Dạng trình bày của thuốc bôi và dược mỹ phẩm

Dạng trình bày của thuốc bôi và dược mỹ phẩm

Tác giả Bác sĩ Hoàng Văn Tâm

Bài viết Dạng trình bày của thuốc bôi và dược mỹ phẩm được trích trong chương 1 sách Chăm sóc da trọn đời, Nhà xuất bản Đại học Quốc gia Hà Nội.

1. THÀNH PHẦN CỦA 1 TUBE THUỐC BÔI

1.1. Tầm quan trọng của việc biết các thành phần của thuốc bôi

Khi cầm một tube thuốc bôi trên tay, một trong những việc vô cùng quan trọng đó là đọc các thành phần có trong tube thuốc này. Thành phần của một tube thuốc bôi có thể có: nước và dung môi khác như rượu, chất giữ ẩm (dầu hoặc không phải dầu như glycerin, ure…), chất nhũ hóa, chất tạo gel, chất tạo bọt, chất làm dày, chất bảo quản, chất tạo màu, hương liệu và quan trọng nhất đó là hoạt chất.

Thông thường các chất có nồng độ cao nhất sẽ được đưa lên đầu tiên, từ đó chúng ta biết được công dụng chính, “finish” của thuốc bôi (tức là khi bôi ta sẽ thấy nó có bóng nhờn, nâng tông da không):

  • Ví dụ, trong tube thuốc bôi có vitamin C (ở dạng LAA) mà ở gần cuối danh sách thành phần thì LAA này chỉ đóng vai trò làm chất chống oxy hóa chứ không phải chất có tác dụng điều trị, vì LAA có tác dụng điều trị cao khi nồng độ > 8%. Ví dụ retinol 0.5% và 1% của Obagi: khi đọc phần giới thiệu chúng ta sẽ thấy có retinol, vitamin E (chất chống oxy hóa) và vitamin C. Tuy nhiên, các bạn thấy vitamin C ở đây nồng độ sẽ rất thấp bởi vì nó đứng sau các thành phần khác, sau cả retinol 1% vì vậy, vitamin C này chỉ có tác dụng đơn thuần là chống oxy hoá cho cả 1 tube thuốc chứ không có giá trị về mặt điều trị.
  • Khi đọc thành phần tube thuốc bôi chúng ta thấy các chất dưỡng ẩm theo cơ chế bít như dầu khoáng (mineral oil), các loại dầu, lanolin, petrolatum (vaseline)… thì khả năng tube thuốc bôi này sẽ khá bết dính khi dùng, phù hợp với dưỡng ẩm ban đêm và những người da khô. Ví dụ thuốc bôi Edithz chứa vaseline, nước, chất nhũ hóa (cetyl alcohol và Tween 80), glycerin, adapalene 0.1%. Dễ thấy thuốc bôi này có thành phần chính là nước và vaseline nên chưa cần phải bôi thử các bạn đã biết nó khá đặc và dính.
Thuốc bôi Edithz (bên phải) khá đặc, có màu trắng của vaseline khi bôi, trong khi azaduo dạng gel (bên trái) bôi dễ dàng và không có vệt trắng này.
Thuốc bôi Edithz (bên phải) khá đặc, có màu trắng của vaseline khi bôi, trong khi azaduo dạng gel (bên trái) bôi dễ dàng và không có vệt trắng này.

1.2. Các thành phần của thuốc bôi

a. Nước và các chất hoà tan khác

Nước là thành phần quan trọng để hoà tan các chất, thường chiếm tỉ lệ cao nhất.

Chất hòa tan khác hay được sử dụng đó là rượu ethanol (alcohol hay cồn). Cồn có thể gây kích ứng da, đặc biệt khi dùng ở nồng độ cao. Một số nhà sản xuất dùng thuật ngữ “alcohol denat” hay “cồn biến tính” tức là cồn đã được pha trộn với các thành phần khác. Chúng ta không được nhầm lẫn alcohol và các chất khác như: cetyl alcohol (cetanol), stearyl alcohol, cetearyl alcohol… Đây là những alcohol béo có tác dụng dưỡng ẩm.

b. Dầu

Đây là thành phần quan trọng có tác dụng dưỡng ẩm, làm tá dược. Dầu được phân loại thành các nhóm sau dựa vào cấu trúc, nguồn gốc: hydrocarbons (chỉ có phân tử carbon và hydro); dầu động vật, thực vật; sáp; esters; higher alcohols (rượu béo); acid béo; silicones.

Hydrocarbon: không có phân tử oxy nên không phân cực, ít bị oxy hóa, ít ảnh hưởng bởi pH, bao gồm các chất tiêu biểu sau:

  • Squalane: cảm giác nhẹ, ít bóng nhờn, thích hợp cho các sản phẩm, mỹ phẩm lưu tại da.
  • Liquid paraffin: chất này tạo cảm giác dầu và dưỡng ẩm mạnh hơn squalane, thích hợp cho cho sản phẩm, mỹ phẩm rửa đi (rinse-off cosmetics).
  • Dầu khoáng (mineral oil) được điều chế từ dầu mỏ, bao gồm các hydrocarbon có số lượng carbon lớn, chất này tạo cảm giác bết dính nhưng lại dưỡng ẩm sâu và kéo dài. Thích hợp để tạo chất dầu trong sản phẩm cream đặc, mỡ. Vaseline hay petrolatum là loại dầu khoáng hay được sử dụng nhất.

Dầu thực vật, động vật: dạng dầu này bản chất là các acid béo và triglycerides (ester của glycerin và 3 acid béo) hay được sử dụng trong mỹ phẩm. Phân tử này có tính phân cực cao do chứa oxy và nhóm hydrocarbon không no vì thế chúng dễ bị oxy hóa. Vì lý do trên, chúng ta thường phải thêm vào chất chống oxy hóa như vitamin E, C… Một số sản phẩm dầu thực và động vật thường gặp:

  • Chứa nhiều linoleic và linolenic acids: dầu đậu nành, dầu hoa hướng dương chứa khoảng 10% linolenic acid, dầu này dễ bị oxy hóa.
  • Oleic và linoleic acids: safflower oil, cotton seed oil, maize oil, sesame, rice
  • Chứa nhiều oleic acid: avocado, olive, camellia, rice bran, persic oil: sản phẩm này có độ oxy hóa thấp, thích hợp trong các mỹ phẩm chứa nhiều dầu như dầu tẩy trang. Nó tạo độ ẩm trung bình, có thể được sử dụng trong sản phẩm chăm sóc tóc.
  • Chứa nhiều lauric acid: coconut và palm kernel oils chứa 50% lauric acid.
  • Chứa nhiều oleic, palmitic acids: palm kernel oil chứa 50% palmitic acid và 40% oleic acid, tồn tại dưới dạng rắn, gây cảm giác nặng thích hợp cho sản phẩm kem ở tay.

Sáp: là dầu gồm nhiều chất: hydrocarbons, acid béo, rượu béo, esters của acid béo và rượu béo chứa 20 carbon trở lên. Bao gồm: sáp ong, carnauba wax, rice wax, lanolin, jojoba oil. Vì nhiệt độ nóng chảy cao nên thích hợp tạo sản phẩm kem đặc, dưỡng môi:

  • Sáp ong hay dùng nhất, bản chất là acid béo, nó dễ dàng tạo thành sản phẩm kem khi được kiềm hóa. Sáp ong có tác dụng dưỡng ẩm tốt, dễ phối hợp với petrolatum, lanolin hay stearic acid.
  • Lanolin: chứa hydroxy fatty acids cũng như esters béo. Chất này thích hợp trong sản phẩm dạng kem và chăm sóc tóc vì cho độ ẩm cao. Tuy nhiên, chất này lại có mùi khó chịu, đôi khi gây dị ứng, vì thế được sử dụng ít hơn.
  • Jojoba oil: chứa acid béo không bão hoà và rượu béo, tồn tại dạng lỏng ở nhiệt độ thường, được sử dụng rộng rãi trong mỹ phẩm vì độ oxy hóa thấp.

Rượu béo: là rượu có 1 nhóm OH ở cuối, có chứa ít nhất 6 carbon. Nó được sử dụng rộng rãi để nhũ hóa sản phẩm, dưỡng ẩm. Cetanol là rượu hay sử dụng nhất trong sản phẩm cream. Ngoài ra, còn có lauryl alcohol, myristyl alcohol, oleyl alcohol, hexyl decanol, isostearyl alcohol, octyldodecanol.

Acid béo: là chất có đuôi COOH ở cuối vì thế có tính phân cực cao, tính chất của nó còn phụ thuộc vào nhóm alkyl. Bao gồm lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, isostearic acid, oleic acid… Các chất này có tác dụng dưỡng ẩm tốt.

Esters: là hợp chất có sự kết hợp giữa acid béo và rượu. Có nhiều loại esters hay được dùng như isopropyl myristate, isopropyl palmitate, stearyl stearate, cetyl ethylhexanoate, ethylhexyl myristate, sononyl isononanoate, glycerol monostearate. Esters có thể đóng vai trò như chất dưỡng ẩm, chất bề mặt không ion hóa.

Silicones là hợp chất chứa silic, oxy với các nhóm R:

  • Cấu trúc nhóm R được thay thế bởi 2 nhóm methyl gọi là dimethicone (hay dùng nhất), thay thế bởi methyl và cyclopentyl gọi là Ngoài ra, có thể thêm nhóm POE, POP vào phân tử silic gọi là POE-POP dimethicones (có tác dụng chất bề mặt không ion).
Cấu trúc của silicones.
Cấu trúc của silicones.
  • Silicones có khả năng dưỡng ẩm tốt nhờ cơ chế phục hồi hàng rào bảo vệ và khóa ẩm (bít tắc), vì thế là giảm mất nước qua thượng bì. Chất này không mùi, không tạo cảm giác nhờn như 2 chất khóa ẩm thường dùng là vaseline và lanolin, vì thế, silicones thường được phối hợp với các chất dưỡng ẩm theo cơ chế hút ẩm khác để làm giảm mất nước qua thượng bì, không gây mụn nhân trứng cá. Thường được dùng trong các sản phẩm dưỡng ẩm oil free ở trên mặt (tức là không chứa các chất dầu được nêu ở phía trên).

c. Chất nhũ hóa (emulsifiers)

Chúng ta biết rằng dầu chỉ có thể tan trong dầu, nước tan trong nước, vì vậy, khi trộn lẫn 2 loại trên với nhau, muốn chúng hoà tan trong nhau cần có 1 chất gọi là chất nhũ hóa. Chất nhũ hóa có một đầu ưa nước và một đầu ưa mỡ nên có thể trộn lẫn nước với dầu. Chất nhũ hóa bản chất là chất bề mặt yếu như chất bề mặt không ion, chất bề mặt ion âm.

Hình ảnh bên tay phải thể hiện: khi không có chất nhũ hóa các chất dầu, ưa dầu sẽ nổi trên nước. Khi có các chất nhũ hóa thì các hạt dầu phân tán đều trong nước.
Hình ảnh bên tay phải thể hiện: khi không có chất nhũ hóa các chất dầu, ưa dầu sẽ nổi trên nước. Khi có các chất nhũ hóa thì các hạt dầu phân tán đều trong nước.

Chất nhũ hóa trong các thuốc bôi lưu trên da thường là polysorbates, laureth-4, potassium cetyl sulfate, ethoxylated alcohols, carboxylates, rượu béo, acid béo…

d. Hoạt chất

Đây là thành phần quan trọng nhất của thuốc bôi, gồm nhiều loại khác nhau tuỳ vào công dụng: retinol, vitamin C, peptides, yếu tố tăng trưởng…

e. Chất làm dày

Chất làm dày (thickeners) có tác dụng tạo kết cấu chắc chắn của thuốc bôi. Chất này vừa có thể có tác dụng dưỡng ẩm, vừa có tác dụng làm dày. Có 4 nhóm:

  • Chất làm dày mỡ: cetyl alcohol, stearic acid, carnauba wax…
  • Chất làm dày tự nhiên: thường là polymers như hydroxyethyl cellulose, xanthan gum, gelatin.
  • Chất làm dày khoáng: như magnesium aluminium silicate, silica, bentonite…
  • Chất làm dày tổng hợp: carbomer, cetyl palmitate.

f. Chất bảo quản (thuộc nhóm chất giúp ổn định thuốc bôi)

Tác dụng: chất bảo quản sẽ giúp thuốc bôi tránh bị nấm, vi khuẩn… giúp tube thuốc bôi có thể dùng được trong thời gian dài. Một số chất bảo quản hay được sử dụng như benzyl alcohol, benzoic acid (thường được dùng vì tính an toàn), salicylic acid, formaldehyde, parabens…

Parabens bao gồm: methylparaben, ethylparaben, propylparaben, butyl paraben, isopropylparaben, isobutylparaben, pentylparaben, phenylparaben, benzylparaben…

  • Nghiên cứu đã chỉ ra rằng methyl-paraben, propyl-paraben và butyl-paraben an toàn khi sử dụng trong các sản phẩm mỹ phẩm ở nồng độ lên tới 25%. Thông thường paraben được dùng ở các mức từ 0.1 đến 0.3%. Một nghiên cứu của Daroust đã phát hiện paraben trong khối u vú. Paraben có các đặc tính giống estrogen, vì vậy có thể ảnh hưởng đối với ung thư vú? Mặc dù paraben có thể hoạt động tương tự như estrogen, nhưng chúng có hoạt tính estrogen yếu hơn nhiều. Hơn nữa, paraben được sử dụng ở mức rất thấp trong mỹ phẩm nên mối liên quan giữa paraben và ung thư vú chưa chắc chắn.
  • Vì các điều trên ngày nay isopropylparaben, isobutyl-paraben, pentylparaben, phenylparaben, benzylparaben đã bị cấm dùng trong mỹ phẩm còn các paraben còn lại vẫn được sử dụng trong nồng độ cho phép. Cụ thể, Uỷ ban Liên minh châu Âu quy định tổng propyl-paraben và butyl-paraben dùng trong các sản phẩm dưới 19%, đồng thời, cấm sử dụng trong các sản phẩm tã trẻ em dưới 3 tuổi. Bên cạnh đó, Uỷ ban này giới hạn sử dụng lượng methyl-paraben và ethyl-paraben không quá 0.4% mỗi loại và tổng 8% cho tất cả các parabens.

Formaldehyde: chất này có thể gây kích ứng da, mắt, mũi, đường hô hấp và có thể gây ung thư đối với những người có mức độ tiếp xúc cao. Do đó, hiện nay chỉ được chấp nhận sử dụng trong một số mỹ phẩm của tóc và móng tay với liều lượng rất nhỏ. Tại Nhật Bản, formaldehyde bị cấm sử dụng. Liên minh châu Âu quy định trong mỹ phẩm nồng độ tối đa 0,2% formaldehyde tự do và nồng độ tối đa 0,1% trong các sản phẩm vệ sinh răng miệng. Không được phép sử dụng formaldehyde trong các sản phẩm bình xịt và các sản phẩm khí dung. Thành phẩm phải được dán nhãn cảnh báo “có chứa formaldehyde” nếu nồng độ formaldehyde vượt quá giá trị 0,05%. Bộ Y tế Canada cho phép dùng chất này trong mỹ phẩm non-aerosol ở nồng độ dưới 0,2%, sản phẩm làm móng nồng độ có thể lên tới 5%, trong các sản phẩm chăm sóc răng miệng nồng độ từ 0,1% trở xuống.

Các chất giải phóng formaldehyde như quaternium-15, dimethylol dimethyl (DMDM) hydantoin, imidazolidinyl urea, diazolidinyl urea: các chất này khi được thủy phân sẽ giải phóng formaldehyde hiện nay cũng được sử dụng nhưng phải đảm bảo lượng formaldehyde tự do được giải phóng không vượt quá ngưỡng quy định.

Methylchloroisothiazolinone, methylisothiazolinone (MCI/MI), methyldibromoglutaronitrile là những chất bảo quản hay được dùng. MCI là một chất gây dị ứng, kích ứng. Để biết sản phẩm có chứa MCI, MI hay không ngoài tên thông thường có thể tìm trên nhãn sản phẩm những tên khác sau: 5-chloro-2-methyl-4-isothiazolin-3-one, 5-chloro-N-methylisothiazolinone, kathon CG 5243.

Triclosan: bị cấm sử dụng ở Mỹ từ năm 2013 nhưng ở châu Âu vẫn cho phép dùng chất này.

Các chất bảo quản là một trong những nguyên nhân gây ra tình trạng kích ứng và dị ứng ở da. Các chất hay gây kích ứng, dị ứng nhất bao gồm: isothiazolinones, methyldibromo glutaronitrile (MDBG), formaldehyde hoặc các chất giải phóng formaldehyde, thiurams (thiuram mix), Với những người da nhạy cảm nên sử dụng các thuốc bôi không có chất bảo quản.

g. Các chất khác

Nhóm có tác dụng ổn định: chất bảo quản (đã trình bày ở trên), chất tạo độ pH, chất tạo phức, chất chống oxy hóa:

  • Chất tạo độ pH: gồm muối như sodium citrate, sodium lactate, sodium hydrogen phosphate tạo pH trung tính; tạo độ acid như citric acid, phosphoric acid, glycolic acid, lactic acid…; tạo độ kiềm như NaOH, KOH.
  • Chất tạo phức: khi một tube thuốc bôi xuất hiện các ion kim loại nó sẽ làm thuốc này hỏng nhanh hơn, chính vì vậy, các chất tạo phức thường được thêm vào để “gắp” các ion kim loại này. Các chất thường dùng EDTA, hydroxyethane, diphosphonic acid.
  • Các chất chống oxy hóa: như đã trình bày ở trên các loại dầu rất dễ bị oxy hóa nên việc sử dụng các thuốc chống oxy hóa rất quan trọng. Các chất thường dùng: vitamin C, E, lecithin…

Chất tạo màu gồm chất vô cơ như kẽm oxide, sắt oxide…; sản phẩm tạo màu ion âm như sulfonic hoặc carboxylic; chất tạo màu tự nhiên như dành dành có màu vàng, carotene, nghệ…

Hương liệu giúp mỹ phẩm có mùi dễ chịu hơn khi sử dụng. Hương liệu có thể bao gồm dầu chủ yếu (essential oils) như cam, bưởi, .. hay nước hoa nhân tạo khác. Chất tạo mùi cũng là một trong những nguyên nhân gây viêm da tiếp xúc kích ứng, dị ứng.

h. Phân tích các thành phần trong 1 tube thuốc bôi

Chúng ta cùng nhau phân tích thành phần trong thuốc bôi Clinical 1 retinol treatment của Paula’s Choice.

Nước là thành phần chủ yếu được đưa lên đầu tiên. Dầu gồm rất nhiều loại khác nhau chủ yếu là silicones như dimethicone, PEG-8 dimethicone; các esters béo như isononyl isononanoate, castor isostearate succinate, pentaerythrityl tetraisostearate, C12-15 alkyl benzoate, PEG-75 shea butter glycerides; rượu béo như caprylyl. Các loại dầu này có thể vừa đóng vai trò là các chất dưỡng ẩm, vừa là chất nhũ hóa không ion hóa. Các chất dưỡng ẩm theo cơ chế hút nước như glycerin, butylene glycol, pentylene glycol, sodium hyaluronate. Chất dưỡng ẩm theo cơ chế phục hồi hàng rào bảo vệ là ceramide. Với các thành phần dầu và dưỡng ẩm như trên có thể thấy thuốc bôi này ít bết dính vì không chứa các thành phần như dầu tự nhiên, dầu khoáng, sáp…

Các chất tạo độ dày của thuốc như magnesium aluminum silicate là chất làm dày khoáng; chất làm dày mỡ dạng esters như glyceryl stearate, PEG-100 stearate, sorbitan laurate; chất làm dày mỡ dạng rượu béo như arachidyl alcohol, behenyl alcohol; chất làm dày polymer tự nhiên và tổng hợp như dimethicone crosspolymer, sclerotium gum, carbomer, hydroxyethylcellulose…

Các chất giúp ổn định:

  • Các chất chống oxy hóa: tetrahexyldecyl ascorbate (dẫn xuất của vitamin C), tocopheryl acetate (vitamin E), các chất chống oxy hóa chiết xuất tự nhiên như dipotassium glycyrrhizate…
  • Chất bảo quản: phenoxyethanol, benzoic
  • Chất tạo độ pH sodium hydroxide (NaOH).
  • Chất tạo phức disodium EDTA.

Hoạt chất: retinol 1%, các loại peptides như palmitoyl tetrapeptide-7, palmitoyl hexapeptide-12, palmitoyl tripeptide-1 có vai trò quan trọng trong chống lão hóa. Từ thành phần hoạt chất này chúng ta có thể thấy tube thuốc dùng với mục đích chính là chống lão hóa.

2. DẠNG BÀO CHẾ ĐỂ TĂNG DẪN THUỐC QUA DA

Dạng bào chế thuốc cổ điển nhũ hóa (macroemulsion): hiện tại đa số thuốc bôi ở dạng này:

  • Macroemulsion chứa ít nhất 2 chất không tan trong nhau, một trong những chất này có dạng hình cầu có kích thước lớn 1-20 mm (phase phân tán) sẽ tan trong pha liên tục. Để 2 pha tan được trong nhau cần một chất gọi là chất nhũ hóa.
  • Phân loại: oil-in-water (hình ảnh bên phải) sẽ tạo ra dạng bào chế cream. Water-in-oil sẽ tạo ra dạng bào chế mỡ hoặc cream đặc. Ngoài ra, còn có dạng bào chế khác là oil-in-water-in-oil hoặc water-in-oil-in-water.
  • Ưu điểm: rẻ tiền, dễ dàng tạo được tube thuốc bôi.
  • Nhược điểm: dễ bị nhiễm khuẩn nên cần dùng chất bảo quản, dễ bị kết tụ vào nhau. Dạng bào chế này có màu trắng đục.
Hình A: pha A là chất dầu màu da cam khi trộn vào pha B là nước, dầu và nước không tan trong nhau nên dầu nổi lên trên. Hình B: pha A tan trong pha B khi không có chất nhũ hoá sẽ tạo thành các hạt hình cầu tan trong nước (oil in water). Hình C: vì không có chất nhũ hoá nên hệ này không ổn định dầu sẽ nổi lên trên nước nhưng vẫn tồn tại dưới dạng hạt hình cầu. Hình D: hệ nhũ tương ổn định trở lại khi có chất nhũ hoá.
Hình A: pha A là chất dầu màu da cam khi trộn vào pha B là nước, dầu và nước không tan trong nhau nên dầu nổi lên trên.
Hình B: pha A tan trong pha B khi không có chất nhũ hoá sẽ tạo thành các hạt hình cầu tan trong nước (oil in water).
Hình C: vì không có chất nhũ hoá nên hệ này không ổn định dầu sẽ nổi lên trên nước nhưng vẫn tồn tại dưới dạng hạt hình cầu.
Hình D: hệ nhũ tương ổn định trở lại khi có chất nhũ hoá.

Microemulsion là dạng bào chế nhũ hóa nhưng hạt cầu có kích thước nhỏ (10-100 nm). Để tạo được hạt nhỏ này, thường sẽ thêm chất bề mặt và chất đồng bề mặt (cosurfactant):

  • Ưu điểm của microemulsion là tăng tỉ lệ hấp thụ, ổn định, màu sắc trong. Tuy nhiên, hệ này cần sử dụng nồng độ chất bề mặt và chất cosurfactant cao nên tỉ lệ kích ứng tăng lên, độ ổn định phụ thuộc nhiều vào môi trường.
Sự khác nhau giữa dạng nhũ hóa cổ điển và microemulsions: kích thước hạt cầu nhỏ hơn nhờ có thêm chất đồng bề mặt.
Sự khác nhau giữa dạng nhũ hóa cổ điển và microemulsions: kích thước hạt cầu nhỏ hơn nhờ có thêm chất đồng bề mặt.

Ví dụ điển hình: thuốc bôi Differin chứa adapalene 1% dưới dạng hạt nhỏ microemulsion.

Nanoemulsion khá giống với microemulsion về chất bề mặt, cosurfactant, kích thước các hạt nhỏ, màu sắc trong, độ ổn định cao. Tuy nhiên, nanoemulsion có các điểm khác:

  • Nồng độ chất bề mặt và chất đồng bề mặt thấp hơn nên ít kích ứng hơn microemulsions.
  • Được hình thành do quá trình cơ học (khác với microemulsion được hình thành tự nhiên khi trộn các thuốc bôi vào với nhau).
  • Nanoemulsion là hệ ổn định động học khác với microemulsion (ổn định nhiệt động học).
  • Dạng microemulsion, nanoemulsion khắc phục được hạn chế của dạng bào chế thông thường: giảm được sự kết tụ, lắng đọng hay lên bông. Do có kích thước nhỏ nên hoạt chất chứa trong đó có thể tiếp xúc với da trên diện rộng nên giải phóng thuốc vào da nhanh chóng, ít bị kích ứng.

Liposomes là dạng bào chế được phát triển trong những năm 2000, cho tới nay có nhiều thuốc bôi, mỹ phẩm dùng loại này:

  • Cấu trúc liposome tạo thành các hạt có kích thước nhỏ, các hạt này có cấu trúc lớp lipid kép (giống màng tế bào), bên trong chứa lõi nước. Vì có cấu trúc như trên nên cách dẫn thuốc này có thể dẫn được cả thuốc ưa mỡ (thuốc được dẫn nằm trong lớp lipid kép) và thuốc ưa nước (thuốc nằm trong lõi nước bên trong).
Cấu trúc màng lipid kép có thể tải được thuốc ưa mỡ lẫn ưa nước: chất ưa mỡ nằm ở giữa lớp lipid kép, thuốc ưa nước nằm trong nhân nước.
Cấu trúc màng lipid kép có thể tải được thuốc ưa mỡ lẫn ưa nước: chất ưa mỡ nằm ở giữa lớp lipid kép, thuốc ưa nước nằm trong nhân nước.
  • Ưu điểm: dẫn được cả thuốc ưa nước và ưa mỡ; cấu trúc giống màng tế bào nên ít gây kích ứng, hấp thu thuốc dễ hơn; giải phóng thuốc chậm, ít thấm thuốc vào trong máu. Vì những đặc điểm trên thuốc được dùng nhiều nhất là corticoid bôi, retinoids bôi, thuốc gây tê tại chỗ. Tuy nhiên, thuốc dạng trên đắt, ít ổn định về mặt vật lý.
  • Corticoid bôi: một trong những tác dụng phụ của thuốc là khả năng thấm thuốc vào máu gây suy tuyến thượng thận, chính vì vậy, dạng bào chế liposomes sẽ hạn chế được điều này. Thêm vào đó, khi dùng corticoid đường bôi dưới dạng liposomes nồng độ thuốc trong da tăng hơn khoảng 4 lần so với dạng bào chế thông thường. Trong 1 nghiên cứu dùng betamethasone dipropionate 0.039% được dẫn trong liposomes so với betamethasone dipropionate 0.064% (dạng bào chế thông thường với nồng độ gần gấp đôi), để điều trị viêm da cơ địa hoặc vảy nến thấy rằng dạng bào chế trong liposomes hiệu quả hơn.
  • Retinoids: khi dùng dưới dạng liposomes thuốc cần nồng độ ít hơn để đạt hiệu quả, tỉ lệ kích ứng giảm đi. Thuốc gây tê tại chỗ tetracaine khi dùng dưới dạng liposomes cho hiệu quả tê nhanh và kéo dài hơn.

Dạng dẫn thuốc solid lipid nanoparticles (SLN), hoạt chất được bọc trong 1 cái bao nên thuốc thoát ra ngoài cần điều kiện đặc biệt vì thế nó không bị giáng hóa hoặc có thể dễ dàng kiểm soát việc đưa thuốc vào cơ thể, giúp giảm kích ứng. SLN khác với dạng bào chế cổ điển nhũ hóa thuốc trong dầu (dạng này cho phép hoạt chất thoát ra ngoài cấu trúc được nhũ hóa dễ dàng).

  • Về cấu trúc, SLN giống với nanoemulsions oil-in-water nhưng lõi lipid dạng dịch đã được thay thế bằng lipid dạng đặc (solid lipid).
  • Ưu điểm: với cấu trúc các hạt nhỏ làm cho diện tiếp xúc với da tăng lên; khi bôi vào da nó tạo 1 lớp màng bịt trên da làm giảm mất nước qua da; giải phóng thuốc trong thời gian dài nên thuốc ít thấm vào máu hơn, giảm tác dụng phụ toàn thân; hoạt chất, đặc biệt là retinoids sẽ bền vững hơn, ít bị phân huỷ bởi ánh sáng do được bọc trong 1 cái bao.
Dạng trình bày nhũ hóa dạng nano (nanoemulsion) khác với solid lipid nanoparticle khi mà SLN được bọc trong bao nên thuốc không tự do thoát ra ngoài vỏ này được.
Dạng trình bày nhũ hóa dạng nano (nanoemulsion) khác với solid lipid nanoparticle khi mà SLN được bọc trong bao nên thuốc không tự do thoát ra ngoài vỏ này được.
  • Ứng dụng: trong viêm da cơ địa dùng sản phẩm silver-lipid nanoparticle vừa có tác dụng dưỡng ẩm, vừa có tác dụng diệt khuẩn và nhanh lành vết thương của bạc (silver). Trong nghiên cứu của Shah, dùng tretinoin được dẫn trong SLN trình bày dưới dạng gel so với tretinoin dạng cream (Retino-A của hãng Janssen-Cilag) thấy rằng, khi sử dụng SLN tretinoin kích ứng ít hơn so với dạng cream thông thường của Retino-A. Dạng bào chế của tretinoin này rẻ hơn so với liposomes, ổn định cao hơn dưới ánh sáng.
  • So sánh giữa SLN, liposomes và dạng emulsion thấy rằng về cấu trúc có sự khác nhau và SLN có những ưu điểm nhất định so với các cách dẫn thuốc khác như kiểm soát được giải phóng thuốc vào da, ổn định lâu dài, không độc, có khả năng tải thuốc tốt. Về giá SLN không phải đắt hơn so với dạng dẫn thuốc còn lại.

Polymeric micro và nanoparticles: nếu các hạt có kích thước ≥ 1 µm gọi là microparticles, < 1 µm gọi là nanoparticles. Dạng này có 2 loại micro hoặc nanocapsule và micro hoặc nanosphere.

solid lipid nanoparticle
solid lipid nanoparticle
Sự khác nhau giữa nanocapsule và nanosphere.
Sự khác nhau giữa nanocapsule và nanosphere.
  • Micro hoặc nanocapsule tạo thành 1 màng bao polymeric bên ngoài, ở phía trong là nhân dầu hoặc nhân nước và thuốc.
  • Micro hoặc nanosphere chứa chất nền là mạng lưới polymer, chứa thuốc ở phía trong.
  • Thuốc bôi Klenzit MS trình bày dưới dạng microsphere giảm được gần 25% kích ứng, đặc biệt là tình trạng da khô và đỏ da so với dạng microemulsion là Differin.
  • GF vital-age night cream của MartiDerm chứa retinyl palmitate 1% chứa trong microcapsule giúp thuốc này ổn định hơn. Ngoài ra, kem dưỡng ban đêm này còn chứa yếu tố tăng trưởng thực vật, kinetin 0.1% giúp chống lão hóa, làm mềm da.
Intensive dark spot của Bella Aurora chứa các chất làm trắng như ascorbyl glucoside, kojic acid… chứa trong capsule.
Intensive dark spot của Bella Aurora chứa các chất làm trắng như ascorbyl glucoside, kojic acid… chứa trong capsule.
GF vital-age night cream của MartiDerm chứa retinyl palmitate 1% bọc trong microcapsule.
GF vital-age night cream của MartiDerm chứa retinyl palmitate 1% bọc trong microcapsule.

3. CÁC DẠNG TRÌNH BÀY CỦA THUỐC

3.1. Dạng mỡ

Mỡ, cream và lotion là dạng trình bày nhũ hóa cổ điển chứa các thành phần cơ bản như trình bày ở trên như: nước, dầu, chất nhũ hóa…

Mỡ là dạng trình bày nửa đặc trong đó nước và các chất hòa tan chiếm < 20%, > 50% là hydrocarbon, sáp hoặc polyethylene glycols. Vì thành phần chứa ít hoặc không có nước nên không cần hoặc cần ít chất bảo quản, vì vậy giảm được tỉ lệ kích ứng, dị ứng.

Thành phần chủ yếu trước đây là paraffin trắng mềm hoặc vaseline. Khi dùng nó tạo lớp màng có tác dụng băng bịt da, vì thế giảm độ mất nước và nhiệt. Gần đây có nhiều thuốc bôi dạng mỡ thay vaseline bằng mỡ tự nhiên như dầu đậu nành, dầu cây bông, sáp… Những thành phần dầu tự nhiên này ít gây nhờn, ít cảm giác nặng khi bôi vào so với petrolatum. Tuy nhiên, chúng dễ bị oxy hóa và tạo mùi, vì thế thường phải thêm chất oxy hóa vào sản phẩm. Để mỡ có thể dễ rửa đi khi bôi vào da, nhà sản xuất thường thêm chất nhũ hóa tan trong dầu.

Cấu trúc cơ bản của thuốc trình bày dạng mỡ:

Thành phần Phần trăm
Petrolatum hoặc mỡ tự nhiên 50-80
Lanolin 1-5
Sáp 2-10
Chất nhũ hóa tan trong dầu 1-3
Hoạt chất chính Tuỳ loại
Chất chống oxy hóa 0.1-0.5
Chất tạo mùi 0.1-1
Chất tạo cảm giác trên da 1-5

Ưu, nhược điểm: ít cần chất bảo quản nên ít kích ứng hơn; có khả năng dưỡng ẩm tốt và kéo dài; tăng độ mạnh của corticoid đường bôi. Tuy nhiên, thuốc dạng mỡ gây bết dính, bóng nhờn, khó tán đều thuốc và có thể gây viêm nang lông.

Áp dụng: thích hợp khi dùng cho mùa đông hoặc da quá khô, vùng da dày như bàn tay và bàn chân, trên vùng da có tổn thương mạn tính. Với vùng da có tóc thì khó áp dụng.

3.2. Dạng cream

Dạng nhũ hóa nửa đặc, chứa > 20% nước và chất hòa tan và < 50% là hydrocarbon, sáp hoặc polyethylene glycols.

Chia thành 2 loại: dạng trình bày nước pha trong dầu (water in oil hay oily cream) thích hợp với thuốc tan trong dầu và dạng trình bày dầu tan trong nước (oil in water hay vanishing cream), loại này phù hợp với thuốc tan trong nước.

Ưu, nhược điểm: dạng cream ít bóng nhờn, tán thuốc đều hơn mỡ nên có tính thẩm mỹ cao. Tuy nhiên, dạng này vẫn cần chất bảo quản nên dễ kích ứng hơn thuốc mỡ.

Áp dụng: thích hợp cho tất cả các vùng trên cơ thể nhưng phù hợp hơn với vùng nếp gấp, sinh dục. Dạng cream có thể dùng được ở cả giai đoạn tổn thương bán cấp hoặc mạn tính.

3.3. Dạng lotion

Đây là dạng dịch nhũ hóa trong đó nước và các chất hòa tan chiếm > 50%.

Ưu, nhược điểm: dạng này lỏng hơn cream nên có thể dùng tốt ở vùng da có lông, dễ tán thuốc nên thường được thiết kế bôi trên thân mình. Tuy nhiên, thuốc bôi lotion độ dưỡng ẩm không kéo dài.

3.4. Dạng gel

Đây là dạng trình bày nửa đặc được cấu trúc bởi chất nền là chất tạo gel với cấu trúc 3 chiều, trong chất nền đó có thể chứa các chất khác nhau. So với dạng mỡ và cream, gel chứa nhiều nước hơn vì thế có khả năng pha loãng thuốc tốt, dễ vận chuyển thuốc vào da hơn.

Chất tạo gel hay dùng: carboxymethyl cellulose và dẫn xuất, carbomer (carbopol), xanthan gum, gelatin… Dựa trên chất chứa bên trong gel được chia làm hydrogel (chứa nước) hoặc oleogel (chứa dầu). Những năm gần đây phát triển thêm nhiều loại gel mới như proniosomal gels, emulgels…

a. Hydrogels

Chất tạo gel là những phân tử ưa nước có cấu trúc polymer nhiều nhóm OH, có thể là hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), carbopol và sodium alginate. Khi bôi vào da cho cảm giác mát.

Khi tiếp xúc với da, thuốc có thể được đưa vào cơ thể qua 2 cách: cách 1 là hòa tan, thuốc vận chuyển theo nền của polymer ra ngoài; cách 2 dựa trên hóa học, thuốc được giải phóng vào da dưới tác động của pH, nhiệt độ hoặc enzyme.

Ưu điểm: dễ chế tạo, giá rẻ, làm nền cho các dạng gel khác, dễ sử dụng cho vùng da có tóc và vùng da mặt vì ít nhờn, dễ bôi và rửa đi.

Nhược điểm: độ mạnh cơ học yếu nên khi lấy thuốc ra để bôi dễ bị rớt thuốc xuống đất, vận chuyển thuốc vào trong trung bì bị hạn chế vì đặc tính ưa nước tự nhiên của gel, khó đưa hợp chất ưa mỡ vào, có thể bị bội nhiễm vi khuẩn trong gel, dễ bị rửa trôi bởi mồ hôi.

Ví dụ thuốc dạng gel: Klenzit Ms chứa adapalene 1%, dạng trình bày gel nước nên khi đưa thuốc ra ngoài rất dễ bị trôi thuốc trên tay.

b. Oleogels hay organogels

Chất chứa trong gel chủ yếu là dầu hoặc dạng dịch không phân cực. Nó được dùng để vận chuyển các thuốc vào trung bì tốt hơn vì đặc tính ưa mỡ. Gần đây lecithin organogels được sử dụng nhiều trong lão hóa da vì bản thân lecithin có tác dụng chống tia UV, cũng như dễ dàng đưa các chất ưa mỡ vào cùng với nó như vitamin A, vitamin C…

Ưu điểm: dễ đưa các chất vào trong da, đề kháng với vi khuẩn, tránh bị rửa trôi bởi mồ hôi, ổn định.

Nhược điểm: tạo cảm giác nhờn, không dễ rửa đi.

c. Dạng emulgels

Như đã trình bày ở trên vì gel khó đưa thuốc vào trung bì, người ta sáng chế ra dạng phối hợp giữa cả gel và nhũ hóa. Có thể có các dạng sau: emulgels cổ điển, microemulsion-based gels hoặc gần đây đưa kĩ thuật nanotechnology vào trong emulgels giúp tăng thấm thuốc vào trung bì.

Ưu điểm: kết hợp cả 2 dạng trình bày như dễ sử dụng và rửa đi, có tác dụng dưỡng ẩm, ít nhờn, dạng trình bày trong suốt, giảm kích ứng và thuốc ổn định hơn dưới dạng microemulsion, dễ đưa thuốc vào cơ thể.

Nhược điểm: có thể gây kích ứng da khi thêm chất bề mặt vào.

3.5. Dạng solution

Đây là cách trình bày rất đơn giản chỉ với 2 chất là chất tan và chất hoà tan, nó không phải dạng nhũ hóa nên không có các chất dầu, vì vậy ít có tính chất dưỡng ẩm. Chất hòa tan có thể là nước hoặc rượu.

Một trong những ví dụ điển hình đó là tretinoin ở dạng solution trong rượu có tác dụng mạnh vì thấm vào da tốt. Solution thích hợp bôi ở vùng có lông.

3.6. Dạng suspension

Suspension là cách trình bày mà có 1 hoạt chất không tan trong một dung dịch là nước hoặc cồn.

Ưu điểm: dễ dùng đặc biệt là ở trẻ em, khi bôi vào da nước hoặc cồn bay hơi tạo cảm giác mát.

Nhược điểm: dễ bị lắng đọng thuốc, vì vậy cần lắc trước khi bôi. Khi dùng dung môi là cồn có thể gây kích ứng da.

3.7. Dạng bọt

Đây là dạng trình bày lỏng được tạo áp suất chứa trong bình bằng nhôm và có thể thêm chất đẩy. Khi thuốc được đẩy ra khỏi bình qua một cái van nó tạo dạng bọt. Dung môi thường là rượu hoặc dimethyl ether, khi tiếp xúc với da sẽ chuyển sang dạng khí và bay hơi, tạo cảm giác mát. Hoạt chất sẽ thấm vào da nhanh hơn so với cách trình bày thông thường nên có thể cho hiệu quả hơn.

Một trong những nghiên cứu chứng minh được hiệu quả của dạng trình bày bọt là calcipotriol phối hợp với betamethasone khi so sánh với cách trình bày cũ là mỡ (trong sản phẩm Daivobet) để điều trị bệnh vảy nến cho thấy: dạng bọt khởi phát tác dụng và hiệu quả cao hơn, bệnh nhân khi dùng không có cảm giác bóng nhờn, bí bách như mỡ.

Sự khác biệt nữa đến từ minoxidil trong điều trị các bệnh lý rụng tóc: minoxidil có 2 dạng trình bày chính là solution và bọt (foam). Dạng solution chứa dung môi là nước, rượu và propylene glycol (PG). Chính các dung môi giúp tăng tính hoà tan của minoxidil, tuy nhiên lại gây kích ứng. Chính vì vậy, cách trình bày dạng bọt với dung môi không có PG như cetyl alcohol, stearyl alcohol, butylated hydroxytoluene ra đời giúp tăng tính thấm của minoxidil vào da đồng thời giảm tác dụng phụ kích ứng. Chính vì điều này mà FDA của Mỹ cấp phép dùng minoxidil 5% dạng bọt để điều trị rụng tóc hói nam mà không phải là solution.

Ưu điểm: dạng bọt rất dung nạp ở vùng tóc cũng như vùng da dầu như ở trên mặt. Khi dùng tạo cảm giác mát và ít để lại bóng nhờn trên Foam không dùng bất kì chất tạo mùi hay chất bảo quản.

Nhược điểm: phụ thuộc vào dung môi, nếu dung môi là cồn, PG có thể gây kích ứng. Một nhược điểm nữa đó là một số trường hợp dung môi không bay hết để lại chất dư thừa trên da và tóc.

3.8. Dạng xịt

Xịt (spray) là cách trình bày mà trong đó có chứa một chất đẩy (propellant), chất đẩy này thường là hydrocarbon không phân cực như propan hoặc butan.

Dạng này có thể có cấu trúc như là solution với chất tan là hoạt chất hoà tan trong dung môi và chất đẩy. Dung môi thường là ethanol, acetone, hexadecyl alcohol, glycol ethers và polyglycols. Hoạt chất hay dùng trong spray là corticoid, thuốc kháng sinh, chống nấm, chất làm se khít.

Một số trường hợp dạng xịt được trình bày như là dạng hỗn dịch. Thuốc hay dùng là corticoid, kháng Dạng này có nhược điểm là dễ bị vón cục nên thường thêm các chất bôi trơn như isopropyl myristate, dầu khoáng nhẹ; chất bề mặt hoặc chất phân tán như sorbitan trioleate.

Áp dụng: dùng được diện rộng, bôi thuốc nhanh chóng, tạo cảm giác mát khi dùng và ít để lại bóng nhờn. Tuy nhiên, do dung môi có thể là rượu nên có thể gây tình trạng châm chích và nóng rát khi bôi. Một trong những nhược điểm của xịt là khó kiểm soát được lượng thuốc khi bắn ra: khi sử dụng chống nắng dạng xịt ở trên mặt chúng ta cần xịt vào tay trước rồi mới xoa lên mặt bởi vì khi xịt trực tiếp lên mặt bạn có nguy cơ hít phải hoạt chất chống nắng (ở dạng nano) gây ảnh hưởng tới phổi. Đây cũng là nhược điểm lớn của dạng xịt so với bọt.

3.9. Các dạng khác

Serum là cách trình bày lỏng trong đó hoạt chất có nồng độ Dạng trình bày này cho phép hoạt chất thấm sâu và nhanh vào da, cho hiệu quả sớm trong khi ít để lại cảm giác bóng nhờn ở trên da. Những hoạt chất hay được dùng trong serum: vitamin C, peptides, hyaluronic acid, glycolic acid… Loại này có thể tồn tại dưới các dạng gel, cream nhẹ, dầu. Vì nồng độ các chất khá cao nên có thể gây cảm giác nhớt khi dùng, chúng ta cần massage đều sau bôi để thuốc thấm vào da được tốt hơn và chỉ cần 3-5 giọt có thể bôi được cho cả mặt.

Essence là cách trình bày giống serum nhưng hoạt chất có nồng độ thấp hơn, thường chứa nhiều chất có tính chất dưỡng ẩm hơn.

Ampoule là cách trình bày giống với serum nhưng hoạt chất có nồng độ cô đặc cao hơn.

Nhiều bạn cho rằng bắt buộc phải có serum, essence, ampoule trong quy trình chăm sóc da, tuy nhiên, như đề cập ở trên 3 loại này chỉ là dạng trình bày chứa các hoạt chất. Chính vì vậy, nếu chúng ta có HA, vitamin C, peptide… ở cách trình bày khác như kem, lotion… thì dùng serum chứa các chất trên là không cần thiết.

Dạng trình bày Ưu điểm Nhược điểm Áp dụng
Mỡ – Tăng tính giữ nước và nhiệt độ của da.

– Dưỡng ẩm sâu và kéo dài.

– Tạo cảm giác nhờn, ít có tính thẩm mỹ.

– Khó rửa đi.

– Khó tán thuốc.

– Vùng ít râu, lông.

– Vùng da khô nhiều như thân mình, chi.

Cream – Dưỡng ẩm tốt.

– Khả năng tán thuốc tốt, ít nhờn hơn dạng mỡ.

Ít giữ nước hơn mỡ. – Tất cả các vùng da.

– Ưu tiên ở vùng nếp gấp, sinh dục.

– Vùng da khô hoặc chảy dịch.

Lotion – Tạo cảm giác lạnh khi bôi.

– Dễ dùng vùng da có lông tóc.

– Dễ tán thuốc.

Ít giữ nước hơn 2 dạng trên. – Dùng vùng da có lông tóc nhiều.

– Khi tổn thương chảy dịch nhiều.

Solution – Dễ tán nhất.

– Điều chế đơn giản.

– Dễ kích ứng, khô khi dùng rượu.

– Không hoặc ít có tác dụng dưỡng ẩm.

Vùng lông, tóc.
Suspension – Cảm giác lạnh và dịu sau khi bôi.

– Dễ áp dụng.

– Khô hơn dạng mỡ và cream.

– Phải lắc trước dùng.

– Dễ kích ứng, khô khi dùng rượu.

– Có thể dùng được ở cả da, lông, tóc.

– Dễ dùng cho trẻ em.

Dạng bọt – Không chứa nước hoa, chất bảo quản.

– Tăng hấp thụ thuốc.

– Dễ sử dụng.

– Có thể kích ứng khi dung môi là cồn.

– Không có tính dưỡng ẩm.

– Vùng tóc, da đầu.

– Các vùng da mỏng, nhạy cảm.

Dạng xịt – Dùng diện rộng.

– Cảm giác mát lạnh khi dùng.

– Tán thuốc nhanh, hấp thụ thuốc tốt.

– Châm chích, bỏng rát

– Thuốc dễ vón cục khi ở dạng hỗn dịch.

– Nguy cơ hít phải hoạt chất.

– Dùng diện rộng trên cơ thể như trường hợp chống nắng dạng xịt.
Gel – Cảm giác lạnh khi bôi

– Ít nhờn

– Tính thẩm mỹ cao.

– Dễ bôi và rửa. Dễ dùng ở vùng da có lông, vùng da dầu.

– Ít tạo được độ ẩm với dạng trình bày cổ điển hydrogel.

– Dễ bị rửa trôi bởi mồ hôi.

– Vùng da có lông tóc như da đầu.

– Vùng da dầu như mặt.

Serum – Nồng độ hoạt chất cao.

– Ít tạo cảm giác bóng.

Tính dưỡng ẩm không cao. Vùng da mặt.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Shah KA, Date AA, Joshi MD, Patravale VB. Solid lipid nanoparticles (SLN) of tretinoin: potential in topical delivery. Int. J. Pharm. 345(1–2), 163–171 (2007).

2. Bhupendra et al. Topical Liposomes in Drug Delivery: A Review. I J P R T Volume 4, Number 1, January-June 2012, pp. 39-44.

3. Antonio JR, Antônio CR, Cardeal ILS, BallAvèneuto JMA, Oliveira JR. Nanotechnology in dermatology. An Bras Dermatol. 2014;89(1):126-136. doi:10.1590/abd1806-4841.20142228.

4. Benson, H. A. E., Grice, J. E., Mohammed, , Namjoshi, S., & Roberts, M. S. (2019). Topical and transdermal drug delivery: from simple potions to smart technologies. Current Drug Delivery, 16. doi:10.2174/1567201816666190201143457.

5. Mayba et al (2017). A Guide to Topical Vehicle Formulations. Journal of Cutaneous Medicine and Surgery, 22(2), 20-7212. doi: 10.1177/1203475417743234.

6. Suchonwanit P, Thammarucha S, Leerunyakul Minoxidil and its use in hair disorders: a review. Drug Des Devel Ther. 2019;13:2777-2786. doi:10.2147/DDDT.S214907.

7. Puig, L., & Carretero, G. (2018). Actualización del tratamiento tópico en psoriasis: aportación de la combinación de calcipotriol y dipropionato de betametasona en espuma. Actas Dermo-Sifiliográficas. doi:10.1016/j.ad.2018.05.010.

8. Paul, C., Bang, B., & Lebwohl, M. (2016). Fixed combination calcipotriol plus betamethasone dipropionate aerosol foam in the treatment of psoriasis vulgaris: rationale for development and clinical profile. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 18(1), 115-121. doi: 10.1080/14656566.2016.1269749.

Trả lời (Quy định duyệt bình luận)

Email của bạn sẽ không được hiển thị công khai.

The maximum upload file size: 1 MB. You can upload: image. Drop file here