay thế nên được xem xét

Thuốc chống đông máu Coumarin

Nếu ezetimibe được thêm vào warfarin, một chất chống đông máu coumarin, thì Tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế (INR) phải được theo dõi một cách thích hợp.

Thận trọng

Sử dụng với Statin hoặc Fenofibrate

Việc sử dụng đồng thời ezetimibe với một statin hoặc fenofibrate cụ thể phải tuân theo nhãn sản phẩm của loại thuốc đó.

Men gan

Trong các nghiên cứu đơn trị liệu lâm sàng có kiểm soát, tỷ lệ tăng liên tiếp (lớn hơn hoặc bằng 3 lần giới hạn trên của mức bình thường về nồng độ transaminase gan là tương tự nhau giữa ezetimibe (0,5%) và giả dược (0,3%).

Trong các nghiên cứu phối hợp lâm sàng có kiểm soát của ezetimibe bắt đầu đồng thời với statin, tỷ lệ tăng liên tiếp nồng độ transaminase ở gan là 1,3% đối với bệnh nhân điều trị bằng ezetimibe kết hợp với statin và 0,4% đối với bệnh nhân điều trị bằng statin. statin đơn độc. Sự gia tăng các transaminase này nói chung không có triệu chứng, không liên quan đến ứ mật và trở về mức ban đầu sau khi ngừng điều trị hoặc tiếp tục điều trị.

Bệnh cơ / Tiêu cơ vân

Trong các thử nghiệm lâm sàng, không có quá nhiều bệnh cơ hoặc tiêu cơ vân liên quan đến ezetimibe so với nhóm đối chứng có liên quan (giả dược hoặc statin đơn thuần). Tuy nhiên, bệnh cơ và tiêu cơ vân được biết đến là những phản ứng bất lợi đối với statin và các thuốc hạ lipid máu khác. Trong các thử nghiệm lâm sàng, tỷ lệ creatine phosphokinase (CPK) là 0,2% đối với ezetimib so với 0,1% đối với giả dược và 0,1% đối với ezetimib kết hợp với statin so với 0,4% đối với statin đơn độc. Nguy cơ nhiễm độc cơ xương tăng lên khi dùng statin liều cao hơn, tuổi cao (trên 65 tuổi), suy giáp, suy thận và tùy thuộc vào loại statin được sử dụng, sử dụng đồng thời với các loại thuốc khác.

Theo kinh nghiệm sau khi đưa ezetimib ra thị trường, các trường hợp bệnh cơ và tiêu cơ vân đã được báo cáo. Hầu hết bệnh nhân bị tiêu cơ vân đều dùng statin trước khi bắt đầu dùng ezetimibe. Tuy nhiên, tiêu cơ vân đã được báo cáo với đơn trị liệu bằng ezetimibe và khi bổ sung ezetimibe với các thuốc được biết là có liên quan đến tăng nguy cơ tiêu cơ vân, chẳng hạn như fibrate. Nên ngừng ngay ezetimibe và bất kỳ statin hoặc fibrate nào mà bệnh nhân đang dùng đồng thời nếu bệnh cơ được chẩn đoán hoặc nghi ngờ.

Suy gan

Do chưa biết tác dụng của việc tăng phơi nhiễm với ezetimibe ở những bệnh nhân suy gan từ trung bình đến nặng, ezetimibe không được khuyến cáo ở những bệnh nhân này.

Một vài nghiên cứu của Ezetimibe trong Y học

Rosuvastatin/Ezetimibe: Đánh giá về chứng tăng cholesterol máu

Rosuvastatin/ezetimibe kết hợp hai thuốc hạ lipid máu: rosuvastatin, một chất ức chế HMG-CoA reductase (tức là statin) có tác dụng ức chế đặc biệt mạnh đối với sự tổng hợp cholesterol ở gan, chất ức chế sự hấp thu cholesterol ở ruột. Sự kết hợp liều cố định (FDC) của rosuvastatin/ezetimibe được chỉ định như một liệu pháp bổ sung cho chế độ ăn kiêng để kiểm soát chứng tăng cholesterol máu nguyên phát ở người lớn ở nhiều quốc gia trên toàn thế giới.

Trong các thử nghiệm lâm sàng được thiết kế tốt để đánh giá hiệu quả điều trị của rosuvastatin/ezetimibe được sử dụng dưới dạng thuốc riêng biệt hoặc dưới dạng FDC, rosuvastatin/ezetimibe hiệu quả hơn đáng kể so với đơn trị liệu bằng rosuvastatin (kể cả khi dùng gấp đôi liều rosuvastatin) hoặc simvastatin/ezetimibe trong việc giảm cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C) và cholesterol toàn phần ở người lớn bị tăng cholesterol máu. Hơn nữa, rosuvastatin/ezetimibe cho phép tỷ lệ bệnh nhân đạt được mức LDL-C khuyến nghị cao hơn đáng kể so với đơn trị liệu bằng rosuvastatin hoặc simvastatin/ezetimibe. Rosuvastatin/ezetimibe không khác biệt đáng kể so với đơn trị liệu bằng rosuvastatin về tỷ lệ các tác dụng phụ nghiêm trọng hoặc liên quan đến điều trị trong các thử nghiệm ngắn hạn này và cho thấy một hồ sơ an toàn tương tự như simvastatin/ezetimibe. Mặc dù dữ liệu kết quả tim mạch bổ sung và so sánh trực tiếp với atorvastatin/ezetimibe sẽ được quan tâm,

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Ezetimibe , truy cập ngày 28 tháng 4 năm 2023.
2. Pubchem, Ezetimibe , truy cập ngày 28 tháng 4 năm 2023.
3. Lamb YN. Rosuvastatin/Ezetimibe: A Review in Hypercholesterolemia. Am J Cardiovasc Drugs. 2020 Aug;20(4):381-392. doi: 10.1007/s40256-020-00421-1. PMID: 32648167.