Thuốc Procoralan

Mô tả

THÀNH PHẦN

Mỗi viên nén Procoralan có chứa:

• Procoralan 5mg: một viên nén bao phim chứa 5mg ivabradine (tương ứng 5,390 mg ivabradine hydrochloride).
• Procoralan 7,5mg: một viên nén bao phim chứa 7,5mg ivabradine (tương ứng 8,085 mg ivabradine hydrochloride).

Các thành khác trong lõi của viên nén gồm: lactose monohydrate, magiê stearate (E470 B), tinh bột ngô, maltodextri, silica khan dạng keo (E551), và bao phim gồm: hypromellose (E464), titan dioxit (E171), macrogol 6000, glycerol (E422), magiê staerat (E470 B), sắt giàu oxyd màu vàng (E172), sắt oxyd đỏ (E172).

• TRÌNH BÀY

Viên nén procoralan 5mg có màu hồng, bao phim, hình thuôn, có khía ở 2 mặt, một mặt chắc số “5”, mặt kia có biểu tượng

Viên nén procorala 7,5mg có màu hồng, bao phim, hình tam giác, một mặt khắc số “7,5”, mặt kia có biểu tượng

Các viên nén được đóng gói trong các vỉ ( nhôm/ PVC) in ngày chứa 14 viên nén. Một hộp có 4 vỉ.

THUỐC PROCORALAN CÓ GIÁ BAO NHIÊU?

Thuốc Procoralan 5mg có giá 660.000 đồng/hộp

CHỈ ĐỊNH

• Điều trị bệnh động mạch vành
• Điều trị triệu chứng đau thắt ngực ổn định mãn tính cho những bệnh nhân là người lớn có bệnh động mạch vành với nhịp xoang bình thường.
• Ivabradine được chỉ định:

–         Ở người lớn khôg dung nạp hoặc có chống chỉ định với thuốc chẹn beta

–         Hoặc kết hợp với thuốc chặn beta ở các bệnh nhân chưa được kiểm soát đầy đủ với liều tối ưu thuốc chẹn beta và có tần số tim > 60 nhịp/ phút.

• Điều trị suy tim mạn tính

Ivabradine được chỉ định trong suy tim mạn tính từ mức độ NYHA II đến IV có rối lọan chức năng tâm thu, ở những bệnh nhân có nhịp xoang và có tần số tim >= 75 nhịp/ phút, kết hợp với điều trị chuẩn bao gồm thuốc chẹn bêta là chống chỉ định hoặc không dung nạp.

*ĐẶC TÍNH:

Đau thắt ngực ổn định ( thường được gọi là “angina”):

Đau thắt ngược ổn định là tình trạng bệnh lí xảy ra khi tim không nhận đủ oxy. Đau thắt ngược ổn định thường xảy ra giữa độ tuổi 40-50. Triệu chứng thường gặp nhất là đau ngực hoặc khó chịu vùng ngực. Đau ngực dễ gặp khi nhịp tim đập nhanh hơn trog các trạng thái như tập luyện, xúc động. Gặp lạnh hoặc sau bữa ăn. Tăng tần số tim có thể gây ra đau ngực ở bệnh nhân bị đau ngực.

Suy tim mạn tính:

Suy tim mạn tính là tình trạng bệnh lí xảy ra ki tim không bơm đủ máu đến các vùng trong cơ thể. Triệu chứng phổ biến nhất của suy tim là khó thở, mệt mỏi, phù mắt cá chân.

Procoralan tác động như thế nào?

Procoralan chủ yếu tác động làm giảm tần số tim vài nhịp trong mỗi phút. Điều này giúp giảm nhu cầu ôxy, đặc biệt trong các trạng thái khi cơn đau thắt ngực dễ xảy đến. Bằng cách này, procorala có thể giúp kiểm soát và làm giảm số lần các cơn đau thắt ngực.

Hơn nữa tần số tim nhanh có ảnh hưởng xấu đến chức năng tim và tiên lượng sống của bệnh nhân suy tim mạn tính, tác động giảm nhịp tim chuyên biệt của ivabradine giúp cải thiện chức năng tim và tiên lượng sống cho những bệnh nhân suy tim này.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

–         Mẩn cảm với hoạt chất hoặc bất cứ tá dược nào của thuốc.

–         Tần số tim lúc nghỉ dưới 60 nhịp/phút trước khi điều trị

–         Sốc tim

–         Nhồi máu cơ tim cấp

–         Hạ huyết áp nghiêm trọng (<90/50 mmHg)

–         Suy gan nặng

–         Rối loạn chức năng nút xoang

–         Block xoang nhĩ

–         Suy tim cấp hoặc không ổn định

–         Phụ thuộc máy tạo nhịp tim (tần số tim phụ thuộc hoàn toàn vào máy tạo nhịp)

–         Đau thắt ngực không ổn định

–         Block nhĩ thất độ 3

–         Phối hợp với thuốc ức chế mạnh cytochrome P450 3A4 như các thuốc kháng nấm nhóm azole (ketoconazole, itraconazole), thuốc kháng sinh macrolite (clarithromycin, erythromycin đường uống, josamycin, telithromycin), thuốc ức chế protease HIV (nelfinavir, ritonavir) và nefazodone

–         Mang thai, cho con bú và phụ nữ có khả năng có thai không sử dụng các biện pháp tránh thai thích hợp.

CẢNH BÁO ĐẶC BIỆT VÀ THẬN TRỌNG KHI SỬ DỤNG

Cảnh báo đặc biệt

• Rối loạn nhịp tim

Ivabradine không hiệu quả trog việc điều trị hoặc phòng ngừa rối loạn nhịp tim và có thể không có tác dụng trong rối loạn nhịp nhanh (ví dụ nhịp nhanh thất hoặc trên thất). Ivabradine do đó không được khuyến cáo ở các bệnh nhân rung nhĩ hoặc loạn nhịp tim khác gây cản trở chức năng nút xoang.

Các bệnh nhân điều trị với ivabradine được khuyến cáo thường xuyên theo dõi lâm sàng sự xuất hiện của rung nhĩ (duy trì hoặc kịch phát), trong đó nên bao gồm theo dõi điện tâm đồ nếu có chỉ định lâm sàng (ví dụ trong trường hợp đau thắt ngực trầm trọng hơn, đánh trống ngực, mạch bất thường). Nguy cơ tiến triển rung nhĩ có thể cao hơn ở nhữg bệnh nhân suy tim mãn tính được điều trị với ivabradine. Rung nhĩ phổ biến hơn ở các bệnh nhân sử dụng đồng thời amiodarone hoặc uống thuốc chống lạo nhịp mạnh nhóm I.

Bệnh nhân suy tim mãn tính có khiếm khuyết về dẫn truyền tâm thất (block nhánh trái, block nhánh phải) và rối lọan đồng bộ tâm thất nên được theo dõi chặt chẽ.

• Sử dụng ở những bệnh nhân block nhĩ thất độ 2

Ivabradine không được khuyến cáo cho các bệnh nhân block nhĩ thất độ 2.

• Sử dụng ở bệnh nhân có tần số tim thấp

Ivabradine không được khởi trị ở các bệnh nhân đã được điều trị trước đó với tần số tim lúc nghỉ thấp hơn 60 nhịp/phút.

Nếu, trong quá trình điều trị, tần số tim lúc nghỉ giảm liên tục dưới 50 nhịp/phút hoặc bệnh nhân có các trệu chứng liên quan đến nhịp tim như chóng mặt, mệt mỏi hoặc tụt huyết áp, liều điều trị cần phải giảm xuống hoặc ngưng điều trị nếu tần số tim dưới 50 nhịp/phút hoặc các triệu chứng của nhịp tim châm vẫn tồn tại.

• Phối hợp với thuốc chẹn kênh calci

Sử dụng đồng thời ivabradine với thuốc giảm tần số tim thuộc nhóm chẹn kênh calci như verapamil hoặc dilitiazem là không được khuyến cáo. Chưa có vấn đề liên quan đến an toàn được ghi nhận khi phối hợp ivabradine với nitrate hoặc thuốc chặn kênh calci nhóm dihydropyridine như amlodipine. Hiệu quả hiệp đồng cộng của ivabradine khi phối hợp với thuốc chẹn kênh calci nhóm dihydropyridine chưa được thiết lập.

• Suy tim mạn tính

Bệnh nhân suy tim mạn tính phải ở giai đoạn ổn định trước khi cân nhắc điều trị với ivabradine. Ivabradine nên được sử dụng thận trọng ở các bệnh nhân suy tim NYHA độ IV do lượng dữ liệu còn giới hạn trên những đối tượng này.

• Đột quỵ

Không khuyến cáo sử dụg ivabradine ngay sau khi đột quỵ do chưa có dữ liệu cho những trường hợp này.

• Chức năng thị giác

Ivabradine ảnh hưởng đến chức năng võng mạc. Cho đến nay, không có bằng chứng về độc tính của ivabradine trên võng mạc, nhưng những ảnh hưởng của việc điều trị dài hạn trên một năm của ivabradine trên chức năng võng mạc hiện tại chưa được biết đến. Việc ngưng điều trị cần được xem xét nếu xảy ra bất kỳ sự suy giảm chức năng thị giác nào. Cần thận trọng ở những bệnh nhân viêm sắc tố võng mạc.

Thận trọng khi sử dụng

• Bệnh nhân huyết áp thấp

Dữ liệu hịện có ở mức giới hạn trên những bệnh nhân huyết áp thấp từ nhẹ đến trung bình, do đó ivabradine cần được sử dụng thận trọng trên những bệnh nhân này. Chống chỉ định dùng ivabradine với những bệnh nhân hạ huyết áp mức độ nặng (huyết áp < 90/50 mmHg).

• Rung nhĩ – Loạn nhịp tim

Không có bằng chứng nào về nguy cơ của nhịp xoang chậm (quá mức) khi bắt đầu sử khử dung dược lý ở những bệnh nhân đang điều trị với ivabradine. Tuy nhiên, do thiếu các dữ liệu mở rộng, việc khử dung không cấp cứu nên được cân nhắc 24h sau liều cuối cùng của ivabradine.

• Sử dụng ở bệnh nhân có hội chứng QT bẩm sinh hoặc điều trị với thuốc kéo dài khoảng QT

Nên tránh sử dụng ivabradine ở các bệnh nhân có hội chứng QT bẩm sinh hoặc được điều trị với thuốc kéo dài khoảng QT. Nếu phối hợp này là cần thiết, cần theo dõi chặt chẽ tình trạng tim mạch.

Giảm nhịp tim, do ivabradine, có thể làm trầm trọng thêm sự kéo dài khoảng QT, có thể dẫn đến loạn nhịp nghiêm trọng, đặc biệt là xoắn đỉnh.

• Bệnh nhân tăng huyết áp cần phải thay đổi điều trị về huyết áp

Trong thử nghiệm SHIFT, nhiều bệnh nhân có cơ tang huyết áp khi điều trị với ivabradine hơn (7,1%) khi so sánh với bệnh nhân điều trị với giả dược (6,1%). Những giai đoạn này chủ yếu xảy ra thoáng qua trong thời gian ngắn ngay sau khi thay đổi điều trị huyết áp, và không ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị của ivabradine. Khi thay đổi điều trị trên những bệnh nhân suy tim mạn tính được điều trị với ivabradine, nên theo dõi huyết áp trong khoảng thời gian thích hợp.

TƯƠNG TÁC THUỐC VÀ CÁC DẠNG TƯƠNG TÁC KHÁC

Tương tác dược lực học

• Sử dụng đồng thời không được khuyến cáo

Các thuốc kéo dài khoảng QT

–         Các thuốc tim mạch làm kéo dài khoảng QT (ví dụ quinidine, disopyramide, bepridil, sotalol, ibutilite,amiodarone).

–         Các thuốc không thuộc nhóm tim mạch làm kéo dài khoảng QT (vi dụ pimozide, ziprasidone, sertindole, mefloqiune, halofantrine, pentamidine, cisapride, erythromycin dung đường tĩnh mạch).

Sử dụng đồng thời các thuốc tim mạch và thuốc không thuộc nhóm tim mạch làm kéo dài khoảng QT với ivabradine nên tránh do sự kéo dài khoảng QT có thể làm trầm trọng hơn do giảm tần số tim. Nếu sự phối hợp này là cần thiết cần theo dõi chặt chẽ chức năng tim mạch.

• Sử dụng đồng thời yêu cầu thận trọng

Thuốc lợi tiểu làm giảm kali (thuốc lợi tiểu thiazide và thuốc lợi tiểu quai): hạ kali máu có thể làm tăng nguy cơ rối loạn nhịp tim. Do ivabradine có thể gây chậm nhịp tim, kết quả của sự phối hợp hạ kali máu và giảm nhịp tim là một yếu tố nền khởi phát rối loạn nhịp tim nghiêm trọng, đặc biệt ở các bệnh nhân có hội chứng QT kéo dài bẩm sinh hay do dùng thuốc.

Tương tác dược động học

• Cytochrome P4503A4 (CYP3A4)

Ivabradine được chuyển hóa chỉ bởi CYP3A4 và nó là một chất ức chế rất yếu của cytochrome này. Ivabradine được chứng minh là không ảnh hưởng đến sự chuyển hóa và nồng độ trong huyết tương của các chất nền CYP3A4 khác (các chất ức chế nhẹ, vừa và trung bình). Các chất ức chế và các chất gây ức chế CYP3A4 tương tác với ivabradine và ảnh đến sự chuyển hóa và dược động học một cách đáng kể trên lâm sàng. Các nghiên cứu về tương tác thuốc-thuốc đã cho thấy các chất ức chế CYP3A4 làm tăng nồng độ ivabradine trong huyết tương, trong khi các chất gây cảm ứng làm giảm nồng độ. Tăng nồng độ của ivabradine trong huyết tương có thể liên quan đến nguy cơ chậm nhịp tim quá mức.

• Sử dụng đồng thời là chống chỉ định

Phối hợp với các chất ức chế mạnh CYP3A4 như thuốc kháng nấm nhómazole (ketoconazole, itraconazole), thuốc kháng sinh macrolide (clarithromycin, erythromycin đường uống, josamycin, telithromycin), các chất ức chế HIV protease (nelfinavir, ritonavir nefazodone chống chỉ định. Các chất ức chế mạnh CYP3A4 như ketoconazole (200 mg lần mỗi ngày) và josamycin (1 g hai lần mỗi ngày) làm tăng nồng độ ivabradine trong huyết tương lên 7 đến 8 lần.

• Sử dụng đồng thời không được khuyến cáo

Sử dụng các chất ức chế trung bình CYP3A4: các nghiên cứu đặc hiệu về tương tác thuốc tiến hành trên người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân đã chứng minh sự phối hợp ivabradine với các thuốc làm giảm tần số tim diltiazem hoặc verapamil dẫn đến kết quả làm tăng nồng độ ivabradine (tăng 2 đến 3 lần diện tích dưới đường cong (AUC) và làm giảm tần số tim thêm 5 nhip/phút. Việc sử dụng đồng thời ivabradine với những thuốc này là không được khuyến cáo.

• Sử dụng đồng thời yêu cầu thận trọng

– Các chất ức chế trung bình CYP3A4: sử dụng đồng thời ivabradine với các chất ức chế trung bình CYP3A4 khác (ví dụ fluconazole) có thể được cân nhắc liều khởi đầu 2,5 mg hai lần mỗi ngày và nếu tần số tim lúc nghĩ trên 60 nhịp/ phút với sự giám sát tần số tim.
– Nước ép bưởi: nồng độ ivabradine tăng 2 lần khi dùng cùng với nước ép bưởi. Do đó nên giới hạn sự dụng nước ép bưởi trong quá trình điều trị với ivabradine.
– Các chất gây cảm ứng CYP3A4: Các chất gây cảm ứng CYP3A4 (ví dụ rifampicin, barbiturates, phenytoin, Hypericum perforatum [St John’s Worti] có thể giảm nồng độ và mức độ hoạt động của ivabradin. Việc sử dụng đồng thời các chất gây cảm ứng CYP3A4 có thể cần phải điều chỉnh liều của ivabradine. Sử dụng đồng thời ivabradine 10 mg hai lần một ngày với St Johns Wort đã cho thấy diện tích đường cong (AUC) của ivabradine giảm một nửa. Sử dụng St John’s Wort nên được giới hạn trong khi điều trị với ivabradine.

Những phối hợp khác:

Các nghiên cứu đặc hiệu trên tương tác thuốc – thuốc đã chứng minh không có ảnh hưởng đáng kể nào trên lâm sàng của các thuốc sau trên dược động học và dược lực học của ivabradine: các thuốc ức chế bơm proton (omeprazole, lansoprazole), sildenafil, các chất ức chế HMG kCoA reductase (simvastatin), các chất chẹn kênh calci nhóm dihydropyridine (amlodipine, lacidipine), digoxin và warfarin. Thêm vào đó, không ảnh hưởng lâm sàng đáng kể nào của ivabradine trên dược động học của simvastatin, amlodipine, lacidipine, trên dược động học và dược lực học của digoxin, warfarin và trên dược lực học của aspirin.
Trong các thủ nghiệm lâm sàng pha lll quan trọng những thuốc sau đây đã được thường xuyên phối hợp với ivabradine mà không có bằng chứng liên quan đến các vấn đề về an toàn: các thuốc ức chế men chuyển angiotensin II, thuốc chẹn beta, thuốc lợi tiểu, thuốc kháng aldosterone, nitrate tác dụng nhanh và tác dụng kéo dài, các thuốc ức chế HMG CoA reductase, fibrate, thuoc ức chế bơm proton, thuốc đái tháo đường đường uống, aspirin và các thuốc chống kết tập tiểu cầu khác.

• Trẻ em: Các nghiên cứu thuốc cho đến nay chỉ được tiến hành ở người trưởng thành.
• DÙNG PROCORALAN CÙNG THỨC ĂN VÀ ĐỒ UỐNG: Hạn chế dùng nước ép bưởi khi đang điều trị với Procoralan.

PHỤ NỮ CÓ KHẢ NĂNG SINH SẢN, CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ

• Phụ nữ có khả năng có thai

Phụ nữ có khả năng có thai cần sử dụng biện pháp tránh thai thích hợp trong suốt quá trình điều trị.

• Phụ nữ mang thai

Không có dữ liệu hoặc dữ liệu hiện có còn giới hạn trong việc sử dụng Ivabradine ở phụ nữ mang thai.
Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy độc tính trên sinh sản. Những nghiên cứu này đã chỉ ra hậu quả gây nhiễm độc thai nhi và quái thai. Những nguy cơ này trên người chưa được biết đến. Do đó, ivabradine là chống chỉ định cho phụ nữ mang thai.

• Phụ nữ cho có bú

Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy ivabradin được bài tiết qua sữa mẹ. Do đó, ivabradine là chống chỉ định trong thời gian cho con buơ. Phụ nữ cần điều trị với ivabradine nên dừng cho con bú, và chọn phương pháp cho con ăn khác.

LÁI XE VÀ VẬN HÀNH MÁY MÓC

Một nghiên cứu thực hiện trên người tình nguyện khỏe mạnh nhằm đánh giá ảnh hưởng của ivabradine trên khả năng lái xe cho thấy không có thay đổi nào được ghi nhận. Tuy nhiên, các trường hợp ảnh hưởng đến khả năng lái xe do hiện tượng nhìn đôi đã được báo cáo trong khi lưu hành. Ivabradine có thể tạm thời gây ra hiện tượng mắt chói sáng nên được tính đến trong trường hợp lái xe và vận hành máy móc mà cường độ ánh sáng thay đổi đột ngột, đặc biệt lái xe vào ban đêm.
Ivabradine không ảnh hưởng đến khả năng vận hành máy móc.

*THÔNG TIN QUAN TRỌNG VỀ MỘT SỐ THÀNH PHẦN CỦA PROCORALAN 

Procoralan có chứa Lactose. Nếu bác sĩ đã báo với bạn là bạn không dung nạp với một số loại đường, nên gặp bác sĩ trước khi dùng thuốc này.

LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG

Liều lượng

Có sẵn các viên nén bao phim dưới hai dạng hàm lượng chứa 5mg và 7.5 mg ivabradine.

• Điều trị bệnh động mạch vành

Liều khởi đầu được khuyến cáo cho ivabradine là 5mg hai lần mỗi ngày. Sau ba đến bốn tuần điều trị có thể tăng liều lên đến 7.5mg hai lần mỗi ngày phụ thuộc vào đáp ứng điều trị.
Nếu trong quá trình điều trị, tần số tim mạch giảm liên tục xuống dưới 50 nhịp/phút lúc nghỉ hoặc bệnh nhân có các triệu chứng liên quan đến nhịp tim chậm như chóng mặt, mệt mỏi hoặc tụt huyết áp, liều điều trị cần được giảm xuống, có thể là 2.5mg hai lần mỗi ngày ( một nửa viên 5mg hai lần mỗi ngày). Cần ngừng điều trị khi tần số tim giảm dưới 50 nhịp/phút hoặc các triệu chứng của nhịp tim chậm vẫn tiếp diễn.

• Điều trị suy tim mãn tính

Việc điều trị chỉ được bắt đầu khi những bệnh nhân suy tim ổn định. Các bác sĩ điều trị được khuyến cáo nen có kinh nghiệm trong việc điều trị suy tim mạn tính.

Liều khởi trị thông thường được khuyến cáo của ivabradine là 5mg hai lần mỗi ngày. Sau hai tuần điều trị, liều dùng có thể tăng lên 7,5 mg hai lần mỗi ngày nếu tần số tim lúc nghỉ của bạn liên tục trên 60 nhịp/phút hoặc giảm xuống 2,5 mg hai lần mỗi ngày ngày ( một nửa viên 5mg hai lần mỗi ngày)nếu tần số tim lúc nghỉ của bạn liên tục trên 50 nhịp/phút hoặc  trong trường hợp có các triệu chứng liên quan đến nhịp tim chậm như chóng mặt, mệt mỏi hoặc tụt huyết áp. Nếu tần số tim ở giữa khoảng 50 và 60 nhịp/phút, duy trì liều dùng 5mg hai lần mỗi ngày.

Nếu trong quá trình điều trị, tần số tim lúc nghỉ giảm liên tục xuống dười 50 nhịp/phút hoặc bệnh nhân có các triệu chứng liên quan đến nhịp tim chậm, liều dùng cần được giảm xuống liều thấp hơn ở nhứng bệnh nhân đang sử dụng 7,5 mg hai lần mỗi ngày hoặc 5mg hai lần mỗi ngày. Nếu nhịp tim tăng ổn định trên 60 nhịp/phút lúc nghỉ, những bệnh nhân đang sử dụng liều 2.5mg hoặc hoặc 5mg hai lần mỗi ngày có thể chỉnh tới mức liều cao hơn.

Phải ngưng điều trị trong trường hợp tần số tim duy trì dưới mức 50 nhịp/phút hoặc các triệu chứng nhịp tim chậm vẫn tồn tại.

• Đối tượng đặc biệt

Người cao tuổi

Ở các bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên, nên cân nhắc sử dụng liều thấp hơn (2,5 mg hai lần mỗi ngày ngày ví dụ nửa viên 5mg hai lần mỗi ngày) trước khi tăng liều nếu cần thiết.

Bệnh nhân suy thận

Không yêu cầu hiệu chỉnh liều ở các bệnh nhân suy thận và có độ thanh thải creatinin trên 15ml/phút.

Hiên chưa có dữ liệu ở các bẹnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 15ml/phút. Ivabradine do đó nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân này.

Bệnh nhân suy gan

Không yêu cầu hiệu chỉnh liều ở các bệnh nhân suy gan mức độ nhẹ. Nên cẩn trọng khi sử dụng Ivabradine cho các bệnh nhân suy gan mức độ trung bình. Ivabradine chống chỉ định sử dụng cho các bệnh nhân suy gan nặng, do chưa được nghiên cứu trên đối tượng bệnh nhân này và có dự liệu về sự gia tăng mạnh nồng độ.

Trẻ em

Mức độ hiệu quả và an toàn của Ivabradine ở trẻ em dưới 18 tuổi chưa được thiết lập, hiện chưa có dữ liệu.

Cách dùng

Cách dùng đường uống, hai lần mỗi ngày, ví dụ một viên uống vào buổi sáng và một viên uống vào buổi tối trong bữa ăn.

QUÁ LIỀU

• Triệu chứng

Quá liều có thể dẫn đến nhịp chậm nghiêm trọng và kéo dài (xem mục TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN)

• Cách xử lý

Nhịp chậm nghiêm trọng cần được điều trị triệu chứng tại chuyên khoa sâu. Trong trường hợp nhịp chậm kèm theo kém dung nạp về huyết động có thể cân nhắc điều trị triệu chứng, bao gồm thuốc kích thích bêta tiêm tĩnh mạch như isoprenaline.

Nếu cần có thể đặt máy tạo nhịp.

*NẾU BẠN QUÊN KHÔNG UỐNG THUỐC PROCORALAN

Nếu bạn quên uống một liều Procoralan thì nên dùng kiều tiếp theo như bình thường. Không được gấp đôi để bù lại liều đã quên.

Lịch trên vỉ thuốc giúp cho bạn nhớ lại lần cuối cùng bạn dùng viên nén Procoralan.

*NẾU BẠN DỪNG UỐNG PROCORALAN

Vì việc điều trị đau thắt ngực và suy tim mạn tính thuường kéo dài suốt đời, bạn hãy hỏi ý kiến bác sĩ trước khi ngưng sử dụng Procoralan.

Nếu bạn cảm thấy tác dụng của Procoralan quá mạnh hoặc quá yếu, xin gặp bác sĩ hoặc dược sĩ.

Nếu bạn có thắc mắc nào về việc sử dụng thuốc này, hãy hỏi bác sĩ hoặc dược sĩ.

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

• Tóm tắt hồ sơ an toàn

Ivabradine đã được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng với gần 14000 người tham gia.

Tác dụng không mong muốn phổ biến nhất với Ivabradine, hiện tượng chói sáng (phosphenes) và chậm nhịp tim, phụ thuộc liều và liên quan tác dụng dược lý của thuốc.

• Bảng liệt kê các tác dụng bất lợi

Những tác dụng bất lợi được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng và được xếp loại theo tần suất sau đây: rất phổ biến (≥1/10); phổ biến (≥1/100 đến <1/10); không phổ biến (≥1/1000 đến <1/100); hiếm (≥1/10000 đến <1/1000); chưa được biết đến (không thể ước tính từ dữ liệu hiện có).

*Tần suất được tính từ các nghiên cứu lâm sàng cho các biến cố bất lợi nhận được từ các báo các tự nguyện

• Miêu tả các phản ứng bất lợi

Hiện tượng chói sáng (phosphenes) đã được báo cáo bởi 14,5% bệnh nhân, được mô tả như một sự tăng cường độ sáng thoáng qua trong khu vực tầm nhìn hạn chế. Chúng thường được gây ra bởi sự thay đổi đột ngột về cường độ ánh sáng. Phosphenes có thể được mô tả như một vầng hào quang, sự phân ly hình ảnh (hiệu ứng lóe sáng hoặc vạn hoa), ánh sáng màu rực rỡ, hoăc đa hình ảnh (kéo dài sự tồn tại hình ảnh trên võng mạc). Sự khởi phát của hiện tượng chói sáng thường trong vòng hai tháng đầu điều trị sau đó có thể tái diễn. Phosphenes được báo cáo là có cường độ nhẹ đến trung bình. Tất cả hiện tượng chói sáng đều tự hết trong hoặc sau điều trị, trong đó đa số (77,5%) tự hết trong quá trình điều trị. Ít hơn 1% số bệnh nhân thay đổi thói quen hằng ngày của họ hoặc ngưng điều trị liên quan đến hiện tượng chói sáng.

Nhịp tim chậm đã được báo cáo bởi 3,3% số bệnh nhân, đặc biệt là trong 2-3 tháng đầu điều trị. 0,5% bệnh nhân có nhịp tim chậm nhỏ hơn hoặc bằng 4 nhịp/phút.

• Báo cáo phản ứng bất lợi nghi ngờ

Báo cáo các phản ứng bất lợi có nghi ngờ sau khi thuốc đã được cấp phép là quan trọng. Điều này cho phép sự tiếp tục theo dõi sự cân bằng giữa lợi ích/nguy cơ của thuốc. Chuyên gia y tế được yêu cầu báo cáo bất cứ phản ứng bất lợi có nghi ngờ nào thông qua hệ thống thông tin quốc gia.

TÍNH CHẤT DƯỢC LỰC HỌC

Nhóm dược lý – điều trị: Thuốc tim mạch, các chế phẩm khác về tim, mã ATC: C01EB17.

• Cơ chế tác động

Ivabradine là chất chuyên biệt làm giảm tần số tim, do tác động ức chế chọn lọc và đặc hiệu dòng If, của trung tâm tạo nhịp, dòng ion này kiểm soát sự khử cực của tâm trương tự phát ở nút xoang và điều hòa tần số tim. Tác dụng trên tim của thuốc là đặc hiệu với nút xoang mà không ảnh hưởng tới các thời gian dẫn truyền trong nhĩ, nhĩ – thất, trong thất cũng như không ảnh hưởng tới sự tái cực thất hoặc tới sự co cơ tim. Ivabradine cũng có thể tương tác với dòng Ih ở võng mạc mà rất giống với dòng If ở tim. Dòng Ih này tham gia vào độ phẩn giải tạm thời của hệ thị giác bằng cách làm giảm đáp ứng của võng mạc với xung ánh sáng chói lọi.

Trong các trường hợp được kích thích ( ví dụ: thay đổi nhanh chóng độ sáng) thì việc ivabradine ức chế một phần dòng Ih làm nền tảng cho hiện tượng chói sáng có thể gặp ở bệnh nhân. Hiện tượng chói sáng( phosphenes) được mô tả như một sự chói sáng tạm thời ở một vùng nhất định của thị trường ( xem mục TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN).

• Tác dụng dược lực học

Tính chất dược lực học của ivabradine ở người là sự giảm tần số tim đặc hiệu phụ thuộc vào liều lượng. Phân tích sự giảm tần số tim với các liều tới 20mg mỗi lần và uống 2 lần trong ngày đã chỉ rõ có khuynh hướng đạt tới tác dụng bình nguyên cùng với giảm nguy cơ nhịp tim chậm nghiêm trọng dưới 40 nhịp mỗi phút (xem mục TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN).

Với liều khuyến cáo thông thường, tần số tim giảm 10 nhịp mỗi phút lúc nghỉ và trong lúc luyện tập. Điều này dẫn tới làm giảm gánh nặng khi tim hoạt động và giảm nhu cầu oxygen cho cơ tim.

Ivabradine không có sự ảnh hưởng tới dẫn truyền trong tim, tới sự co bóp tim ( không có tác dụng ức chế sự co sợi cơ tim) hoặc tới sự tái cực của tâm thất:

–         Trong các nghiên cứu điện sinh lý lâm sàng, ivabradine không có tác dụng trên thời gian dẫn truyền nhĩ – thất hoặc trong thất hoặc chỉnh sửa đoạn QT trên điện tâm đồ.

–         Với bệnh nhân rối loạn tâm thất trái ( phân suất tống máu của thất trái giữa 30% và 45%) thấy ivabradine không có ảnh hưởng có hại nào đối với phân suất tống máu.

• Hiệu quả lâm sàng và độ an toàn

Hiệu quả chống đau thắt ngực và chống thiếu máu cục bộ của procoralan được nghiên cứu trong 5 thử nghiệm mù đôi, phân nhóm ngẫu nhiên ( 3 so với giả dược, 1 so với atenolol, 1 so với amlodipine). Những thử nghiệm này bao gồm tổng cộng  4.111 bệnh nhân có đau thắt ngực ổn định mãn tính, trong số này có 2.617 người uống ivabradine.

Ivabradine với liều mỗi lần 5mg, mỗi ngày 2 lần, có hiệu lực trên các thông số làm test gắng sức trong vòng 3-4 tuần điều trị. Hiệu lực cũng được khẳng định với liều mỗi lần 7,5mg, ngày 2 lần. Đặc biệt, lợi ích tăng thêm với liều trên 5mg, mỗi ngày 2 lần được xác định qua nghiên cứu so sánh với thuốc tham chiếu ( so sánh với atenolol ): tổng thời gian gắng sức vào cuối liều tăng khoảng 1 phút sau 1 tháng điều trị với liều mỗi lần 5mg, ngày 2 lần và được cái thiện thêm 25 giây sau khi điều trị 3 tháng với liều tăng lên mỗi lần 7,5mg, ngày 2 lần. Trong nghiên cứu này những lợi ích chống đau thắt ngực và chống thiếu máu cục bộ của ivabradine được xác định trên bệnh nhân >65 tuổi. Hiệu lực của liều 5mg và 7,5 mg mỗi ngày 2 lần là nhất quán qua các nghiên cứu về các thông số test gắng sức ( tổng thời gian gắng sức, thời gian cho đến khi đau ngực buộc phải ngừng gắng sức, thời gian cho đến khi xuất hiện cơn đau thắt ngực, cho đến khi xuất hiện đoạn ST chênh xuống 1mm) và kết hợp với giảm khoảng 70% tần số các cơn đau thắt ngực. Chế độ uống ivabradine 2 lần mỗi ngày đã cho hiệu lực không thay đổi sau 24 giờ. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, so sánh với giả dược trên 889 bệnh nhân cho thấy ivabradine khi phối hợp với atenolol 50ng/ngày mang lại hiệu quả cộng thêm trên tất cả các chỉ số của test gắng sức nagy cả ở thời điểm hiệu lực thuốc là thấp nhất( 12 giờ sau khi uống). Trong một nghiên cứu trên 725 bệnh nhân, chọn ngẫu nhiên và so sánh với giả dược cho thấy ivabradine không có hiệu lực cộng thêm khi kết hợp với amlodipine vào thời điểm hiệu lực của thuốc thấp nhất (12 giờ sau khi uống) nhưng có hiệu lực cộng thêm vào thời điểm hiệu lực thuốc ở mức cao nhất (3-4 giờ sau khi uống).

Hiệu lực của ivabradine được duy trì trong suốt thời gian điêu trị 3 hoặc 4 tháng trong các thời gian thử nghiệm về hiệu quả điều trị. Không có bằng chứng về hiện tượng dung nạp dược lý (mất hiệu lực) xảy ra trong quá trình điều trị hoặc hiện tượng dội ngược (reboud) sau khi dừng thuốc đột ngột. Tác dụng chống đau thắt ngực bằng chống thiếu máu cục bộ của ivabradine đi kèm với tác dụng giảm nhịp tim phụ thuộc liều lượng và giảm rõ rệt về tích số tần số huyết áp (tần số tim X huyết áp tâm thu) khi nghỉ ngơi và khi gắng sức.Tác dụng của thuốc này trên huyết áp và sự đề kháng trên mạch ngoại biên hầu như không có và không có ý nghĩa lâm sàng.

Sự giảm tần số tim kéo dài đã được chứng minh với bệnh nhân dùng ivabradine ít nhất 1 năm (n= 713). Không nhận thấy thuốc này ảnh hưởng tới chuyển hóa gluco và lipid.

Hiệu lực của ivabradine chống đau thắt ngực và chống thiếu máu cục bộ cũng được xác định trên bệnh nhân tiểu đường (n=475) với các thông số an toàn tương tự khi só sánh với dân số chung.

Một nghiên cứu lớn , nghiên cứu BEAUTIFUL, đã được tiến hành trên 10.971 bệnh nhân có bệnh động mạch vành và rối loạn chức năng thất trái (LVEF<40%), trên nền trị liệu tối ưu với 86,9% bệnh nhân dùng các thuốc chẹn beta. Tiêu chí đánh giá chính là tổ hợp các biến cố tử vong do tim mạch, nhập viện vì nhồi máu cơ tim cấp hoặc nhập viện vì suy tim mới mắc hoặc suy tim tiến triển. Nghiên cứu này cho tháy không có sự khác biệt về tỉ lệ các biến cố chính giữa nhóm dùng ivabradine với nhóm chứng (nguy cơ tương đối ivabradine: placebo 1,00 , p=0.945).

Ttrong phân nhóm các bệnh nhân đau thắt ngực được lựa chọn ngẫu nhiên (n=1.507), không xác định được sự khác biệt về độ an toàn liên quan đến tử vong do tim mạch, nhập viện vì nhồi máu cơ tim cấp hoặc suy tim ( ivabradine 12,0% so với nhóm chứng 15,5%, p=0,05).

Nghiên cứu SHIFT là nghiên cứu quốc tế lớn đa trung tâm, ngẫu nhiên mù đôi có kiểm chứng, tiến hành trên 6505 bệnh nhân trưởng thành có kèm suy tim ổn định mạn tính (từ 4 tuần trở lên) suy tim NYHA từ II đến IV, có phân suất tống máu thất trái giảm (LVEF<35%) và tần số tim lúc nghỉ >70nhịp/phút.

Bện nhận đã sử dụng các thuốc điều trị suy tim theo điều trị chuẩn gồm các thuốc chẹn beta (89%), thuốc ức chế men chuyển (UCMC) và hoặc thuốc ức chế thụ thể angiotensin (UCTT) (91%), thuốc lợi tiểu (83%), thuốc kháng andosterol (60%). Ở nhóm ivabradine 67% bện nhân được điều trị với liều ivabradine 7,5mg, 2 lần trên ngày. Thời gian theo dõi trung bình là 22,9 tháng. Việc điều trị với ivabradine làm giảm nhịp tim trung bình 15nhịp/phút so với mức nhịp tim ban đầu là 80nhịp/phút. Sự khác biệt về nhịp tim giữa 2 nhánh điều trị bằng ivabradine và nhóm chứng là 10,8nhịp/phút ở ngày thứ 28, 9,1 nhịp/phút ở tháng thứ 12 và 8,3 nhịp/phút ở tháng 24.

Nghiên cứu này đã cho thấy sự giảm đáng kể, rõ rệt và có ý nghĩa thống kê nguy cơ tương đối(18%) các tiêu chí chính là tử vong do tim mạch và nhập viện vì suy tim nặng (tỉ số chênh 0,82 95%Cl (0,75;0,9)- p<0,0001), lợi ích này thấy rõ sau 3 tháng khởi trị. Giảm nguy cơ tuyệt đối là 4,2%. Nhưng kết quả đạt được trên các tiêu chí chính là do hiệu quả của thuốc trên suy tim, nhập viện vì suy tim nặng (nguy cơ tuyệt đối giảm 4,7%) và tử vong tuyệt đối do suy tim giảm 1,1%

Hiệu quả điều trị trên các tiêu chí chính, các phân nhóm của nó và trên các tiêu chí phụ

Sự cải thiện trong các tiêu chí đánh giá chính nhất quán theo giới, phân loại NYHA, suy tim do nguyên nhân thiếu máu cục bộ hay không do thiếu máu và tiền sử tiểu đường hay tăng huyết áp.

Trong phân nhóm bệnh nhân có nhịp tim >75 nhịp/phút (n=4150), quan sát thấy tiêu chí đánh giá chính giảm mạnh 24% ( tỉ số chênh là 0,76; 95% Cl(0,68;0,85) p<0,0001) và các tiêu chí khác bao gồm tử vong do mọi nguyên nhân (tỉ số chênh: 0.83 ; 95% Cl(0,72;0.96) – p=0.0109) và tử vong do tim mạch (tỉ số chênh: 0,83;95% Cl(0,71;0.97) – p=0,0166). Trong phân nhóm bệnh nhân này, độ an toàn của ivabradine tương đương với toàn bộ nhóm bệnh nhân tham gia nghiên cứu.

Quan sát thấy hiệu quả cải thiện đáng kể tiêu chí chíh số nhóm bệnh nhân dùng thuốc chẹn beta (tỉ lệ chênh: 0,82;95% Cl(0,76;0,94). Trong nhóm bệnh nhân có nhịp tim >75 lần trên phút và đang được điều trị chẹn beta theo liều đích khuyến cáo, không quan sát thấy lợi ích đáng kể trên tiêu chí chính ( tỉ số chênh: 0.97; 95%Cl(0,74;1,28) và trên các tiêu chí phụ bao gồm nhập viện vì suy tim tăng nặng (tỉ số chênh 0,79;95%Cl(0,56;1,10) hoặc tử vong do suy tim(tỉ số chênh: 0,69, 95%Cl(0,31;1,53)).

Phân độ NYHA cải thiện có ý nghĩa vào thời điểm đánh giá cuối cùng, 887 (28%) bệnh nhân ở nhóm dung ivabradine được cải thiện so với 776(24%) bệnh nhân ở nhóm chứng (p=0,0001).

TÍNH CHẤT DƯỢC ĐỘNG HỌC

Trong điều kiện sinh lý ivabradine được phóng thích nhanh khỏi viên nén và tan mạnh trong nước (>10mg/ml). Ivabradine là đồng phân đối hình s không có chuyển dạng sinh học qua chứng minh in vivo. Chất chuyển hóa N-khử methyl của ivabradine được xác định là chất chuyển hóa có hoạt tính chủ yếu ở người.

• Hấp thu và sinh khả dụng

Ivabradine hấp thu nhanh và hầu như hoàn toàn sau khi uống với nồng độ đạt đỉnh trong huyết tương đạt sau khoảng 1 giờ, nếu uống thuốc khi đói. Sinh khả dụng tuyệt đối của viên nén bao phin là khoảng 40% do vòng chuyển hóa đầu tiên ở ruột và gan.

Thức ăn làm chậm hấp thu thuốc khoảng 1 giờ, làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương lên 20-30%. Khuyến cáo dùng thuốc trong bữa ăn nhằm giúp làm giảm sự thay đổi trong từng cá thể về nồng độ thuôc ( xem mục “Liều lượng và cách uống thuốc”).

• Phân bố

Ivabradine gắn khoảng 70% protein huyết tương và thể tích phân bố trong trạng thái ổn định gần 100 lít ở bệnh nhân. Nồng độ đạt đỉnh trong huyết tương sau khi uống lâu dài với liều khuyến cáo( mỗi lần 5mg, mỗi ngày 2 lần) là 22 nanogam/ml (CV=29%). Nồng độ trung bình trong huyết tương là 10nanogam/ml ở trạng thái ổn định (CV=38%).

• Chuyển dạng sinh học

Ivabradine được chuyển hóa mạnh qua gan và ruột, bằng cách oxy hóa duy nhất cytochrome P450 (CYP 3A4). Chất chuyển hóa chính có hoạt tính là dẫn xuất N-Khử Methyl (s 18982) với nồng độ khoảng 40% hoạt chất ivabradine ban đầu. Sự chuyển hóa của chất chuyển hóa có hoạt tính này cũng qua CYP3A4. Ivabradine có ái lực yếu với CYP3A4, không ức chế hoặc gây cảm ứng rõ rệt CYP3A4, vì vậy ít có khả năng là ivabradine đã làm thay đổi sự chuyển hóa hoặc các nồng độ trong huyết tương của các cơ chất CP3A4. Ngược lại các chất ức chế mạnh CYP3A4 và các chất cảm ứng CYP3A4 lại có tác động rõ rệt tới nồng độ của ivabradine trong huyết tương.

• Đào thải

Ivabradine đào thải với thời gian bán thải chính là 2 giờ (70-75% diện tích dưới đường cong) trong huyết tương, còn thời gian bán thải có hiệu lực là 11 giờ. Độ thanh lọc tổng quát là khoảng 400ml/phút và độ thanh lọc qua thận là 70ml/phút. Đào thải của các chất chuyển hóa qua phân và nước tiểu là tương đương nhau. Khoảng 4% liều uống được thải qua nước tiểu.

*Tuyến tính/ không tuyến tính

Động học của ivabradine là tuyến tính với liều 5mg – 24mg

• Những đối tượng đặc biệt

–         Với người cao tuổi: không có khác biệt về dược động học (diện tích dưới đường cong và nồng độ đỉnh) khi so sánh giữa bệnh nhân cao tuổi (> 65 tuổi) hoặc rất cao tuổi (>75 tuổi) với dân số chung.

–         Suy thận : ảnh hưởng của suy thận ( độ thanh lọc creatinine= 15-60 ml/phút) tới động học vủa ivabradine là tối thiểu, phù hợp với việc độ thanh lọc ở cầu thận tham gia ít (khoảng 20%) tới sự đào thải toàn thể của cả ivabradine và chất chuyển hóa chính S18982.

–         Suy gan: với bệnh nhân suy gan nhẹ (độ Child – Pugh tới 7) diện tích dưới đường cong của ivabradine và chất chuyển hóa chính có hoạt tính cao hơn khoảng 20% so với người có chức năng gan bình thường.

+ Dữ liệu không đủ mạnh để kết luận cho bệnh nhân suy gan vừa.

+Không có dữ liệu trên bệnh nhân suy gan nặng.

• Liên quan giữa động lực học/ dược lực học(PK/PD)

Phân tích về sự liên quan giữa dược động học/ dược lực học cho thấy tần số tim giảm gần nữa là tuyến tính khi tăng nồng độ của ivabradine và S 18982 trong huyết tương cho tới liều 15-20mg, mỗi ngày 2 lần. Với liều cao hơn thì sự giảm tần số tim sẽ không còn tỉ lệ thuận với nồng độ ivabradine trong huyết tương và có khuynh hướng đạt bình nguyên nồng độ cao ivabradine có thể gặp khi phối hợp ivabradine với chất ức chế mạnh CYP3A4 có thể kéo theo giảm tần số tim quá mức, trong khi nguy cơ đó sẽ giảm đi khi phối hợp với chất ức chế vừa phải CYP3A4.

ĐIỀU KIỆN BẢO QUẢN

Điều kiện bảo quản : dưới 30 C.

Để xa tầm tay và tầm với của trẻ em.

Không dùng procoralan quá hạn dùng ghi trên vỉ và hộp thuốc.

Thuốc này không được vứt vào nước thải và rác thải sinh hoạt. Hãy hỏi dược sĩ cách vứt thuốc khi không dùng đến. Những biện pháp này sẽ giúp bảo vệ môi trường.

Đọc kĩ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng:

• Hãy giữ tờ thông tin này. Bạn có khi cần phải đọc lại.
• Thuốc này chỉ kê cho riêng bạn, không được đưa cho người khác dùng. Thuốc này có thể không tốt cho người khác, mặc dầu họ có các triệu chứng giống như của bạn.
• Nếu bất cứ tác dụng không mong muốn nào trở  nên nghiêm trọng, hoặc nếu phát hiện thêm bất cứ tác dụng không mong muốn chưa được đề cập đến trong tờ hướng dẫn này hãy báo cho bác sỹ hoặc dược sỹ. Xem mục TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN.

HẠN DÙNG:

3 năm kể từ ngày sản xuất.

QUY CÁCH TIÊU CHUẨN: Nhà sản xuất.

• Cơ quan được quyền bán hàng:

Les laboratories servier – France (Pháp)

• Nhà sản xuất:

Les laboratories servier industrie

905,route de saran 45520 Gidy – France/Pháp