Glucocorticoid là gì?

Glucocorticoid (GC) là một trong hai nhóm hormon được tiết ra ở vỏ thượng thận, có vai trò quan trọng trong điều hoà chuyến hoá các chất. Glucocorticoid được coi là nhóm hormon có liên quan trực tiếp đến các hoạt động có tính chất sinh mạng của cơ thể bởi vì sự suy giảm mức hormon hoặc suy giảm hoạt động của tuyến sẽ đe doạ sự sống. Hormon thiên nhiên do cơ thể tiết ra thuộc nhóm này là hydrocortison (cortisol).

Thuốc Corticoid là thuốc gì?_
Ngoài vai trò trên chuyển hoá các chất, hormon nhóm này còn có nhiều tác dụng khác như tác dụng chống viêm, chống dị ứng, ức chế miễn dịch… thông qua cơ chế ức chế enzym phospholipase A2 và một số cytokin.

Công nghệ tổng hợp hoá dược đã tạo ra được những dẫn chất loại này có tác dụng chống viêm và ức chế miễn dịch mạnh hơn chế phẩm thiên nhiên và giảm hoặc làm mất hẳn tác dụng giữ muối – nước nên phạm vi áp dụng của các dẫn chất loại này trở nên rất rộng rãi; các áp dụng điều trị không chỉ bó hẹp trong phạm vi tác dụng của một chất thay thế hormon mà còn được sử dụng với nhiêu tác dụng khác như tác dụng chống viêm, chống dị ứng, chống thải ghép cơ quan,… và điều đáng lưu ý là khi dùng với những mục đích này thì liều thường cao hơn liều thay thế nhiều lần, do đó các nguy cơ gặp tác dụng không mong muốn nhiều hơn liều thay thế. Những kiến thức trong phần này nhằm giúp cho việc sử dụng nhóm thuốc này hợp lý, an toàn hơn.

Nhịp sinh lý của sự tiết Hydrocortison

Nhịp sinh lý của quá trình tiết hydrocortison (HC) trong ngày, được thể hiện trong hình ảnh dưới đây.

Hydrocortison (HC) hay còn gọi là cortisol thuộc nhóm glucocorticoid (GC), là hormon được tiết ra từ phần vỏ của tuyến thượng thận. Cortison là sán phẩm chuyên hoá của HC ớ gan, còn tất cả các chất hiện dùng làm thuốc trên thị trường hiện nay như prednison (cortancyl), prednisolon (hydrotancyl), dexamethason (pred F )… đều là chế phẩm tổng hợp.)

Có 3 yếu tố ảnh hưởng đến khả năng tiết hormon này cùa tuyến thượng thận là:

Nhịp ngày – đêm

Vào khoảng nửa đêm, lượng HC trong máu giảm tới mức không đo được: mức này tăng dần từ 3 – 4 giờ sáng và đạt cao nhất vào lúc thức dậy ( ~ 20 µg/dL tức là ~ 540 mmol/ L). Lượng hormon tiết ra từ nửa đêm cho đến lúc này chiếm khoảng 1/2 tổng số hormon tiết trong ngày.

Mức hormon giữ cao cho đến giữa trưa và giảm dẩn khi về chiều. Mức hormon trong huyết thanh lúc 4h chiều khoảng 10 µg/dL và thấp nhất vào khoảng 3- 4 giờ sau khi ngủ ( ~ 3 µg/ dL ).

Nhờ nhịp sinh học này, tuyến thượng thận sẽ được nghỉ về đêm; nếu mức hormon vẫn tiếp tục cao vào thời gian này, thí dụ như ta đưa GC vào cuối buối chiều) thì tuyến thượng thận sẽ bị ức chế liên tục và chức năng tuyến sẽ bị giảm mạnh sau khi ngừng thuốc. Đó là cơ sở cho việc quy định uống GC chỉ nên uống 1 lần vào buổi sáng hoặc chế độ điều trị cách ngày với những trường hợp phải dùng kéo dài nhiều tháng.

Khi gặp các điều kiện bất lợi trong cuộc sống như bị đói, sốt cao, nhiễm khuẩn, phẫu thuật.v.v… hoặc các stress tâm lý như đau buồn, tức giận… mức HC có thể tăng tới 40- 60 µg/dL.

Trong những điều kiện này, nếu chức năng tuyến thượng thận tốt thì sẽ có khả năng tăng hoạt động để đáp ứng nhu cầu; ngược lại nếu thượng thận bị suy thì không đáp ứng nổi, thậm chí một stress mạnh có thể là nguyên nhân gây suy thượng thận cấp nếu chức năng hoạt động trước đó đã bị suy giảm.

Sự thiếu hụt hormon đột ngột có thể dẫn đến tử vong do các cơ quan phục vụ cho chức năng sống như tim, năo, thận…, bị ngừng do thiếu năng lượng. Suy thượng thận thường gặp sau khi dùng GC liều cao, kéo dài.

Chức năng thượng thận chỉ trở về bình thường được sau 3 – 4 tháng, thậm chí tới 1 năm sau khi ngừng GC. Đó là nguyên nhân tại sao phải quy định theo dõi chặt chỗ bệnh nhân cho tới 1 nãm kể từ khi ngừng điều trị. Trong thời gian này, nếu gặp các stress thì nhất thiết phải cho dừng lại GC với liều đã dùng trước khi ngừng thuốc.

Sự tăng kéo dài mức Glucocorticoid trong máu

Sự tăng lượng HC có thể xảy ra khi gặp trạng thái cường thượng thân do u thượng thận, u tuyến yên và gây ra bệnh Cushing. Khi dùng GC liều cao kéo dài cũng gặp Cushing do thuốc.

Khi điều trị bằng Glucocorticoid liều cao kéo dài nhịp sinh lý của sự tiết hormon bị mất do trục dưới đồi – tuyến yên bị ức chế triển miên bởi liều cao của hormon; đó là lý do bắt buộc phái giảm liều từ từ khi muốn ngừng điều trị để tạo lại một sự thích ứng dần của tuyến sau một thời gian nghỉ dài.

Tuy nhiên, nếu dùng một liều cao nhưng chỉ trong thời gian ngắn (1 vài liều) hoặc những liều khoảng dưới 20 mg / ngày tính theo prednisolon trong thời gian dưới 3 tuần thì ít xẩy ra hiện tượng suy thượng thận đột ngột và do đó có thể ngừng ngay, không cần giám liều từ từ. Với những trường hợp phái điều trị kéo dài nhiều tháng thì dù liều thấp vẫn phải giảm liều trước khi ngừng điều trị.

Vai trò sinh lý của cortisol

Tăng cường sản xuất nguồn năng lựợng, glucose và giảm các qua trình chuyển hoa khác.
Điều hòa chuyển hóa: protein, carbohydrate, lipid, nucleic acid.
Tác dụng đối kháng với insulin.
Kháng viêm và điều hòa miễn dịch.
Đáp ứng với stress
Điều hòa nước, điện giải.
Điều hòa tâm thần kinh

Tác dụng của Glucocorticoid

Tác dụng trên chuyển hoá các chất

Glucocorticoid (GC) ảnh hưởng nhiều nhất trên chuyển hoá glucose:

Tăng tạo glycogen tại gan, tăng tổng hợp glucose từ nhiều nguồn, đặc biệt là từ các acid amin, mặt khác ngăn cản việc chuyển glucose vào trong tế bào và do dó giảm sử dụng glucose ở các tổ chức ngoại vi, điều này giúp cho cơ thể tiết kiệm tiêu thụ năng lượng ở các mô ngoại vi để ưu tiên cho các cơ quan sinh mạng tại trung tâm trong trường hợp phải tăng khẩn cấp lượng glucose cho các tổ chức này nhưng chính điều này lại gây hậu quả tăng đường huyết khi điểu trị bằng nhóm thuốc này, gây bệnh đái tháo đường do thuốc (diabet steroid).

glucose

Với chuyển hoá protein

Glucocorticoid ngăn cản tổng hợp protein từ các acid amin, thúc đẩy việc chuyển các acid amin vào chu trình tổng hợp glucose như đã nêu trên; hậu quả gây tăng dị hoá protein, tăng hàm lượng nitơ thải ra theo nước tiểu và dẫn đến teo cơ, chậm liền sẹo khi dùng Glucocorticoid kéo dài.

protein

Với lipid

Glucocorticoid tăng phân hủy lipid từ các mô mỡ nên tăng phân hủy glycerol và acid béo vào máu. Tuy nhiên, khi thừa Glucocorticoid thì lại tăng lắng đọng mỡ. Sự rối loạn phân bố mỡ trong bệnh Cushing hiện tại vẫn chưa giải thích được. Glucocorticoid ảnh hưởng lên cân bằng điện giải hoặc qua tác động lên thụ thể mineralocorticoid (có tác dụng giữ Na+ và nước, tăng bài xuất K+) hoặc qua tác động lên thụ thể glucocorticoid (gây tăng, sức lọc cầu thận, tăng cung lượng tim).

lipid

Với Ca⁺⁺

Glucocorticoid ngăn cản hấp thu Ca⁺⁺ ở ruột, tăng sự hoà tan Ca⁺⁺ từ xương, ngăn cản sự huy động Ca⁺⁺ từ máu vào xương và tăng đào thải Ca⁺⁺ qua thận, do đó ảnh hưởng đến sự tạo xương. Các Glucocorticoid có chứa Fluor như dexamethason không tác dụng lên thụ thể mineralocorticoid, do dó khổng gây ứ muối nước.

Tác dụng trên mô liên kết

Glucocorticoid ức chế hình thành tế bào sợi, giảm tạo collagen, giảm sự hình thành mô liên kết.

Tác dụng này cũng là hậu quả của sự ức chế tổng hợp protein. Hậu quá của quá trình này là làm chậm liền sẹo và làm mỏng da và mất collagen trong tổ chức xương.

Trong điều trị có sử dụng tác dụng này trong xử lý sẹo lồi hoặc ngăn cản sự phát triển của tổ chức sừng trong một số bệnh về da.

Tác dụng trên sự tạo máu

Glucocorticoid ít ảnh hưởng đến sự tạo hồng cầu và nồng độ hemoglobin ở liều sinh lý nhưng lại tăng hồng cầu khi dùng liều cao hoặc khi bị Cushing và giảm hồng cầu trong hội chứng Addison. Nguyên nhân có lẽ do ảnh hưởng lên chuyển hóa androgcn.

Với bạch cầu: làm lăng bạch cầu đa nhân, nhưng lại rút ngắn đời sống của bạch cầu (giảm t _l/2 của bạch cầu), giảm sự tạo lympho và chức năng hoạt động của bạch cầu (giảm sự thoát bạch cầu khỏi lòng mạch, giảm sự di chuvển của bạch cầu đến tổ chức viêm).

Các tác dụng này thường được dùng trong điều trị ung thư bạch cầu hoặc làm tăng nhanh lượng hồng cầu sau xạ trị và hóa trị liều điều trị ung thư.

Tác dụng chống viêm

Đây là tác dụng được lưu ý nhất làm cho các chế phẩm loại này được áp dụng rộng rãi vượt ra ngoài khuôn khổ sử dụng hormon.

Cơ chế chống viêm, điều trị hen của Corticoid

Tác dụng chống viêm của Glucocorticoid cũng tương tự như nhóm thuốc chống viêm cấu trúc phi steroid nhưng về cơ chế tác dụng có khác nhau – Glucocorticoid ức chế sự hình thành viêm ở giai đoạn sớm hơn nhóm chống viêm phi steroid. Ngay từ giai đoạn giải phóng các acid béo từ các phospholipid của màng tế bào.

Tác dụng này còn được tăng cường nhờ tác dụng giảm tính thấm thành mạch, ức chế sự di chuỷên của bạch cầu đến tổ chức viêm và ức chế các phản ứng miễn dịch – dị ứng. Do đó Glucocorticoid không chỉ có tác dụng chông viêm mà còn ngăn chặn sự xuất hiện viêm. Tác dụng này dược dùng trong điều trị những trường hợp viêm gây đe doạ tính mạng như phù não, phù phổi cấp, viêm nắp thanh quản ở trẻ em, phù Quinck ở thanh quản… hoặc các trạng thái viêm có liên quan đến cơ chế miễn dịch – dị ứng như viêm khớp. Khi bôi ngoài, tác dụng chống viêm còn được hỗ trợ bởi tác dụng co mạch tại chỗ của chế phẩm loại này. Các Glucocorticoid tổng hợp, đặc biệt loại có gắn fluor như dexamethason, betamelason… có tác dụng mạnh hơn Hydrocortison (bảng 1).

Tác dụng trên hệ miễn dịch

Glucocorticoid ảnh hưởng chủ yếu lên các đáp ứng miễn dịch kiểu tế bào (lympho T) nhiều hơn kiểu miễn dịch dịch thể (lympho B).

Glucocorticoid còn ức chế sự sản xuất ra các interferon miễn dịch – một sản phẩm của Iympho T hoạt hoá. Thực chất tác dụng trên hệ miễn dịch của Glucocorticoid nhằm ngăn cản việc phản ứng quá mức của cơ thể trước một tác động của yếu tố ngoại lai để bảo vệ cơ thể. Tác dụng này được áp dụng trong ghép cơ quan để ngăn cản sự thải ghép hoặc điều trị các bệnh liên quan đến cơ chế miễn dịch như bệnh thận hư nhiễm mỡ, Lupus ban đỏ, hen hoặc phối hợp trong xử lý sốc quá mẫn do thuốc.

Mặt trái của tác dụng này là giảm sức đề kháng của cơ thể, do dó tăng khả năng nhiễm trùng, nhiễm nấm.

Các tác dụng khác

Các tác dụng kích thích thần kinh trung ương, tăng cường tiết dịch vị, gây tăng huyết áp… chỉ nguy hiểm khi dùng liều cao. Các tác dụng này không dược áp dụng trong điểu trị mà trở thành tác dụng không mong muốn.

Bảng 1 cho hình ảnh so sánh độ mạnh của các chế phẩm so với Hydrocortison và các mức liều khi chuyển đổi từ chế phẩm này sang chế phám khác trong điều trị.

Tên quốc tế	t 1/2 (h)	ĐDTD (h)	Chống viêm	Giữ Na+	Mức sinh lý (mg)	Liều chống viêm (mg)
Hydrocortison	1,5	8 – 12	1	1	20	80
Cortison	0,5	8- 12	0,8	0,8	25	100
Prednison	1,0	12-36	4	0,8	5	20
Prednisolon	2.5	12 – 36	4	0,8	5	20
metyl-prednisolon	2,5	12 – 36	5,0	0,5	4	15
Triamclnolon	3,5	12-36	5,0	0	4	15
Dexamethason	3,5	36-72	25	0	0,75	3
Betamethason .	5,0	36 – 72	25	0	0,75	3

ĐDTD: Độ dài tác dụng (chính là t 1/2 sinh học) căn cứ vào ĐDTD, người ta chia corticoid làm 3 nhóm:

Tác dụng ngắn: 8 – 12 h
Tác dụng trung binh: 12 – 36h
Tác dụng dài: 36 – 72h

Mức sinh lý: lượng Glucocorticoid cần cho 24h

Chống viêm, giữ Na+: con số trong cột này là so sánh cường độ tác dụng của các elucocorticoid (Glucocorticoid) với hydrocortison nếu coi cường độ của hydrocortison là 1.

Chỉ định và lựa chọn sử dụng Glucocorticoid

Điều trị thay thế khi thiếu hormon

Thường dùng khi suy thượng thận cấp hoặc mạn tính.

Việc dùng hormon trong trường hợp này cũng chỉ để xử lý triệu chứng, do đó vấn đề cơ bản vẫn phải tìm nguyên nhân để giải quyết thì mới cho phép không phải dùng kéo dài.

Với suy thượng thận mạn

Liều dùng căn cứ vào đáp ứng ở từng bệnh nhân và cố gắng dùng ở mức thấp nhất có tác dụng. Thường thì mức liều trong trường hợp này là 20 – 30 mg hydrocortison mỗi ngày ngày tương ứng với lượng hydrocortison tiết trong ngày; phải phối hợp thêm một mincralocorticold như fludrocortison (01 – 0,2 mg/ ngày).

Nên dùng chế độ điều trị cách ngày bằng cách tăng liều một ngày lên gấp đôi và ngày tiếp theo sẽ nghỉ, làm như vậy sẽ hạn chế được suy thượng thận khi ngừng điều trị.

Với suy thượng thận cấp

Liều dùng thường cao hơn. Ví dụ 100 mg hydrocortison lúc đầu, sau đó cách 8h lập lại 1 lần cho đến khi triệu chứng được cải thiện. Điều quan trọng là phải kết hợp bù diện giải, nước và glucose.

Chế phẩm sử dụng nên chọn chính dạng hormon thiên nhiên là hydrocortison và đường đưa thuốc là tiêm tĩnh mạch vì khi suy thượng thận cấp thì việc mất nước và điện giải làm mất dịch ngoại bào nên nếu tiêm bắp sẽ ít hiệu quả. Trường hợp nàv nên chọn hydrocortison dạng succinat hoặc phosphat. Cần lưu ý tránh những dạng bào chế có dùng tá dược là sulfit hoặc metabisulfit với thuốc tiêm tĩnh mạch để tránh sốc phản vệ có thể xẩy ra do tá dược này, ví dụ soludecadron là dạng tiêm tĩnh mạch của dexamethason có chứa sulfit không thích hợp cho trường hợp này.

Điều trị với mục đích không phải để thay thê hormon

Chỉ định theo hướng này rất rộng bao gồm:

Các bệnh liên quan đến cơ chế bệnh sinh do (miễn dịch) như bệnh lupus ban đỏ. thận hư nhiêm mỡ, viêm khớp dạng thấp…
Bệnh liên quan đến cơ địa dị ứng như hen. dị ứng…
Chống viêm đặc biệt những trường hợp đe dọa tính mạng như viêm nắp thanh quản cấp ở trẻ sơ sinh, phù não, phù Quinck xẩy ra ở hầu- họng.
Dùng chống thải ghép trong ghép cơ quan.

Trong điều trị ung thư có rất nhiều chỉ định dùng đặc biệt trong ung thư bạch cầu. Glucocorticoid còn để hỗ trợ chống suy mòn cho bệnh nhân ung thư nhờ tác dụng kích thích ăn ngon và tác dụng giảm viêm do tổ chức ung thư gây nên, nhờ đó giảm được đau. Những trường hợp này tuy tác dụng bất lợi gặp rất nhiều nhưng vì cuộc sống của bệnh nhân ung thư còn lại không dài nên phần lợi ích vẫn lớn hơn.
Một số bệnh về da nhờ tác dụng tiêu sừng, làm mỏng da và biểu bì hoặc ức chế miễn dịch. Tác dụng này chỉ để chữa triệu chứng. Thường dùng trong điều trị các bệnh có hiện tượng tăng sừng hóa da hoặc sẹo lồi, lichen, eczema, viêm da tiếp xúc, viêm da dị ứng. Chống chỉ định trong tổn thương có loét, nhiễm virus; phải phối hợp thuốc kháng sinh hoặc chống nấm nếu tốn thương có kèm nhiễm khuẩn, nhiễm nấm.

Tác dụng phụ của Glucocorticoid và cách khắc phục khi dùng Glucocorticoid

Tác dụng trên sự tăng trưởng ở trẻ em

Các mức liều từ 45 mg/m2/ngày trở lên gây chậm lớn ở trẻ em.

Ở mức sinh lý HC kích thích sự tiết hormon sinh trưởng nhưng lại ức chế sự tiết hormon này khi dùng liều cao. Tác dụng gây chậm lớn ở trẻ em là hậu quả của sự giảm mức hormon tăng trưởng kết hợp với ức chế sự tạo xương và giảm hoạt động và hoạt động của tuyến giáp. Ở tuổi dậy thì, sự ức chế hoạt động của tuyến sinh dục cũng là nguyên nhân gây chậm lớn và rối loạn sinh dục. Vì vậy hiện nay đã có khuyến cáo bắt buộc các hãng sản xuất ghi trên nhãn các loại thuốc này dòng chữ ”Gây chậm lớn ở trẻ em” đế người kê đơn lưu ý.

Để giảm hậu quả do tác dụng này gây ra, cố gắng hạn chế việc kê đơn nhóm thuốc này ở trẻ em. Các chế phẩm tự nhiên (hydrocortison, cortison, prednisolon) ít ảnh hưởng đến độ lớn hơn các chế phẩm tổng hợp tác dụng kéo dài. Khi bắt buộc phải dùng thì nên sử dụng ở mức liều thấp nhất có hiệu quả và trong thời gian ngắn nhất có thể. Khi phải dùng kéo dài thì nên dùng kiểu điều trị cách ngày thay cho lối dùng hàng ngày để giảm bớt hiện tượng ức chế tuyến thượng thận, sinh dục và giáp triền miên. Khuvến khích trẻ vận động, chơi thể dục thể thao và tăng cường chế độ dinh dường giàu chất đạm và calci, tốt nhất là dùng các chế phẩm chế biến từ sữa.

Gây xốp xương

Có tới 50% bệnh nhân cao tuổi bị gãy xương không có chấn thương do dùng GC liều cao kéo dài. Cơ chế gây xốp xương là do GC tăng cường sự hủy xương, nhưng lại ức chế quá trình tạo xương, do dó ngăn cản sự đổi mới của mô xương và làm tăng quá trình tiêu xương. Tác dụng này đối lập với hormon sinh dục calcitonin và fluory. Các tác dụng này cộng thêm với việc ngăn cản hấp thu calci ruột và tăng thải calci qua nước tiểu làm xương xốp nhanh hơn đặc biệt ở phụ nữ sau mãn kinh và người cao tuổi.

Cần lưu ý là tuy quá trình tạo xương bị ức chế nhưng mức calci máụ và calci niệu đều cao và mức vitamin D ở dạng họat tính ( 1,25 (OH)₂-cholecalciferol ) vẫn ở mức bình thường hoặc cao nên việc bổ sung calci và vitamin D chỉ nên ở mức liều theo nhu cầu hàng ngày (RDA), nếu đưa cao quá sẽ dẫn đến tăng calci máu và nguy cơ sỏi tiết niệu lớn. Để giảm bớt nguy cơ này, biện pháp tăng vận động để kích thích tạo xương và tãng dinh dưỡng như vừa nêu trên cũng nên áp dụng cho trường hợp này.

Với người cao tuổi, do sự giảm sút lượng hormon sinh dục nên càng dễ xốp xương. Do đó có thể bổ sung hormon sinh dục nhưng không dùng biện pháp này cho bệnh nhân ung thư tuyến sinh dục hoặc phụ nữ đã mãn kinh trên 15 năm để tránh tăng sinh nội mạc tử cung quá mức. Các chế phẩm Fluorid hoặc calcitonin rất có ích cho những trường hợp này. Ngoài ra alendronate (một biphosphonat) cũng được kê đơn nhiều để phòng và điều trị loãng xương do sử dụng corticoid. Khi kê đơn alendronat cần lưu ý tác dụng kích ứng tại chỗ mạnh, gây tổn thương niêm mạc thực quản và dạ dày của chất này; phải nhắc bệnh nhân không được uống alendronat ở tư thế nằm, phải uống kèm một cốc nước to (200 ml) và chỉ được nằm sớm nhất là 30 phút sau khi uống. Những người không thể ngồi được khoảng nửa giờ thì không được uống thuốc này vì nguy cơ thủng thực quản rất cao

MẤT XƯƠNG Ở BỆNH NHÂN VIÊM CƠ XƯƠNG KHỚP SỬ DỤNG GLUCOCORTICOID LIỀU THẤP VÀ PHÒNG NGỪA BẰNG THUỐC ĐIỀU TRỊ LOÃNG XƯƠNG

Glucocorticoid là nguyên nhân gây loãng xương thứ phát phổ biến nhất. Khoảng 0,5 -1% dân số nói chung được điều trị kéo dài (trên 3 tháng) bằng glucocorticoid đối với các bệnh viêm cơ xương khớp (inflammatory rheumatic musculoskeletal diseases – iRMD). Những bệnh nhân này có nguy cơ gãy xương do sử dụng glucocorticoid và do chính tình trạng viêm – nguyên nhân gây giảm mật độ xương.

Tuy nhiên, vẫn chưa rõ liệu glucocorticoid liều thấp có liên quan đến nguy cơ gãy xương ở bệnh nhân iRMD hay không. Nhiều ý kiến cho rằng liều thấp glucocorticoid thậm chí có thể hữu ích trong việc giảm tỷ lệ gãy xương do giảm gánh nặng viêm xương khớp. Những tranh cãi về liều dùng an toàn vẫn đang diễn ra và việc điều trị glucocorticoid dài ngày có thể có tác dụng phụ ở mức chấp nhận được ở một số bệnh nhân iRMD.

Loét dạ dày – tá tràng

Tỷ lệ gây tai biến đường tiêu hóa tuy không nhiều (khoảng 1,8%) nhưng nếu gặp thường rất nặng, thậm chí có thể gây thủng dạ dày hoặc tử vong. Các tai biến loại này thường gặp nhiều ở bệnh nhân cao tuổi. Tác dụng phụ này có nhiều trường hợp không phụ thuộc loại corticoid và liều nhưng đa phần tăng theo liều và độ dài điều trị.

Loét và thủng xẩy ra cả khi dùng thuốc ngoài đường tiêu hoá (tiêm, viên đặt…). Có thể dùng thuốc trung hoà dịch vị (antacid) nhưng không dược uống đồng thời với GC. Một số tác giả đề nghị dùng các chất kháng thụ thể H_: (famotidin, ranitidin…). Một số khác lại khuvên không cần dùng thuốc hỗ trợ vì ít có tác dụng mà nên theo dõi chặt chẽ và xử lý sớm hoặc ngừng thuốc kịp thời khi có tai biến.

Tác dụng phụ do dùng corticoid tại chỗ

Các dạng bôi ngoài hoặc nhỏ mắt – mũi có chứa corticoid rất nhiều. Tai biến thường gặp bao gồm: teo da, xơ cứng bì, viêm da ứng đỏ, mụn trứng cá hoặc bội nhiễm nấm và vi khuẩn, virus. Hiện tượng chậm liền sẹo không chỉ gặp với dạng bôi ngoài mà cả khi dùng đường toàn thân. Đục thủy tinh thể hoặc tăng nhãn áp hay gặp khi dùng dạng nhỏ mắt và do đó trên nhãn thuốc có chứa corticoid phải ghi chống chỉ định cho những trường hợp này.

Không được nhỏ mắt các chế phẩm chứa GC khi nhiễm virus hoặc nấm.

Hạn chế bôi kéo dài và khám kỹ bệnh nhân trước khi kê đơn. Không tự ý dùng thuốc là biện pháp tốt nhất đế giảm tác dụng phụ này.

Hiện tượng ức chế trục dưới đối – tuyến yên – thượng thận (HPA)

Khi dùng những loại GC có tác dụng kéo dài như dexamethason, nồng độ thuốc trong máu luôn ở mức cao nên trục HPA bị ức chế mạnh hơn những loại có t 1/2 ngắn như hydrocortison hoặc prednisolon. Sử dụng GC một liều duy nhất vào buổi sáng tạo sự ức chế HPA ít hơn khi chia thuốc làm 2- 3 lần trong ngày. Trong điều trị kéo dài, nếu dùng lối uống cách ngày sẽ tạo được khoảng nghỉ cho tuyến và ít bị rối loạn trục HPA hơn lối dùng hàng ngày. Độ dài của đợt điều trị là quan trọng hơn cả vì nếu dùng liều cao, thậm chí rất cao nhưng chỉ trong vài ngày thì khi ngừng thuốc trục HPA cũng không bị ảnh hưởng; thế nhưng chỉ cần những liều thấp, thí dụ 5 – 20 mg prednisolon trong nhiều tháng thi khi ngừng thuốc dễ gặp hiện tượng suy thượng thận đột ngột.

Mối liên hệ giữa vùng dưới đổi (Hypothalamus) – tuyến yên (Pituitary) – tuyến thượng thận (Adrenocortìcal) tạo nên hệ HPA (Hypolhalamic – Pituitary – Adrenocortical System).

Sự tác động tương hỗ tuân theo quy tắc liên hệ ngược (feedback) của các tuyến nội tiết nghĩa là khi mức hormon trong máu tăng sẽ gây ức chế tuyến yên và vùng dưới đồi; ngược lại khi mức hormon giảm sút sẽ gây kích thích sự hoạt động của tuyến.

Khi dùng GC sự tiết CRF và ACTH bị ức chế. Mức độ ức chế của trục HPA phụ thuộc một số yếu tố bao gồm: liều lượng, khoảng cách đưa thuốc, thời điểm sử dụng, độ dài của đợt điều trị và đường đưa thuốc.

Tuyến thượng thận chỉ trở về mức bình thường sau vài ba tháng, thậm chí một năm kể từ khi ngừng thuốc, do đó những bệnh nhân dùng thuốc kéo dài phải được giám sát chặt chẽ không chỉ trong thời gian điều trị mà cả tới một năm kể từ khi ngừng thuốc. Trong suốt thời gian đó, khả năng đáp ứng của tuyến với những stress mạnh là chưa đủ nên nếu xảy ra bất thường, thí dụ bị chấn thương nặng, phẫu thuật… thì việc đưa lại GC là bắt buộc để tránh trụy tim mạch do suy thượng thận cấp.

Sau khi điều trị dài ngày, việc ngừng thuốc từ từ là điều bắt buộc. Thòi gian giảm liều tùy thuộc liều dùng và độ dài của đợt điều trị. Khi sử dụng các corticoid có t 1/2 dài (thí dụ dexamethason) hoặc chế phẩm tác dụng kéo dài (triamcinolon acetonid = K – cort), phải giám sát bệnh nhân chặt chẽ. Quy tắc giảm dần liều cũng được áp dụng cả với các chế phẩm bôi ngoài khi bôi kéo dài vì nếu sau một thời gian bôi thuốc kéo dài, đặc biệt với các chế phẩm giải phóng chậm như fluocinolon acetonid (flucinar), lượng thuốc ngấm vào vòng tuần hoàn cũng gây ức chế HPA như khi dùng toàn thân vì khả năng thấm của GC qua da và niêm mạc rất lớn.

Cũng vì lý do này. khi sử dụng cho trẻ em nên chọn loại có t_1/2 ngắn hoặc trung binh và tránh băng ép để giảm khả năng thấm qua da.

Đái tháo đường do glucocorticoid

Những người dùng GC kéo dài làm tăng nguy cơ mắc ĐTĐ lên gấp 1,4 – 2,2 lầ Nguy cơ cao nhất từ tuần thứ 2 – 4, nhưng có thể sớm hơn nếu dùng liều cao hơn
Chỉ định điều trị khi đường máu đói > 7,8 và/hoặc đường máu sau ăn > 11,0 mmol/L
Chiến lược điều trị tương tự ĐTĐ typ 2
Mục tiêu đường máu giống như các typ ĐTĐ khác. Với những BN điều trị nội trú, mục tiêu đường máu là 7,8 – 10,0 mmol/L
Liều thuốc hạ đường máu cần thay đổi thường xuyên theo liều GC
Thuốc điều trị đầu tay là thuốc làm giảm đề kháng insulin, cải thiện đường máu sau ăn và các tác dụng phụ của GC như Metformin và Pioglitazone, nhưng hiệu quả có thể muộ Trong đó Pioglitazone ít được ưa dùng hơn
Các thuốc GLP-1 RA và ức chế DPP_4 cũng làm giảm đường máu sau ăn ở BN điều trị GC, nhưng GLP-1 RA bị hạn chế do có các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa
Thuốc ức chế SGLT-2 dù có nhiều lợi ích nhưng cũng có nguy cơ (nhiễm toanceton, NK tiết niệu) và hiệu quả kiểm soát đường máu dường như không cao ở BN có GIH
Những BN bị GIH phải nhập viện, cần được kiểm soát đường máu nhanh bằng phác đồ insulin Basal – Bolus, một số trường hợp cần truyền insulin TM liên tục
Khi điều trị insulin, cần chọn phác đồ và liều chính xác theo dược động học của GC để kiểm soát đường máu tối ưu và giảm nguy cơ hạ đường máu.
Các BN cần được theo dõi đường máu và đánh giá thường xuyên

Tình trạng thừa corticoid và bệnh Cushing do thuốc

Khi sử dụng GC kéo dài cũng sẽ tạo hình ảnh Cushing như khi u thượng thận sự khác nhau chỉ ở chỗ trong Cushing tự phát thì mức HC trong máu tăng kèm theo sự tặng ACTH nhưng trong Cushing do thuốc thì ngươc lại: mức ACTH giảm, các triệu chứng rối loan nội tiết do thừa androgen cũng ít gặp hơn hoặc ít trầm trọng hơn, phù do ứ Na⁺ và nước chỉ gặp khi sử dụng HC và prednisolon. Một hình ảnh Cushing đầy đủ hiếm gặp; tuy nhiên khi gặp một trong các hiện tượng trên thì phải ngừng thuốc. Việc ngừng thuốc trong trường hợp này vẫn phải tuân theo quy tắc giảm liều từng bậc chứ không được ngừng đột ngột. Sau khi ngừng thuốc, nếu bệnh tái phát thì nên sử dụng các thuốc đặc hiệu điều trị triệu chứng tốt hơn là quay lại dùng GC; thí dụ giải quvết hen bằng thuốc giãn khí quản, giảm đau khớp bằng thuốc chống viêm không steroid…

Biểu hiện hội chứng Cushing:

Trạng thái vui vẻ (đôi khi trầm cảm, rối loạn tâm thần, cảm xúc không ổn định)
Tăng áp lực nội sọ lành tính
Đục thủy tinh thể
Mặt tròn đỏ
Béo bụng, rạn da bụng, đùi
Hoại tử vô trùng chỏm đùi
Dễ bầm máu
Chậm lành các vết thương
Teo cơ tay vả chân
Da mỏng
Tăng huyết áp
Tụ mỡ sau gáy (ụ bò)

Khác:

Loãng xương
Tăng đường huyết
DỊ hóa đạm
Thèm ăn
Dễ bị nhiễm trùng
Béo phì

Chống chỉ định

Không dùng Glucocorticoid trong các trường hợp sau đây:

Loét dạ dày tá tràng tiến triển.
Các trường hợp nhiễm nấm và virus mà chưa có thuốc điều trị đặc hiệu.
Tiêm chủng vaccin virus sống.

Không có chống chỉ định tuyệt đối cho những trường hợp điều trị ngắn ngày hoặc để điều trị các bệnh đe doạ tính mạng.

Thận trọng khi sử dụng Glucocorticoid

Theo dõi chặt chẽ khi phải sử dụng glucocorticoid cho các bệnh nhân mắc bệnh tâm thần, đái tháo đường, tăng huyết áp, xốp xương, suy giảm chức năng gan, thận hoặc bệnh nhân suy tim,… Cũng có thể coi đây là những trường hợp chống chỉ định nếu có thể dùng thuốc khác thay thế corticoid. Khi bắt buộc phải dùng thì phải hiệu chỉnh lại liều các thuốc điều trị bệnh phối hợp nêu trên.

Thận trọng khi dùng corticoid tại chỗ:

Nhiễm trùng lan rộng hoặc nặng hơn
Mỏng da
Rạn da, dãn mạch da không hồi phục
Viêm da
Mụn trứng cá
Giảm sắc tố da
Mọc nhiều lông
Dùng loại thuốc có hiệu lực thấp đủ có hiệu quả
Tránh dùng kéo dài trên vùng mặt; tránh xa mắt
Thận trọng khi dùng cho trẻ em và phụ nữ mang thai
Có thể gây ra ức chế trục Tuyến yên – Thượng thận
Có thể xuất hiện hội chứng Cushing nếu dùng kéo dài trên diện tích lớn
Không dùng hơn 2 lần mỗi ngày, thoa một lớp mỏng trên vùng tổn thương

Một số corticosteroid thường dùng

Thuốc đường khí dung

Flunisolide
Fluticasone propionate
Triamcinolone acetonide
Beclomethasone dipropionate
Budesonide
Hình thức khí dung:
MDI: metered-dose inhaler

Thuốc dùng tại chỗ (dạng kem, thuốc mỡ)

Clobetasol propionate 0.05%
Betamethasone dipropionate 0.05%
Halobetasol proprionate 0.05%
Diflorasone diacetate 0.05%
Fluocinonide 0.05%
Halcinonide 0.05%
Amcinonide 0.05%
Desoximetasone 0.25%
Triamcinolone acetonide 0.5%
Mometasone furoate 0.1 %
Fluticasone propionate 0.005%
Fluocinolone acetonide 0.01-0.2%
Hydrocortisone valerate 0.2%
Hydrocortisone butyrate 0.1%
Flurandrenolide 0.05%
Triamcinolone acetonide 0.1%

Đánh giá bệnh nhân trước khi điêu trị

Mục đích để tránh làm nặng thêm các bệnh lý sẵn có khi dùng Corticoid.

Nhiễm trùng

Có đang mắc phải một nhiễm trùng nào không?
Cần tìm, loại trừ bệnh lao, nếu đang bị lao phải được điều trị trước.
Trong khi dùng thuốc để theo dõi nên chụp XQ phổi định kỳ hoặc khi có nghi ngờ.
Luôn theo dõi phát hiện các nhiễm trùng cơ hội.

Đái tháo đường

cần cân nhắc khi dùng Corticoid trên bệnh nhân ĐTĐ
Corticoid có thể gây ĐTĐ trên người có nguy cơ

Loãng xương

Loãng xương xảy ra ở hầu hết bệnh nhân dùng corticoid lâu ngày
Những bệnh nhân có nguy cơ bị loãng xương nặngnên chụp phim XQ cột sống, đo mật độ xương trước khi điều trị.
Viêm loét thực quản – dạ dày:
Biến chứng tuỳ thuộc liều dùng và thời gian dùng, và trên bệnh nhân có giảm albumin máu, xơ gan…
Người có nguy cơ cao hay có tiền căn viêm loét dạ dày nên điều trị thuốc phòng ngừa.
Theo dõi tình trạng XHTH
Táng huyết áp, bệnh lý tim mạch :
Thận trọng ở bệnh nhân cao huyết áp, suy tim, suy thận.
Hạn chế muối ăn vào, dùng lợi tiểu nếu cần.
Thuốc corticoid có thể gây rối loạn lipid máu, làm nặng thêm xơ vữa động mạch.
Rối loạn tâm thần:
Có thể gây rối loạn tâm thần từ nhẹ đến nặng
Biến chứng dễ gặp trên bệnh nhân có cơ địa tâm thần, hoặc dùng liều cao.
Hết khi ngưng thuốc hay giảm liều.

Những điều cần lưu ý khi kê đơn có Glucocorticoid

Khi kê đơn cho bệnh nhân có thuốc chứa Glucocorticoid cần lưu ý các điều sau:

Nên chọn mức liều thấp nhất có hiệu quả và tránh đùng kéo dài. Nên nhớ rằng đa phần tác dụng phụ tỷ lệ thuận với mức liều và độ dài cua đợt điều trị; như vậy những trường hợp cần dùng ở mức liều cao như chống viêm, chống dị ứng thì khả năng gặp tai biến nhiều.
Nên chọn loại có thời gian bán thải ngắn hoặc vừa (như prednisolon). Những chế phẩm có tác dụng càng kéo dài thì khả năng gặp tác dụng phụ càng nhiều.
Suy thượng thận là một tai biến đáng ngại khi dùng corticoid, thường xẩy ra khi dùng kéo dài hoặc điều trị cho người cao tuổi, do đó cần theo dõi chặt chẽ với những bệnh nhân loại này. Cũng thường gặp suy thượng thận khi sử dụng dạng chế phẩm có tác dụng kéo dài (K-cort). Để tránh suy thượng thận cấp, cần lưu ý không ngừng thuốc đột ngột, ngay cả ở những mức liều rất thấp nhưng với thời gian kéo dài ( 0,1 mg/ kg/ 24h tức tương đương với khoảng 1 – 2 viên prednisolon 5mg).
Có thể gặp hiện tượng chán ăn, mêt mỏi hoặc trầm cảm sau khi ngừng thuốc. Những hiện tượng này sẽ phục hốt sau một thời gian. Nếu cần có thể dùng các thuốc điều trị triệu chứng nhưng cố gắng không đưa lại corticoid.
Lượng Na⁺ dược sử dụng: chỉ cần chú ý nếu dùng loại có tác dụng giữ muối (Hydrocortison, cortison, prednisolon, prednison). Lượng muối cho phép như sau: Dùng hạn chế muối khi điều trị khoảng 10 mg prednisolon/ ngày, kiêng muối hoàn toàn nếu dùng liều cao (> 0,5mg/ kg/ 24h tính theo liều prodnisolon) hoặc khi gặp phù, tăng huyết áp, tăng trọng.
Lượng K⁺ phải đủ. Nếu cần có thể bổ sung K⁺ hoặc dùng chế độ ăn giàu K⁺.
Nên giám sát K⁺ máu khi dùng liều cao, kéo dài, đặc biệt khi có phối hợp với thuốc lợi tiểu thải K⁺.
Lượng Ca⁺⁺ nên khoảng 1g/ ngày kết hợp với khoảng 400 đơn vị vitamin D là bắt buộc nếu điều trị kéo dài. Không nên dùng liều cao Ca⁺⁺ và vitamin D vì sẽ làm tăng nguy cơ sỏi thận hoặc tăng Ca⁺⁺ máu.
Điều chỉnh chế độ ăn: Tăng protein, hạn chế glucid và đường, hạn chế chất béo.

Corticoid trong điều trị loạn sản phế quản phổi ở trẻ sơ sinh

Loạn sản phế quản phổi (BPD) là một biến chứng thường gặp ở trẻ sinh non. Viêm phổi liên quan đến thở máy cũng có thể góp phần vào sự phát triển của loạn sản phế quản phổi. Hai nghiên cứu đã được thực hiện để xác định việc điều trị bằng Hydrocortison sau tuần thứ hai sau sinh có cải thiện khả năng sống mà không bị loạn sản phế quản phổi đồng thời không có tác dụng phụ lên thần kinh và mối quan hệ giữa thời gian điều trị corticosteroid đầu tiên với chứng loạn sản phế quản phổi ở trẻ sinh non.

Hydrocortisone không cải thiện khả năng sống sót mà không bị loạn sản phế quản phổi

Nghiên cứu được tiến hành trên 800 trẻ sơ sinh có tuổi thai <30 tuần tuổi và đã được đặt nội khí quản ít nhất 7 ngày. Trẻ sơ sinh được chỉ định ngẫu nhiên để nhận hydrocortison (4mg/kg/ngày giảm dần trong 10 ngày) hoặc giả dược.

Kết quả: ở 36 tuần tuổi sau kì kinh cuối, 66 trong số 398 trẻ (16,6%) trong nhóm dùng hydrocortisone còn sống mà không bị BPD vừa hoặc nặng so với 53 trong số 402 trẻ (13,2%) ở nhóm giả dược (adjusted RR:1,27; 95% Cl, 0,93 đến 1,74) cho thấy điều trị bằng hydrocortison không dẫn đến khả năng sống sót cao hơn đáng kể mà không bị loạn sản phế quản phổi vừa hoặc nặng. Khả năng sống sót mà không bị suy giảm phát triển thần kinh trung bình hoặc nghiêm trọng và các kết quả tăng trưởng và phát triển thần kinh khác được đánh giá khi theo dõi trong 2 năm là tương tự nhau ở hai nhóm.

Mối quan hệ giữa thời gian điều trị corticosteroid đầu tiên với chứng loạn sản phế quản phổi ở trẻ sinh non

Nghiên cứu thuần tập hồi cứu đa trung tâm được tiến hành trên 598 trẻ sơ sinh đẻ non <32 tuần được điều trị bằng steroid sau 7 ngày tuổi và trước 34 tuần sau kì kinh cuối. Trong 598 trẻ, 47% (280) được điều trị lần đầu lúc 8-21 ngày, 25% (148) được điều trị lần đầu lúc 22-35 ngày, 14% (86) được điều trị lần đầu sau 36-49 ngày, và 14% (84) được điều trị lần đầu khi > 50 ngày.

Kết quả: Hydrocortison được bắt đầu sử dụng phổ biến hơn ở 8-21 ngày và giảm tần suất ở các nhóm tuổi sau sinh tiếp theo (22-35 ngày, 36-49 ngày và > 50 ngày). Trong khi dexamethason được bắt đầu ít phổ biến hơn ở 8-21 ngày nhưng được sử dụng thường xuyên hơn ở các nhóm tuổi sau sinh tiếp theo. Trẻ sơ sinh được điều trị lần đầu ở 36-49 ngày (aOR 2.0, 95% Cl 1.1-3.7) và > 50 ngày (aOR 1.9, 95% Cl 1.04-3.3) có tỷ lệ phát triển loạn sản phế quản phổi độ 2 hoặc 3 độc lập cao hơn so với trẻ được điều trị vào 8-21 ngày sau khi điều chỉnh các đặc điểm sinh, đặc điểm nhập viện, trung tâm và các bệnh đồng mắc. Việc hạn chế corticosteroid sau sinh cần được cân nhắc do việc bắt đầu điều trị muộn hơn vẫn có tỷ lệ mắc loạn sản phế quản phổi cao hơn. Cần thực hiện các nghiên cứu tiến cứu sâu hơn để xác định tác dụng của việc điều trị sớm hơn đối với loạn sản phế quản phổi và các kết quả khác như chậm phát triển thần kinh lâu dài.

Kết quả nghiên cứu thời gian điều trị corticosteroid đầu tiên với chứng loạn sản phế quản phổi ở trẻ sinh non.

Một số nghiên cứu về sử dụng Corticoid

Mục tiêu: Xác định hiệu quả corticosteroid ngắn hạn. trong điều trị ngoại trú hen phế quản cấp tính.

Tiến hành: Một nhóm người lớn có 76 đợt hen suyễn cấp tính cần điều trị khẩn cấp, nhưng không cần nhập viện, đã được xuất viện tại khoa cấp cứu sau liệu pháp tiêu chuẩn hóa với thuốc giãn phế quản. Khi xuất viện, các bệnh nhân được điều trị theo phác đồ có kiểm soát của theophylline uống và được phân ngẫu nhiên theo cách mù đôi vào nhóm điều trị giả dược (42 đợt bệnh nhân) hoặc nhóm điều trị corticosteroid (34 đợt bệnh nhân). Những người sau đó được cho một liều methylprednisolone tiêm tĩnh mạch, sau đó là một đợt giảm dần tám ngày của methylprednisolone uống, bắt đầu với 32 mg hai lần một ngày. Việc theo dõi được thực hiện bảy hoặc 10 ngày sau khi điều trị tại khoa cấp cứu.

Kết quả: Những bệnh nhân được dùng corticosteroid giảm nhu cầu cấp cứu lặp lại (5,9% so với 21% đối với giả dược) và ít triệu chứng hô hấp hơn (15,6% so với 36,4% đối với giả dược).

Kết luận: Một đợt điều trị ngắn hạn bằng corticosteroid liều cao ở bệnh nhân ngoại trú làm giảm tỷ lệ tái phát và các triệu chứng sau cơn hen cấp tính.

Trên đây là bài viết về tổng quan về nhóm thuốc kháng viêm Corticoid. Mong rằng bài viết sẽ cung cấp cho bạn đọc nhiều thông tin hữu ích.

Kết luận

Glucocorticoid là một nhóm thuốc được sử dụng rất rộng rãi hiện nay. Với áp dụng chủ yếu trong lâm sàng là chống viêm, chống dị ứng và ức chế miễn dịch, các chế phẩm tổng hợp đã có nhiều lợi thế hơn hydrocortison về cường độ tác dụng và tác dụng không mong muốn. Tuy nhiên, nếu xét về khía cạnh tác dụng không mong muốn thì nhóm thuốc này có nhiều hạn chế hơn nhóm chống viêm không steroid do gây nhiều ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của người sử dụng như ảnh hưởng đến tâm thần, rối loạn sinh dục, rối loạn chuyển hoá, gây suy giảm miễn dịch, loãng xương trầm trọng…

Ở nước ta, việc bán rộng rãi nhóm thuốc này không cần đơn đã dẫn đến nhiều tai biến nghiêm trọng; do đó vai trò tư vấn trong lựa chọn chế phẩm và cách khắc phục tác dụng phụ khi dùng corticoid là nhiệm vụ rất quan trọng của dược sĩ lâm sàng.

Tài liệu tham khảo

Dược lý, Bộ Y tế.
Thư viện Y khoa Hoa Kỳ, Corticosteroid, nih.gov. Truy cập ngày 22 tháng 10 năm 2022.
Stanley và cộng sự, 1983, Efficacy of short-term corticosteroid therapy in outpatient treatment of acute bronchial asthma, sciencedirect.com. Truy cập ngày 22 tháng 10 năm 2022.
Watterberg KL, et al. N Engl J Med. 2022;386(12): 1121-1131. Hydrocortisone to Improve Survival without Bronchopulmonary Dysplasia | NEJM. Truy cập ngày 22 tháng 10 năm 2022.
Cuna A, et al. Pediatr Pulmonol. 2021;56(10):3283-3292. Association of Time of First Corticosteroid Treatment with Bronchopulmonary Dysplasia in Preterm Infants – PMC (nih.gov). Truy cập ngày 22 tháng 10 năm 2022.

Giỏ hàng