[Tổng quát] Thuốc giãn mạch là gì? Cơ chế và tác dụng

thuốc giãn mạch

Nguồn: Sách Thuốc tim mạch trong thực hành lâm sàng (PGS.TS.BS. Phạm Mạnh Hùng – Ths. BSNT. Phạm Trần Linh)

Tác giả

Đỗ Kim Bảng

Nguyễn Văn Hiếu

Đoàn Thị Tú Uyên

Lê Mạnh Tăng

Nhà thuốc Ngọc Anh xin giới thiệu đến bạn đọc về chủ đề thuốc giãn mạch trong điều trị tim mạch qua bài viết sau đây.

GIỚI THIỆU CHUNG

  • Các thuốc giãn mạch (vasodilator drugs) có tác dụng giãn cơ trơn thành mạch do đó làm giãn mạch máu. Giãn động mạch làm giảm sức cản hệ thống và giảm áp lực động mạch. Giãn tĩnh mạch làm giảm áp lực máu trong tĩnh mạch do đó giảm tiền gánh của tim.
  • Trong thực hành lâm sàng, ngoài ứng dụng để điều trị đau thắt ngực, suy tim, tăng huyết áp, một số thuốc giãn mạch còn có hiệu quả trong điều trị một số bệnh lý khác (ví dụ: ngoài tác dụng giảm sức co bóp cơ tim, tăng hiệu quả hạ huyết áp, một số thuốc nhóm chẹn kênh canxi còn làm giảm dẫn truyền của tim, ngăn ngừa các rối loạn nhịp tim. Ngoài ứng dụng trong chuyên ngành Tim mạch, một số thuốc giãn mạch hiện nay còn có ứng dụng trong nam khoa và tiêu hóa…).
  • Một vài nhóm thuốc giãn mạch có tác dụng giãn tiểu động mạch gây hạ huyết áp dẫn đến phản xạ tăng nhịp tim, do đó hiện nay không còn được dùng trong điều trị đau thắt ngực.
  • Các thuốc có tác dụng giãn tĩnh mạch có thể hiệu quả trong điều trị các cơn đau thắt ngực và suy tim nhưng không còn là biện pháp chính trong điều trị tăng huyết áp. Các thuốc giãn mạch có tác dụng hỗn hợp làm giãn cả động mạch và tĩnh mạch, do đó có hiệu quả trong điều trị suy tim, tăng huyết áp và đau thắt ngực.

Cơ chế tác dụng của các nhóm thuốc giãn mạch

  • Thuốc giãn mạch có thể được phân loại dựa trên vị trí tác dụng (động mạch hay tĩnh mạch) hoặc theo cơ chế tác dụng của thuốc. Một số loại thuốc chủ yếu làm giãn động mạch (hydralazin) trong khi những loại khác chủ yếu tác động trên hệ tĩnh mạch (nitroglycerin). Tuy nhiên, như đã nói ở trên hầu hết các thuốc giãn mạch có đặc tính giãn động mạch và tĩnh mạch hỗn hợp (thuốc giãn mạch hỗn hợp; ví dụ: thuốc chẹn alpha, thuốc ức chế hệ angiotensin).
Hình 7.1: Cơ chế và vị trí tác động của các nhóm thuốc giãn mạch.
Hình 7.1: Cơ chế và vị trí tác động của các nhóm thuốc giãn mạch.

Cơ sở sử dụng thuốc giãn mạch

a. Thuốc giãn động mạch

Thuốc giãn động mạch giảm áp lực động mạch do làm giảm sức cản mạch hệ thống dẫn tới giảm hậu gánh thất trái, tăng thể tích nhát bóp và cung lượng tim; giảm thứ phát tiền gánh tâm thất và áp lực tĩnh mạch. Thuốc giãn động mạch làm giảm hậu gánh, dẫn tới giảm nhu cầu oxy của tim và do đó cải thiện tỷ lệ cung/cầu oxy, giảm tiêu thụ oxy cơ tim, tăng khả năng tưới máu mạch vành, cải thiện tình trạng đau thắt ngực. Nhu cầu oxy giảm vì sức căng thành tâm thất giảm khi áp lực động mạch chủ giảm. Một số thuốc giãn mạch cũng có thể đảo ngược hoặc ngăn ngừa co thắt động mạch, do đó có thể làm giảm các cơn đau thắt ngực. Hầu hết các loại thuốc giãn động mạch cũng làm giãn tĩnh mạch; ngoại trừ, hydralazine giãn mạch trực tiếp có tính chọn lọc với hệ thống động mạch có trở kháng.

b. Thuốc giãn tĩnh mạch

  • Thuốc giãn tĩnh mạch làm giảm áp lực tĩnh mạch, làm giảm tiền gánh lên tim do đó làm giảm cung lượng tim, đồng thời làm giảm nhu cầu oxy cơ tim, do vậy hữu ích trong điều trị đau thắt ngực. Nhu cầu oxy giảm vì giảm tiền gánh dẫn đến giảm sức căng thành tâm thất.
  • Giảm áp lực tĩnh mạch làm giảm áp lực thủy tĩnh mao mạch gần, làm giảm quá trình lọc của mao mạch và giảm phù. Do đó, thuốc giãn tĩnh mạch còn được sử dụng trong điều trị suy tim cùng với các loại thuốc khác vì thuốc giúp giảm tình trạng phù phổi và / hoặc phù toàn thân do suy tim.
  • Do đó những thay đổi của tim và mạch máu đối với thuốc giãn tĩnh mạch rất phức tạp khi tác động cả trực tiếp và gián tiếp đều có vai trò. Những tác dụng quan trọng nhất về mặt lâm sàng cho bệnh nhân bao gồm được tóm tắt dưới đây.

– Thuốc giãn tĩnh mạch sẽ làm giảm:

  • Áp lực tĩnh mạch và tiền gánh.
  • Cung lượng tim.
  • Áp lực động mạch.
  • Nhu cầu oxy của cơ tim.
  • Quá trình lọc tại mao mạch và phù nề mô.

c. Thuốc giãn mạch hỗn hợp

Như đã trình bày ở trên, hầu hết các thuốc giãn mạch hoạt động trên cả động mạch và tĩnh mạch, do đó được gọi là thuốc giãn mạch hỗn hợp (hoặc cân bằng). Các ngoại lệ đáng chú ý là hydralazine (chất làm giãn động mạch) và nitrate hữu cơ (chất làm giãn tĩnh mạch).

NHÓM THUỐC ƯU TIÊN GIÃN ĐỘNG MẠCH

Chỉ định chung

Thuốc giãn động mạch thường được sử dụng để điều trị tăng huyết áp và tăng áp động mạch phổi (pulmonary arterial hypertension), suy tim và đau thắt ngực. Thuốc có tác dụng làm giảm áp lực động mạch bằng cách giảm sức cản mạch hệ thống. Hiệu quả trên nhóm bệnh nhân suy tim nhờ làm giảm tải hậu gánh thất trái, giúp tăng thể tích nhát bóp, tăng cung lượng tim và gián tiếp giảm tiền gánh và áp lực tĩnh mạch thứ phát.

Các thuốc có tác dụng giãn động mạch cũng có tác dụng trên nhóm bệnh nhân đau thắt ngực vì bằng cách giảm hậu gánh, làm giảm nhu cầu oxy cơ tim ngoài ra một số thuốc còn làm giảm sự co thắt mạch vành.

Hydralazine

Hydralazine là một trong những thuốc được sử dụng đầu tiên trong điều trị tăng huyết áp từ những năm 1950.

a. Cơ chế tác dụng và dược động học

  • Cho đến nay người ta vẫn chưa hiểu rõ cơ chế hoạt động của thuốc này, nhưng dường như thuốc có tác động mạnh và trực tiếp gây giãn các cơ trơn của mạch máu, chủ yếu là tiểu động mạch. Về cơ bản, thuốc không tác động lên tĩnh mạch. Hydralazine chủ yếu giãn tiểu động mạch ở thận và ngoại biên, ngoài ra cũng có tác dụng ít lên mạch vành, mạch tạng.
  • Hydralazine có thể dùng đường uống do có khả năng hấp thu nhanh từ đường tiêu hóa. Tuy nhiên, sinh khả dụng biến đổi nhiều và phụ thuộc vào khả năng acetyl hóa của gan (kiểu nhanh và kiểu chậm). Có thể gặp hội chứng giống lupus do hydralazine ở nhóm acetyl hóa chậm và thường thoái triển khi dừng thuốc. Nhóm acetyl hóa nhanh có thể sẽ cần dùng liều hydralazine cao hơn bình thường. Dùng hydralazine lâu ngày có thể dẫn đến thiếu vitamin B6.
  • Đáp ứng lâu dài của hydralazine trên nhóm bệnh nhân suy tim: ít biến đổi nhịp tim, làm giảm sức cản mạch hệ thống và tăng khoảng 50% cung lượng tim do đó ít làm thay đổi huyết áp. Trên bệnh nhân hở van hai lá hoặc hở van động mạch chủ, thuốc làm tăng đáng kể thể tích tống máu (do giảm dòng trào ngược). Tuy nhiên, thuốc chưa chứng minh được sự cải thiện khả năng gắng sức về dài hạn.

b. Liều lượng và cách sử dụng

  • Cho tới ngày nay vẫn chưa hoàn toàn xác định được chính xác liều hydralazine cho những bệnh nhân có suy tim nặng. Do tính hiệu quả của các thuốc giãn mạch khác như ức chế men chuyển hoặc ức chế thụ thể nên hydralazine chỉ được coi là thuốc thuộc nhóm thứ hai. Người ta đã nghiên cứu tính an toàn và hiệu quả của hydralazine và isosorbide dinitrate trong thử nghiệm suy tim Mỹ–Phi (A-HeFT). Trong thử nghiệm này, sự kết hợp của hydralazine và isosorbide dinitrate (BiDil®) bổ sung cho liệu pháp điều trị tiêu chuẩn đã cải thiện tỷ lệ sống và những kết cục khác trên những bệnh nhân da đen bị suy tim tâm thu.
  • Hydralazine thường được sử dụng cùng với isosorbide dinitrate nhằm cải thiện cung lượng tim và giảm áp lực mao mạch phổi bít.
  • Liều khởi đầu của hydralazine dùng trong thử nghiệm A-HeFT là 37,5 mg x 3 lần/24h và tăng dần tới liều 75 mg x 3 lần/24h. Liều cao nhất hydralazine là 1200 mg/24h được dùng để điều trị suy tim, tuy nhiên hội chứng “giống lupus” xảy ra ở 15–20% bệnh nhân được dùng liều cao hơn 400 mg/24h. Tình trạng giữ nước cũng khá phổ biến khi dùng liều cao hydralazine.
  • Isosorbide dinitrate được dùng với liều 80mg x 3 lần/24h.

c. Chống chỉ định và tác dụng không mong muốn

  • Hydralazine chống chỉ định trong trường hợp có tiền sử lupus ban đỏ hệ thống, suy tim tăng cung lượng và tâm phế mạn cũng như hẹp hai lá, hẹp van ĐMC, viêm màng ngoài tim co thắt. Thuốc không có chống chỉ định ở phụ nữ có thai.
  • Thận trọng sử dụng thuốc ở liều cao ở những bệnh nhân tăng huyết áp có thể gây ra nhịp nhanh phản xạ, phù và đau thắt ngực. Các phản ứng này ít gặp ở nhóm bệnh nhân suy tim nặng do sự đáp ứng của các thụ thể áp lực kém. Nếu dùng hydralazine cho bệnh nhân suy tim phải theo dõi do hạ huyết áp tư thế và nhịp tim nhanh phản ứng trong giai đoạn đầu. Theo dõi định kỳ xét nghiệm máu (số lượng hồng cầu, bạch cầu, kháng thể kháng nhân) và nước tiểu (hồng cầu, protein).
  • Thận trọng và giảm liều thuốc ở bệnh nhân có tổn thương gan thận phải dùng kéo dài hoặc có tiền sử bệnh mạch máu não.

Thuốc chẹn kênh canxi kinh điển – Amlodipine

Hình 7.2. Tác dụng sinh học của amlodipine. Amlodipine không chỉ xuyên qua màng tế bào để tương tác với kênh canxi type L mà còn có thêm tác dụng sinh học khác độc lập với tương tác trên kênh canxi. Đồng phân quang học R+ của amlodipine chỉ xuất hiện trong màng tế bào, thúc đẩy sản sinh NO, đặc biệt thông qua hoạt hóa eNOS (endothelial nitric oxide synthetase). Tác dụng của eNOS rõ ràng được chuyển đổi qua hoạt hóa thụ thể angiotensin (AT), sau đó là tạo ra các kinin và kích thích thụ thể B2-kinin. (Nguồn: R. P. Mason, P. Marche, T. H. Hintze (2003). Novel Vascular Biology of Third-Generation L-Type Calcium Channel Antagonists. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:2155-2163)
Hình 7.2. Tác dụng sinh học của amlodipine. Amlodipine không chỉ xuyên qua màng tế bào để tương tác với kênh canxi type L mà còn có thêm tác dụng sinh học khác độc lập với tương tác trên kênh canxi. Đồng phân quang học R+ của amlodipine chỉ xuất hiện trong màng tế bào, thúc đẩy sản sinh NO, đặc biệt thông qua hoạt hóa eNOS (endothelial nitric oxide synthetase). Tác dụng của eNOS rõ ràng được chuyển đổi qua hoạt hóa thụ thể angiotensin (AT), sau đó là tạo ra các kinin và kích thích thụ thể B2-kinin. (Nguồn: R. P. Mason, P. Marche, T. H. Hintze (2003). Novel Vascular Biology of Third-Generation L-Type Calcium Channel Antagonists. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:2155-2163)
  • Amlodipine là một thuốc chẹn kênh canxi dihydropyridine loại L được sử dụng rộng rãi để điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực. Đây là một thuốc tác dụng giãn tiểu động mạch mạnh và kéo dài, đồng thời thuốc có khả năng dung nạp thuốc tốt.
  • Amlodipine được cấp bằng sáng chế vào năm 1982 và được chấp thuận cho sử dụng y tế vào năm 1990. Thuốc nằm trong danh sách các loại thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới, trong đó liệt kê các loại thuốc an toàn và hiệu quả nhất cần thiết trong hệ thống y tế. Trong năm 2016, đây là loại thuốc được kê đơn nhiều thứ 5 tại Hoa Kỳ, với hơn 75 triệu đơn thuốc.
  • Amlodipine và một số thuốc chẹn kênh canxi đã được trình bày kỹ trong chương 2. Thuốc chẹn kênh canxi (liều lượng, chỉ định và chống chỉ định).

Thuốc chẹn kênh canxi đường truyền tĩnh mạch

a. Nicardipine

Cơ chế tác dụng và dược động học:

  • Nicardipine là thuốc thuộc nhóm chẹn kênh canxi thế hệ 2 (dihydropyridine) tan trong nước, tác dụng chọn lọc trên kênh L, có tác dụng trên cơ trơn mạch máu hơn cơ tim, làm giãn mạch vành và mạch não. Thuốc làm giảm nhanh huyết áp nhưng có rất ít tác động trên co bóp cơ tim và không có tác dụng giãn tĩnh mạch. Tác dụng giãn mạch của nicardipin ở những bệnh nhân THA nhiều hơn ở người bình thường. Ở bệnh nhân có bệnh lý mạch vành, có hoặc không có suy giảm chức năng thất trái, nicardipine truyền tĩnh mạch làm tăng cung lượng tim, thể tích nhát bóp và phân suất tống máu nhưng không tác động lên áp lực thất trái cuối tâm trương.
  • Giống với nitroprusside, truyền liên tục nicardipine có hiệu quả hạ huyết áp ở những bệnh nhân tăng huyết áp nặng, tăng huyết áp cấp cứu, tăng huyết áp trong khi quá trình phẫu thuật tim hoặc ngoài tim, bệnh nhân có bệnh thận hoặc lọc máu chu kỳ… Ngoài ra nicardipine giúp ngăn ngừa tình trạng co thắt mạch não ở bệnh nhân xuất huyết dưới nhện, bệnh nhân THA thai kỳ, tiền sản giật. Thuốc cũng an toàn và được sử dụng rộng rãi ở bệnh nhân trẻ em quanh phẫu thuật hoặc cần chăm sóc chuyên sâu, những bệnh nhân cao tuổi kèm hội chứng động mạch chủ cấp.
  • Nicardipine truyền tĩnh mạch có khả năng dung nạp tốt trong các thử nghiệm lâm sàng lớn cần hạ huyết áp trong thời gian ngắn. Các tác dụng không mong muốn thường ít nghiêm trọng, chủ yếu là do hậu quả của việc hạ huyết áp như đau đầu, tụt huyết áp tư thế, buồn nôn và tăng nhịp tim phản ứng. Thuốc có thể dung nạp tốt khi truyền liên tục tới 14 ngày.

Liều lượng và cách dùng:

  • Nicardipin chỉ nên được sử dụng bởi các thầy thuốc có kinh nghiệm và trong môi trường có khả năng theo dõi tích cực (theo dõi huyết áp liên tục). Tốc độ truyền phải thật chính xác bằng sử dụng bơm tiêm điện hoặc bầu đếm giọt. Huyết áp và nhịp tim phải được theo dõi liên tục ít nhất 5 phút/lần trong khi truyền cho đến khi đạt được liều ổn định và tiếp tục theo dõi tới 12h sau khi dừng truyền. Thuốc phải được pha loãng đến nồng độ 0,1 – 0,2 mg/mL trước khi sử dụng trừ khi được truyền qua đường truyền tĩnh mạch trung tâm.
  • Liều nicardipine thay đổi theo từng lứa tuổi và đối tượng:
  • Đối với người lớn trưởng thành liều được khuyến cáo khởi đầu truyền liên tục nicardipine với tốc độ 3-5 mg/h trong 15 phút đầu, có thể được tăng lên theo mức tăng 0,5 hoặc 1 mg cứ sau 15 phút. Tốc độ truyền không được vượt quá 15 mg/h. Liều duy trì khi huyết áp đạt được mục tiêu nên giảm liều dần dần, thường là từ 2 đến 4 mg/h, để duy trì hiệu quả điều trị. Nên chuyển sang thuốc huyết áp đường uống: ngừng nicardipine hoặc giảm liều trong khi có thể bắt đầu sử dụng thuốc hạ áp đường uống. Khi thuốc hạ áp đường uống được bắt đầu nên xem xét khoảng thời gian bắt đầu có tác dụng. Tiếp tục theo dõi huyết áp cho đến khi đạt được hiệu quả mong muốn.
  • Đối với trẻ em tính hiệu quả và an toàn của nicardipin thật sự còn chưa rõ ràng. Chỉ nên sử dụng trong các trường hợp: tăng huyết áp đe dọa tính mạng hoặc sau phẫu thuật. Trong trường hợp khẩn cấp nên dùng liều khởi đầu 0,5 – 5 μg/kg /phút và duy trì với liều từ 1 đến 4 μg/kg/phút. Nicardipine nên được sử dụng thận trọng đặc biệt ở trẻ em bị suy thận. Trong trường hợp này, chỉ nên sử dụng liều thấp nhất.
  • Đối với người cao tuổi: Các nghiên cứu lâm sàng của nicardipine không đủ những bệnh nhân trên 65 tuổi để xác định phản ứng của người cao tuổi với thuốc. Tuy nhiên, bệnh nhân cao tuổi có thể nhạy cảm hơn với nicardipine do suy giảm chức năng gan, thận. Nên truyền nicardipine liên tục với liều 1 – 5 mg/h, tùy thuộc vào huyết áp và tình trạng lâm sàng. Sau 30 phút, tùy thuộc vào đáp ứng tốc độ nên được hiệu chỉnh theo mức tăng 0,5 mg/h. Tốc độ không được vượt quá 15 mg/h.
  • Với phụ nữ mang thai: Nên truyền nicardipine liên tục bắt đầu từ 1 đến 5 mg/h, tùy thuộc vào huyết áp và tình trạng lâm sàng. Sau 30 phút, tùy thuộc lâm sàng, tốc độ này có thể tăng hoặc giảm theo mức tăng 0,5 mg/h. Liều cao hơn 4mg/h thường không vượt quá trong điều trị tiền sản giật, tuy nhiên tốc độ không được vượt quá 15 mg/h.
  • Bệnh nhân suy gan: Nicardipine nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân này. Vì nicardipine được chuyển hóa ở gan nên sử dụng chế độ liều tương tự như đối với bệnh nhân cao tuổi ở bệnh nhân suy chức năng gan hoặc giảm lưu lượng máu gan.
  • Bệnh nhân suy thận: Nicardipine nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân này. Ở một số bệnh nhân suy thận vừa, độ thanh thải creatinine thấp hơn đáng kể và vùng cao hơn dưới đường cong (AUC). Do đó nên sử dụng các chế độ liều tương tự như đối với bệnh nhân cao tuổi ở bệnh nhân suy thận.

Chống chỉ định

  • Quá mẫn với bất cứ thành phần nào của thuốc.
  • Hẹp khít van động mạch chủ.
  • Đau ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim trong vòng 8 ngày đầu.
  • Tăng huyết áp phản ứng (ví dụ, có shunt động – tĩnh mạch, hẹp eo động mạch chủ,…).
  • Bệnh nhân có rối loạn di truyền không dung nạp fructose.

b. Clevidipine

Cơ chế tác dụng và dược động học

  • Là thuốc chẹn kênh canxi đường truyền tĩnh mạch mới thuộc thế hệ thứ 3 được FDA đồng thuận trong điều trị các trường hợp tăng huyết áp nặng từ năm 2008.
  • Thuốc làm hạ huyết áp mà không có tác động lên áp lực đổ đầy của tim và rất ít gây phản xạ làm tăng nhịp tim (nhịp tim thường chỉ tăng nhẹ trong vòng 30 phút đầu tiên sau khi sử dụng thuốc, sau đó trở về bình thường).
  • Một trong những ưu điểm lớn nhất của thuốc là thời gian bán thải rất ngắn (< 1 phút), do đó thuốc có tác dụng nhanh, hạ huyết áp mạnh và cũng hết tác dụng rất nhanh. Huyết áp bắt đầu giảm sau khoảng 6 đến 10 phút khi bắt đầu dùng thuốc và huyết áp trở về mức nền sau khi dừng thuốc từ 10 – 15 phút. Thuốc có tác dụng giãn động mạch chọn lọc làm giảm sức cản ngoại vi mà không làm giảm khả năng co giãn hệ tĩnh mạch.
  • Trong cấu trúc hóa học của clevidipine có gắn thêm một nhóm ester dễ thủy phân nên thuốc được chuyển hóa nhanh chóng trong huyết tương không ảnh hưởng tới chức năng gan, thận. Điều này dẫn đến giảm nguy cơ gây độc tính của thuốc và ít nguy cơ ảnh hưởng, gây độc tới hệ P450 của gan. Thuốc cũng đã được chứng minh là dung nạp tốt mà không làm tăng tác dụng phụ bất lợi so với giả dược. Các nghiên cứu ban đầu cho thấy tăng nhẹ tỷ lệ rung nhĩ nhưng điều này đã không được ghi nhận trong các nghiên cứu tiếp sau.

Liều lượng và cách dùng

  • Liều ban đầu được sử dụng từ 1 đến 2 mg/h truyền tĩnh mạch, có thể tăng gấp đôi liều trong khoảng 90 giây. Khi huyết áp đạt được mục tiêu, điều chỉnh liều sau 5 đến 10 phút. Sự gia tăng liều 1 – 2 mg/h thường làm giảm thêm 2 đến 4 mmHg huyết áp tâm thu. Liều duy trì tùy vào đáp ứng của từng bệnh nhân, thường 4 – 6 mg/h. Bệnh nhân tăng huyết áp nặng có thể cần liều tới 32 mg/h. Liều tối đa an toàn 16mg/h.Thời gian điều trị thông thường có thể lên tới 72h cho tới khi chuyển sang thuốc hạ huyết áp đường uống.

Chống chỉ định và thận trọng

  • Thuốc chống chỉ định khi quá mẫn với bất cứ thành phần nào của thuốc.
  • Thận trọng dùng clevidipine trong các trường hợp: hẹp khít van động mạch chủ, suy tim mất bù có huyết áp thấp, nhịp nhanh bệnh lý, tăng cao triglyceride, viêm tụy cấp, viêm cầu thận.

NHÓM THUỐC ƯU TIÊN GIÃN TĨNH MẠCH

Nitroglycerin

a. Cơ chế tác dụng và dược động học của nitroglycerin

  • Nitroglycerine là thuốc thuộc nhóm nitrat hữu cơ (isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate, amyl nitrite…) có tác dụng giãn mạch vành mạnh và thường được sử dụng trong các cơn đau thắt ngực. Năm 1847, nitroglycerine được tạo ra lần đầu tiên bởi nhà hóa học người Ý Ascanio Sobrero. Ban đầu, nitroglycerin được sử dụng là thuốc nổ chiến tranh. Sau khi phát hiện ra amylnitrite làm giảm cơn đau thắt ngực, bác sĩ William Murrell thử nghiệm nitroglycerine thành công trên bệnh nhân đau thắt ngực và tăng huyết áp. Kết quả được công bố trên tạp chí The Lancet nổi tiếng năm 1879. Từ đó, nitroglycerine nhanh chóng được sử dụng rộng rãi.
Hình 7.3: Cơ chế tác dụng của nitrates, nitrites và một số chất khác làm tăng nồng độ NO trong tế bào cơ trơn mạch máu. MLCK+: myosin light-chain kinase hoạt hóa, SNOs: Nitrosothiols, eNOS: endothelial nitric oxide synthase, GC+: guanylyl cyclase hoạt hóa, mtALDH2: aldehyde dehydrogenase-2 ti thể, PDE: phosphodiesterase, ROCK: Rho kinase. (Nguồn: Bertram G. Katzung (2019). Basic & Clinical Pharmacology 14e)
Hình 7.3: Cơ chế tác dụng của nitrates, nitrites và một số chất khác làm tăng nồng độ NO trong tế bào cơ trơn mạch máu. MLCK+: myosin light-chain kinase hoạt hóa, SNOs: Nitrosothiols, eNOS: endothelial nitric oxide synthase, GC+: guanylyl cyclase hoạt hóa, mtALDH2: aldehyde dehydrogenase-2 ti thể, PDE: phosphodiesterase, ROCK: Rho kinase. (Nguồn: Bertram G. Katzung (2019). Basic & Clinical Pharmacology 14e)
  • Các nitrate sau khi vào tế bào, dưới tác dụng của aldehyde dehydrogenase ty thể (ALDH2), từ đó sinh ra NO. NO sau đó hoạt hóa Guanyl cyclase (GC), chất này lại tăng cường chuyển guanosine triphosphate (GTP) thành guanosine 3′,5′– monophosphate (cGMP) trong cơ trơn mạch máu và các mô khác. Chất này tăng cường chuyển myosin-LC-PO43 (LC: light chain – chuỗi nhẹ) về myosin-LC gây giãn cơ. Ngoài ra tác dụng này trên tiểu cầu cũng làm giảm liên kết fibrinogen với thụ thể glycoprotein IIb/IIIa, gây ức chế kết tập tiểu cầu. Tác dụng thuốc làm giãn tất cả cơ trơn. Do giãn động mạch và tĩnh mạch nên làm giảm hậu gánh và tiền gánh tương ứng (giãn tĩnh mạch nhiều hơn), giảm tải cho tim, giúp tim giảm tiêu thụ oxy, làm giảm cơn đau thắt ngực. Thuốc có các tác dụng hạ huyết áp, giảm lưu lượng tim nhưng làm tăng lưu lượng vành, tái phân phối máu cho tim, đặc biệt là những vùng thiếu máu, chống đông máu (chống kết tập tiểu cầu) và giãn cơ trơn khác bao gồm: cơ trơn tiêu hóa, cơ trơn hô hấp, cơ trơn sinh dục…

b. Cách sử dụng và liều lượng

  • Dạng ngậm dưới lưỡi: 0,3-0,6 mg mỗi 5 phút dùng tối đa 3 lần. Sử dụng khi có triệu chứng đầu tiên của cơn đau thắt ngực.
  • Miếng dán: 10 – 15 mg dán vào vùng da mỏng, thường dán trước ngực trái. Hiện ít dùng vì khó kiểm soát nồng độ thuốc hấp thu vào cơ thể.
  • Nitroglycerin đường tĩnh mạch: Thuốc có đặc tính khởi đầu và kết thúc gần như ngay lập tức.
  • Tốc độ truyền thường khởi đầu với 10–20 µg/phút và có thể tăng dần lên tới 200–400 µg/phút nếu cần để giảm triệu chứng và cải thiện các thông số huyết động. Mặc dù thuốc chưa được FDA chấp thuận trong điều trị suy tim nhưng đã vẫn được dùng rộng rãi trong điều trị suy tim từ 20 năm qua.
  • Nitroglycerin tác dụng lên tĩnh mạch mạnh hơn rất nhiều so với động mạch ở liều thông thường. Liều cao của nitroglycerin cũng có tác dụng giãn tiểu động mạch và có thể làm giảm hậu gánh. Do đó, làm tăng cung lượng tim nhưng huyết áp vẫn được duy trì, làm giảm áp lực mao mạch phổi bít qua đó làm giảm triệu chứng lâm sàng.
  • Hiện chỉ có rất ít dữ liệu về tác dụng của nitroglycerin tĩnh mạch lên tuần hoàn vành ở những bệnh nhân suy tim, lưu lượng vành có thể được cải thiện khi sử dụng thuốc.

c. Tác dụng phụ hay gặp của nitroglycerin tĩnh mạch

  • Đau đầu: gặp ở khoảng 20% bệnh nhân, khi đau đầu nhiều có thể phải ngừng truyền.
  • Tụt huyết áp, buồn nôn và nhịp chậm thỉnh thoảng cũng xảy ra (khoảng 10%).
  • Kháng nitroglycerin: Một số bệnh nhân tương đối đề kháng với nitroglycerin tĩnh mạch và có thể cần liều rất lớn để tạo được ảnh hưởng lên huyết động. Nguyên nhân vẫn chưa được rõ ràng; tuy nhiên không nên sử dụng với liều vượt quá 500µg/phút. Tình trạng kháng nitrate xảy ra khi có đáp ứng mạnh về huyết động khi khởi trị, sau mỗi 1-2h lại cần phải tăng liều nitroglycerin tĩnh mạch để tiếp tục kiểm soát được huyết động. Khoảng một nửa các bệnh nhân xuất hiện kháng nitrate và không thể dự đoán được dựa vào các thông số huyết động. Cơ chế của kháng nitroglycerin tĩnh mạch chưa rõ ràng nhưng có thể được giảm bằng cách dùng đồng thời với hydralazine.

Natri nitroprusside

a. Cơ chế tác dụng

  • Natri nitroprusside: là thuốc gây giãn tĩnh mạch và các tiểu động mạch, nhanh chóng làm hạ áp lực mao mạch phổi bít (PCWP) và cải thiện cung lượng tim, từ đó dẫn tới cải thiện tình trạng lâm sàng nhanh chóng.
  • Huyết áp tâm thu không nên hạ thấp dưới 90 mmHg hoặc thấp tới mức gây ra các triệu chứng của tụt huyết áp. Nên theo dõi huyết động xâm lấn bằng catheter động mạch nếu bệnh nhân có mức huyết áp ở ranh giới. Hạ huyết áp nặng hoặc kéo dài thường cải thiện ngay khi dừng truyền.

b. Chuyển hóa và nhiễm độc nitroprusside

  • Nitroprusside đã được dùng trong lâm sàng trong nhiều năm qua để điều trị suy tim mặc dù tổ chức FDA chỉ phê duyệt thuốc dùng trong trường hợp tăng huyết áp nặng hoặc trong phẫu thuật thần kinh.
  • Nhiễm độc thiocyanate hiếm khi xảy ra. Tuy nhiên, cần theo dõi nồng độ thiocyanate khi dùng nitroprusside liều cao kéo dài (> 400 µg/phút) do có thể xảy ra ngộ độc (toan chuyển hóa, suy thận). Nồng độ thiocyanate bình thường nhỏ hơn 10 mg/mL. Ion thiocyanate cũng có thể đào thải dễ dàng nhờ lọc máu.
  • Khi nhiễm độc thiocyanate xảy ra, bệnh nhân có thể biểu hiện lú lẫn, tăng phản xạ gân xương và co giật, hạ oxy máu nhẹ.
  • Tình trạng “ăn cắp máu” mạch vành có thể xảy ra khi dùng nitroprusside ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp, do đó không nên dùng thường quy. Chỉ ưu tiên hơn với bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có suy tim nặng và bắt đầu dùng sau ít nhất 12h kể từ khi nhập viện.

c. Nitroprusside và suy tim nặng

  • Nitroprusside giúp nhanh chóng cải thiện huyết động và triệu chứng ở những bệnh nhân suy tim nặng ngay cả ở những bệnh nhân có tụt huyết áp và sốc cũng có thể đáp ứng với thuốc vì huyết áp có thể vẫn giữ ổn định hoặc thậm chí được cải thiện bởi sự cải thiện cung lượng tim. Bệnh nhân hở van hai lá hoặc hở van động mạch chủ nặng cũng có thể cải thiện lâm sàng nhanh chóng với nitroprusside. Những bệnh nhân có hẹp van động mạch chủ khít và suy tim tiến triển nhưng không có tình trạng huyết áp thấp thì có thể được cải thiện khi dùng nitroprusside trước khi thay van. Thuốc cũng có thể được sử dụng trên lâm sàng một cách thận trọng ở những bệnh nhân suy tim cấp do biến chứng thủng vách liên thất do nhồi máu cơ tim cấp. Những dữ liệu quan sát gần đây chỉ ra rằng thuốc có khả năng cải thiện kết cục lâm sàng và cả lâu dài trên những bệnh nhân nhập viện với suy tim nặng và khả năng tống máu kém nhưng được điều trị ổn định với nitroprusside.
  • Natri nitroprusside còn được dùng để điều trị tăng huyết áp nặng, nhiễm độc thai nghén ở phụ nữ mang thai hoặc chủ động làm hạ huyết áp khi bị mổ lấy thai. Tác dụng phụ duy nhất có thể gặp là nhịp tim thai chậm thoáng qua. Cần tránh dùng kéo dài và nên theo dõi pH máu, nồng độ cyanide trong huyết tương, trong hồng cầu và nồng độ methemoglobin ở người mẹ. Liều nitroprusside thường dùng không gây ra nguy cơ lớn tích tụ quá nhiều cyanide trong gan của thai nhi. Nhưng nitroprusside lại làm giảm 25% đến 35% lưu lượng máu đến tử cung. Vì vậy, chỉ nên dùng để hạ huyết áp cho người mang thai khi thuốc khác không có tác dụng. Chưa có các dữ liệu về tính an toàn của thuốc ở phụ nữ cho con bú.

d. Liều dùng

  • Thuốc thường được khởi đầu với liều 10µg/phút và tăng dần đến liều đích (không quá 400 µg/phút) để nhằm giảm triệu chứng lâm sàng và cải thiện huyết động.
  • Có thể sử dụng nitroprusside dựa theo cân nặng với liều khởi đầu phổ biến là 10 – 20 µg/kg/phút. Tuy nhiên, sử dụng nitroprusside theo kinh nghiệm cho thấy rằng với liều thấp truyền tĩnh mạch (<3 µg/kg/phút) không nên dùng quá 72h.

Nesiritide

Hình 7.4: Cơ chế tác dụng của nesiritide. (Nguồn: Bradley P. Fuhrman, Jerry J. Zimmerman (2011). Pediatric Critical Care 4e)
Hình 7.4: Cơ chế tác dụng của nesiritide. (Nguồn: Bradley P. Fuhrman, Jerry J. Zimmerman (2011). Pediatric Critical Care 4e)
  • Nesiritide là BNP người nguyên chất được tổng hợp nhờ công nghệ DNA, cũng có chuỗi 32 amino acid như BNP nội sinh giải phóng ra từ nơi tổng hợp và lưu trữ của tim. Thuốc được sử dụng bằng đường truyền tĩnh mạch ở bệnh nhân suy tim có thời gian bán thải trung bình là khoảng 18 phút. Nồng độ BNP huyết tương tăng gấp 3-6 lần khi được truyền nesiritide. Phần lớn BNP được loại bỏ bởi thụ thể c trên bề mặt tế bào nhưng một số lại được loại bỏ bởi endopeptidase trung tính trong các tế bào ống thận và mạch máu và một lượng nhỏ khác được loại bỏ qua cơ chế lọc tại thận và tỷ lệ phụ thuộc vào cân nặng cơ thể.
  • Thử nghiệm lâm sàng đầu tiên về nesiritide là VMAC, một nghiên cứu so sánh đối đầu với nitroglycerin tĩnh mạch đã chứng minh nesiritide giúp cải thiện chức năng huyết động và triệu chứng cơ năng hiệu quả hơn so với nitroglycerin tĩnh mạch hoặc giả dược. Dựa trên kết quả của nghiên cứu này, nesiritide đã được chấp thuận bởi FDA cho điều trị suy tim và được sử dụng rất phổ biến trên thực hành lâm sàng. Nesiritide có tác dụng giãn động mạch, tĩnh mạch và mạch vành. Cung lượng tim được cải thiện và giảm áp lực mao mạch phổi bít. Tụt huyết áp xảy ra ở khoảng 4% bệnh nhân, có thể kéo dài (khoảng 20 phút) sau khi ngừng thuốc do thời gian bán hủy dài hơn tương đối. Ảnh hưởng của nesiritide đối với chức năng thận rất thay đổi nhưng nhìn chung ảnh hưởng tới thận chỉ ở mức nhẹ hoặc vừa, mặc dù tình trạng chức năng thận xấu đi cũng đã được báo cáo.
  • Năm 2005, Sackler-Bernstein và các cộng sự đã báo cáo nesiritide có thể liên quan làm tăng nguy cơ tử vong ở bệnh nhân sau đợt cấp mất bù suy tim. Sau đó, một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng của nesiritide so với giả dược đã được thực hiện và kết quả chứng minh rằng nesiritide đường truyền tĩnh mạch cho bệnh nhân ngoại trú không đem lại lợi ích lâm sàng so với điều trị tiêu chuẩn. Và nesiritide sau đó nhanh chóng bị loại khỏi nhóm thuốc hay được ưa chuộng điều trị suy tim cấp. Cuối cùng, thử nghiệm nesiritide trong suy tim mất bù (ASCEND-HF) đã được thiết kế để đánh giá hiệu quả của nesiritide khi được bổ sung cho liệu pháp điều trị tiêu chuẩn về hiệu quả trên cải thiện triệu chứng lâm sàng sau 6h và 24h với các biến cố là tỷ lệ nhập viện vì suy tim hoặc tử vong do mọi nguyên nhân trong vòng 30 ngày và tình trạng tổn thương thận. Nghiên cứu được thực hiện trên hơn 7000 bệnh nhân và kết luận của nghiên cứu chỉ ra rằng, thuốc giãn mạch nesiritide tĩnh mạch không cải thiện khả năng sống sót hoặc tái nhập viện so với giả dược, tuy có tác dụng, song không có ý nghĩa cải thiện triệu chứng khó thở khi sử dụng kết hợp với các liệu pháp khác. Thuốc cũng không làm tăng nguy cơ tổn thương chức năng thận trong 30 ngày ở bệnh nhân suy tim cấp mất bù. Do đó, hiện nay nesiritide đã không còn được sử dụng nhiều trên thực hành lâm sàng.

Nicorandil

a. Giới thiệu chung

  • Nicorandil thuộc nhóm các hợp chất có tác dụng kích hoạt kênh kali nên có tác dụng làm giãn các động mạch. Ngoài ra, nicorandil có đặc tính làm giãn hệ thống tĩnh mạch do trong cấu trúc hóa học của thuốc có chứa một nhóm nitrate. Do đó, bằng cách kết hợp hai cơ chế giãn mạch này, nicorandil đại diện cho một loại hợp chất mới được sử dụng trong thực hành lâm sàng điều trị cơn đau thắt ngực với tác dụng giãn cả động mạch và tĩnh mạch. Hơn nữa, các bằng chứng thực nghiệm cho thấy rằng kích hoạt kênh kali cũng có thể tạo ra hiệu ứng bảo vệ tế bào trực tiếp bằng cách tăng cường các quá trình sinh lý bình thường giúp bảo vệ tim chống lại các ảnh hưởng của thiếu máu cục bộ.
Hình 7.5: Cơ chế tác dụng của Nicorandil: Hình A tác dụng của Nicorandil trên tĩnh mạch, Hình B tác dụng của Nicorandil trên động mạch. MLC: myosin chuỗi nhẹ; ROC (receptor-operated channels): Kênh điều chỉnh theo thụ thể, VOC (voltage-operated channels): Kênh điều chỉnh theo điện thế, BK: big potassium, ATP: adenosine triphosphate, IP3: inositol triphosphate, SR: Lưới nội cơ tương, GTP guanosine-5’-triphosphate, PKG protein kinase G (Nguồn: Jason M. Tarkin, Juan Carlos Kaski (2015). Pharmacological Treatment of Chronic Stable Angina Pectoris)
Hình 7.5: Cơ chế tác dụng của Nicorandil: Hình A tác dụng của Nicorandil trên tĩnh mạch, Hình B tác dụng của Nicorandil trên động mạch. MLC: myosin chuỗi nhẹ; ROC (receptor-operated channels): Kênh điều chỉnh theo thụ thể, VOC (voltage-operated channels): Kênh điều chỉnh theo điện thế, BK: big potassium, ATP: adenosine triphosphate, IP3: inositol triphosphate, SR: Lưới nội cơ tương, GTP guanosine-5’-triphosphate, PKG protein kinase G (Nguồn: Jason M. Tarkin, Juan Carlos Kaski (2015). Pharmacological Treatment of Chronic Stable Angina Pectoris)

b. Dược động học

  • Ở những bệnh nhân mắc bệnh tim mạch, các hiệu ứng huyết động của nicorandil được cho là do các đặc tính giống như nitrate, bao gồm sự giãn các động mạch vành (từ 10 đến 20%) và giảm tác động co mạch. Ngoài ra, do kích hoạt kênh kali, tiêm tĩnh mạch nicorandil (2 mg; 0,1 hoặc 0,2 mg/kg) làm giảm sức cản mạch vành (từ 24 đến 53%), dẫn đến tăng lưu lượng máu mạch vành (từ 26 đến 93%) khi nghỉ ngơi. Đường uống nicorandil liều 15 – 40 mg giúp giảm tương tự nhưng không đáng kể về sức cản mạch vành (từ 10 đến 32%) và tăng lưu lượng máu xoang vành (~ 32%) khi gắng sức ở những bệnh nhân bị NMCT cũ. Khi nghỉ ngơi, dùng nicorandil tiêm tĩnh mạch (2 đến 8 mg; 0,1 hoặc 0,2 mg/kg) hoặc khi uống một liều duy nhất (5 đến 80mg) làm giảm sức cản mạch máu toàn thân (từ 5 đến 36%) và áp lực động mạch trung bình (từ 5 đến 24%), cũng như giảm áp lực mao mạch phổi bít (từ 14 đến 45%) và áp lực cuối tâm trương thất trái (từ 10 đến 143%). Giãn mạch toàn thân đôi khi có liên quan đến sự gia tăng thoáng qua nhịp tim khi nghỉ đến 18%, mặc dù điều này không được quan sát thấy ở bệnh nhân suy tim sung huyết.
  • Nicorandil đạt tác dụng tối đa trong vòng 1 đến 2 phút sau tiêm tĩnh mạch hoặc 30 đến 60 phút sau một liều uống duy nhất (20 đến 40 mg) và tồn tại đến 8h (40 đến 60 mg).

c. Liều dùng

  • Liều dùng nicorandil nên được cá thể hóa nhằm đạt hiệu quả giảm triệu chứng đau thắt ngực, đồng thời làm giảm tác dụng phụ giãn mạch tối thiểu như đau đầu (khoảng 5%) và hạ huyết áp tư thế. Các nghiên cứu lâm sàng khuyến cáo liều ban đầu là 10 mg hai lần/24h, tăng lên tối đa 40 mg hai lần/24h, có hiệu quả trong việc cải thiện các triệu chứng đau thắt ngực khi gắng sức ở bệnh nhân có bệnh tim thiếu máu cục bộ. Ở những bệnh nhân có triệu chứng đau đầu khi sử dụng thuốc, liều khởi đầu thấp hơn của nicorandil 5 mg hai lần/24h (chỉ trong 2 ngày) sau đó có thể làm giảm tỷ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của tác dụng phụ như đau đầu.

Isosorbide mononitrate

a. Giới thiệu chung và dược động học

  • Isosorbide mononitrate (Imdur) là một nitrate hữu cơ có đặc tính làm giãn mạch. Thuốc lần đầu tiên được FDA chấp thuận vào năm 1991. Isosorbide mononitrate được sử dụng để phòng ngừa và điều trị cơn đau thắt ngực do bệnh tim thiếu máu cục bộ.
  • Thuốc được coi là một chất chống đau thắt ngực bằng cách giãn các cơ trơn của cả động mạch và tĩnh mạch nhưng chủ yếu là tĩnh mạch để giảm tiền gánh. Isosorbide mononitrate là một chất chuyển hóa hoạt động của isosorbide dinitrate và giống như các nitrate hữu cơ khác, isosorbide mononitrate hoạt động như một tiền chất cho chất chuyển hóa thành dạng có tác dụng, oxit nitric, làm trung gian cho hoạt động trị liệu của isosorbide mononitrate. Isosorbide mononitrate có thời gian tác dụng dài hơn so với nitroglycerin.
  • Ở liều điều trị của isosorbide mononitrate, oxit nitric có tác dụng lớn hơn đối với các động mạch cơ lớn hơn là các động mạch nhỏ. Gây giãn động mạch dẫn đến giảm sức cản mạch máu toàn thân và huyết áp tâm thu, dẫn đến giảm tải tim.
  • Tác dụng cuối cùng của isosorbide mononitrate bao gồm giảm tiêu thụ oxy của tim, phân phối lại lưu lượng mạch vành đến các vùng thiếu máu cục bộ thông qua các tuần hoàn bàng hệ và giảm co thắt mạch vành. Oxit nitric cũng có thể làm tăng tốc độ thư giãn của cơ tim, đó là một tác dụng bên ngoài tác động cơ trơn mạch máu. Nitrate hữu cơ cũng có thể làm giãn các loại cơ trơn khác, bao gồm cả cơ trơn thực quản và cơ tròn. Hoạt động chống đau thắt ngực của isosorbide mononitrate đã được quan sát khoảng 1h sau khi dùng thuốc và hiệu quả cao nhất đạt được từ 1 – 4h sau khi dùng thuốc.

b. Liều dùng

  • Dạng giải phóng nhanh: Sử dụng liều 5-10 mg hai lần/24h ban đầu (5 mg ở bệnh nhân nhẹ cân) mỗi liều cách nhau 7h; tăng lên 10 mg mỗi 12h vào ngày thứ 2 hoặc 3; duy trì: 20 mg mỗi 12h.
  • Dạng tác dụng kéo dài: Sử dụng liều 30-60 mg/24h một lần vào buổi sáng; có thể tăng lên 120 mg/24h một lần; chờ ít nhất 3 ngày giữa các lần tăng liều, liều tối đa có thể sử dụng 240 mg/24h.

CÁC NHÓM THUỐC GIÃN MẠCH KHÁC

Sildenafil và tadalafil

a. Giới thiệu chung và dược động học

  • Phosphodiesterase là các enzym thủy phân các nucleotide vòng – cGMP và adenosine monophosphate vòng – cAMP. Ít nhất đã có 11 họ isoenzym của phosphodiesterase được xác định. Trong đó nhóm 5-phosphodiesterase (5-PDE) giáng hóa cGMP thông qua quá trình thủy phân, nhờ đó ảnh hưởng tới khả năng thay đổi trương lực cơ trơn mạch máu của cGMP đặc biệt là với hệ tĩnh mạch của thể hang dương vật và hệ mạch máu phổi. Việc phát hiện ra sildenafil, một thuốc ức chế chọn lọc cao với 5-PDE ban đầu là vì mục tiêu tìm ra một liệu pháp mới trong điều trị bệnh động mạch vành. Những nghiên cứu lâm sàng đầu tiên được tiến hành vào đầu những năm 1990 không ủng hộ cho mục tiêu điều trị bệnh nhân với bệnh lý động mạch vành, tuy nhiên tác dụng phụ làm tăng khả năng cương cứng của dương vật đã được các nhà nghiên cứu tìm thấy. Do đó nhóm thuốc ức chế 5-PDE đã được chuyển hướng sang sử dụng trên lâm sàng trong điều trị các trường hợp rối loạn cương dương và gần đây là điều trị bệnh lý tăng áp động mạch phổi.
  • Nitric oxide hoạt hóa guanylate cyclase, từ đó kích hoạt quá trình tổng hợp cGMP. 5-PDE thông thường sẽ thủy phân cGMP. Sildenafil ức chế 5-PDE, dẫn tới làm tăng cGMP và gây tác dụng giãn mạch. Trong những năm trước đây người ta đã tin rằng 5-PDE không có trong các tế bào cơ tim bình thường, tuy nhiên nghiên cứu của Kass và cộng sự đã chứng minh khi ức chế 5-PDE ở những bệnh nhân phì đại thất phải dẫn tới phản ứng co thắt dương tính. Thực tế nồng độ 5-PDE tăng đáng kể ở bệnh nhân phì đại thành tâm thất và thuốc ức chế 5-PDE có thể làm đảo ngược phì đại thất phải. Ngoài ra người ta thấy nồng độ 5-PDE tăng rất cao trong các mạch phổi và do đó người ta nghĩ rằng sildenafil có lợi ích trong điều trị bệnh nhân tăng áp động mạch phổi. Cho đến hiện nay vẫn chưa rõ tại sao tế bào cơ tim bình thường không xuất hiện 5-PDE nhưng những tế bào cơ phì đại hoặc bị suy lại chứa chất này và tại sao thuốc ức chế 5-PDE đem lại lợi ích lâm sàng cho bệnh nhân tăng áp động mạch phổi, phì đại thất phải hoặc suy thất phải.
  • Sildenafil và tadalafil đều là các thuốc ức chế 5-PDE đường uống có chỉ định dùng cho bệnh nhân tăng áp động mạch phổi thuộc nhóm I theo WHO và có triệu chứng lâm sàng từ mức độ vừa tới nặng. Các dữ liệu cho thấy sử dụng sildenafil an toàn và đem lại lợi ích ở những bệnh nhân tăng áp động mạch phổi có hoặc không kèm theo suy thất trái. Tuy nhiên, thuốc không được khuyến cáo sử dụng ở bệnh nhân < 18 tuổi do chưa có các bằng chứng về hiệu quả và tác dụng phụ ở trẻ em. Thuốc được đào thải chủ yếu qua gan, tuy nhiên thuốc không cần chỉnh liều ở những bệnh nhân suy gan mức độ nhẹ – vừa. Sildenafil chưa cho thấy ảnh hưởng lên bào thai trong các nghiên cứu trên động vật.
  • Sildenafil và tadalafil hiện tại vẫn chưa được chấp thuận sử dụng cho bệnh nhân suy tim nhưng thuốc vẫn đang được tiếp tục nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng. Báo cáo trường hợp case lâm sàng (gồm 3 bệnh nhân) gần đây cho thấy hiệu quả kết hợp của sildenafil và nitrate có thể được sử dụng trên những bệnh nhân suy tim và tăng áp động mạch phổi, mặc dù vậy vẫn cần những thử nghiệm lâm sàng lớn ngẫu nhiên để chứng minh hiệu quả của thuốc trong điều trị nhóm bệnh nhân này. Có thể thuốc ức chế 5-PDE cũng có tác dụng tốt với suy tim tâm thu thất trái đặc biệt nếu đi kèm tăng áp động mạch phổi và vẫn cần thêm nhiều nghiên cứu về sử dụng các thuốc trên trong điều trị suy tim.

b. Liều lượng và tác dụng phụ

  • Liều sildenafil citrate khuyến cáo là 20mg dùng 3 lần/24h, còn tadalafil có hoạt tính kéo dài hơn nên có liều đề nghị là 40mg/24h nhằm điều trị tăng áp động mạch phổi. Các rối loạn về thị giác, thính giác và rối loạn cương dương có thể gặp ở bệnh nhân sử dụng nhóm thuốc này. Không có giải độc đặc hiệu cho thuốc nhóm ức chế 5-PDE trong trường hợp sử dụng quá liều hoặc tình trạng tụt huyết áp. Tác dụng phụ gặp nhiều hơn khi dùng chung với các nitrate hoặc các thuốc giãn mạch khác.

Thuốc ức chế men chuyển

  • Các thuốc ức chế men chuyển (ACEI) xuất hiện trong thực hành lâm sàng vào những năm 1980 nhằm điều trị tăng huyết áp và suy tim. Thành công của thuốc ức chế men chuyển trong điều trị suy tim đã được chứng minh qua những nghiên cứu quan sát cho thấy hệ RAA được kích hoạt và đóng vai trò quan trọng trong sinh lý bệnh suy tim làm tăng hậu gánh và thúc đẩy quá trình tái cấu trúc thất trái.
Hình 7.6: Hệ renin-angiotensin-aldosterone và vị trí tác động của thuốc ức chế men chuyển (ACEi) và ức chế thụ thể (ARBs).
Hình 7.6: Hệ renin-angiotensin-aldosterone và vị trí tác động của thuốc ức chế men chuyển (ACEi) và ức chế thụ thể (ARBs).
  • Angiotensinogen được sản xuất tại gan và được chuyển hóa trong máu nhờ renin để tạo thành một peptid nhỏ là angiotensin I. Angiotensin I sau đó sẽ được tách đôi để tạo thành angiotensin II, là một peptid rất nhỏ nhưng có tác dụng co tiểu động mạch rất mạnh. Angiotensin II còn tham gia hình thành các phản ứng sinh học khác chủ yếu thông qua thụ thể angiotensin II, bao gồm tăng giữ nước, hoạt hóa và tăng nhạy cảm với hệ thần kinh giao cảm, khát, điều chỉnh cân bằng muối nước và cân bằng kali, tăng sinh tế bào cơ tim và cơ trơn thành mạch…
  • Thuốc ức chế men chuyển hiện nay được biết đến có tác dụng giãn tiểu động mạch đơn thuần, mà còn có thể thay đổi hormon thần kinh, từ đó thay đổi tiến triển của suy tim tâm thu và cải thiện tiên lượng bằng cách ức chế quá trình tái cấu trúc thất trái. Tác dụng giảm hậu tải, có lẽ là do ức chế tác dụng co tiểu động mạch của angiotensin II và giảm trương lực giao cảm. Cũng có sự giãn tĩnh mạch và giảm áp lực mao mạch phổi bít, có thể là do giảm hoạt động giao cảm tới các tĩnh mạch và giảm đáp ứng của các mạch máu với norepinephrine. Angiotensin II không trực tiếp gây giãn tĩnh mạch, do vậy không có tác dụng trực tiếp của thuốc ức chế men chuyển lên các tĩnh mạch..
  • Các thuốc ức chế men chuyển đã được trình bày kỹ trong Chương 2: Thuốc ức chế men chuyển và ức chế thụ thể.

Thuốc ức chế thụ thể

  • Các thụ thể nhóm AT1 của angiotensin gắn với angiotensin II bằng một cấu trúc có độ đặc hiệu cao nhưng giới hạn về dung lượng ngắn. Thành công lớn của các thuốc ức chế men chuyển trong điều trị tăng huyết áp, bệnh lý động mạch, phì đại cơ tim, suy tim và bệnh thận đái tháo đường đã thúc đẩy việc tìm ra một loại thuốc thay thế khác cũng có khả năng ngăn chặn hệ RAA. Thuốc ức chế men chuyển được biết rằng chỉ ngăn chặn một trong số các con đường làm tăng hoạt động của angiotensin II và do đó angiotensin II có thể “trốn thoát” khỏi liệu pháp ức chế men chuyển lâu dài. Các thuốc ức chế thụ thể chưa được phát hiện có hiện tượng “thoát”. Các thuốc ức chế thụ thể không gây ho. Thuốc có thể dùng an toàn ở những bệnh nhân xuất hiện phù mạch khi điều trị với thuốc ức chế men chuyển. Tăng nồng độ của các peptide angiotensin II khi dùng ức chế thụ thể sẽ không gây ra các tác dụng ngoài ý muốn bất chấp tác dụng kích hoạt thụ thể AT2.
  • Cơ chế giãn mạch của thuốc ức chế men chuyển và ức chế thụ thể tương tự nhau đã được trình bày kỹ trong Chương 2: Thuốc ức chế men chuyển và ức chế thụ thể.

Sacubitril/valsartan

  • Một liệu pháp mới trong điều trị tăng huyết áp và suy tim đã được nghiên cứu bởi Novartis. LCZ696 là một phân tử mới chứa cả valsartan và chất ức chế neprilysin. Nửa chứa valsartan của phân tử ức chế hệ RAA trong khi phần ức chế neprilysin giảm sự giáng hóa của peptid lợi niệu natri não (BNP) và bradykinin, do đó làm tăng vòng đời của các chất này trong huyết tương, gây tác dụng lợi tiểu và giãn mạch. LCZ696 được uống 2 lần/24h.
  • Trong một thử nghiệm lâm sàng lớn gần đây, 8436 bệnh nhân với phân suất tống máu giảm và có triệu chứng NYHA II tới IV được phân ngẫu nhiên vào nhóm dùng LCZ696 liều 200mg x 2 lần/24h hoặc dùng enalapril liều 10mg x 2 lần/24h. Tác dụng tốt lên tiên lượng sống còn của LCZ696 cao hơn tương đối so với enalapril. Hiện tại, sacubitril/valsartan đã trở thành ứng cử viên sáng giá trong điều trị suy tim với phân suất tống máu giảm.

Xem thêm:

Thuốc điều trị rối loạn nhịp tim: Phân loại và lưu ý khi sửa dụng

Thuốc điều trị rối loạn lipid máu: Cơ chế và phân loại

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Imperial ES, Levy MN, Zieske H Jr. Outflow resistance as an independent determinant of cardiac performance. Circ Res. 1961;9:1148-55.
  2. Sonnenblick EH, Downing SE. Afterload as a primary determinant of ventricular performance. Am J Physiol. 1963;204:604-10.
  3. Wilcken DE, Charlier AA, Hoffman JI, et al. Effects of alterations in aortic impedance on the performance of the ventricles. Circ Res. 1964;14:283-93.
  4. Ross J Jr, Braunwald E. The Study of left ventricular function in man by increasing resistance to ventricular ejection with angiotensin. Circulation. 1964;29:739-49.
  5. Cohn JN. Blood pressure and cardiac performance. Am J Med. 1973;55:351-61.
  6. Meredith PA, Ostergren J, Anand I, et al. Clinical outcomes according to baseline blood pressure in patients with a low ejection fraction in the CHARM (Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity) Program. J Am Coll Cardiol. 2008;52:2000-7.
  7. Anand IS, Tam SW, Rector TS, et al. Influence of blood pressure on the effectiveness of a fixed-dose combination of isosorbide dinitrate and hydralazine in the African- American Heart Failure Trial. J Am Coll Cardiol. 2007;49:32-9.
  8. Rouleau JL, Roecker EB, Tendera M, et al. Influence of pretreatment systolic blood pressure on the effect of carvedilol in patients with severe chronic heart failure: the Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS) study. J Am Coll Cardiol. 2004;43:1423-9.
  9. Franciosa JA, Pierpont G, Cohn JN. Hemodynamic improvement after oral hydralazine in left ventricular failure: a comparison with nitroprusside infusion in 16 patients. Ann Intern Med. 1977;86:388-93.
  10. Franciosa JA, Blank RC, Cohn JN. Nitrate effects on cardiac output and left ventricular outflow resistance in chronic congestive heart failure. Am J Med. 1978;64:207-13.
  11. Olivari MT, Levine TB, Cohn JN. Abnormal neurohumoral response to nitroprusside infusion in congestive heart failure. J Am Coll Cardiol. 1983;2:411-7.
  12. Kaye DM, Jennings GL, Dart AM, et al. Differential effect of acute baroreceptor unloading on cardiac and systemic sympathetic tone in congestive heart failure. J Am Coll Cardiol. 1998;31:583-7.
  13. Taylor AL, Ziesche S, Yancy C, et al. Combination of isosorbide dinitrate and hydralazine in blacks with heart failure. N Engl J Med. 2004;351:2049-57.
  14. Elkayam U. Nitrates in the treatment of congestive heart failure. Am J Cardiol. 1996;77:41C-51C.
  15. Packer M, Carson P, Elkayam U, et al. Effect of amlodipine on the survival of patients with severe chronic heart failure due to a nonischemic cardiomyopathy: Results of the PRAISE-2 study (prospective randomized amlodipine survival evaluation 2). JACC Heart failure. 2013;1:308-14.
  16. Ignarro LJ, Lippton H, Edwards JC, et al. Mechanism of vascular smooth muscle relaxation by organic nitrates, nitrites, nitroprusside and nitric oxide: evidence for the involvement of S-nitrosothiols as active intermediates. J Pharmacol Exp Ther. 1981;218:739-49.
  17. Leier CV, Huss P, Magorien RD, et al. Improved exercise capacity and differing arterial and venous tolerance during chronic isosorbide dinitrate therapy for congestive heart failure. Circulation. 1983;67:817-22.
  18. Chatterjee K, Parmley WW. Vasodilator therapy for acute myocardial infarction and chronic congestive heart failure. J Am Coll Cardiol. 1983;1:133-53.
  19. A placebo-controlled trial of captopril in refractory chronic congestive heart failure. Captopril Multicenter Research Group. J Am Coll Cardiol. 1983;2:755-63.
  20. Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA, et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial. The SAVE Investigators. N Engl J Med.1992;327:669-77.
  21. Packer M. The neurohormonal hypothesis: a theory to explain the mechanism of disease progression in heart failure. J Am Coll Cardiol. 1992;20:248-54.
  22. Hill JA, Olson EN. Cardiac plasticity. N Engl J Med. 2008;358:1370-80.
Trả lời (Quy định duyệt bình luận)

Email của bạn sẽ không được hiển thị công khai.

The maximum upload file size: 1 MB. You can upload: image. Drop file here