Sốt chưa rõ nguyên nhân: Phân loại, chẩn đoán và điều trị

Tác giả: Ghady Haidar, M.D., and Nina Singh, M.D

Biên dịch: Bác sĩ Hoàng Nam

nhathuocngoc.com – Để tải file PDF của bài viết Sốt chưa rõ nguyên nhân: Phân loại, Chẩn đoán và điều trị, xin vui lòng click vào link ở đây.

Sốt kéo dài trên 2 tuần được gọi là sốt kéo dài. Tình trạng sốt chưa rõ nguyên nhân được định nghĩa là tình trạng sốt cao trên 38,3 độ kéo dài ít nhất 3 tuần mà không được chẩn đoán, mặc dù có ít nhất 3 ngày được điều trị nội trú hoặc 3 lần khám ngoại trú.

Sốt không rõ nguyên nhân không phải là một hiện tượng đồng nhất về mặt sinh học mà là biểu hiện chung của nhiều quá trình bệnh khác nhau. Có những phân loại khác nhau của FUO dựa trên tình trạng miễn dịch của bệnh nhân, bệnh nhân có nằm viện không và lịch sử đi lại. Vì vậy không ngạc nhiên khi tiêu chuẩn về nhiệt độ, thời gian và chẩn đoán FUO đã tiến triển qua hàng thế kỷ. Các định nghĩa mới hơn thường dựa trên tổng hợp tiêu chuẩn về thời gian và chẩn đoán sơ bộ. Tuy nhiên, không có sự đồng thuận nào về thời gian chính xác hoặc tiêu chuẩn chẩn đoán FUO. Ví dụ, 2 nghiên cứu tiền cứu từ Hà Lan định nghĩa FUO là nhiệt độ vượt quá 38.3°C và kéo dài hơn 3 tuần mặc dù kết quả nghiên cứu sâu rộng âm tính, chấp
nhận rằng một cách tiếp cận hợp lí để giảm sai lệch trong các trường hợp FUO có thể loại bỏ các tiêu chuẩn dựa vào thời gian – thay đổi bởi nhiều nguồn gốc của căn nguyên, ủng hộ về danh sách các chẩn đoán âm tính (không có sự đồng thuận). Thật vậy, trong một đánh giá hệ thống về FUO, 28% nghiên cứu định nghĩa FUO là sốt sau một chẩn đoán tối thiểu mà không thuyên giảm, không sử dụng các tiêu chuẩn phụ về thời gian cứng nhắc. Tuy nhiên, vẫn còn giá trị khi kết hợp thời gian sốt trong định nghĩa của FUO, để tránh sử dụng thuật ngữ cho tình trạng sốt tự giới hạn hay tự khỏi. Do tính không đồng nhất của FUO, nên ghi thời gian là 2 tuần, 3 tuần hay thời gian kéo dài khác là vấn đề các cuộc tranh luận và ý kiến của những chuyên gia.

Do đó, mặc dù bất kì định nghĩa FUO được đề xuất đều mang tính chủ quan, đặc điểm cốt lõi là không thể xác định nguyên nhân gây sốt, bất chấp chẩn đoán hợp lí cho bệnh nhân nội trú hay ngoại trú, và sốt dai dẵng trong thời gian đủ để loại trừ khả năng sốt tự giới hạn. Các bác sĩ lâm sàng chăm sóc bệnh nhân sốt nên nhận thức được những tranh cãi, phức tạp và các sắc thái. Nên tiếp cận bệnh nhân có thể bị FUO không qua góc nhìn của các thuật toán cứng nhắc và tùy tiện mà là thông qua sự đánh giá kĩ càng thời gian bệnh nhân sốt bao lâu và liệu rằng khám đã kĩ hay chưa. Đánh giá sau cùng đề cập với tiêu chuẩn “dựa trên chất lượng” yêu cầu danh sách vài chẩn đoán được thực hiện, nhiều trong số đó được thúc đẩy bởi các manh mối chẩn đoán tiềm năng. Mặc dù, chẩn đoán cụ thể được tiến hành trước chẩn đoán FUO có thể được thiết lập còn nhiều tranh cãi, đánh giá tối thiểu thường được thực hiện trước một bệnh nhân được coi là mắc FUO (hình 1), với điều kiện là các xét nghiệm cụ thể được thực hiện có thể thay đổi tùy theo dịch tễ học, bệnh nhân, các nguồn liên quan và các yếu tố khác. Hãy hiểu là các xét nghiệm được thực hiện không phải lúc nào cũng làm đồng thời làm tuần tự khi loại trừ từng chẩn đoán.

Phản ứng sốt

Đo thân nhiệt không phải là xu hướng phổ biến cho đến khi công trình tiên phong về nhiệt độ của Wunderlich vào năm 1868. Dùng một thiết bị dài bằng bàn chân mất 20 phút để cài đặt, ông ghi lại hơn 1 triệu kết quả đo ở nách và thiết lập nhiệt độ bình thường của cơ thể là 37° C (98.6°F). Tuy nhiên kể từ thế kỉ XIX, cơ thể con người dần trở nên lạnh hơn. Dữ liệu trên dan số mới chỉ ra rằng nhiệt độ cơ thể giảm dần đều ở mức khoảng 0.03 – 0.5°C qua mỗi th ập kỉ, hiện nay giá trị bình thường là 36.3 – 36.5°C. Viêm nhiễm, môi trường và những thay đổi khác trong suốt 2 thế kỉ trước là những lí do được đề xuất cho những quan sát sau. Vùng não trước và vùng dưới đồi đóng vai trò trong cân bằng nội môi nhiệt. Sự cảm ứng các cytokin gây sốt (như interleukin-1và interleukin-6) bởi mần bệnh hoặc các tác nhân gây viêm sẽ kích hoạt sản xuất prostaglandin E2 của tế bào nội mô não, đặt lại điểm thiết lập điều hòa nhiệt trong vùng não trước và do đó gây nên phản ứng sốt. Vùng não trước cũng kiểm soát các phản ứng điều hòa nhiệt khác, gồm co mạch da, sinh nhiệt không run trong mỡ nâu và sinh nhiệt run ở mô xương. Chán ăn liên quan sốt cũng do trung gian prostaglandin. Trái với các chất gây sốt, các cytokin chống điều hòa (gồm interleukin-10) và các chất trung gian nội sinh khác có chức năng như chất gây lạnh (các chất ức chế sốt) và ngăn chặn sự tăng nhiệt độ bất lợi.

Di chứng sốt

Những quan điểm liên quan đến ảnh hưởng của sốt lên hậu quả của bệnh đã gia tăng qua hàng thế kỷ. Các học giả thời xưa cho rằng phản ứng sốt là có lợi. Từ những năm đầu thế kỷ XIX, sốt được nhiều người xem là có hại. Tuy nhiên, việc bảo tồn phát sinh chủng loài của sốt trong hàng triệu năm nay ở giới động vật cho thấy lợi ích tiềm năng với vật chủ. Hầu hết vi khuẩn gây bệnh là ưa nhiệt (vi sinh vật có nhiệt độ khoảng 35°C lí tưởng để phát triển) và nhiệt độ trong khi sốt sẽ ức chế chúng tăng nhanh. Sốt cũng sinh ra các hợp chất cô lập sắt ở gan để liên kết với sắt tự do cần thiết cho sự nhân lên của vi sinh vật, tăng hoạt động kháng khuẩn của kháng sinh, giảm các protein sốc nhạy cảm nhiệt mà kích hoạt khả năng phòng thủ của vật chủ và tăng cường đáp ứng tế bào T. Một nghiên cứu chỉ ra nhiệt độ trên 39.5°C ở các bệnh nhân nặng không có tác dụng phụ và có lẽ thậm chí liên quan đến hậu quả thuận lợi, Tuy nhiên việc làm nóng bằng tác động bên ngoài thì không có lợi.

Những thay đổi tạm thời về nguyên nhân FUO

Những thay đổi lớn về nguyên nhân gây FUO đã xuất hiện trong thế kỉ qua. Một nhận
thức chung trong tài liệu là so với đầu những năm 1900 và giữa những năm 1900, thời đại hiện nay chứng kiến sự suy giảm các nguyên nhân gây FUO, với sự gia tăng tình trạng tự miễn và viêm nhiễm. Tuy nhiên, đánh giá kĩ hơn các nghiên cứu cho thấy bức tranh phức tạp hơn nhiều về nguyên nhân của FUO thay đổi phụ thuộc quốc gia, phân loại bệnh viện (cấp ba với cộng đồng) và số lượng bệnh nhân. Các tài liệu mâu thuẫn nhau và bác bỏ quan điểm phổ biến cho rằng tình trang viêm nhiễm đã vượt qua nhiễm trùng và chiếm ưu thế là nguyên nhân FUO, với 2 tổng quan hệ thống từ 1994 đến 2004 và từ 2005 đến 2015, cho thấy nhiễm trùng vẫn là nguyên nhân hàng đầu của FUO. Có thể liên quan giữa mức sống vùng thấp và nhiễm trùng lưu hành cao. Ví dụ, ở Ấn Độ và Thổ Nhĩ Kì năm 2021, nhiễm trùng chiếm 40% nguyên nhân FUO, ngược lại tình trạng tự miễn và viêm nhiễm chỉ chiếm 1/4 số ca. Ngược lại, các nghiên cứu cùng thời từ Nhật Bản, Hy Lạp, Hàn Quốc đã cho thấy phần trăm bằng nhau hay tần xuất cao hơn của tình trạng tự miễn và viêm nhiễm. Trên 51% số ca FUO, thậm chí ngay cả trong thời đại hiện nay, vẫn chưa chẩn đoán được. Khả năng các trường hợp chưa được chẩn đoán có thể cao hơn ở các khu vực thu nhập cao, sự liên quan có thể do hiện diện quá mức số bệnh nhân “khó chẩn đoán”.

Bảng 1. Phân loại chung Sốt chưa rõ nguyên nhân (FUO) *
Phân loại	Định nghĩa và nguyên nhân
FUO kinh điển	FUO mặc dù có những chẩn đoán ban đầu hợp lí trong môi trường bệnh nhân nội trú hay ngoại trú, gồm FUO trên bệnh nhân nhiễm HIV bị ức chế virus, với CD4>200 tế bào/mm3; nguyên nhân phân làm 4 loại: nhiễm trùng (như lao, viêm nội tâm mạc, áp xe ẩn, bệnh Whipple, sốt thương hàn, giang mai (chủ yếu thứ phát), các bệnh nhiễm trùng từ động vật và viêm mô tế bào), ung thư, các rối loạn tự miễn và tự viêm và các nguyên nhân khác
FUO tại bệnh viện	FUO tiến triển ở bệnh nhân nằm viện
Bệnh nhân ICU	Nguyên nhân gồm nhiễm trùng (nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi, nhiễm Clostridioides difficile, nhiễm nấm, nhiễm trùng liên quan đặt catheter, loét tì đè), huyết khối thuyên tắc mạch, viêm túi mật không do sỏi, sốt do dùng thuốc, đột quị, xuất huyết não và chảy máu.
FUO liên quan suy giảm miễn dịch	Nguyên nhân rất khác nhau, dựa trên loại suy giảm miễn dịch nền
Người ghép tạng	Nguyên nhân gồm virus, nhiễm trùng có nguồn gốc từ người hiến tạng, bội nhiễm giun lươn, nhiễm nấm cơ hội, thải ghép và các trường hợp hiếm khác, Bệnh ghép chống vật chủ GVHD, hội chứng không dung nạp mảnh ghép (do ghép thận giữ lại tại chỗ sau khi ghép thận thất bại), ghép động tĩnh mạch không còn chức năng như cũ sau khi ghép thận (có thể làm xuất hiện nhiễm trùng hay sốt), tăng bạch cầu lympho thực bào máu và hội chứng tăng amoni máu liên quan ure huyết tương.
Bệnh nhân giảm bạch cầu đa nhân trung tính	Những bệnh nhân nguy cơ cao bị giảm bạch cầu hạt trung tính được coi như mắc FUO nếu họ sốt >5 ngày bất kể điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm thích hợp, chẩn đoán bệnh căn tác động bởi thời gian giảm bạch cầu hạt trung tính, ức chế miễn dịch điều trị hoặc dự phòng với GVHD và liệu pháp kháng sinh dự phòng
Người nhận ghép tế bào máu	Nguyên nhân trước ghép tạng: tương tự nguyên nhân FUO giảm bạch cầu hạt trung tính Nguyên nhân sớm sau ghép tạng: mảnh ghép tự thân, nhiễm trùng herpesvirus cơ hội, nhiễm trùng adenovirus, GVHD trầm trọng, viêm phổi nhiễm trùng, hội chứng viêm phổi tự phát.Nguyên nhân muộn sau ghép tạng: đa nguyên nhân, gồm tái phát ung thư; hồi phục miễn dịch không hoàn toàn khoảng 24 tháng và bệnh nhân vẫn có nguy cơ cao nhiễm trùng (từ các vi sinh vật bị bao bộc) trong thời gian đó
Bệnh nhân nhiễm HIV không sử dụng ART, bệnh nhân bị AIDS	Nguyên nhân gây hội chứng nhiễm retrovirus cấp, bệnh nấm đặc hữu, toxoplasmosis, cryptococcosis, viêm herpesvirus ung thư mô liên kết Kaposi) và u lympho.
FUO liên quan du lịch	Nguyên nhân gồm sốt rét, sốt thương hàn, leptospirosis, sốt xuất huyết virus, sốt phát ban và bệnh sốt không phân hóa cấp tính ở các nước nhiệt đới.

* Bảng này bao gồm danh sách được lựa chọn các biểu hiện thực thể có thể liên quan FUO. Dữ liệu được cung cấp bởi Durack và Street, Durack và Street. AIDS là hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải, ART là phát đồ kháng retrovirus, GVHD, bệnh ghép với vật chủ, HHV virus herpes ở người, HIV là virus suy giảm miễn dịch ở người và ICU đơn vị chăm sóc đặc biệt.

Phân loại FUO

Về lịch sử, FUO được chia thành kinh điển, tại bệnh viện, liên quan suy giảm miễn dịch và liên quan du lịch (Bảng 1). Bất chấp những hạn chế, cách phân loại như vậy tạo ra bộ khung hữu dụng để tiếp cận bệnh nhân sốt kéo dài.

FUO kinh điển

Thuật ngữ “FUO kinh điển” điển hình liên quan đến sự thay đổi của hội chứng FUO mà ban đầu đầu được định nghĩa bởi Petersdorf và Beeson, tập trung hầu hết các báo cao FUO qua hàng thế kỷ. Nguyên nhân chính của FUO kinh điển là nhiễm trùng, ung thư, tự viêm hay tình trạng tự miễn và các nguyên nhân khác. Một báo cáo của tất cả nguyên nhân nhiễm trùng FUO không đề cập ở đây, tuy nhiên các nguyên chính ở đây đảm bảo đủ thảo luận.

Nhiễm trùng vi khuẩn

Lao là một trong những nguyên nhân nhiễn trùng thường gặp nhất của FUO. Lao được chẩn đoán ở ít nhất 1 bệnh nhân trong 32 của 35 nghiên cứu và phổ biến ở một loạt bệnh viện ngoài Hoa Kỳ (10.2%) hơn các bệnh viện tại Hoa Kỳ (5.3%). Việc chẩn đoán lao kê, lao xơ cứng vẫn còn nhiều thách thức, do các biểu hiện protean, thường xuyên không có bệnh lao trước đó.

Hình Xquang ngực không đánh dấu và công cụ chẩn đoán không đủ. Khoảng 50% bệnh nhân bị hội chứng Whipple có sốt, thường hay đau khớp- viêm khớp, tiêu chảy avf sụt cân. Các huyết thanh salmonella gây thương hàn và không thương hàn gây ra nhiễm khuẩn và FUO và có thể phức tạp bởi biến chứng phình động mạch nấm (hình 2A). Nhiễm trùng vi khuẩn khác (như viêm nội tâm mạc nhiễm trùng, đặc biệt viêm nội tâm mạc cấy âm tính) và nhiễm trùng vùng sâu (như áp xe và viêm tuyến tiền liệt) vẫn tồn tại lâu đời liên quan FUO.

Nhiễm virus

Mặc dù hầu hết nhiễm virus tự giới hạn, thiết lập một chẩn đoán có thể lượt bớt chi phí xét nghiệm chẩn đoán và sử dụng kháng sinh. Trong 1 nghiên cứu của Trung Quốc, herpesviruses ở người đã phát hiện bằng thử nghiệm phản ứng chuỗi polymerase huyết tương (PCR) trên 1/3 bệnh nhân FUO và gồm cả cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr virus (EBV), human herpesvirus 6 (HHV-6) và HHV-7 lần lượt là 15.1%, 9.7%, 14.0%, và 4.8%, với đồng nhiễm là 10.2% tổng số bệnh nhân. Sốt đơn thuần hoặc nồng độ aminotransferase tăng cao hay sư bất thường về máu; sốt mà có bất thường về máu hay gặp nhất trên bệnh EBV viremia. Tuy nhiên, nhiều trường hợp sau chép của herpesvirus cho thấy sự tái kích hoạt nhiễm trùng tiềm ẩn trong phạm vi của một quá trình khác, trái ngược với là nguyên nhân chính của FUO. Biểu hiện lấm sàng của tăng bạch cầu đa nhân nhiễm trùng có thể thay đổi theo tuổi (độ tuổi trung niên hay người già có thời gian sốt lâu hơn và giảm bạch cầu rõ rệt hơn nhưng lại thấp hơn thanh thiếu niên về lách to, viêm họng và nổi hạch). Tăng bạch cầu đa nhân nhiễm trùng vì thế nên được xem xét trên bệnh nhân FUO, bất chấp tuổi. HHV-6 và HHV-8 nói chung chỉ nên xét nghiệm trên bệnh nhân không suy giảm miễn dịch, khả năng gây bệnh của HHV-7 đang được thảo luận. Virus gây bệnh có nguồn gốc động vật vẫn cân nhắc trên FUO, đặc biệt khi đi kèm viêm màng não (Bảng 2, và Bảng S1 trong phần phụ lục bổ sung)

Nhiễm nấm

Nấm đặc hữu (histoplasmosis, blastomy-cosis, coccidioidomycosis, and paracoccidioido-my- cosis) có thể liên quan đến FUO trên cả vật chủ có khả năng miễn dịch và suy giảm miễn dịch, ngoại trừ bệnh talaromycosis, chủ yếu ảnh hưởng đến những người suy giảm miễn dịch (Bảng S2). Ngược lại, các nhiễm nấm xâm nhập cơ hội, như aspergillosis, mucormycosis, and cryptococcosis (nhưng không phải do C. gattii, có thể lây sang người khỏe mạnh), xuất hiện phần lớn trên những người suy giảm miễn dịch. Nấm đặc hữu có những biểu hiện lâm sàng chồng chéo và không đặc hiệu, gồm triệu chứng B và triệu chứng tại phổi hay ngoài phổi. Lịch sử đi du lịch có thể hỗ trợ thiết lập chẩn đoán. Tuy nhiên, các vùng mà nấm đặc hữu thì có thể thay đổi theo thời gian. Như vậy, bất chấp qua hàng thập kỉ giáo điều, rõ ràng sự phân bố histoplasmosis ngày càng lan rộng sang các thung lũng sông Mississippi and Ohio. Vì thế, histoplasmosis nên được nghi ngờ trên bệnh nhân có hội chứng tương thích (hình 2B), thậm chí vượt ra ngoài bản đồ histoplasma điển hình, được công bố lần đầu năm 1969 trên cơ sở xét nghiệm da được tiến hành giữa 1958 và 1965. Thật không may, nhiều trường hợp nhiễm histoplasmosis tiếp tục được chẩn đoán trên cơ sở sinh thiết mô hơn là xét nghiệm kháng nguyên, cho thấy chỉ số nghi ngờ giữa các nhà cung cấp dịch vụ vẫn còn thấp.

Nhiễm trùng khác

Khoảng 1/2 nguồn bệnh ở người do vật trung gian hay động vật gây bệnh và các nhiễm trùng này thường được biểu hiện dưới dạng FUO (Bảng 2, Hình 2C, Bảng S1). Tiền sử tiếp xúc rõ ràng với động vật truyền bệnh hay động vật chân đốt thường không điển hình. Ngoài ra, các biểu hiện lâm sàng chồng chéo và không đặc hiệu, có thể bao gồm phát ban, giảm tế bào và tăng nồng độ aminotransferase và thiếu các xét nghiệm sẵn có trong phòng thí nghiệm nhanh chóng thường gây trì trệ chẩn đoán.

Ung thư

Ung thư chiếm khoảng 2-25% số ca FUO. Các khối u thường gặp nhất liên quan đến FUO gồm ung thư biểu mô tế bào thận, u lympho, ung thư tế bào gan và ung thư buồng trứng, u tâm nhĩ và bệnh Castleman (bảng 3). Sản xuất Pyrogenic cytokine hay hoại tử khối u tự phát (kèm theo hoặc không kèm theo nhiễm trùng thứ phát) là cơ sở có thể gây ra hầu hết ung thư liên quan sốt. “Thử thách naproxen “ đã được đề xuất để phân biệt FUO dựa trên ung thư từ FUO do nhiễm trùng. Mặc dù các nhà lâm sàng có thể chọn sử dụng naproxen để điều trị triệu chứng sốt, sự cải thiện hay giải quyết cơn sốt với naproxen không làm giảm nhu cầu đánh giá nghiêm ngặc nhiễm trùng.

Rối loạn tự miễn hay tự viêm

Rối loạn tự miễn hay tự viêm chiếm 5 – 32% số ca FUO. Kiến thức cơ chế mới về những rối loạn này đã cho thấy tồn tại 2 thực thể. Tình trạng tự viêm hoàn toàn (như hội chứng sốt chu kỳ) là rối loạn miễn dịch bẩm sinh với rối loạn điều hòa phản ứng interleukin -1β, phản ứng Interleukin-18 hoặc cả hai, trái lại bệnh tự miễn (như hội chứng sinh bạch huyết tự miễn) liên quan miễn dịch thích ứng và được thúc đẩy bởi phản ứng interferon loại 1. Các rối loạn khác (như bệnh Still khởi phát ở người trưởng thành và viêm khớp dạng thấp) có các thành phần tự miễn dịch và tự viêm thay đổi hoặc xảy ra đồng thời (Bảng 3). Viêm động mạch tế bào khổng lồ và đau đa cơ ở người già và bệnh Still khở phát ở người trưởng thành ở những bệnh nhân trẻ hơn thường liên quan đến sốt. Các dấu hiệu viêm tăng cao, mặc dù phổ biến, nhưng không đặc hiệu. Dường như Ferritin máu tăng cao (>10,000 ng ferritin mỗi ml) xuất hiện các đặc điểm của bệnh Still khởi phát ở người trưởng thành.

Hội chứng hồi phục miễn dịch, đại diện cho miễn dịch được phục hồi bất thường đối với mầm bệnh cơ hội khi đảo ngược quá trình ức chế miễn dịch, là nguyên nhân mới của FUO. Tuy nhiên, hội chứng này không chỉ giới hạn bởi vật chủ suy giảm miễn dịch. Rất lâu trước khi nhiễm virus suy giảm miễn dịch (HIV), các bệnh phù hợp nhưng không được công nhận là hội chứng hồi phục miễn dịch được quan sát trên bệnh lao và bệnh phong do sự đảo ngược của ức chế miễn dịch liên quan mầm bệnh. Sốt liên quan bệnh mô viêm sau kiểm soát vi sinh vật nhiễm trùng nên đã làm dấy lên những nghi ngờ về hội chứng hồi phục miễn dịch. Những người nhiễm HIV, những người ghép tạng, phụ nữ sau sinh, bệnh nhân giảm bạch cầu đa nhân trung tính và liệu pháp kháng các yếu tố hoại tử u (TNF-α) đều có nguy cơ mắc bệnh. Nhiễm cryptococco- sis, histoplasmosis và mycobacterial hầu như là nhiễm trùng cơ hội liên quan hội chứng hồi phục miễn dịch.

Các nguyên nhân khác và thuốc liên quan sốt

Nhiều thực thể có thể gây ra FUO kinh điển, vài trong số đó được liệt kê ở bảng 4. Ước tính khoảng 3-7% các đợt sốt ở bệnh nhân nhập viện có thể quy cho thuốc. Tuy nhiên, sốt liên quan thuốc thường bị xem nhẹ bởi vì thiếu các dấu hiệu định vị. Tăng bạch cầu ái toan, nhịp tim chậm tương đối và phát ban thường lần lượt xuất hiện khoảng 25%, 10% và 5% các trường hợp. Gần 1/3 sốt liên quan thuốc là do kháng sinh, hầu hết là betalactams. Phản ứng thuốc khi tăng bạch cầu ái toan và triệu chứng toàn thân (DRESS) là một thực thể riêng biệt được đặc trưng bởi phát ban nặng, sốt, nổi hạch, tăng bạch cầu ái toan và tăng tế bào lympho không điển hình.

Hội chứng tăng thân nhiệt, chẳng hạn như hội chứng serotonin và hội chứng an thần ác tính (bảng 4), có thể là vô căn hoặc tác dụng phụ của thuốc đã biết. Các thuốc gây hội chứng serotonin kích thích thụ thể serotonin họ 5-hydroxytryptamine. Hậu quả của các rối loạn này đang tăng do sử dụng các thuốc serotonin. Vài thuốc không được kê đơn, các chất cấm và thảo dược có thể gây hội chứng serotonin khi thêm vào các thuốc điều trị serotonergic. Hội chứng an thần ác tính liên quan thuốc chẹn thụ thể dopamine (như thuốc chống loạn thần) và có thể chẩn đoán nhằm với hội chứng serotonin. Các bất thường trong xét nghiệm (như chỉ số leukocytosis) là đặc điểm của hội chứng an thần ác tính, làm thêm các chẩn đoán. Những nguyên nhân khác liên quan thuốc được liệt kê trong bảng 4.

FUO do nhiễm trùng bệnh viện

Những tiến bộ y học đã dẫn đến tăng tỷ lế sốt kéo dài và không thể giải thích ở các bệnh nhân nhập viện, một hội chứng khiến các bác sĩ lâm sàng thất vọng được gọi là “sốt quá nhiều nguyên nhân”. Nghiên cứu bệnh nhân bị FUO do nhiễm trùng bệnh viện trùng lấp với các nghiên cứu FUO kinh điển, trong đó đánh giá các nhiễm trùng bí ẩn, tình trạng tự miễn và ung thư thường không đươc tiến hành. Việc đánh giá, đặc biệt trên bệnh nhân nặng mạn tính, ban đầu nên tập trung vào nhiễm trùng bệnh viện,bao gồm nhiễm trùng liên qua catheter mạch máu, nhiễm trùng đường tiểu, viêm phổi, nhiễm trùng trong ổ bụng, viêm xoang và nhiễm Clostridioides difficile. Tuy nhiên nuôi cấy ban đầu và các nghiên cứu hình ảnh học thường được tiến hành. Thật vậy, 1 nghiên cứu chỉ ra 31% bệnh nhân sốt nặng không có sốt do nhiễm trùng, gồm sốt thần kinh do tổn thương não, tai biến huyết khối thuyên tắc hay thuốc. Tần suất và mức độ leukocytosis tương tự trên bệnh nhân sốt nhiễm trùng và sốt không nhiễm trùng và không thể đáng tin cậy dùng để phân biệt 2 tình trạng này.

Sốt không thể giải thích cũng thường xảy tra trên bệnh nhân sau phẫu thuật. Hầu hết sốt sau phẫu thuật khởi phát sẽ tự giới hạn và các biến cố thuyên tắc huyết khối, nhiễm trùng liên quan tấm lưới hoặc mảnh ghép và nhiễm Mycoplasma hominis sau phẫu thuật tim, chỉnh hình hay thần kinh là những nguyên nhân FUO sau phẫu thuật. Trái với suy nghĩ của nhiều người, rất ít bằng chứng cho thấy xẹp phổi là nguyên nhân gây sốt.

Suy giảm miễn dịch và FUO

Trong vài thập kỷ qua chứng kiến sự phát triển của các liệu pháp ức chế miễn dịch và kích thích miễn dịch (như tác nhân sinh học, kháng thể đơn dòng, ức chế điểm kiểm soát và thụ thể kháng nguyên chimeric [CAR]-tế bào T biến đổi. Hàng triệu người trưởng thành ở Mỹ, hiện nay sử dụng thuốc ức chế miễn dịch. Do đó sự khác biệt về mặt sinh học giữa các tình trạng suy giảm miễn dịch, không thể đưa ra định nghĩa chung về suy giảm miễn dịch liên quan FUO. Tuy nhiên, tiêu chí thời gian và chất lượng thường được áp dụng chung, mặc dù chúng có thể khác biệt ở tiêu chuẩn được sử dụng đề xác định FUO cổ điển do hậu quả của các yếu tố nền trên bệnh nhân.

Bệnh nhân nhiễm HIV

Sốt ở người nhiễm HIV có thể dựa trên hội chứng retroviral cấp, khởi phát sau khi nhiễm khoảng 2 tuần (trùng với đỉnh của nồng độ virus trong máu) và được biểu hiện thành hội chứng tăng bạch cầu đơn nhân và phát ban (Hình 2E). Trên người được chẩn đoán hội chứng suy giảm miễn dịch (AIDS), nhiễm trùng cơ hội và ung thư là các nguyên nhân chính gây ra ung thư. Trong một nghiên cứu ở Pháp đầu những năm 1990 đánh giá trên 57 bệnh nhân bị AIDS và FUO, 86% bệnh nhân tìm ra nguyên nhân. Nhiễm Mycobacterial, CMV, leishmaniasis và u bạch huyết là các nguyên nhân thường gặp của sốt. Các nhiễm trùng khác gồm histoplasmosis, cryptococcosis, toxoplasmosis và nhiễm HHV-8 có thể xuất hiện trên bệnh nhân AIDS. Tuy nhiên, liệu pháp kháng virus (ART) đã biến HIV thành bệnh mạn tính trong đó nhiễm trùng cơ hội liên quan AIDS thì hiếm khi xuất hiện. Do đó, vào thế kỉ 21, HIV liên quan FUO có thể được phân loại lại thành FUO trên người điều trị ART (tương tự trên những người không bị HIV) và FUO không điều trị ART (bảng 1)

Hội chứng hồi phục miễn dịch nên được xét nếu FUO xuất hiện sau khi bắt đầu dùng ART ở bệnh nhân AIDS.

Người ghép tạng

FUO được ghi nhận 1.4% trong số những bệnh nhân ghép tạng, hơn 1/2 số đợt cấp do nhiễm trùng. Với sự cải thiện điều trị kháng virus, CMV trở thành nguyên nhân ít phổ biến của FUO. Những nguyên nhân virus khác (như bệnh tăng sinh bạch huyết sau ghép tạng liên quan EBV và nhiễm trùng adenovirus, HHV-6, parvovirus B19 hay HHV-8) vẫn được xem xét trên bệnh nhân ghép tạng bị FUO. Hội chứng siêu nhiễm giun lươn Strongyloides và bệnh histoplasmosis lan tỏa thường tránh chẩn đoán ở những người ghép tạng bị sốt (bảng 1). Bệnh huyết thanh từ antithymocyte globulin hay alemtuzumab có thể đi kèm hoặc có trước tăng bạch cầu ưa acid, bệnh thải ghép của vật chủ (GVHD) và hemo- phagocytic lymphohistiocytosis, mặc dù hiếm, cũng nên cân nhắc trên bệnh nhân ghép tạng bị sốt.

Bệnh nhân ung thư máu

Sốt phổ biến ở bệnh nhân ung thư máu có điều trị hóa trị hóa cảm ứng thuyên giảm và trước khi tiếp xúc người nhận ghép tế bào máu. Những bệnh nhân này có nguy cơ cao tăng bạch cầu đa nhân trung tính nặng và kéo dài, được định nghĩa là bạch cầu đa nhân trung tính tuyệt đối ít hơn 500 mỗi microliter trong hơn 7 ngày. Sốt trong khi tăng bạch cầu đa nhân trung tính gây ra bởi sự di chuyển của vi khuẩn nội sinh hay nấm vào trong dòng máu dựa trên sự xâm nhập vào hàng rào bảo vệ do tăng bạch cầu đa nhân trung tính, viêm niêm mạc và catheter. Một tác nhân gây bệnh chỉ được xác nhận trên khoảng 1/3 bệnh nhân và sốt kéo dài trung bình 5 ngày bất chấp liệu pháp kháng sinh thích hợp. Bệnh nhân bị tăng bạch cầu đa nhân trung tính có sốt nên được điều trị ngay lập tức với kháng sinh phổ rộng. Nếu tăng bạch cầu đa nhân trung tính và sốt dai dẵng hơn 7 ngày, nên điều trị liệu pháp kháng nấm theo kinh nghiệm (chủ yếu nhắm vào khuôn) . Những trường hợp này đang thách thức điều trị và cần đánh giá bằng cách khám lâm sàng hằng ngày, cấy thường xuyên, hình ảnh học và chẩn đoán không dựa trên kết quả cấy để tìm nhiễm trùng nấm móc, cân nhắc tình trạng ung thư nền. Trong trường hợp không có phục hồi bạch cầu đa nhân trung tính, FUO có thể kéo dài lâu hơn. Nếu tình trạng bệnh nhân không xấu đi nhanh chóng, thì nên tránh dùng kháng sinh phổ rộng.

Sốt có thể phát triển ở bệnh nhân cấy ghép tế bào tạp máu trong gian đoạn sớm hậu cấy ghép là kết quả của sự xâm nhập, nhiễm trùng hay hội chứng phổi không nhiễm trùng (như hội chứng viêm phổi tự miễn), nhiễm nấm, kích hoạt lại các herpesviruses như CMV, EBV và HHV-6 (đặc biệt viêm não màng não), nhiễm adenovirus , GVHD siêu cấp hay các yếu tố khác. Trong giai đoạn muộn sau cấy ghép, những nguyên nhân sốt không thể giải thích sau khi ghép tế bào máu đươc mở rộng và bao gồm GVHD, nhiễm trùng nấm móc cơ hội, bệnh tăng lympho sau cấy ghép và ung thư tái phát (bảng 1).

Sốt xuất hiện khoảng 92% bệnh nhân điều trị liệu pháp tế bào T CAR. Hầu hết các đợt sốt phát triển trong 3 tuần sau điều trị và cân nhắc dựa vào hội chứng giải phóng cytokine (CRS). Nhiệt độ liên quan CRS có thể rất cao, và mặc dù tất cả bệnh nhân điều trị kháng sinh, thường cũng không làm rõ chẩn đoán. Thiếu các xét nghiệm dấu ấn sinh học, CRS vẫn là chẩn đoán loại trừ khi không thể giải thích sốt, có thể được xác định sớm sau liệu pháp tế bào T CAR. Vì tác dụng độc hại của CRS độ cao về kết quả lâm sàng, khuyến cáo sử dụng thuốc kháng cy- tokin như tocilizumab hay glucocorticoids.

Bệnh nhân điều trị liệu pháp ức chế miễn dịch khác

Đánh giá cẩn thận nhiễm trùng thông thường và cơ hội nên được tiến hành ở tất cả bệnh nhân mà sốt phát triển trong suốt ức chế miễn dịch do điều trị. Ví dụ, nhiễm listeriosis, herpes zoster và nhiễm trùng hạt (như nấm đặc hữu, lao hay cryptococcosis) có thể phát triển trên những bệnh nhân điều trị kháng TNF-α. Dùng rituximab đã liên kết với nhiễm trùng xương do mycoplasma và nhiễm trùng u re huyết can thiệp. Ngược lại, liệu pháp ức chế điểm kiểm tra (checkpoint) chặn các tín hiệu ức chế tế bào T và tăng đáp ứng miễn dịch đưa đến một loạt các phản ứng viêm rộng là kết quả của tự hoạt hóa, gồm sốt không nhiễm trùng, viêm cơ quan, phát ban và tiêu chảy.

Bảng 3.Những nguyên nhân của FUO được lựa chọn ác tính, tự viêm và tự miễn

Ung thư U lympho (gồm u lympho Hodgkin và u lympho nội mạch), ung thư biểu mô di căn rộng, u di căn gan, ung thư biểu mô đại tràng, tế bào gan và tế bào thận; ung thư máu cấp tính; u não có rối loạn điều hòa thân nhiệt. Các rối loạn tự viêm và tự miễn Tự viêm: sốt Địa Trung Hải gia đình, hội chứng Muckle-Wells, hội chứng tự viêm lạnh gia đình Tự miễn: hội chứng tăng bạch huyết tự miễm, hội chứng poly-endocrinopathy tự miễn Biến thiên tự viêm và tự miễn ẩn hay bệnh kết hợp: tế bào khổng lồ và viêm động mạch Takayasu, viêm ruột, một số loại viêm màng bồ đào, hội chứng Behçet, viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống, viêm da, viêm polymyos Các nguyên nhân khác Viêm hạt, tự miễn, gia đình: viêm gan hạt tự miễn, u hạt với viêm đa mạch, bệnh viêm hạt mạn tính, bệnh Rosai- Dorfman , viêm hạt cảm ứng silicone hay bổ trợ, lipogranulomas (như ăn vào dầu khoáng), bệnh Kikuchi-Fuji- moto (viêm lymphaden hoại tử histiocytic ), bệnh Kawasaki, viêm mạc treo xơ hóa Mạch máu: u nhày nhĩ, bốc tách động mạch chủ, huyết khối tĩnh mạch sâu, tụ máu, viêm tĩnh mạch huyết khối, thuyên tắc phổi, xuất huyết trong não và đột quị Nội tiết: bệnh Addison, nhiễm độc giáp, cơn bão giáp, viêm giáp, u tủy thượng thận Máu: hội chứng u rê máu, xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối Nguyên nhân khác:xơ gan, viêm tụy, hội chứng hoạt hóa đại thực bào, bacillus Calmette-Guérin, hội chứng quá tải lipid (từ liệu pháp nhũ tương lipid), giả sốt, Xơ hóa sau phúc mạc, hội chứng crowned dens (bệnh lăng đọng calci- um pyrophosphate )

Những người du lịch trở về

Tổ Chức du lich thế giới Liên Hợp Quốc ước tính đến năm 2030, khoảng 2 tỷ người sẽ đi du lịch hàng năm, chủ yếu các quốc gia có nền kinh tế mới nổi. Mặc dù du lịch quốc tế đã giảm vì đại dịch coro-navirus 2019 (Covid-19), bệnh sốt sẽ vẫn tiếp tục gặp ở khách du lịch. Từ 1996 đến 2011, 82,825 khách du lịch phương Tây đi tìm chăm sóc y tế, 4.4% có bệnh cấp tính, hầu hết nhiễm trùng là sốt rét (ở 76,9% khách du lịch), sốt thương hàn (18,1%), và bệnh leptospirosis (2,4%). Thời gian trung bình từ lúc du lịch đến khi khám bệnh là 16 ngày; 91% khách du lịch quay về bị sốt và 0,4% tử vong. Bệnh sốt rét do Falciparum mắc chủ yếu ở Tây Phi, sốt thương hàn ở tiểu lục địa Ấn Độ và bệnh bạch cầu ở Đông Nam Á. Cần ưu tiên nhận biết các bệnh nhiễm trùng liên quan đến du lịch có thể lây truyền hoặc đe dọa đến tính mạng. Gồm sốt xuất huyết do virus (Bảng 2 và Bảng S1), leptospirosis, rickettsiosis (gồm cả sốt phát ban), sởi, sốt thương hàn, lao, cúm, nhiễm trùng coronavirus nặng và nhiễm trùng do vi khuẩn kháng kháng sinh. Trừ khi được xem xét cụ thể, chẩn đoán nhiều trường hợp trong số này – các bệnh nhiễm trùng liên quan có thể khó nắm rõ. Nhiều bệnh nhiễm trùng trong số này có thể phòng ngừa được bằng vaccin. Tuy nhiên, một nghiên cứu cho thấy chỉ có 19,7% du khách mắc các bệnh có thể phòng ngừa bằng vaccin được khám sức khỏe trước khi đi du lịch.

Table 4. Những nguyên nhân liên quan đến thuốc của FUO kinh điển.*
llLoại phản ứng thuốc	Thời gian thường khởi phát sốt	Các thuốc thường gặp và các tác nhân khác
Phản ứng quá mẫn	7–10 ngày	Kháng sinh (beta-lactams, sulfonamides, minocycline), allopurinol, thuốc chống co giật
Phản ứng liên quan	3–19 giờ	Hóa trị liệu (cytosine arabinoside, bleomycin, chlorambucil, vincristine, cisplatin), hóa trị
Phản ứng liên quan truyền dịch	0.5–3.0 giờ	Amphotericin B formulations, vancomycin, bleomycin, vaccin, kháng thể đơn dần
DRESS	2–6 tuần	Sulfonamides, carbamazepine, allopurinol, lamotrigine, phenytoin
Hội chứng tăng thân nhiệt
Hội chứng Serotonin	6 giờ–vài ngày	Ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc: citalopram, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline Ức chế tái hấp thu Serotonin–norepinephrine: duloxetine, trazodone, desvenlafaxine, levomilnacipran, milnacipran, venlafaxineChống trầm cảm 3 vòng: amitriptyline, nortriptylineỨc chế MAO : ức chế không đảo ngược không chọn lọc (phenelzine, tranylcypromine), ức chế đảo ngược không chọn lọc (linezolid), ức chế MAO loại A không đảo ngược chọn lọc(methylene blue), ức chếMAO loại B không đảo ngược chọn lọc(selegiline)Chống buồn nôn: ondansetron, metoclopramideChất chủ vận thụ thể Serotonin : psychedelics (LSD), fentanyl, buspirone, triptans, sản phẩm dược liệu lithium: St. John’s wort, Syrian rue (harmine and harmaline)Ức chế Cytochrome P-450 : fluoxetine, ciprofloxacin, ritonavir, fluconazole, sertraline
Tăng thân nhiệt	0.5–2.0 giờ	Thuốc dãn cơ khử cực: succinylcholine ác tínhThuốc mee đường hô hấp: halothane, sevoflurane, isoflurane, desflurane
Hội chứng tăng bạch cầu	1–2 tuần	Thuôc an thần: haloperidol, quetiapine, olanzapine, risperidone đa nhân trung tính ác Chống buồn nôn: metoclopramide, prochlorperazine Parkinsonism–hyperpyrexia syndrome: ngừng đột ngột các chất chủ vận dopamine hoặc không dopaminergic (amantadine)
Sốt Adrenergic	Biến thiên	Thuốc giao cảm vá ức chế MAO: theophylline, cocaine, MDMA (ecstasy)
Sốt Anticholinergic	Khoảng 2 giờ	Thuốc chống co giật: carbamazepine Chống buồn nôn: scopolamine, promethazine, prochlorperazin Thuốc dãn cơ: cyclobenzaprine, methocarbamol, carisoprodolThảo dược: belladonna, jimsonweed (datura), lupin Antidepres- sants: amitriptyline, imipramine, nortriptyline
Sự tách rời ty thể của quá	0.5–3.0 giờ	Thuốc trừ sâu và ngộ độc : hợp chất clo hữu cơ, phospholipases có nguồn gốc từ nọc rắn trình phosphoryl hóa Salicylates: aspirin liều cao oxy hóa

* Dữ liệu từ McAllen và Schwartz, Boyer và Shannon, và Francescangeli . DRESS là phản ứng thuốc hội chứng tăng bạch cầu ái toan và triệu chứng toàn thân, LSD lysergic acid diethylamide, MAO monoamine oxidase, and MDMA 3,4-methylenedioxymethamphetamine.

• Thuốc có thời gian bán hủy dài, như fluoxetine, có thể làm hội chứng lắng xuống ngay cả khi ngừng thuốc sớm hơn 5 tuần.
• Isoenzyme ức chế Cytochrome P-450 (CYP2D6 và CYP3A4) có thể gây hội chứng serotonin khi thêm vào ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc

Chẩn đoán

Đánh giá FUO nên bắt đầu bằng khai thác kỹ bệnh sử, khám lâm sàng và xét nghiệm chẩn đoán ban đầu được nêu trong hình 1. Với khung này, bác sĩ lâm sàng nên lần theo các manh mối chẩn đoán tiềm năng nhằm đưa đến chẩn đoán sau cùng. Tuy nhiên, các manh mối chẩn đoán dẫn đến chẩn đoán ở 62% bệnh nhân, 48-81% các manh mối như vậy có thể bị sai lệch. Không khuyến khích làm, vì đắt tiền và có thể dẫn đến dương tính giả nếu pretest probability thấp. Ví dụ, mặc dù đo nồng độ procalcitonin có giá trị tiềm năng ở những người bị viêm phổi do vi khuẩn và xét nghiệm beta-d-glucan có giá trị ở những người bị nhiễm nấm Candida xâm nhập hoặc nhiễm nấm mốc chọn lọc, kết quả có thể khó giải thích ở những bệnh nhân tình trạng ổn định có hội chứng sốt không phân hóa mà không có nguồn gốc khu trú. Thật vậy, sẽ không thận trọng khi bắt đầu liệu pháp kháng khuẩn hoặc kháng nấm chỉ dựa trên giá trị procalcitonin hoặc beta-d-glucan tăng cao, mà không có lý do khác nghi ngờ nhiễm trùng do vi khuẩn hoặc bệnh nấm xâm nhập (ví dụ, hình ảnh học, nhiễm trùng huyết hoặc các yếu tố vật chủ) . Nếu đánh giá ban đầu không có gì đáng chú ý, nên xem lại các yếu tố bổ sung tiền sử, vì các manh mối chẩn đoán có thể xuất hiện khi đặt câu hỏi lặp lại. Sinh thiết động mạch thái dương được đề xuất ở bệnh nhân cao tuổi với FUO chưa được giải thích để tìm viêm động mạch thái dương và có thể xem xét tùy từng trường hợp. Phẫu thuật mổ bụng thường được thực hiện ở những người bị FUO cách đây nhiều thập kỷ nhưng đã được thay thế bằng hình ảnh chụp cắt lớp vi tính (CT).

Hai phương pháp chẩn đoán được đề cập đến là chụp cắt lớp phát xạ positron 18F- fluorodeoxyglucose kết hợp và CT (FDG PET- CT) (Hình 2F) và giải trình tự thế hệ tiếp theo. Các phân tích tổng hợp chỉ ra phạm vi rộng trong hiệu suất của FDG PET-CT đối với FUO, với độ nhạy từ 86 đến 98% và độ đặc hiệu dao động từ 52 đến 85% . Hiệu suất chẩn đoán của FDG PET-CT dường như cao hơn hơn 50% và lợi ích lớn hơn ít nhất 30% so với CT thông thường. Hiệu suất có vẻ tốt hơn ở những bệnh nhân bị nhiễm trùng hoặc ung thư có vẻ tốt hơn tự miễn dịch. FDG PET-CT cũng tỏ ra vượt trội hơn với các phương pháp hình ảnh hạt nhân khác, chẳng hạn như PET không có CT và galium hoặc xạ hình bạch cầu. Ngoài ra, kết quả FDG PET-CT âm tính dường như liên quan đến khả năng sốt thuyên giảm tự phát cao. Hạn chế tiềm ẩn của phương pháp chụp FDG PET-CT gồm chi phí và tính sẵn có hạn chế ở một số trung tâm.

Các xét nghiệm chẩn đoán phân tử có thể khắc phục những hạn chế của xét nghiệm vi sinh truyền thống, chẳng hạn như kết quả chậm trễ, giảm độ nhạy khi dùng kháng sinh và kết quả huyết thanh âm tính giả sớm trong quá trình bệnh. Ngoài ra, các xét nghiệm PCR phạm vi rộng hoặc theo mầm bệnh cụ thể nhắm mục tiêu vào gen RNA ribosome 16S hoặc 18S, vùng D1- D2 của DNA ribosome, bộ đệm phiên mã bên trong và các phần khác của bộ gen vi khuẩn và nấm đã phổ biến rộng rãi gây chú ý trong những năm gần đây. Tuy nhiên, dữ liệu sử dụng thường xuyên các phương pháp phân tử trong các trường hợp FUO còn ít và hiện tại, các xét nghiệm này nên được dành cho các trường hợp vẫn chưa thể chẩn đoán (Hình 1).

Điều trị

Người ta thường gợi ý liệu pháp điều trị kháng khuẩn hay kháng viêm theo kinh nghiệm (như glucocorticoids) ở bệnh nhân sốt kéo dài. Tuy nhiên, nếu bệnh nhân không giảm bạch cầu đa nhân trung tính, sẽ gây nên thiếu sức đề kháng trầm trọng hoặc tình trạng lâm sàng xấu đi nhanh chóng, mọi điều cần làm là thiết lập chẩn đoán ban đầu. Đặc biệt đúng trên bệnh nhân FUO vẫn chưa thể chẩn đoán, vì những bệnh nhân này có tiên lượng cực kì tốt và thậm chí có thể tự thuyên giảm. Các thử nghiệm kháng sinh trị liệu có thể tạo ra khuynh hướng đề kháng hoặc ngăn chặn sự phát triển của mầm bệnh khó tính và trong trường hợp bệnh tự giới hạn (như virus) có thể đảm bảo thất bại rằng nguyên nhân nền của sốt đã được điều trị. Thậm chí các thuốc kháng viêm gây trì hoãn chẩn đoán nếu kết quả làm dịu cơn sốt. Trong trường hợp đánh giá ban đầu các manh mối chẩn đoán mà rất ủng hộ một chẩn đoán chắc chắn (Hình 1), đánh giá lâm sàng nên được sử dụng khi quyết định có nên theo đuổi khi dùng mấy thuốc như doxycycline, thuốc chống đau dạ dày, kháng nấm, gluco- corticoids hay các phát đồ khác, dựa trên kết quả của các xét nghiệm chẩn đoán.

Phương pháp trong tương lai

Đi sau chúng ta 2 thập kỷ và đang ở thế kỷ XXI, đã đến lúc loại bỏ những định nghĩa giáo điều về FUO khởi nền từ giáo dục y khoa đương thời, thay vì đóng khung FUO là hiện tượng sốt không thể giải thích mặc dù đã chẩn đoán nâng cao, không thuyên giảm sau nhiều thời gian hợp lý đã trôi qua để loại trừ sốt tự giới hạn. Những tiến bộ trong chẩn đoán phân tử, như sắp xếp DNA hay RNA, nhanh chóng tìm ra các nguồn bệnh và các công nghệ đánh dấu sinh học phản ứng trên vật chủ đã sử dụng gen, bộ phiêm mã, tiếp cận phân tích protein và nghiên cứu các chất chuyển hóa có thể một ngày nào đó thay đổi cách chẩn đoán FUO, loại bỏ sự cần thiết của nhạy cảm lâm sàng về chẩn đoán các trường hợp khó khăn. Các phương pháp này không may chỉ có ở những cơ sở thu nhập cao. Các nước phát triển cần truy cập nhanh chóng và đáng tin cậy các xét nghiệm tại chỗ để gợi ý nâng cao quản lý chăm sóc sức khỏe ban đầu đối với bệnh sốt. Tuy nhiên, khi khả năng chẩn đoán FUO chuyển từ đánh giá lâm sàng sắc sảo sang chẩn đoán phân tử, lĩnh vực của FUO có thể ngày nào đó bước sang trang mới của y học chính xác hay thậm chí có lẽ trở nên hoàn toàn lỗi thời.

Câu hỏi lâm sàng

Bệnh sử

Bệnh nhân nam 24 tuổi đến khám bác sĩ đa khoa vì sốt. Tình trạng sốt kéo dài 3 ngày nay. Ngày sốt đầu tiên, bệnh nhân thấy hơi run rẩy, nhưng đến ngày thứ ba thì rất mệt mỏi và có cảm giác ớn lạnh dữ dội đồng thời run toàn thân. Bệnh nhân vã mồ hôi nhiều. Thời gian cơn sốt kéo dài trong 2.5h, kiệt sức và không khỏe. Bệnh nhân ăn không ngon miệng.

Cách đây 4 năm, bệnh nhân có tiền sử bệnh viêm gan và sốt tuyến ở tuổi 18. Bệnh nhân hút 15-20 điếu thuốc lá mỗi ngày và thỉnh thoảng hút cần sa. Bệnh nhân không tiêm ma túy tĩnh mạch. Bệnh nhân uống 14 đơn vị rượu mỗi tuần. Bệnh nhân không uống bất kỳ thuốc gì trừ thuốc dự phòng sốt rét. Bệnh nhân không quan hệ tình dục đồng giới. Bệnh nhân có vài lần quan hệ tình dục khác giới mỗi năm nhưng đều dùng biện pháp bảo vệ. Cách đây 3 tuần, bệnh nhân mới trở về từ chuyến đi Nigeria và đã ngưng uống thuốc dự phòng sốt rét. Bệnh nhân công tác ở Nigeria trong 6 tuần cho 1 công ty dầu và không mắc bệnh gì khi lưu trú ở đây.

Khám lâm sàng

Bệnh nhân trông không khỏe. Mạch 94 lần/phút, huyết áp 118/72 mmHg. Tim không có âm thổi. Khám hệ hô hấp chưa ghi nhận bất thường. Khám bụng thì ấn đau một số chỗ vùng hạ sườn trái. Các hạch bạch huyết không to.

Cận lâm sàng

		Bình thường
Haemoglobin	11.1 g/dL	13.7-17.7 g/dL
Thể tích trung bình hồng cầu (MCV)	97 fL	80-99fL
Số lượng bạch cầu	9.4 X 109/L	3.9-10.6 X 109/L
Neutrophils	6.3 X 109/L	1.8-7.7 X 109/L
Lymphocytes	2.9 X 109/L	1.0-4.8 X 109/L
Số lượng tiểu cầu	112 X 109/L	150-440 X 109/L
Natri	134 mmol/L	135-145 mmol/L
Kali	4.8 mmol/L	3.5-5.0 mmol/L
Urea	4.2 mmol/L	2.5-6.7 mmol/L
Creatinine	74 pmol/L	70-120 pmol/L
Alkaline phosphatase	76IU/L	30-300 IU/L
Alanine aminotransferase	33IU/L	5-35IU/L
Gamma-glutamyl transpeptidase	42IU/L	11-51IU/L
Bilirubin	28 mmol/L	3-17 mmol/L
Glucose	4.5 mmol/L	4.0-6.0 mmol/L

Nước tiểu: không protein, không máu, không glucose

Câu hỏi

• Những bất thường trong công thức máu là gì?
• Chẩn đoán là gì ?
• Điều trị phù hợp là gì?

Trả lời

Tăng bilirubin, enzym gan bình thường, thiếu máu nhẹ có thể tích trung bình hồng cầu (MCV) tăng và giảm số lượng tiểu cầu. Bệnh nhân có khả năng thiếu máu tán huyết. Tiền sử gần đây đến Nigeria làm tăng khả năng mắc các bệnh mắc phải tại đó. Bệnh phổ biến nhất gây sốt trong vài tuần sau khi trở về từ 1 nước khác là sốt rét. Thời gian ủ bệnh thường trong 12-14 ngày. Thời gian ủ bệnh lâu hơn trên những người bán miễn dịch và uống thuốc dự phòng sốt rét không đủ liều. Thiếu máu tán huyết nhẹ có giảm số lượng tiểu cầu là các dấu hiệu thường gặp. Gan và lách to nhẹ có thể xuất hiện sau vài ngày trên những bệnh nhân sốt rét không do miễn dịch. Chẩn đoán xác định nên dựa vào phết máu.

Vấn đề quan trọng nhất trên bệnh nhân 24 tuổi này là sốt. Bệnh nhân không có các triệu chứng đặc hiệu khác. Bệnh nhân trông không khỏe, nhịp tim nhanh và ấn đau một số chỗ ở vùng hạ sườn trái có thể do lách to. Thuốc dự phòng sốt rét thường không được uống thường xuyên. Thậm chí nó không bảo vệ hoàn toàn chống lại bệnh sốt rét, điều mà luôn phải nghi ngờ trong các trường hợp mô tả ở đây. Có thể đánh giá thêm nguy cơ bằng cách xác định các vùng ở Nigeria bệnh nhân đã đi qua và bị muỗi đốt hay không. Các biện pháp ngăn ngừa muỗi cắn như mùng, thuốc chống côn trùng và quần áo thích hợp là một yếu tố dự phòng quan trọng.

Bệnh nhân có tiền sử dùng ma túy dạng tiêm hoặc nguy cơ quan hệ tình dục gần đây bị nhiễm HIV, mặc dù có thể loại trừ chẩn đoán này. Sự chuyển đổi huyết thanh HIV có thể gây ra sốt nhưng thường không nghiêm trọng thế này. Sau đó khi nhiễm HIV có thể liên quan bệnh AIDS làm giảm tế bào bạch huyết toàn phần, nhưng xét nghiệm lại bình thường trên ca này. Các nhiễm trùng hay nhiễm siêu vi khác vẫn có thể xảy ra nhưng ít có khả năng để giải thích kết quả bình thường của các xét nghiệm cận lâm sàng.

Xét nghiệm chẩn đoán sốt rét là nhuộm phết máu ngoại biên bằng thuốc nhuộm Wright hoặc Giemsa. Trên ca này cho thấy khoảng 1% tế bào hồng cầu có chứa ký sinh trùng. Điều trị phụ thuộc vào mô hình đề kháng thuốc trong địa phương bệnh nhân đi tới và nhận lời khuyên thông qua gọi điện từ khoa vi sinh học hoặc các bệnh viện bệnh nhiệt đới. Malaria falciparum thường được điều trị bằng quinine sulphate do đề kháng rộng với quinolone. Dùng liều duy nhất Fansibar (pyrimethamine và sulfadoxine) vào cuối liệu trình quinine để diệt sạch ký sinh trùng. Tuy nhiên, có sự tăng đề kháng quinine và các dẫn xuất của artemesinin ngày càng trở thành thuốc đầu tay điều trị sốt rét do falciparum. Trong các trường hợp nặng, hạ natri máu và hạ đường huyết có thể xảy ra và natri ở đây giảm đôi chút. Hầu hết các biến chứng nặng đều liên quan sốt rét do Plasmodium falciparum. Gồm sốt rét não, bệnh phổi, tán huyết nặng và suy thận cấp.

Ý chính

• Không có thuốc dự phòng đặc hiệu để ngăn ngừa sốt rét.
• Người du lịch trở về từ vùng lưu hành sốt rét sẽ diễn tiến sốt rét cho đến khi tìm được nguyên nhân khác.
• Điều trị nên theo hướng dẫn của các trung tâm bệnh nhiệt đới.
• Nếu không thể xác định các loài gây sốt rét hoặc nhiễm trùng đa tác nhân, thì điều trị giống như falciparum malaria.

References

1. Cabot RC. The three long-continued fevers of New England. Boston Med Surg J 1907;157:281-5.
2. Petersdorf RG, Beeson PB. Fever of unexplained origin: report on 100 cases. Medicine (Baltimore) 1961;40:1-30.
3. Durack DT, Street AC. Fever of un- known origin — reexamined and rede- fined. Curr Clin Top Infect Dis 1991;11: 35-51.
4. Wright WF, Mulders-Manders CM, Auwaerter PG, Bleeker-Rovers CP. Fever of unknown origin (FUO) — a call for new research standards and updated clinical management. Am J Med 2021 August 24 (Epub ahead of print).
5. Bleeker-Rovers CP, Vos FJ, de Kleijn EMHA, et al. A prospective multicenter study on fever of unknown origin: the yield of a structured diagnostic protocol. Medicine (Baltimore) 2007;86:26-38.
6. de Kleijn EM, Vandenbroucke JP, van der Meer JW. Fever of unknown origin (FUO). I. a prospective multicenter study of 167 patients with FUO, using fixed epi- demiologic entry criteria. Medicine (Balti- more) 1997;76:392-400.
7. Fusco FM, Pisapia R, Nardiello S, Ci- cala SD, Gaeta GB, Brancaccio G. Fever of unknown origin (FUO): which are the fac- tors influencing the final diagnosis? A 2005–2015 systematic review. BMC Infect Dis 2019;19:653.
8. Bleeker-Rovers CP, Vos FJ, Mudde AH, et al. A prospective multi-centre study of the value of FDG-PET as part of a struc- tured diagnostic protocol in patients with fever of unknown origin. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007;34:694-703.
9. Wunderlich C, Reeve J. The course of the temperature in diseases: a guide to clinical thermometry. Am J Med Sci 1869; 67:425-47.
10. Gurven M, Kraft TS, Alami S, et al. Rapidly declining body temperature in a tropical human population. Sci Adv 2020; 6(44):eabc6599.
11. Kozak W, Kluger MJ, Tesfaigzi J, et al. Molecular mechanisms of fever and en- dogenous antipyresis. Ann N Y Acad Sci 2000;917:121-34.
12. El-Radhi ASM. Fever management: evidence vs current practice. World J Clin Pediatr 2012;1:29-33.
13. Mackowiak PA. Direct effects of hy- perthermia on pathogenic microorgan- isms: teleologic implications with regard to fever. Rev Infect Dis 1981;3:508-20.
14. Evans SS, Repasky EA, Fisher DT. Fe- ver and the thermal regulation of immu- nity: the immune system feels the heat. Nat Rev Immunol 2015;15:335-49.
15. Kluger MJ, Rothenburg BA. Fever and reduced iron: their interaction as a host defense response to bacterial infection. Science 1979;203:374-6.
16. Lee BH, Inui D, Suh GY, et al. Associa- tion of body temperature and antipyretic treatments with mortality of critically ill patients with and without sepsis: multi- centered prospective observational study. Crit Care 2012;16(1):R33.
17. Gaeta GB, Fusco FM, Nardiello S. Fever of unknown origin: a systematic review of the literature for 1995–2004. Nucl Med Commun 2006;27:205-11.
18. Pannu AK, Golla R, Kumari S, Suri V, Gupta P, Kumar R. Aetiology of pyrexia of unknown origin in north India. Trop Doct 2021;51:34-40.
19. Yenilmez E, Kakalicoglu D, Bozkurt F, et al. Fever of unknown origin (FUO) on a land on cross-roads between Asia and Eu- ropa: a multicentre study from Turkey. Int J Clin Pract 2021;75(6):e14138. Kubota K, Tanaka N, Miyata Y, et al.
20. Comparison of 18F-FDG PET/CT and 67Ga-SPECT for the diagnosis of fever of unknown origin: a multicenter prospec- tive study in Japan. Ann Nucl Med 2021; 35:31-46.
21. Spernovasilis N, Tsioutis C, Markaki L, Zafeiri M, Soundoulounaki S, Gikas A. Fever of unknown origin caused by infec- tious diseases in the era of migrant and refugee crisis. Travel Med Infect Dis 2020; 33:101425.
22. Kim Y-S, Kim K-R, Kang J-M, Kim J-M, Kim Y-J. Etiology and clinical characteris- tics of fever of unknown origin in chil- dren: a 15-year experience in a single cen- ter. Korean J Pediatr 2017;60:77-85.
23. Wright WF, Auwaerter PG. Fever and fever of unknown origin: review, recent advances, and lingering dogma. Open Fo- rum Infect Dis 2020;7(5):ofaa132.
24. Mittal G, Ahmad S, Agarwal RK, Dhar M, Mittal M, Sharma S. Aetiologies of acute undifferentiated febrile illness in adult patients — an experience from a tertiary care hospital in northern India. J Clin Diagn Res 2015;9(12):DC22-DC24.
25. Sepkowitz KA. Tuberculosis as the cause of fever of unknown origin: a re- view. Int J Infect Dis 1997;2:47-51.
26. Takagi M, Kato M. Salmonella enteri- ca aortitis. N Engl J Med 2016;374(21):e26.
27. Bohaty BR, Hebert AA. African tick- bite fever after a game-hunting expedi- tion. N Engl J Med 2015;372(10):e14.
28. Zhou W, Tan X, Li Y, Tan W. Human herpes viruses are associated with classic fever of unknown origin (FUO) in Beijing patients. PLoS One 2014;9(7):e101619.
29. Halevy J, Ash S. Infectious mononucle- osis in hospitalized patients over forty years of age. Am J Med Sci 1988;295:122-4.
30. Haidar G. HHV-6, HHV-7, and HHV-8: forgotten viruses in transplantation. In:Morris M, Kotton C, Wolfe C, eds. Emerg- ing transplant infections. Cham, Switzer- land: Springer, 2020:683-708.
31. Roland WE, McDonald G, Caldwell CW, Everett ED. Ehrlichiosis — a cause of prolonged fever. Clin Infect Dis 1995;20: 821-5.
32. Lortholary O, Denning DW, Dupont B. Endemic mycoses: a treatment update. J Antimicrob Chemother 1999;43:321-31.
33. McKinsey DS, Pappas PG. Histoplas- mosis: time to redraw the map and up our game. Clin Infect Dis 2020;70:1011-3.
34. Cleri DJ, Ricketti AJ, Vernaleo JR. Fe- ver of unknown origin due to zoonoses. Infect Dis Clin North Am 2007;21:963-96.
35. Rahman MT, Sobur MA, Islam MS, et al. Zoonotic diseases: etiology, impact, and control. Microorganisms 2020;8:1405.
36. Barbado FJ, Vazquez JJ, Peña JM, et al. Fever of unknown origin: a survey on 133 patients. J Med 1984;15:185-92.
37. Loizidou A, Aoun M, Klastersky J. Fe- ver of unknown origin in cancer patients. Crit Rev Oncol Hematol 2016;101:125-30.
38. Sun H-Y, Singh N. Immune reconsti- tution inflammatory syndrome in non- HIV immunocompromised patients. Curr Opin Infect Dis 2009;22:394-402.
39. van Kempen TS, Wenink MH, Leijten EFA, Radstake TRDJ, Boes M. Perception of self: distinguishing autoimmunity from autoinflammation. Nat Rev Rheumatol 2015;11:483-92.
40. Zhang H, Wu Y, Lin Z, et al. Naproxen for the treatment of neoplastic fever: a PRISMA-compliant systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2019;98(22):e15840.
41. Fautrel B, Le Moël G, Saint-Marcoux B, et al. Diagnostic value of ferritin and glycosylated ferritin in adult onset Still’s disease. J Rheumatol 2001;28:322-9.
42. McAllen KJ, Schwartz DR. Adverse drug reactions resulting in hyperthermia in the intensive care unit. Crit Care Med 2010;38:Suppl:S244-S252.
43. Boyer EW, Shannon M. The serotonin syndrome. N Engl J Med 2005;352:1112-20.
44. Francescangeli J, Karamchandani K, Powell M, Bonavia A. The serotonin syn- drome: from molecular mechanisms to clinical practice. Int J Mol Sci 2019;20:2288.
45. Patel RA, Gallagher JC. Drug fever. Pharmacotherapy 2010;30:57-69.
46. Horowitz HW. Fever of unknown ori- gin or fever of too many origins? N Engl J Med 2013;368:197-9.
47. Seguin P, Roquilly A, Mimoz O, et al. Risk factors and outcomes for prolonged versus brief fever: a prospective cohort study. Crit Care 2012;16(4):R150.
48. Mavros MN, Velmahos GC, Falagas ME. Atelectasis as a cause of postopera- tive fever: where is the clinical evidence? Chest 2011;140:418-24.
49. Wallace BI, Kenney B, Malani PN, Clauw DJ, Nallamothu BK, Waljee AK Prevalence of immunosuppressive drug use among commercially insured US adults, 2018–2019. JAMA Netw Open 2021;4(5): e214920.
50. Cohen MS, Gay CL, Busch MP, Hecht FM. The detection of acute HIV infection. J Infect Dis 2010;202:Suppl 2:S270-S277.
51. Bissuel F, Leport C, Perronne C, Longuet P, Vilde JL. Fever of unknown origin in HIV-infected patients: a critical analysis of a retrospective series of 57 cases. J Intern Med 1994;236:529-35.
52. Wormser GP. Multiple opportunistic infections and neoplasms in the acquired immunodeficiency syndrome. JAMA 1985; 253:3441-2.
53. Abellán-Martínez J, Guerra-Vales J-M, Fernández-Cotarelo M-J, González-Alegre M-T. Evolution of the incidence and aetiol- ogy of fever of unknown origin (FUO), and survival in HIV-infected patients after HAART (highly active antiretroviral ther- apy). Eur J Intern Med 2009;20:474-7.
54. Chang FY, Singh N, Gayowski T, Wagener MM, Marino IR. Fever in liver transplant recipients: changing spectrum of etiologic agents. Clin Infect Dis 1998; 26:59-65.
55. Trese M, Smith J. Fever of unknown origin in recipients of solid organ trans- plants. Presented at the Infectious Dis- eases Society of America 48th Annual Meeting, Vancouver, BC, Canada, October 21–24, 2010. abstract.
56. Yango A, Fischbach B, Bista B, Ruiz R, Fernandez H, Testa G. Serum sickness induced by alemtuzumab in a kidney- pancreas transplant recipient. Clin Nephrol 2021;96:47-50.
57. Haidar G, Garner W, Hill JA. Infec- tions after anti-CD19 chimeric antigen receptor T-cell therapy for hematologic malignancies: timeline, prevention, and uncertainties. Curr Opin Infect Dis 2020; 33:449-57.
58. Taplitz RA, Kennedy EB, Bow EJ, et al. Outpatient management of fever and neu- tropenia in adults treated for malignancy:
59. American Society of Clinical Oncology and Infectious Diseases Society of America clinical practice guideline update. J Clin Oncol 2018;36:1443-53.
60. Murdaca G, Spanò F, Contatore M, et al. Infection risk associated with anti- TNF-α agents: a review. Expert Opin Drug Saf 2015;14:571-82.
61. Bozo N, Ravn C, Stenz Justesen U, Dahlerup Rasmussen L. Mycoplasma hominis septic arthritis in a patient with hypo- gammaglobinaemia and rheumatoid ar- thritis. BMJ Case Rep 2021;14(1):e237798.
62. Jhaveri VV, Lasalvia MT. Invasive Urea- plasma infection in patients receiving rituximab and other humoral immunode- ficiencies — a case report and review of the literature. Open Forum Infect Dis 2019;6(10):ofz399.
63. Spiers L, Coupe N, Payne M. Toxicities associated with checkpoint inhibitors — an overview. Rheumatology (Oxford) 2019; 58:Suppl 7:vii7-vii16.
64. Fink D, Wani RS, Johnston V. Fever in the returning traveller. BMJ 2018;360:j5773.
65. Jensenius M, Han PV, Schlagenhauf P, et al. Acute and potentially life-threaten- ing tropical diseases in western travelers
    — a GeoSentinel multicenter study, 1996– 2011. Am J Trop Med Hyg 2013;88:397-404.
66. Leder K, Torresi J, Libman MD, et al. GeoSentinel surveillance of illness in re- turned travelers, 2007–2011. Ann Intern Med 2013;158:456-68.
67. Giacobbe DR, Mikulska M, Tumbarello M, et al. Combined use of serum (1,3)-β-D- glucan and procalcitonin for the early dif- ferential diagnosis between candidaemia and bacteraemia in intensive care units. Crit Care 2017;21:176.
68. Hayakawa K, Ramasamy B, Chan- drasekar PH. Fever of unknown origin: an evidence-based review. Am J Med Sci 2012; 344:307-16.
69. Moossa AR, Skinner DB. The place of laparotomy in the management of pyrexia of unknown origin. Ann R Coll Surg Engl 1972;51:396-401.
70. Bharucha T, Rutherford A, Skeoch S, Alavi A, Brown M, Galloway J. Diagnostic yield of FDG-PET/CT in fever of unknown origin: a systematic review, meta-analy- sis, and Delphi exercise. Clin Radiol 2017; 72:764-71.
71. Takeuchi M, Nihashi T, Gafter-Gvili A, et al. Association of 18F-FDG PET or PET/CT results with spontaneous remis- sion in classic fever of unknown origin: a systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2018;97(43):e12909.
72. Dong MJ, Zhao K, Liu Z, Wang G, Yang S, Zhou G. A meta-analysis of the value of fluorodeoxyglucose-PET/PET-CT in the evaluation of fever of unknown ori- gin. Eur J Radiol 2011;80:834-44.
73. Takeuchi M, Dahabreh IJ, Nihashi T, Iwata M, Varghese GM, Terasawa T. Nu- clear imaging for classic fever of un- known origin: meta-analysis. J Nucl Med 2016;57:1913-9.
74. Wright WF, Simner PJ, Carroll KC, Auwaerter PG. Progress report: next-gen- eration sequencing (NGS), multiplex poly- merase chain reaction (PCR), and broad- range molecular assays as diagnostic tools for fever of unknown origin (FUO) investigations in adults. Clin Infect Dis 2021 February 19 (Epub ahead of print). 74. Knockaert DC, Dujardin KS, Bobbaers HJ. Long-term follow-up of patients with undiagnosed fever of unknown origin. Arch Intern Med 1996;156:618-20.
75. Rytter H, Jamet A, Coureuil M, Char- bit A, Ramond E. Which current and nov- el diagnostic avenues for bacterial respi- ratory diseases? Front Microbiol 2020;11: 616971.