Uống rượu như một đồng nhân tố gây ra các bệnh gan khác

Đặt vấn đề

Rượu đã được chứng minh là có thể gây ra tổn thương hiệp đồng kết hợp với các bệnh gan mãn tính khác, chẳng hạn như bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD), viêm gan siêu vi B và C mãn tính, bệnh huyết sắc tố và các bệnh gan tự miễn. Việc lạm dụng rượu bia làm tăng nhanh quá trình phát triển của xơ gan và xơ gan, đồng thời cũng làm tăng nguy cơ ung thư gan và tử vong do bệnh gan. Tác động tiêu cực của việc uống rượu phụ thuộc vào liều lượng và thời gian và thay đổi tùy thuộc vào bệnh gan tiềm ẩn và có thể xảy ra ở mức uống rượu thấp hơn nhiều so với liều lượng rượu cần thiết để tự khởi phát bệnh gan do rượu. Không có giới hạn “an toàn” rõ ràng cho việc uống rượu trong bệnh gan mãn tính. Vì vậy, uống rượu nhiều là một yếu tố nguy cơ chính của bệnh gan mãn tính (CLD). Ngoài ra, uống rượu khi mắc các bệnh gan khác có thể dẫn đến sự tiến triển của bệnh. Bệnh gan do rượu phổ biến ở những bệnh nhân nhiễm vi rút viêm gan C (HCV) và B (HBV) mãn tính, ảnh hưởng đến sự tiến triển của bệnh và có tác dụng kích thích sự nhân lên của vi rút. Rượu có thể tác động tiêu cực đến quá trình NAFLD làm tăng tỷ lệ xơ hóa ở bệnh nhân viêm gan nhiễm mỡ không do rượu độ và bệnh huyết sắc tố di truyền (HH). Cuối cùng, rượu có thể tương tác với sự chuyển hóa của một số loại thuốc và cũng có thể góp phần vào sự phát triển và làm trầm trọng thêm một số bệnh gan tự miễn.

Rượu và Viêm gan C mãn tính

Nhiễm HCV mãn tính là nguyên nhân hàng đầu của bệnh gan tiến triển ở Hoa Kỳ; ước tính có khoảng 3,2 triệu người bị nhiễm HCV mãn tính đang hoạt động. Uống rượu là một bệnh đi kèm phổ biến ở những bệnh nhân này, và nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng nó có thể dẫn đến tổn thương hiệp đồng, với tốc độ xơ hóa tăng nhanh và sự phát triển của xơ gan và ung thư gan. Các cơ chế khác nhau đã được đề xuất, bao gồm: ảnh hưởng của rượu đối với sự nhân lên của virus HCV, độc tính tế bào liên quan đến HCV, stress oxy hóa gan và điều hòa miễn dịch.

Có bằng chứng cho thấy mức độ HCV RNA tăng lên khi uống nhiều rượu hơn (Hình 1 a). Ngược lại, người ta đã chỉ ra rằng HCV RNA huyết thanh giảm khi giảm uống rượu (Hình 1 b). 2 Uống rượu cũng có liên quan đến sự tiến triển của HCV, và có nhiều bằng chứng cho thấy uống rượu mãn tính dẫn đến sự tiến triển của bệnh (Bảng 1 ). Ngay cả những liều lượng nhỏ uống rượu (dưới 30 g / ngày) cũng có thể thúc đẩy quá trình tạo xơ gan. Do đó, có vẻ như không có “uống rượu an toàn” ở những bệnh nhân nhiễm HCV. Uống rượu mãn tính ở bệnh nhân nhiễm HCV không chỉ kích thích tạo sợi mà còn tạo ung thư gan. Bệnh nhân nhiễm HCV mãn tính tích cực uống rượu có nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) tương đối cao hơn so với những người kiêng rượu (54 so với 19, tương ứng). Nguy cơ này cũng phụ thuộc vào liều lượng. Trong một nghiên cứu, uống rượu> 80 g / ngày làm tăng nguy cơ mắc HCC đáng kể với hệ số 7,3 khi so với <40 g / ngày. Cuối cùng, có dữ liệu cho thấy những người nghiện rượu có tỷ lệ đáp ứng thấp hơn với liệu pháp HCV. Tuy nhiên, câu hỏi về tác dụng ức chế có thể có của rượu đối với liệu pháp điều trị hơn là sự không tuân thủ của bệnh nhân cần được nghiên cứu thêm.

Rượu và Viêm gan B mãn tính

Tương tác của việc uống rượu với nhiễm HBV ít được nghiên cứu rộng rãi hơn. Rượu kích thích sinh ung thư ở bệnh nhân HBV. Hiệu quả này được thể hiện trong nghiên cứu của Ohnishi và cộng sự, trong đó bệnh nhân nhiễm HBV và uống rượu nhiều đã phát triển HCC sớm hơn khoảng 10 năm so với bệnh nhân không uống rượu. Ngoài ra, tác dụng phụ thuộc vào liều lượng của việc uống rượu đã được chứng minh. Những bệnh nhân uống nhiều rượu (> 80g / ngày) có nguy cơ mắc ung thư biểu mô tế bào gan tăng đáng kể trong xơ gan do HBV.

Rượu và NAFLD

NAFLD ngày càng được công nhận là hậu quả gan mật của hội chứng chuyển hóa. Các yếu tố nguy cơ nổi tiếng của NAFLD bao gồm béo phì (đặc biệt là tăng vòng eo), kháng insulin và tăng triglycerid máu. Một lượng nhỏ rượu có thể cải thiện tình trạng kháng insulin ngoại vi diễn ra trong NAFLD. Ngoài ra, một số nghiên cứu đã chỉ ra mối liên hệ nghịch lý giữa việc uống rượu vừa phải với mức độ nghiêm trọng ít hơn ở bệnh nhân NAFLD. Tuy nhiên, uống thêm rượu làm trầm trọng thêm NAFLD ở các giai đoạn khác nhau của bệnh, cả ở động vật 5 và ở người.

Có bằng chứng cho thấy tác động của việc uống rượu đối với sự phát triển của NALFD phụ thuộc vào liều lượng. Các nghiên cứu từ Châu Âu đã chỉ ra rằng uống rượu hơn 60 g / ngày làm tăng tỷ lệ gan nhiễm mỡ bằng phương pháp siêu âm lên 46% so với 16% ở đối tượng chứng. Uống rượu cũng cho thấy có thêm nguy cơ phát triển NAFLD ở bệnh nhân béo phì. Trong một nghiên cứu, những người có chỉ số khối cơ thể trên 25 kg / m 2 có tỷ lệ gan nhiễm mỡ tăng lên> 70%, và nếu cả uống rượu và thừa cân đều là yếu tố, thì gan nhiễm mỡ là> 90%.

Mặt khác, tình trạng xơ hóa gan trong NAFLD cũng tăng lên khi uống rượu. Bệnh nhân uống rượu có nguy cơ cao và béo phì có nguy cơ phát triển xơ gan gấp hai lần ( Hình 2 ).

Cuối cùng, bằng chứng gần đây cho thấy rằng ngay cả việc uống rượu bia ở bệnh nhân viêm gan nhiễm mỡ không do rượu cũng làm tăng đáng kể nguy cơ mắc ung thư biểu mô tế bào gan. Quan sát này phù hợp với các nghiên cứu trên động vật cho thấy rằng việc uống rượu có liên quan đến sự suy giảm của bệnh gan nhiễm mỡ gây ra trên thực nghiệm ở loài gặm nhấm và cũng có thể tăng cường hình thành các tổn thương DNA gây ung thư.

Uống rượu và bệnh huyết sắc tố di truyền

HH là một chứng rối loạn gen lặn ở NST thường, trong đó đột biến gen HFE gây ra tình trạng tăng hấp thu sắt mãn tính ở ruột, dẫn đến tình trạng thừa sắt ở các cơ quan khác nhau. Thừa sắt là một yếu tố tiên lượng tiêu cực cho sự phát triển của bệnh gan. 4 Uống rượu làm tăng các loại oxy phản ứng bằng cách tạo ra H2O2 , dẫn đến tăng hấp thu sắt và giải phóng sắt do giảm hepcidin. Điều này dẫn đến tích tụ sắt trong gan, dẫn đến tăng độc tính (Hình 3 ). Một nghiên cứu quan sát cho thấy những người mắc bệnh huyết sắc tố uống> 60 g / ngày rượu có nguy cơ bị xơ gan cao hơn khoảng 9 lần so với những người uống <60 g / ngày. Do đó, những bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh HH cần tránh uống rượu.

Tương tác rượu, thuốc và bệnh gan tự miễn

Độc tính của các loại thuốc khác nhau có thể tăng lên khi uống rượu đồng thời. Điều này đặc biệt nổi tiếng với các loại thuốc methotrexate, paracetamol và thuốc chống lao. Đầu tiên, uống methotrexate liều cao kéo dài dẫn đến kích hoạt tế bào hình sao dẫn đến xơ hóa vùng 3, tình trạng này càng tăng thêm khi uống rượu, vì bản thân rượu dẫn đến kích hoạt tế bào hình sao. Thứ hai, uống rượu gây ra cytochrom P450 2E, cũng là nguyên nhân dẫn đến chuyển hóa các loại thuốc khác nhau (ví dụ, paracetamol và thuốc chống lao như isoniazid). Cảm ứng CYP2E1 do rượu dẫn đến tăng cường chuyển hóa paracetamol với sự gia tăng tạo ra các chất trung gian có độc tính cao mà bình thường không được giải độc do nồng độ glutathione ở gan giảm ở bệnh nhân nghiện rượu. Độc tính của isoniazid phụ thuộc vào hai yếu tố: (1) tốc độ acetyl hóa isoniazid và (2) tốc độ chuyển hóa acetylhydrazine trung gian bởi CYP2E1. Cuối cùng, cần chỉ ra rằng vitamin A và beta-carotene nếu dùng quá mức cũng có thể dẫn đến xơ gan và xơ gan.

Ảnh hưởng của việc uống rượu ở bệnh nhân mắc bệnh gan tự miễn chưa được nghiên cứu rộng rãi, mặc dù có một số bằng chứng lâm sàng ở bệnh nhân xơ gan mật nguyên phát (PBC). Trong một nghiên cứu trên 274 bệnh nhân bị PBC không được điều trị, uống rượu vừa phải (30 g / ngày) là một yếu tố dự báo độc lập cho giai đoạn PBC tiến triển. Ở những bệnh nhân này, uống rượu vừa phải cũng có mối tương quan đáng kể với tăng stress oxy hóa và nhiễm mỡ trên sinh thiết gan, được cho là góp phần làm xấu đi giai đoạn PBC.

Bản tóm tắt

Rượu đã được chứng minh là gây ra tổn thương hiệp đồng khi kết hợp với các dạng CLD khác, đặc biệt là nhiễm HCV và HBV mãn tính, NAFLD, HH và bệnh gan tự miễn. Uống rượu, đặc biệt với liều lượng cao, làm tăng nhanh quá trình hình thành xơ gan và phát triển xơ gan, đồng thời làm tăng nguy cơ mắc ung thư biểu mô tế bào gan và tử vong do bệnh gan. Mặc dù tác dụng của việc uống rượu nhẹ trong việc giảm đề kháng insulin và tử vong do tim mạch, dường như không có giới hạn “an toàn” cho việc uống rượu trong bối cảnh CLD kết hợp.

Câu hỏi lâm sàng

Câu 1

Bệnh nhân nữ 34 tuổi đến phòng khám do cơn đau thượng vị đột ngột lan ra sau lưng, buồn nôn và nôn. Tiền sử bệnh lý của bệnh nhân điển hình có trầm cảm, rối loạn lo âu toàn thể, kinh nguyệt không đều. Bệnh nhân có dùng sertraline (thuốc trầm cảm) và thuốc tránh thai đường uống. Bệnh nhân đôi khi sử dụng rượu nhiều và uống rượu mạnh mỗi ngày. Bệnh nhân không sử dụng thuốc lá hay chất cấm. Nhiệt độ 37, huyết áp 120/80, mạch 98 l/p, nhịp thở 18 l/p. BMI 24. Không có vàng da. Thăm khám thấy ấn đau thượng vị. Nồng độ lipase huyết tương tăng đáng kể. Siêu âm bụng thấy tuỵ to, không có sỏi mật, và túi mật bình thường; một khối được tìm thấy ở thuỳ phải gan. CT bụng sau đó nhận thấy khối 5 cm viền đều kèm mô xơ ở trung tâm mà biểu hiện giảm đậm độ trên phim không cản quang. Hình ảnh cản quang chỉ điểm tổn thương tăng đậm độ. Phần còn lại của gan bình thường và không có dãn đường mật trong gan và ngoài gan. Chẩn đoán nào sau đây là nhiều khả năng nhất ở tổn thương bệnh nhân này?

1. Tăng sản nốt khu trú
2. U mạch máu
3. U tuyến gan
4. Ung thư biểu mô tế bào gan
5. Xơ gan
6. Di căn gan đơn độc

Bệnh nhân với sử dụng rượu nhiều, có đau thượng vị cấp lan tới lưng và gia tăng lipase, và tuỵ to cho biết viêm tuỵ cấp. Sự xuất hiện của tổn thương gan viền đều với trung tâm xơ nhiều khả năng tượng trưng cho dấu hiệu tình cờ của tăng dạng nốt dạng ổ, một nốt tăng sinh gan lành tính phổ biến ở phụ nữ 20-50 tuổi

Nhiều trường hợp tăng sản nốt dạng ổ là không có triệu chứng và được phát hiện trong hình ảnh ổ bụng. Tổn thương có xu hướng viền đều, đơn độc và <5 cm; chúng đặc trưng có trung tâm xơ hình sao, bao quanh một dị dạng động mạch bẩm sinh mà gửi các nhánh động mạch tới ngoại vi. Hình ảnh CT 3 pha, xoắn ốc (theo dõi khối u suốt các pha cản quang mạch máu khác nhau) thường nhận thấy tổn thương tăng đậm độ (ngấm thuốc cản quang suốt pha động mạch gan) và mô sẹo trung tâm.

Vì tăng sản nốt khu trú không phát triển theo thời gian, tiến triển chuyển dạng ung thư, hoặc vỡ, điều trị hiếm khi cần thiết. Thuốc tránh thai đường uống không được cho rằng gây trầm trọng tăng sản nốt dạng ổ; do đó, thuốc tránh thai thường có thể tiếp tục sử dụng (ngược lại với u tuyến gan)

Ý B: U mạch máu gan, u gan lành tính phổ biến nhất, thường được tìm thấy tình cơ trên hình ảnh thăm khám các bệnh lý khác. Tuy nhiên, hình ảnh CT ba pha nhận thấy tăng đậm độ hướng tâm và không có mô sẹo trung tâm.

Ý C: U tuyến gan là u gan lành tính khởi phát từ thuỳ phải gan ở phụ nữ sử dụng thuốc tránh thai (có thể là do tác dụng của estrogen lên tế bào gan, mặc dù các nghiên cứu không đưa ra được kết luận). Tuy nhiên, tăng đậm độ hướng tâm thường xuất hiện trên hình ảnh CT 3 thì, không kèm mô sẹo trung tâm.

Ý D: Ung thư biểu mô tế bào gan là u gan ác tính khởi phát trên nền viêm gan mạn (xơ gan, viêm gan virus). Bệnh nhân thường không có triệu chứng nhưng có sụt cân hoặc no sớm. Mặc dù ung thư tế bào gan tăng đậm độ kèm cản quang, mô sẹo trung tâm là không điển hình.

Ý E: Xơ gan phổ biến ở những đối tượng tiêu thụ lượng lớn rượu. Các triệu chứng không đặc hiệu (sụt cân, mệt mỏi) thường xảy ra và bệnh nhân có thể xuất hiện cổ chướng, hội chứng não gan và vàng da. Xơ gan được đặc trưng với xơ hoá tế bào gan, dị dạng cấu trục gan, và các nốt tăng sản, vậy hình ảnh thường nhận thấy gan không đều, teo nhỏ với vô số các nốt nhỏ.

Ý F: Gan là vùng thường di căn đến từ đa dạng các khối u (tuỵ, đại trực tràng, vú). Mặc dù tổn thương đơn độc có thể xảy ra, đa tổn thương là phổ biến nhất. Thêm vào đó, một khối sẹo trung tâm là không điển hình.

Mục tiêu học tập: Tăng sản nốt khu trú là tổn thương gan lành tính do bẩm sinh động mạch đến. Nó thường được phát hiện tình cờ ở phụ nữ trẻ và đặc trưng bởi mô sẹo trung tâm hình sao và các dải xơ toả ra. 

Câu 2

Bệnh sử

Bệnh nhân nam 45 tuổi đến khám bác sĩ đa khoa của ông về vấn đề chán ăn và sụt cân 6 tháng nay, từ 78kg xuống còn 71kg. Cách đây 3 tháng, bệnh nhân buồn nôn từng cơn, đặc biệt vào buổi sáng, trong 3 tháng gần đây vào buổi sáng bệnh nhân buồn nôn kèm theo nôn ói nhiều lần. Cách đây 1 tháng, bệnh nhân thấy phù mắt cá chân. Mặc dù đã giảm cân, bệnh nhân thấy mặc quần áo ngày càng chật đi. Bệnh nhân không đau bụng. Bệnh nhân không có tiền sử bệnh trước đây và không biết tiền sử bệnh của gia đình từ khi được nhận nuôi. Bệnh nhân không uống thuốc gì. Từ năm 18 tuổi, bệnh nhân đã hút 5-6 điếu thuốc lá mỗi ngày và uống 15-20 đơn vị rượu mỗi tuần. Bệnh nhân làm nghề đầu bếp, ngoại trừ trong các nhà hàng sang trọng. Bệnh nhân hiện sống 1 mình và vợ đã bỏ đi cách đây 1 năm.

Khám lâm sàng

Bệnh nhân bị thừa dịch. Phù mắt cá chân. Bệnh nhân dường như mất trọng lượng tứ chi, nhưng thân mình bình thường. Bệnh nhân có 9 dấu sao mạch ở phần thân trên. Mạch bình thường, 92 lần/phút. Áp lực tĩnh mạch cổ (JVP) không tăng, huyết áp 146/84mHg. Khám tim mạch và hô hấp bình thường. Bụng chướng. Không sờ thấy u cục nhưng khám thấy gõ đục và dấu hiệu sóng vỗ.

Cận lâm sàng

Tổng phân tích nước tiểu: không protein, không máu.

Câu hỏi

Chẩn đoán là gì? Điều trị bệnh nhân này thế nào?

Trả lời

Bệnh nhân này có dấu hiệu thực thể bệnh gan mạn tính: cổ trướng và phù. Số lượng dấu sao mạch nhiều hơn mức bình thường là 3 dấu. Nguyên nhân phổ biến nhất gây bệnh gan mạn là rượu. Bệnh nhân tăng nguy cơ uống nhiều rượu do làm việc trong các doanh nghiệp chuyên về ăn uống. Triệu chứng buồn nôn và nôn ói vào buổi sáng là điển hình do lạm dụng rượu. Uống rượu quá nhiều sẽ gây hội chứng Cushing do tăng tiết hormone adrenocorticotrophic [ACTH]. Thiếu máu hồng cầu to có thể do chế độ ăn thiếu acid folic hoặc tác động trực tiếp của độc chất trong rượu lên tủy xương. Tăng bilirubin thì không đủ gây vàng da. Giảm albumin và tăng INR có thể do chức năng tổng hợp không hiệu quả của các yếu tố đông máu sản xuất ở gan. Giảm số lượng tiểu cầu có thể do bắt giữ tiểu cầu tại lách khi bệnh nhân bị lách to do tăng áp cửa trong xơ gan.

Tuy nhiên, lượng rượu bệnh nhân uống là quá thấp không phù hợp chẩn đoán bệnh gan do rượu. Trong quá trình thảo luận về chẩn đoán sơ bộ với bệnh nhân, cuối cùng bệnh nhân cũng thừa nhận mình uống ít nhất 40-50 đơn vị rượu mỗi tuần trong 20 năm qua. Sau khi hôn nhân đổ vỡ, khoảng 1 năm nay bệnh nhân uống rượu càng nhiều hơn.

Các cận lâm sàng chuyên biệt hơn như đo huyết thanh virus viêm gan thì âm tính, và siêu âm ổ bụng. Siêu âm phát hiện cổ trướng trung bình, kích thước gan giảm nhẹ và lách to thêm 2-3cm. Không có bằng chứng u gan. Các dấu hiệu này chỉ ra tăng áp cửa đang diễn tiến.

Mục tiêu điều trị quan trọng là nhấn mạnh bệnh nhân phải dừng uống rượu và muốn làm được thì bệnh nhân nên tham gia vào 1 lớp cai nghiện rượu. Điều trị cấp tính nên dùng liệu pháp cai rượu bằng diazepam hoặc chlordiazepoxide để giảm nguy cơ co giật do cai nghiện chất kích thích. Cần chú ý chế độ dinh dưỡng. Truyền tĩnh mạch thiamine để dự phòng bệnh não Wernicke. Nên dùng vitamin K để điều trị các bất thường về đông máu. Tiến hành chọc hút dịch cổ trướng để loại trừ viêm phúc mạc nhiễm khuẩn nguyên phát (có thể không có triệu chứng). Điều trị cổ trướng gồm chế độ ăn giảm muối và dùng thuốc lợi tiểu spironolactone. Đo cân nặng hàng ngày để đánh giá lượng dịch mất. Điều trị chọc hút đi kèm với truyền albumin có thể hữu ích trong trường hợp cổ trướng kháng lợi tiểu hoặc rất khó chịu. Nội soi giám sát và các dãy giãn tĩnh mạch thực quản nên cân nhắc trên bệnh nhân này, bởi vì đã có bằng chứng tăng áp cửa. Nếu có giãn tĩnh mạch thực quản, nên dùng propranolol nhằm giảm áp cửa và dự phòng hình thành giãn tĩnh mạch sau này.

Bệnh nhân này rất ít tham gia vào đơn vị cai nghiện rượu, bệnh nhân vẫn tiếp tục uống nhiều và tử vong 3 năm sau do chảy máu lần thứ 2 do giãn tm thực quản.

Ý chính

• Bệnh nhân nghiện rượu thường sẽ che giấu sự thật trong phần tiền sử.
• Bệnh gan do rượu có tiên lượng xấu nếu không dừng uống rượu.