Alprazolam

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Alprazolam

Tên danh pháp theo IUPAC

8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine

Nhóm thuốc

Chống lo âu, chống hoảng sợ

Mã ATC

N – Thuốc hệ thần kinh

N05 – Thuốc an thần

N05B – Thuốc giảm lo âu

N05BA – Các dẫn chất của Benzodiazepin

N05BA12 – Alprazolam

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

D

Mã UNII

YU55MQ3IZY

Mã CAS

28981-97-7

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C17H13ClN4

Phân tử lượng

308.8 g/mol

Cấu trúc phân tử

Alprazolam là một Benzodiazepine.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 1

Diện tích bề mặt tôpô: 43.1Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 22

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 228-229.5 °C

Điểm sôi: 509.0±60.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.4±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 13.1 mg/L ở 25 °C

Hằng số phân ly pKa: 5.01

Chu kì bán hủy: 11 – 15 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 70 – 80%

Dạng bào chế

Viên nén: Alprazolam 0,25mg, Alprazolam 0,5 mg (Xanax), 1 mg, 2 mg.

Dung dịch uống: 0,1 mg/ml, 1 mg/ml.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Đựng trong bao bì kín, tránh ánh sáng và giữ ở nhiệt độ trong khoảng từ 15 đến 30 ºC.

Nguồn gốc

Alprazolam, một chất được kiểm soát theo Bảng IV, đã được phát minh bởi Jackson Hester tại Công ty Upjohn và nhận được bằng sáng chế vào năm 1971. Sau đó, vào năm 1981, nó được chấp thuận sử dụng trong lĩnh vực y tế tại Hoa Kỳ. Alprazolam là một loại thuốc lạm dụng phổ biến.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Alprazolam là thuốc gì? Alprazolam thuộc nhóm triazolobenzodiazepin có tác dụng ngắn chống lo âu và chống trầm cảm. Nó thường được kê đơn rộng rãi để điều trị các tình trạng lo âu và hoảng sợ. Alprazolam có khả năng tan trong lipid, cho phép nó thẩm thấu vào hệ thần kinh trung ương.

Alprazolam hoạt động bằng cách tăng cường dẫn truyền của acid gamma aminobutyric (GABA) – một chất dẫn truyền thần kinh gây ức chế trong não – thông qua việc kết hợp với các thụ thể benzodiazepin đặc hiệu. Trong cơ thể, GABA ức chế sự dẫn truyền của nhiều chất dẫn truyền trung gian hóa học như serotonin, dopamin, noradrenalin và acetylcholin.

Cần lưu ý rằng các loại thuốc benzodiazepin chỉ giúp điều trị triệu chứng mà không chữa được nguyên nhân gốc của bệnh. Sử dụng lâu dài Alprazolam có nguy cơ tăng cao về phụ thuộc thuốc, do đó thuốc này chỉ được sử dụng trong thời gian ngắn trong quá trình điều trị.

Ứng dụng trong y học

Alprazolam chủ yếu được sử dụng để điều trị rối loạn lo âu, rối loạn hoảng sợ và buồn nôn do hóa trị. Thuốc này được chỉ định để điều trị rối loạn lo âu tổng quát và rối loạn hoảng sợ có hoặc không có chứng sợ khoảng trống ở người lớn. Hướng dẫn của FDA khuyến nghị rằng bác sĩ nên đánh giá định kỳ tính hữu ích của thuốc.

Rối loạn hoảng sợ

Đối với rối loạn hoảng sợ, Alprazolam có hiệu quả trong việc giảm các cơn lo âu và hoảng loạn từ trung bình đến nặng. Tuy nhiên, ở Úc, thuốc này không được khuyến cáo để điều trị chứng rối loạn hoảng sợ do lo ngại về khả năng gây phụ thuộc, lạm dụng và dung nạp.

Các bằng chứng chủ yếu chỉ ra rằng lợi ích của Alprazolam trong điều trị rối loạn hoảng sợ chỉ kéo dài từ 4 đến 10 tuần. Tuy nhiên, những người mắc chứng rối loạn hoảng sợ đã được điều trị công khai trong tối đa tám tháng mà không gặp mất quyền lợi rõ ràng.

Liên đoàn các Hiệp hội Tâm thần Sinh học Thế giới (WFSBP) khuyên dùng Alprazolam cho các trường hợp rối loạn hoảng sợ kháng trị mà không có tiền sử dung nạp hoặc phụ thuộc.

Rối loạn lo âu

Đối với rối loạn lo âu, Alprazolam có hiệu quả trong giảm lo lắng liên quan đến trầm cảm. Tuy nhiên, nghiên cứu lâm sàng chỉ ra rằng hiệu quả của thuốc giới hạn trong 4 tháng đối với chứng rối loạn lo âu.

Cần lưu ý rằng nghiên cứu về tính chống trầm cảm của Alprazolam còn hạn chế và chỉ tập trung vào tác dụng ngắn hạn của thuốc đối với trầm cảm. Một số người sử dụng Alprazolam ở liều cao trong thời gian dài đã phát triển chứng trầm cảm có thể đảo ngược.

Tại Hoa Kỳ, FDA đã chấp thuận Alprazolam để kiểm soát chứng rối loạn lo âu hoặc giảm triệu chứng lo âu trong thời gian ngắn. Ở Anh, Alprazolam được khuyến nghị để điều trị ngắn hạn (2-4 tuần) chứng lo âu cấp tính nghiêm trọng.

Buồn nôn do hóa trị

Đối với buồn nôn do hóa trị, Alprazolam có thể được sử dụng kết hợp với các loại thuốc khác để điều trị chứng buồn nôn và nôn liên quan đến hóa trị liệu.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống một liều duy nhất, thuốc Alprazolam được hấp thu tốt trong hệ tiêu hóa. Nồng độ cao nhất trong huyết tương đạt được từ 1 đến 2 giờ sau đó. Tỷ lệ sinh khả dụng của thuốc khi dùng qua đường uống là 88% ± 16%.

Phân bố

Thể tích phân bố trung bình của Alprazolam là 0,72 ± 0,12 lít/kg cân nặng. Khoảng 70-80% Alprazolam được gắn kết với protein huyết tương, chủ yếu là albumin.

Chuyển hóa

Alprazolam chủ yếu được chuyển hóa trong gan thông qua quá trình oxy hóa, được xúc tác bởi enzym cytochrome P450 3A4 và P450 2D6. Quá trình này tạo ra các chất chuyển hóa ban đầu gồm alpha-hydroxyalprazolam và 4-hydroxyalprazolam. Cả hai chất này đều có độ kết hợp với thụ thể benzodiazepin thấp hơn Alprazolam, và nồng độ trong huyết tương cũng thấp hơn khoảng 10%.

Trong huyết tương, chất chuyển hóa 4-hydroxyalprazolam có nồng độ lớn hơn so với alpha-hydroxyalprazolam. Tuy nhiên, trong nước tiểu, nồng độ của alpha-hydroxyalprazolam cao hơn nhiều so với 4-hydroxyalprazolam. Có thể điều này là do tính chất không ổn định của chất chuyển hóa 4-hydroxyalprazolam khi xét trong môi trường in vitro.

Thải trừ

Khoảng 20% liều dùng Alprazolam được thải trừ qua thận trong điều kiện bình thường. Tốc độ thải trừ trung bình là 0,74 ± 0,14 ml/phút/kg. Nửa đời trung bình của Alprazolam trong huyết tương là từ 11 đến 15 giờ. Độ thải trừ chuyển hóa giảm và nửa đời thải trừ tăng ở những người bị béo phì, xơ gan và người cao tuổi.

Phương pháp sản xuất

Để tổng hợp alprazolam, có thể sử dụng phương pháp tương tự như đối với triazolam, với sự khác biệt là bắt đầu từ 2-amino-5-chlorobenzophenone. Tuy nhiên, đã được đề xuất một phương pháp tổng hợp thay thế dễ dàng hơn, bắt đầu với 2,6-dichloro-4-phenylquinoline, trong đó nó phản ứng với hydrazine để tạo ra 6-chloro-2-hydrazino-4-phenylquinoline.

Hỗn hợp được đun sôi với trietyl orthoaxetat, gây ra quá trình tuần hoàn và hình thành vòng triazol. Sản phẩm sau đó trải qua quá trình phân hủy oxy hóa khi có mặt của periodate và rutheni dioxit trong dung dịch axeton, tạo ra 2-[4-(3′-metyl-1,2,4-triazolo)]-5-chlorobenzophenone.

Sau đó, quá trình oxy-metyl hóa với formaldehyde được thực hiện, và sản phẩm được xử lý bằng phốt pho tribromide, dẫn đến việc tạo thành 2-[4-(3′-metyl-5′-bromomethyl-1,2,4-triazolo)]-5-chlorobenzophenone.

Bằng cách thay thế nguyên tử brom bằng một nhóm amin bằng cách sử dụng amoniac, thu được alprazolam triazolobenzophenone, và sau đó diễn ra quá trình dị vòng liên phân tử để thu được alprazolam.

Độc tính ở người

Alprazolam tác dụng phụ: 

1. Buồn ngủ hoặc mệt mỏi: Alprazolam có tác động ức chế hệ thần kinh, có thể làm cho bạn cảm thấy buồn ngủ hoặc mệt mỏi.
2. Giảm tinh thần và lạnh lùng: Một số người có thể trải qua tác dụng phụ như lạnh nhạt hoặc mất hứng thú trong hoạt động hàng ngày.
3. Rối loạn tình dục: Một số người dùng Alprazolam có thể gặp khó khăn trong việc đạt được sự kích thích tình dục hoặc trạng thái quan hệ tình dục bị giảm.
4. Thay đổi cảm xúc: Alprazolam có thể gây ra thay đổi trong cảm xúc và tâm trạng, bao gồm cảm thấy buồn rầu, thất vọng hoặc lo lắng.
5. Hoa mắt hoặc chóng mặt: Alprazolam có thể gây ra các triệu chứng như hoa mắt, chóng mặt hoặc mất cân bằng.
6. Tăng cân hoặc giảm cân: Một số người dùng Alprazolam có thể gặp thay đổi về cân nặng, bao gồm tăng cân hoặc giảm cân không lý do.
7. Tác dụng phụ khác: Các tác dụng phụ khác bao gồm buồn nôn, tiêu chảy, khó tiểu, mất trí nhớ, khó ngủ hoặc cảm giác lẫn lộn.

Quá liều Alprazolam có thể dẫn đến triệu chứng như buồn ngủ, lú lẫn, phối hợp kém, phản xạ chậm, hôn mê và có thể gây tử vong.

Tính an toàn

Alprazolam được truyền qua hàng rào nội mạc tử cung, và nếu sử dụng kéo dài, có thể gây hạ huyết áp, hạ nồng độ calci trong máu, giảm chức năng hô hấp và hạ nhiệt độ cơ thể ở trẻ sơ sinh. Phụ nữ mang thai cần thận trọng khi sử dụng thuốc.

Tốc độ chuyển hóa của các thuốc benzodiazepin ở trẻ sơ sinh chậm hơn so với người lớn, có thể dẫn đến tích lũy các thuốc benzodiazepin và chất chuyển hóa của chúng. Do đó, nếu người mẹ đang cho con bú sử dụng thuốc thuộc nhóm này, có thể gây tình trạng an thần, bỏ bú và suy giảm cân nặng ở trẻ. Nguyên tắc chung là người mẹ đang điều trị bằng alprazolam không nên cho con bú.

Tương tác với thuốc khác

Tác dụng ức chế hệ thần kinh trung ương sẽ tăng cao khi sử dụng benzodiazepin (bao gồm cả alprazolam) đồng thời với thuốc an thần, thuốc chống co giật, thuốc kháng histamin, rượu và các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương khác. Alprazolam làm tăng tác dụng của rượu.

Các thuốc ức chế chuyển hóa alprazolam qua cytochrom P450 3A sẽ làm giảm sự chuyển hóa và thanh lọc alprazolam. Do đó, không nên sử dụng alprazolam đồng thời với những thuốc này (ví dụ như các thuốc chống nấm nhóm azol như itraconazol, ketoconazol).

Các chất sau đây là những chất ức chế cytochrom P450 3A có thể có ý nghĩa lâm sàng, do đó cần thận trọng khi sử dụng cùng với alprazolam: Cimetidine, fluoxetine, fluvoxamine, nefazodone, propoxyphene, các thuốc tránh thai uống.

Những thuốc sau có khả năng làm giảm sự chuyển hóa và thanh lọc alprazolam, do đó cần tránh sử dụng đồng thời hoặc sử dụng cẩn thận khi kết hợp với alprazolam: diltiazem, isoniazid, các kháng sinh macrolide (erythromycin, clarithromycin), sertraline, paroxetine, ergotamine, cyclosporine, amiodarone, nicardipine và nifedipine, delavirdine.

Lưu ý khi sử dụng Alprazolam

Cần giảm liều lượng đối với người cao tuổi, người suy gan và thận, người có yếu tố suy cơ, suy hô hấp (như hen suyễn, viêm phế quản mãn tính, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính hoặc hẹp đường thở). Khi điều trị kết hợp với các thuốc có tác động tới hệ thần kinh trung ương, có nguy cơ tăng cao các tác dụng phụ; không nên uống rượu trong quá trình điều trị. Tương tự như các thuốc benzodiazepin khác, việc sử dụng alprazolam thường xuyên có thể dẫn đến phụ thuộc vào thuốc.

Cần thận trọng khi sử dụng alprazolam đồng thời với ketoconazole, itraconazole và các thuốc chống nấm khác thuộc nhóm azol, vì các thuốc này làm giảm đáng kể quá trình chuyển hóa thông qua oxy hóa của cytochrome P450 3A trong gan.

Không nên sử dụng thuốc đơn thuần cho bệnh nhân bị lo âu có triệu chứng trầm cảm.

Không nên sử dụng thuốc tiêm chứa benzyl alcohol cho trẻ sơ sinh. Thuốc gây buồn ngủ, ảnh hưởng đến khả năng vận hành máy móc và lái xe.

Một vài nghiên cứu của Alprazolam trong Y học

Alprazolam dùng trong trầm cảm

Bối cảnh: Tác dụng ‘ngoài hướng dẫn’ của alprazolam đối với chứng trầm cảm chưa được đánh giá một cách có hệ thống.

Mục tiêu: Để xác định tác dụng chống trầm cảm, bao gồm khả năng dung nạp và khả năng chấp nhận, của alprazolam dưới dạng đơn trị liệu cho bệnh trầm cảm nặng, khi so sánh với giả dược và thuốc chống trầm cảm thông thường ở bệnh nhân ngoại trú và bệnh nhân trong chăm sóc ban đầu.

Phương pháp tìm kiếm: Tìm kiếm Danh bạ trung tâm các thử nghiệm có kiểm soát của Cochrane và Danh bạ nhóm trầm cảm, lo âu và chứng loạn thần kinh Cochrane, bao gồm các thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát có liên quan từ các cơ sở dữ liệu thư mục sau: Thư viện Cochrane (tất cả các năm tính đến tháng 2 năm 2012); EMBASE (1970 đến tháng 2 năm 2012); MEDLINE (1950 đến tháng 2 năm 2012) và PsycINFO (1960 đến tháng 2 năm 2012).

Hai tác giả đánh giá đã xác định các thử nghiệm có liên quan bằng cách đánh giá phần tóm tắt của tất cả các nghiên cứu khả thi. Áp dụng không hạn chế ngôn ngữ.

Tiêu chí lựa chọn: Các thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát (RCT) của alprazolam so với giả dược hoặc thuốc chống trầm cảm thông thường để điều trị trầm cảm ở người lớn, ngoại trừ các nghiên cứu chỉ dành cho bệnh nhân nội trú.

Thu thập và phân tích dữ liệu: Hai tác giả đánh giá đã thực hiện việc trích xuất dữ liệu và đánh giá ‘Rủi ro sai lệch’ một cách độc lập với những bất đồng được giải quyết thông qua thảo luận với tác giả đánh giá thứ ba.

Kết quả chính bao gồm sự khác biệt trung bình (MD) trong việc giảm trầm cảm khi đo liên tục các triệu chứng trầm cảm và tỷ lệ rủi ro (RR) của đáp ứng lâm sàng dựa trên thước đo phân đôi, với khoảng tin cậy (CI) 95%.

Kết quả chính: Đã xác định được 21 nghiên cứu về alprazolam (22 báo cáo) với tổng số 2693 người tham gia. Bảy nghiên cứu sử dụng giả dược (n=771) và 20 nghiên cứu sử dụng thuốc chống trầm cảm tuần hoàn (n=1765). Thời gian điển hình của các nghiên cứu là bốn đến sáu tuần.

Các nhà nghiên cứu đã xem xét sáu nghiên cứu có nguy cơ sai lệch cao. Khi alprazolam được so sánh với giả dược để giảm các triệu chứng, tất cả các ước tính đều chỉ ra tác dụng tích cực của alprazolam. Các ước tính tổng hợp về dữ liệu hiệu quả cho thấy chênh lệch trung bình liên tục (MD) lớn vừa phải khi kết thúc thử nghiệm (-5,34, KTC 95% -7,48 đến -3,20; I(2) = 68%).

Sự khác biệt rủi ro (RD) đối với thước đo phân đôi về đáp ứng lâm sàng (cải thiện 50%) là 0,32 nghiêng về alprazolam (KTC 95% 0,22 đến 0,42; I(2) = 0%), với một số cần điều trị để có lợi ( NNTB) là 3 (KTC 95% từ 2 đến 5). RD của việc ngưng thuốc do mọi nguyên nhân không khác nhau giữa alprazolam và giả dược.

Khi mức độ trầm cảm được đo lường như một sự liên tục, tác dụng của alprazolam không khác biệt về mặt thống kê hoặc lâm sàng so với tác dụng của bất kỳ thuốc chống trầm cảm thông thường nào được kết hợp (MD 0,25, 95% CI -0,93 đến 1,43;I(2) = 55%).

Tuy nhiên, đối với mức độ trầm cảm phân đôi, alprazolam có ít tác dụng hơn thuốc chống trầm cảm (RR 0,86, KTC 95% 0,75 đến 0,99; I(2) = 37%; RD -0,11, KTC 95% -0,24 đến 0,01; I(2) = 58 %; NNTB 9, KTC 95% 4 đến 100). RD của việc ngưng thuốc do mọi nguyên nhân là -0,04 (KTC 95% -0,07 đến 0,00; I(2) = 35%), nghiêng về alprazolam.

Kết luận của các tác giả: Alprazolam dường như làm giảm các triệu chứng trầm cảm hiệu quả hơn giả dược và hiệu quả như thuốc chống trầm cảm ba vòng. Tuy nhiên, các nghiên cứu được đưa vào tổng quan là không đồng nhất, có chất lượng kém và chỉ giải quyết các tác động ngắn hạn, do đó làm hạn chế niềm tin của các tác giả vào các phát hiện.

Mặc dù tỷ lệ ngừng thuốc do mọi nguyên nhân dường như không khác nhau giữa alprazolam và giả dược, và việc ngừng thuốc ở nhóm alprazolam ít xảy ra hơn so với bất kỳ nhóm kết hợp thuốc chống trầm cảm thông thường nào, những phát hiện này nên được giải thích một cách thận trọng, do các đặc tính phụ thuộc của benzodiazepin.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Alprazolam, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
2. Pubchem, Alprazolam, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
3. van Marwijk, H., Allick, G., Wegman, F., Bax, A., & Riphagen, I. I. (2012). Alprazolam for depression. The Cochrane database of systematic reviews, 2012(7), CD007139. https://doi.org/10.1002/14651858.CD007139.pub2
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội