Quản lý bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD)

Bài viết Quản lý bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFND) – Tải file PDF Tại đây.

Credit: BS. Huỳnh Văn Trung

I. TỔNG QUAN

NAFLD	Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu	Thuật ngữ được sử dụng để mô tả một loạt các tình trạng bệnh lý từ gan nhiễm mỡ đơn thuần đến viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH) đến xơ gan, trong trường hợp gần đây không tiêu thụ liên tục một lượng đáng kể rượu hoặc có sự xuất hiện của các nguyên nhân thứ phát khác gây nên bệnh gan nhiễm mỡ.
NASH	Bênh viêm gan nhiễm mỡ không do rượu	>5% tế bào gan bị nhiễm mỡ cùng với tình trạng viêm và tổn thương tế bào gan (còn được gọi là tế bào gan phình to), có hoặc không có bằng chứng về tế bào gan xơ hóa tự phát

• NAFLD là nguyên nhân thường gặp nhất của bệnh gan mạn tính, tác động 25% dân số toàn cầu. 12-14% NAFLD tiến triển thành viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH), nguy cơ cao của xơ hoá gan tiến triển, xơ gan và ung thư gan. Nguy cơ NASH cao hơn 2-3 lần ở người béo phì và/hoặc đái tháo đường type 2.
• NAFLD được chẩn đoán dựa vào hình ảnh học, với chức năng gan có thể bình thường, NAFLD không liên quan lượng rượu tiêu thụ và các bệnh gan khác.
• NASH được chẩn đoán dựa vào sinh thiết gan, tuy nhiên những test máu và hình ảnh học không xâm lấn có thể xác định nguy cơ xơ hoá gan.
• NAFLD kết hợp với rối loạn chuyển hoá tim mạch: béo phì, đề kháng insulin, đái tháo đường type 2, tăng huyết áp, rối loạn lipid máu.
• Quản lý chính của NAFLD là giảm cân với giảm calorie, giảm chất béo bão hoà, tinh bột và đường, cải thiện chế độ ăn (chế độ ăn Địa Trung Hải và thực phẩm với chế biến tối thiểu), tập thể dục.
• Hiệu quả cải thiện rối loạn chuyển hoá và giảm mỡ gan khi giảm cân >5% trọng lượng cơ thể, trong khi đó phục hồi NASH và xơ hoá gan được ghi nhận khi giảm >10% trọng lượng.
• Hiện chưa có thuốc được FDA chấp thuận cho điều trị NAFLD. Tuy nhiên vài thuốc điều trị đái tháo đường và giảm cân có thể hiệu quả. Phẫu thuật (Bariatric surgery) hiệu quả giảm cân và giảm mỡ ở bệnh nhân béo phì nặng.

NAFLD và NASH là gì?

Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) xảy ra khi lượng chất béo tích tụ bất thường trong gan. Rượu có thể gây ra tổn thương tương tự cho gan nhưng NAFLD xảy ra khi không uống quá nhiều rượu. NAFLD làm tình trạng gan xấu đi, có thê’ gây ra viêm và sẹo tại gan, là nguyên nhân gây ra bệnh viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH).

Nguyên nhân của NAFLD là gì?

Các yểu tố nguy cơ chính của NAFLD là hội chứng chuyên hóa, béo phì (đặc biệt là ờ bụng), kháng insulin, đái tháo đường và rối loạn lipid máu. Các tình trạng khác như loạn dưỡng mỡ (mất chất béo), bệnh thận mạn và hội chứng buồng trứng đa nang cũng làm tăng nguy cơ NAFLD.

Tại sao những triệu chứng này quan trọng?

NAFLD và NASH có thể không có các triệu chứng cho đến khi phát hiện các biến chứng dai dẳng, đôi khi có thể bao gồm tổn thương gan, ung thư gan và bệnh tim, chẳng hạn như nhôi máu cơ tim và suy tim. Nẽu NAFLD và NASH được phát hiện sớm, các phương pháp đìẽu trị có sẵn có thể đảo ngược tình trạng bệnh và giúp ngăn ngừa các biến chứng nghiêm trọng.

Làm thế nào đế biết có nguy cơ mắc bệnh hay không?

Bạn có thế bị tăng nguy cơ nếu mắc các đặc điểm của hội chứng chuyển hóa (đường máu cao, triglycerid trong máu cao, tăng kích thước vòng eo, huyết áp cao), đái tháo đường và béo phì. Nguy cơ phát triến NAFLD càng cao khi bạn có càng nhiều yếu tố nguy cơ trên. Nguy cơ cũng tăng khi một trong số những thành viên trong gia đình bạn mắc NAFLD hoặc NASH. NAFLD và NASH cân được thảo luận, đánh giá bởi chuyên gia chăm sóc sức khỏe và phối hợp với bác sĩ chuyên ngành nếu có thể.

II. CÁC BƯỚC TIẾP CẬN BỆNH NHÂN NAFLD

BƯỚC 1: Phân nhóm bệnh nhân nguy cơ cao NAFLD, bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ cao khi có:

• Tiền đái tháo đường hoặc đái tháo đường type 2.
• Béo phì và/hoặc > 2 yếu tố nguy cơ tim mạch (vòng eo >102 cm/nam, >88 cm/nữ, TG >150mg/dl, HDL <40mg/dl/nam, <50mg/dl/nữ, HA > 130/85mmHg, đường huyết đói >100mg/dl) (NCEP ATP III).
• Gan nhiễm mỡ trên hình ảnh học hoặc tăng AST, ALT (>30UI/L) và loại trừ các nguyên nhân khác.

BƯỚC 2: Đánh giá nguy cơ xơ hoá gan và/hoặc xơ gan: thường dựa vào Fibrosis-4 index và/hoặc đo độ cứng gan (LSM), Enhanced liver fibrosis test (nếu có).

• Nguy cơ thấp: FIB-4 <1.3, hoặc LSM <8kPa hoặc EFL <7.7 (nếu sinh thiết gan thì kết quả xơ hoá gan F0-F1)
• Nguy cơ trung bình: FIB-4: 1.3- 2.67, hoặc LSM 8-12 kPa hoặc EFL: 7.7-9.8

Nguy cơ cao: FIB-4 >2.67, hoặc LSM >12 kPa hoặc EFL >9.8 (hoặc sinh thiết gan với xơ hoá gan F2-F4)

BƯỚC 3: Điều trị các bệnh lý/yếu tố nguy cơ cao NAFLD như: béo phì, đái tháo đường, tăng huyết áp, rối loạn lipid máu.

BẢNG QUẢN LÝ CÂN NẶNG TRONG NAFLD

	Nguy cơ thấp FIB -4< 1.3 LSM < 8kPa ELF<7.7	Nguy cơ chưa xác định FIB-4: 1.3-2*67 LSM8-12kPa ELF7.7-9.8	Nguy cơ cao FIB-4: >2.67 LSM >12 kPa ELF > 9.8
Thay đổi lối sống chung	Giám thời gian ngôi nghi và táng vận động hàng ngày. Giám stress thông qua tập thể dục và các phương pháp khác
Khuyến cáo chế độ ăn uống	Ưu tiên tạo sự thậm hụt năng lượng đi bằng cách giám chất béo bão hòa, tinh bột và đường bổ sung. Bệnh nhân xơ gan cân cá thể hóa đánh giá dinh dường và kế hoạch điều trị
Tập luyện	Đế cài thiện sức khỏe tim mạch . hỗ trợ giám cân và giám tình trạng thiéu cơ. Tập aerobic 30-60′ (3-5 ngày/tuân) + tập kháng lực 20-30′ (2-3 lần/tuần)
Lượng rượu nạp vào	Tối thiểu	Tối thiểu	Tránh nếu F3 hoặc xơ gan (F4)1
Mục tiêu giám cân để điều trị NAFLD* (nếu thừa cân hoặc béo phì)	Giám cân tốt có liên quan tói tăng lợi ích trên gan và các bệnh tim mạch chuyên hóa
Công cụ giám cân	Tư vấn điêu chính hành vi	Cường độ giám cân cao hơn đế đào ngược tình trạng viêm gan nhiễm mô và xơ gan.	Quán lý béo phì chuyên biệt, vói một chương trình cỏ câu trúc thuốc chóng béo phì. phẫu thuật giám cân
Liệu pháp dùng thuốc điều trị béo phì	Phentermine, Phentermine/topiramate ER. naltrexone/bupropion, orlistat, liragluitde 3 mg/ngày, semaglutide 2.4 mg/tuần	Ưu tiên GLP-1 RA cho NASH	Ưu tiên GLP-1 RA cho NASH
Phẫu thuật giám cân	Cân nhác điều trị béo phì và các bệnh mác kèm	Cân nhác mạnh đế điều trị viêm gan nhiễm mờ và xơ gan	Cân nhác mạnh hơn đé điều trị viêm gan nhiễm mà và xơ gan. Tránh xơ gan mất bù

BẢNG QUẢN LÝ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TRONG NAFLD

Phân tầng nguy cơ xơ hóa	Nguy cơ tháp FIB-4: <1.3 LSM < 8kPa ELF <7.7	Nguy cơ xác định FIB-4:1.3-2.67 LSM 8-12kPa ELF7.7-9.8	Nguy cơ cao FIB-4: >2.67 LSM >12 kPa ELF > 9.8
Mục tiêu chung	Nếu có thể kiếm soát tối ưu đường huyết bâng việc ưu tiên sử dụng các thuốc có khò năng đào ngược viêm gan nhiễm mỡ. Ưu tiên GLP-1 RA và SGLT2Ì trong CVD. Ưu tiên SGLT2Ì trong CKD và HF
Khuyến cáo chế độ ăn uống	Giám lượng đương nạp vào cơ thể bàng việc ăn các loại tinh bột nguyên chát (rau, đâu. trái cây) thay vì tinh bột chế biến
Cá thế hóa mục tiêu AC1	<6.5% trên những bệnh nhân khống có các bệnh mắc kèm nghiêm trọng vò nguy cơ họ đường huyết tháp (>6.5% cho các trường hợp còn lại)		Trong xơ gan tiến triển, thân trọng vói nguy cơ hạ đường huyết và tránh sử dụng các thuốc đường uống
Phác đồ ưu tiên điéu trị đái tháo đường	Cân nhác sử dụng các loại thuốc làm giảm mỡ gan (pioglitazone, GLP-1 RA. SGLT2i)	Cân nhác mạnh việc sử dụng các thuốc có hiệu quá trong NASH: Pioglitazone và/hoặc GLP-1 RA3. Không có bàng chứng cho tháy SGLT2Ĩ cái thiện viêm gan nhiễm mỡ	Cân nhác các thuốc có hiệu quà trong NASH: Pioglitazol vò/hoặc GLP-1RA3. Không có dữ liêu vé hiệu quá trong xơ gan
Metformin. Sufonylurea, DPP-4i. Acarbose VÀ Insulin	Có thể tiếp tục sử dụng nhưng lợi ích hạn chế trên mô học gan trong NAFLD		Có thể tiếp tục sử dụng (F2-F3) nhưng tránh sử dụng các thuốc đường uống trên bệnh nhân xơ gan tiến triển. Không thể tránh được việc sử dụng insulin trên những bênh nhân này và đó thương là lựa chọn duy nhát

BƯỚC 4: Điều trị không dùng thuốc như giảm cân với giảm calorie, giảm chất béo bão hòa, tinh bột và đường, cải thiện chế độ ăn (chế độ ăn Địa Trung Hải và thực phẩm với chế biến tối thiểu), tập thể dục.

BƯỚC 5: Xem xét điều trị giảm cân với thuốc tùy theo nguy cơ xơ hóa gan semaglutide 2.4 mg/tuần [best evidence] hoặc liraglutide 3 mg/ngày.

BƯỚC 6: Xem xét phẫu thuật giảm cân.

Dưới đây là sơ đồ tổng quát trong tiếp cận gan nhiễm mỡ không do rượu:

MỘT SỐ CÂU HỎI LIÊN QUAN ĐẾN NAFLA

Nên làm gì nếu mắc NAFLD hoặc NASH?

Hỏi chuyên gia chăm sóc sức khỏe đế thảo luận về tình trạng của bạn và lập kế hoạch điều trị. Tập thế dục ít nhất 3 giờ mỗi tuần, thay đổi chế độ ăn uống, giám cân (5-10%) và tránh uống rượu. Tham kháo ý kiến của chuyên gia dinh dưỡng có thể có lợi cho tình trạng của bạn. càn kiểm soát các tình trạng tiềm ẩn, có thể bao gồm cả việc điều trị bằng thuốc.

Dùng thuốc statin có an toàn không?

Nếu có mức cholesterol cao, cần phải uống statin đế giúp ngăn ngừa nhôi máu cơ tim và đột quỵ. Các statin an toàn ở hầu hết bệnh nhân NAFLD nhưng việc dùng thuốc này cần phải được thảo luận với chuyên gia chăm sóc sức khỏe.

Có thể uống bao nhiêu rượu nếu đang mắc NAFLD hoặc NASH?

Gan có thế tự phục hồi tốt nhất nếu bạn không uống rượu. Nếu gan phục hồi trong quá trình điều trị, có thể sử dụng một lượng nhỏ rượu sau khi thảo luận với chuyên gia chăm sóc sức khỏe.

Những câu hỏi bạn có thế muốn hỏi chuyên gia chăm sóc sức khỏe của mình

Tại sao mắc NAFLD/NASH?

Tôi có các yếu tố nguy cơ NAFLD/NASH nào? Đâu là phương pháp điều trị tốt nhất?

Liệu thay đổi lối sống có giúp phục hồi gan không?

Tình trạng tim, động mạch của tôi thê’ nào? Liệu thuốc có giúp phục hồi gan không?

Tôi có cân khám bác sĩ chuyên khoa gan không?

Có cằn sinh thiết gan không?

Ca lâm sàng

Ca 1

Bệnh nhân nữ 41 tuổi đi khám vì theo dõi kết quả chức năng gan. Bệnh nhân có tăng có cholesterol máu và điều trị bằng statin được 3 năm, ngưng dùng thuốc 6 tháng trước khi ghi nhận men gan tăng mức độ trung bình. Cô ấy không vàng da, đau bụng, buồn nôn. Tiền căn bệnh lý ghi nhận đái tháo đường type 2, điều trị trong vài năm qua bao gồm Metformin, lisinopril. Bệnh nhân uống khoảng 1-2 li rượu vào cuối tuần và không sử dụng thể thuốc lá hoặc chất cấm khác. Tiền căn gia đình chưa ghi nhận bệnh gan. Sinh hiệu bình thường. BMI 36 kg/m2. Khám lâm sàng ghi nhận gan to. Kết quả cận lâm sàng như sau:

Albumin	4.0 g/dL
Total bilirubin	1,0 mg/dL
Alkaline phosphatase	121 U/L
Aspartate aminotransferase (SGOT)	82 U/L
Alanine aminotransferase (SGPT)	93 U/L

Chẩn đoán nào sau đây là phù hợp?

1. Bệnh gan rượu
2. Viêm gan tự miễn
3. Bệnh ứ sắc
4. Nhiễm HAV
5. Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu
6. Viêm đường mật tiên phát
7. Tổn thương gan do Statin

Bệnh nhân nữ, 41 tuổi, đi khám vì theo dõi chức năng gan

• Béo phì, tăng cholesterol điều trị bằng statin
• Đái tháo đường type 2
• Tăng men gan nhẹ, kiểu hình tổn thương tế bào gan.

Hỏi: Chẩn đoán nào sau đây là phù hợp?

Đáp án: E: Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu

Bệnh nhân có tăng men gan nhẹ mạn tính và gan to phối hợp đái tháo đường, béo phì và tăng mỡ máu. Bệnh nhân không sử dụng rượu bia đáng kể, do đó, biểu hiện này gợi ý nhiều bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD). NAFLD được đinh nghĩa là tình trạng gan nhiễm mỡ mà không có các nguyên nhân tích tụ mỡ trong gan thứ phát (eg: rượu). Tỷ lệ mắc bệnh gia tăng ở bệnh nhân béo phì, gần một nửa các bệnh nhân béo phì được chứng minh là có nhiễm ở nhiều mức độ trên sinh thiết gan

Phần lớn các bệnh nhân NAFLD đều có gan to, nhưng các dấu hiệu khác của bệnh gan mạn hiếm khi được nghi nhận. Các dấu ấn gan thường tăng nhẹ AST và ALT với tỷ lệ AST/ALT < 1. Phosphatase kiềm có thể cũng tăng; tuy nhiên, albumin và bilirubin thường bình thường. Chẩn đoán thường dựa trên xét nghiệm sinh hóa và hình ảnh học (cấu trúc tăng hồi âm trên siêu âm) nhưng có thể xác định bằng sinh thiết gan. Điều trị bao gồm giảm cân và kiểm soát các yếu tố nguy cơ.

(Lựa chọn A) Bệnh gan rượu biểu hiện bằng tăng AST ưu thế (AST/ALT = 2:1) ngược với tăng song song ở bệnh nhân NAFLD. Bên cạnh đó, bệnh gan rượu ít khả năng do bệnh nhân uống ít rượu.

(Lựa chọn B) Bệnh viêm gan tự miễn gây tăng men gan nhưng thường tăng AST, ALT (vài trăm – vài ngàn) và bilirubin đáng kể. Bệnh thường gây đau khớp, chán ăn, và mệt mỏi.

(Lựa chọn C) Bệnh ứ sắt có thể gây tăng men gan và đái tháo đường, nhưng bệnh thường biểu hiện sau mãn kinh ở nữ do kinh nguyệt giúp làm chậm quá trình tích tụ sắt. Ngoài ra, tăng sắc tố, đau khớp và mệt mỏi là thường gặp.

(Lựa chọn D) Viêm gan A bệnh thường tự giới hạn, biểu hiện buồn nôn, nôn ói, sốt, đau bụng và vàng da. Men gan thường tăng đáng kể (>1000 U/L) với ALT tăng ưu thế (ALT/AST ratio 2:1) và bilirubin tăng cao (Lựa chọn F) Viêm đường mật tiên phát biểu hiện bằng sự phá hủy đường mật trong gan dẫn đến ứ mật (tức là tăng ALP đáng kể), mệt mỏi và ngứa.

(Lựa chọn G) Statins nhìn chung là an toàn đối với bệnh nhân NAFLD. Hơn thế nữa, bệnh nhân đã ngưng sử dụng Statin được 6 tháng nên ít khả năng là nguyên nhân gây tổn thương gan.

Kết luận: Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) được đặc trung bởi gan to, tăng men gan nhẹ và không có nguyên nhân gây tích tụ mỡ trong gan thứ phát (eg: rượu). Bênh thường thấy ở bệnh nhân đái tháo đường và béo phì. Điều trị bao gồm giảm cân và kiểu soát các yếu tố nguy cơ chuyển hóa.

Ca 2

Bệnh nhân nam 46 tuổi đi khám vì cảm giác đầy bụng ở hạ sườn phải. Anh ấy đã bị béo phì từ khi còn nhỏ. Tiền sử bệnh gồm bệnh đái tháo đường týp 2 và tăng huyết áp. Các loại thuốc hiện tại của anh ấy bao gồm metformin, candesartan và hydrochlorothiazide. Bệnh nhân không sử dụng thuốc lá, rượu hoặc chất cấm. Cha anh cũng bị đái tháo đường týp 2.Thân nhiệt 36,7 C (98 F), huyết áp 138/90 mm Hg, mạch 72 nhịp/phút và nhịp thở 16 nhịp/phút. BML là 36 kg/m2. Thăm khám ghi nhận dấu gai đen trên nếp gấp cổ và gan to. Kết quả xét nghiệm như sau:

Albumin	4.0 mg/dL
Total bilirubin	1.0 mg/dL
Direct bilirubin	0.8 mg/dL
Alkaline phosphatase	100 U/L
Aspartate aminotransferase (SGOT)	12 U/L
Alanine aminotransferase (SGPT)	131 U/L
Blood glucose (fasting)	168 mg/dL

Xét nghiệm virus viêm gan, kháng thể kháng ty thể, kháng thể kháng nhân, ceri độ bão hòa transferrin bình thường. Cơ chế bệnh sinh nào sau đây phản ánh đường nguyên nhân gây tăng men gan của bệnh nhân?

1. Giảm ly giải mỡ
2. Sản xuất quá mức glucagon
3. Tăng sản xuất glucocorticoid
4. Tăng tổng hợp glycogen ở gan
5. Kháng insulin

Đáp án: E Kháng insulin

Biểu hiện của bệnh nhân này (tổn thương tế bào gan trong trường hợp không có bệnh viêm gan siêu vi hoặc bệnh tự miễn) phù hợp với bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD). Bệnh thường gặp ở độ tuổi trung niên, béo phì và có các đặc điểm của hội chứng chuyển hóa (ví dụ: béo phì trung tâm, đái tháo đường, tăng lipid máu, tăng huyết áp). NAFLD có thể bao gồm từ nhiễm mỡ đơn giản đến viêm và hoại tử (viêm gan nhiễm mỡ) đến xơ hóa và xơ gan. Về mặt mô học, NAFLD có thể giống với bệnh gan do rượu (lắng đọng chất béo hạt to và dịch chuyển nhân ra ngoại biên) nhưng xảy ra ở những bệnh nhân có tiền sử uống rượu rất ít hoặc không uống rượu.

NAFLD có thể là do tăng vận chuyển axit béo tự do (FFA) từ mô mỡ đến gan, giảm quá trình oxy hóa FFA ở gan hoặc giảm thanh thải FFA từ gan (do giảm sản xuất VLDL). Bệnh thường liên quan đến tình trạng kháng insulin ngoại biên dẫn đến tăng phân giải mỡ ngoại vi, tổng hợp triglyceride và hấp thu axit béo ở gan. FFA ở gan làm tăng oxidative stress và sản xuất các cytokine tiền viêm (ví dụ, TNF-alpha).

(Lựa chọn A) Insulin làm giảm quá trình ly giải mỡ trong tế bào mỡ. Kháng insulin thấy ở hầu hết bệnh nhân NAFLD, dẫn đến tăng quá trình ly giải mỡ và giải phóng FFA. FFA sau đó được vận chuyển đến gan, nơi chúng tham gia vào quá trình sinh bệnh học của NAFLD và tiếp tục góp phần vào tình trạng kháng insulin bằng cách làm giảm sự hấp thu glucose phụ thuộc insulin và tăng quá trình tân tạo glucose ở gan.

(Lựa chọn B) Một số bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường type 2 có thể tăng sản xuất glucagon. Mặc dù glucagon làm tăng tân tạo glucose và phân giải glycogen, nhưng nó không đóng vai trò tích tụ mỡ ở gan.

(Lựa chọn C) Hội chứng Cushing có thể góp phần gây ra tình trạng kháng insulin và NAFLD, nhưng điều đó sẽ khó xảy ra ở bệnh nhân béo phì này.

(Lựa chọn D) Tổng hợp glycogen ở gan thường giảm ở bệnh đái tháo đường type 2 và không có vai trò trong gan nhiễm mỡ.

Kết luận:

Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) giống như bệnh gan do rượu nhưng xảy ra ở những bệnh nhân có tiền sử uống rượu rất ít hoặc không uống rượu. Bệnh có liên quan đến tình trạng đề kháng insulin. Mức độ nghiêm trọng có thể từ nhiễm mỡ nhẹ đến viêm gan nhiễm mỡ đến xơ hóa và xơ gan.

Tài liệu tham khảo

P. Barton Duell, Francine K. Welty, Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Cardiovascular Risk: A Scientific Statement From the American Heart Association, www.ahaịournals.orqTruy cập ngày 26/04/2023.