Thuốc bổ sung trong điều trị bệnh do virus Corona 2019 (COVID-19, SARS-CoV-2) gây ra

Tóm tắt khuyến nghị

Vitamin C

Không có đủ bằng chứng để Ban Hướng dẫn Điều trị COVID-19 (Ban Hội thẩm) khuyến nghị sử dụng hoặc không sử dụng vitamin C để điều trị COVID-19.

Vitamin D

Không có đủ bằng chứng để Ban Hội thẩm khuyến nghị sử dụng hoặc không sử dụng vitamin D để điều trị COVID-19.

Kẽm

Không có đủ bằng chứng để Ban Hội thẩm khuyến nghị sử dụng hoặc không sử dụng kẽm để điều trị COVID-19.

Ban Hội thẩm khuyến cáo không nên sử dụng bổ sung kẽm trên mức cho phép trong chế độ ăn uống được khuyến nghị để ngăn ngừa COVID-19, ngoại trừ trong một thử nghiệm lâm sàng (BIII).

Độ mạnh của khuyến nghị: A: Khuyến nghị mạnh mẽ cho tuyên bố; B: Khuyến nghị vừa phải cho tuyên bố; C: Khuyến nghị tùy chọn cho tuyên bố.

Chất lượng bằng chứng cho khuyến nghị: I: Một hoặc nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên không có giới hạn lớn; IIa: Các thử nghiệm ngẫu nhiên khác hoặc phân tích nhóm con của các thử nghiệm ngẫu nhiên; IIb: Các thử nghiệm lâm sàng đối chứng không ngẫu nhiên hoặc các nghiên cứu thuần tập quan sát; III: Ý kiến chuyên gia.

Ngoài các thuốc kháng virus và các liệu pháp dựa trên miễn dịch được thảo luận trong Hướng dẫn Điều trị COVID-19, các liệu pháp bổ trợ thường được sử dụng trong việc phòng ngừa và/hoặc điều trị COVID-19 hoặc các biến chứng của nó. Một số chất này đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng.

Một số bác sĩ ủng hộ việc sử dụng các chất bổ sung vitamin và khoáng chất để điều trị các bệnh nhiễm trùng đường hô hấp. Các nghiên cứu đang tiến hành đánh giá việc sử dụng các chất bổ sung vitamin và khoáng chất cho cả việc điều trị và phòng ngừa lây nhiễm SARS-CoV-2. Các phần sau đây mô tả cơ sở lý luận cơ bản của việc sử dụng các liệu pháp bổ trợ và tóm tắt các dữ liệu thử nghiệm lâm sàng hiện có. Các liệu pháp bổ trợ khác sẽ được bổ sung khi có bằng chứng mới.

Vitamin C

Cập nhật lần cuối: ngày 21 tháng 4 năm 2021 Vitamin C (acid ascorbic) là một loại vitamin tan trong nước được cho là có tác dụng hữu ích đối với những bệnh nhân bị bệnh nặng và nguy kịch. Nó là một chất chống oxy hóa và loại bỏ gốc tự do có đặc tính kháng viêm, ảnh hưởng đến khả năng miễn dịch tế bào và tính toàn vẹn của mạch máu, và đóng vai trò như một đồng yếu tố trong việc tạo ra catecholamine nội sinh. 1,2 Bởi vì con người có thể cần nhiều vitamin C hơn cho tình trạng mất cân bằng do hình thành các gốc tự do có oxy, bao gồm cả nhiễm trùng nghiêm trọng và nhiễm trùng huyết. Vì nhiễm trùng SARS-CoV-2 có thể gây nhiễm trùng huyết và hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS), vai trò tiềm tàng của vitamin C liều cao trong việc cải thiện tình trạng viêm và tổn thương mạch máu ở bệnh nhân COVID-19 đang được nghiên cứu.

Khuyến nghị cho bệnh nhân mắc COVID-19 thể không nguy kịch

Không có đủ bằng chứng để Ban Hướng dẫn Điều trị COVID-19 (Ban Hội thẩm) khuyến nghị sử dụng hoặc không sử dụng vitamin C để điều trị COVID-19 ở những bệnh nhân không bị bệnh nặng.

Cơ sở lý luận

Bởi vì những bệnh nhân mắc COVID-19 thể không nguy kịch ít có nguy cơ trải qua stress oxy hóa hoặc tình trạng viêm nặng, nên vai trò của vitamin C trong tình trạng này vẫn chưa được biết rõ.

Dữ liệu lâm sàng về vitamin C ở bệnh nhân COVID-19 ngoại trú

Acid ascorbic đường uống so với kẽm gluconat so với cả hai loại và so với chăm sóc tiêu chuẩn:

• Trong một thử nghiệm lâm sàng nhãn mở được tiến hành tại hai địa điểm ở Hoa Kỳ, bệnh nhân ngoại trú nhiễm SARS-CoV-2 đã được phòng thí nghiệm xác nhận được chọn ngẫu nhiên, 10 ngày uống acid ascorbic 8.000 mg, kẽm gluconate 50 mg, cả hai loại, hoặc chăm sóc tiêu chuẩn.3 Tiêu chí chính là số ngày cần thiết để giảm 50% điểm số mức độ nghiêm trọng của triệu chứng của bệnh nhân. Nghiên cứu đã bị Ban giám sát hoạt động và an toàn dừng sớm do vô ích sau khi 40% trong số 520 người tham gia theo kế hoạch (n = 214).
• Bệnh nhân được chăm sóc tiêu chuẩn đã giảm được 50% điểm số mức độ nghiêm trọng của triệu chứng ở mức trung bình là 6,7 ngày (4,4 ngày) so với 5,5 ngày (3,7 ngày) đối với nhóm acid ascorbic, 5,9 ngày (4,9 ngày) đối với nhóm kẽm gluconate, và 5,5 ngày (SD 3,4 ngày) cho nhóm nhận cả hai loại (P tổng thể = 0,45). Các tác dụng phụ nghiêm trọng xảy ra thường xuyên hơn ở những bệnh nhân được bổ sung so với những người không dùng; 39,5% bệnh nhân trong nhóm acid ascorbic, 18,5% ở nhóm kẽm gluconate, và 32,1% ở nhóm sử dụng cả hai loại gặp tác dụng phụ nghiêm trọng so với 0% bệnh nhân ở nhóm chăm sóc tiêu chuẩn (P tổng thể < 0,001). Các tác dụng phụ phổ biến nhất trong nghiên cứu này là các biến chứng về đường tiêu hóa. Những hạn chế của nghiên cứu này bao gồm cỡ mẫu nhỏ và thiếu kiểm soát giả dược. Ở bệnh nhân COVID-19 ngoại trú, điều trị bằng kẽm gluconat liều cao, acid ascorbic hoặc kết hợp hai chất bổ sung không làm giảm đáng kể số ngày cần thiết để giảm 50% điểm số mức độ nghiêm trọng của triệu chứng so với tiêu chuẩn chăm sóc.

Khuyến nghị cho bệnh nhân nguy kịch vì COVID-19

Không có đủ bằng chứng để Ban Hội thẩm khuyến nghị sử dụng hoặc không sử dụng vitamin C để điều trị COVID-19 ở những bệnh nhân thể nguy kịch.

Cơ sở lý luận

Không có thử nghiệm đối chứng nào chứng minh chắc chắn lợi ích lâm sàng của vitamin C ở những bệnh nhân bị bệnh nặng mắc COVID-19, và các dữ liệu quan sát hiện có là không thể kết luận. Các nghiên cứu về phác đồ vitamin C ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết và bệnh nhân ARDS đã báo cáo hiệu quả khác nhau và ít lo ngại về an toàn.

Dữ liệu lâm sàng về vitamin C ở bệnh nhân thể nguy kịch

Vitamin C tiêm tĩnh mạch đơn trị cho bệnh nhân COVID-19:

• Một thử nghiệm lâm sàng thí điểm ở Trung Quốc đã chọn ngẫu nhiên 56 người lớn mắc COVID-19 trong phòng chăm sóc đặc biệt để nhận vitamin C (IV) 24 g mỗi ngày hoặc giả dược trong 7 ngày. Nghiên cứu đã kết thúc sớm do số ca nhiễm COVID-19 ở Trung Quốc giảm. Nhìn chung, nghiên cứu không tìm thấy sự khác biệt giữa các nhánh về tỷ lệ tử vong, thời gian thở máy hoặc sự thay đổi trong điểm đánh giá mức độ suy đa cơ quan trung bình (SOFA). Nghiên cứu đã báo cáo những cải thiện trong quá trình oxy hóa (được đo bằng tỷ lệ giữa áp suất riêng phần của oxy trong động mạch với phần trăm khí oxy thở vào [PaO2/FiO2]) từ ban đầu đến ngày thứ 7 ở nhóm điều trị lớn hơn về mặt thống kê so với những gì được quan sát thấy ở nhóm giả dược (+20.0 so với -51,9; P = 0,04).4

Vitamin C tiêm tĩnh mạch ở bệnh nhân không bị COVID-19:

• Một nghiên cứu thí điểm nhỏ, kéo dài 3 nhánh so sánh hai chế độ tiêm vitamin C với giả dược ở 24 bệnh nhân bị nhiễm trùng huyết nặng. Trong thời gian nghiên cứu 4 ngày, những bệnh nhân được bổ sung vitamin C 200 mg/kg mỗi ngày và những người được bổ sung vitamin C 50 mg/kg mỗi ngày có điểm SOFA thấp hơn và mức độ triệu chứng viêm thấp hơn so với những bệnh nhân được dùng giả dược.5
• Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng ở những bệnh nhân bị bệnh nặng với ARDS do nhiễm trùng huyết (n = 167), những bệnh nhân được tiêm vitamin C 200 mg/kg mỗi ngày trong 4 ngày có điểm SOFA và mức độ của triệu chứng viêm tương tự như những gì được quan sát trong bệnh nhân được dùng giả dược. Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong trong 28 ngày thấp hơn ở nhóm điều trị (29,8% so với 46,3%; P = 0,03), trùng với số ngày còn sống và không phải đến bệnh viện và phòng chăm sóc đặc biệt.6 Một phân tích hậu kỳ về dữ liệu nghiên cứu báo cáo sự khác biệt về điểm SOFA trung bình giữa nhóm điều trị và nhóm giả dược tại 96 giờ; tuy nhiên, sự khác biệt này không có ở thời điểm ban đầu hoặc 48 giờ. 7

Tiêm tĩnh mạch vitamin C kết hợp với thiamine có hoặc không có hydrocortisone ở bệnh nhân COVID-19 nặng

• Hai nghiên cứu nhỏ sử dụng các đối chứng trước đây đã báo cáo kết quả lâm sàng thuận lợi (tức là giảm tỷ lệ tử vong, giảm nguy cơ tiến triển thành suy đa cơ quan và cải thiện các bất thường trên chẩn đoán hình ảnh) ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết hoặc viêm phổi nặng được dùng kết hợp vitamin C, thiamine và hydrocortisone. Sau đó, một số thử nghiệm ngẫu nhiên trong đó bệnh nhân nhận vitamin C và thiamine (có hoặc không có hydrocortisone) để điều trị nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng cho thấy rằng sự kết hợp này mang lại lợi ích cho một vài thông số trên lâm sàng. Tuy nhiên, không có lợi ích sống còn nào được báo cáo. Hai thử nghiệm quan sát thấy sự giảm thiểu chức năng cơ quan (được đo bằng sự thay đổi điểm SOFA vào ngày thứ 3 10,11 hoặc thời gian sốc 12 mà không ảnh hưởng đến kết quả lâm sàng. Ba thử nghiệm khác, bao gồm một thử nghiệm lớn trên 501 bệnh nhân nhiễm trùng huyết, không tìm thấy sự khác biệt nào trong bất kỳ tiêu chuẩn sinh lý hoặc kết quả nào giữa nhóm điều trị và nhóm giả dược.13-15
• Xem ClinicalTrials.gov để biết danh sách các thử nghiệm lâm sàng đang đánh giá việc sử dụng vitamin C ở bệnh nhân COVID-19.

Những ý kiến khác

Điều quan trọng cần lưu ý là nồng độ vitamin C trong tuần hoàn cao có thể ảnh hưởng đến độ chính xác của máy đo đường huyết tại điểm chăm sóc. 16,17

Vitamin D

Cập nhật lần cuối: ngày 21 tháng 4 năm 2021.

Khuyến nghị

Không có đủ bằng chứng để khuyến nghị sử dụng hoặc không sử dụng vitamin D để phòng ngừa hoặc điều trị COVID-19.

Cơ sở lý luận

Vitamin D rất quan trọng đối với sự trao đổi chất của xương và khoáng chất. Bởi vì thụ thể vitamin D được biểu hiện trên các tế bào miễn dịch như tế bào B, tế bào T và tế bào trình diện kháng nguyên, và bởi vì những tế bào này có thể tổng hợp chất chuyển hóa vitamin D hoạt động, vitamin D cũng có tiềm năng điều chỉnh các phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng.[18]

Thiếu vitamin D (được định nghĩa là nồng độ trong huyết thanh của 25- hydroxyvitamin D ≤ 20 ng/mL) là phổ biến ở Hoa Kỳ, đặc biệt là ở những người thuộc sắc tộc Tây Ban Nha và chủng tộc Da đen. Các nhóm này cũng chiếm đa số trong các trường hợp mắc COVID-19 ở Hoa Kỳ. [19] Thiếu vitamin D cũng phổ biến hơn ở bệnh nhân lớn tuổi và bệnh nhân béo phì và tăng huyết áp; những yếu tố này có liên quan đến kết quả tồi tệ hơn ở bệnh nhân COVID-19. Trong các nghiên cứu quan sát, nồng độ vitamin D thấp có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc bệnh viêm phổi cộng đồng mắc phải ở người lớn tuổi 3 và trẻ em.[21]

Bổ sung vitamin D có thể làm tăng mức độ tế bào điều hòa T ở những người khỏe mạnh và bệnh nhân mắc bệnh tự miễn dịch; bổ sung vitamin D cũng có thể làm tăng hoạt động của tế bào điều hòa T.[22] Trong một phân tích tổng hợp các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, bổ sung vitamin D được chứng minh là có tác dụng bảo vệ chống lại nhiễm trùng đường hô hấp cấp tính.[23] Tuy nhiên, trong hai thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên mù đôi, đối chứng với giả dược, sử dụng vitamin D liều cao cho những bệnh nhân bị bệnh nặng do thiếu vitamin D (nhưng không bị COVID-19) không làm giảm thời gian nằm viện hoặc tỷ lệ tử vong khi so sánh với giả dược.[24,25] Hàm lượng vitamin D cao có thể gây tăng calci huyết và canxi hóa thận.[26]

Cơ sở lý luận của việc sử dụng vitamin D chủ yếu dựa trên tác dụng điều hòa miễn dịch có khả năng bảo vệ chống lại nhiễm trùng do COVID-19 hoặc làm giảm mức độ nghiêm trọng của bệnh tật. Các nghiên cứu quan sát đang thực hiện đang đánh giá vai trò của vitamin D trong việc ngăn ngừa và điều trị COVID-19. Một số thử nghiệm điều tra về việc sử dụng vitamin D ở những người bị COVID-19 đang được lên kế hoạch hoặc đã thu thập những người tham gia. Những thử nghiệm này sẽ sử dụng vitamin D một mình hoặc kết hợp với các chất khác cho những người tham gia có và không bị thiếu vitamin D. Thông tin mới nhất về các thử nghiệm lâm sàng này có thể được tìm thấy trên ClinicalTrials.gov.

Dữ liệu lâm sàng

Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên về vitamin D so với giả dược ở bệnh nhân bị COVID-19 từ trung bình đến nặng

• Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi, có đối chứng với giả dược được tiến hành tại hai địa điểm ở Brazil, 240 bệnh nhân nhập viện với COVID-19 từ trung bình đến nặng được nhận một liều duy nhất 200.000 đơn vị quốc tế của vitamin D3 hoặc giả dược.10 Bệnh nhân COVID-19 trung bình đến nặng được xác định dương tính với xét nghiệm phản ứng chuỗi polymerase SARS-CoV-2 (hoặc phát hiện chụp cắt lớp vi tính tương thích) và nhịp thở > 24 nhịp thở/phút, độ bão hòa oxy < 93% với thở khí trong phòng hoặc các yếu tố nguy cơ gây biến chứng. Kết quả chính trong nghiên cứu này là thời gian nằm viện. Thời gian lưu trú trung bình không khác biệt đáng kể giữa nhóm vitamin D3 (7,0 ngày [IQR 4,0–10,0 ngày]) và nhóm giả dược (7,0 ngày [IQR 5,0–13,0 ngày]; P = 0,59, kiểm tra xếp hạng log). Không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm về tỷ lệ phần trăm bệnh nhân được đưa vào phòng chăm sóc đặc biệt, những người phải thở máy hoặc tử vong khi nhập viện.
• Cần lưu ý rằng nghiên cứu này có quy mô mẫu nhỏ và thu nhận những người tham gia với nhiều loại bệnh đi kèm và các loại thuốc dùng đồng thời. Khoảng thời gian từ khi khởi phát triệu chứng đến khi phân nhóm ngẫu nhiên là tương đối dài, bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên trung bình là 10,3 ngày sau khi khởi phát triệu chứng. Trong nghiên cứu này, một liều cao vitamin D3 duy nhất không làm giảm đáng kể thời gian nằm viện của bệnh nhân nhập viện điều trị COVID-19.

Kẽm

Cập nhật lần cuối: ngày 21 tháng 4 năm 2021.

Khuyến nghị

Không có đủ bằng chứng để Ban Hướng dẫn Điều trị COVID-19 (Ban Hội thẩm) khuyến nghị sử dụng hoặc không sử dụng kẽm để điều trị COVID-19.

Ban Hội thẩm khuyến cáo không nên sử dụng bổ sung kẽm vượt quá mức cho phép trong chế độ ăn uống để ngăn ngừa COVID-19, ngoại trừ trong một thử nghiệm lâm sàng (BIII).

Cơ sở lý luận

Nồng độ kẽm trong tế bào tăng lên làm giảm hiệu quả sự nhân lên RNA ở một số loại virus.[28] Kẽm đã được chứng minh là tăng cường độc tính tế bào và gây ra quá trình chết theo chương trình khi được sử dụng trong ống nghiệm với một ionophore kẽm (ví dụ, chloroquine). Chloroquine cũng đã được chứng minh là tăng cường sự hấp thu kẽm trong tế bào trong ống nghiệm.[29] Mối quan hệ giữa kẽm và COVID-19, bao gồm cả việc thiếu kẽm ảnh hưởng đến mức độ nghiêm trọng của COVID-19 và liệu bổ sung kẽm có thể cải thiện kết quả lâm sàng hay không, hiện đang được điều tra.[30] Mức độ kẽm rất khó đo lường chính xác, vì kẽm được phân phối như một thành phần của các protein và acid nucleic khác nhau.[31]

Một số thử nghiệm lâm sàng hiện đang nghiên cứu việc sử dụng bổ sung kẽm đơn lẻ hoặc kết hợp với hydroxychloroquine để phòng ngừa và điều trị COVID-19 (xem ClinicalTrials.gov để biết thêm thông tin về các nghiên cứu đang diễn ra). Chế độ ăn uống được khuyến nghị bổ sung nguyên tố kẽm là 11 mg mỗi ngày cho nam giới và 8 mg cho phụ nữ chưa mang thai.[32] Liều lượng sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng đã đăng ký cho bệnh nhân COVID-19 khác nhau giữa các nghiên cứu, với liều lượng kẽm sulfat tối đa là 220 mg (50 mg kẽm nguyên tố) hai lần mỗi ngày. Tuy nhiên, hiện không có đủ bằng chứng để khuyến cáo sử dụng hoặc chống lại việc sử dụng kẽm để điều trị COVID-19.

Bổ sung kẽm trong thời gian dài có thể gây ra tình trạng rối loạn huyết học có thể hồi phục (chẳng hạn thiếu máu, giảm bạch cầu) và các biểu hiện thần kinh không có khả năng hồi phục (ví dụ, bệnh lý tủy, dị cảm, mất điều hòa, co cứng).[33,34] Việc sử dụng bổ sung kẽm trong thời gian ngắn như 10 tháng có kết hợp với tình trạng thiếu nguyên tố đồng. [31] Ngoài ra, kẽm uống có thể làm giảm sự hấp thu của các thuốc liên kết với các cation đa hóa trị. [32] Bởi vì kẽm không được chứng minh là có lợi ích lâm sàng và có thể có hại, Ban hội thẩm khuyến cáo không nên bổ sung kẽm trên mức cho phép ở chế độ ăn uống được khuyến nghị để ngăn ngừa COVID-19, ngoại trừ trong một thử nghiệm lâm sàng (BIII).

Dữ liệu lâm sàng

Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên về Kẽm kết hợp với hydroxychloroquine so với hydroxychloroquine sử dụng đơn thuần ở bệnh nhân nhập viện do COVID-19:

• Trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên được thực hiện tại ba trung tâm y tế hàn lâm ở Ai Cập, 191 bệnh nhân bị nhiễm SARS-CoV-2 đã được phòng thí nghiệm xác nhận ngẫu nhiên để nhận Kẽm 220 mg hai lần mỗi ngày kết hợp với hydroxychloroquine hoặc hydroxychloroquine đơn thuần trong liệu trình 5 ngày. Tiêu chí chính là hồi phục trong vòng 28 ngày, cần thở máy và tử vong. Cả hai nhóm đều phù hợp với độ tuổi và giới tính.[35]

Kết quả:

• Không có sự khác biệt đáng kể giữa hai nhóm về tỷ lệ bệnh nhân hồi phục trong vòng 28 ngày (79,2% ở nhóm hydroxychloroquine kết hợp Kẽm so với 77,9% ở nhóm chỉ dùng hydroxychloroquine; P = 0,969), nhu cầu thở máy (P = 0,537), hoặc tử vong chung (P = 0,986).
• Yếu tố nguy cơ tử vong duy nhất là tuổi và nhu cầu thở máy.

Hạn chế:

• Nghiên cứu này có cỡ mẫu tương đối nhỏ.

Diễn giải:

• Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có quy mô vừa phải không tìm thấy lợi ích lâm sàng cho việc kết hợp kẽm và hydroxychloroquine.

Nhãn mở, thử nghiệm ngẫu nhiên giữa kẽm so với acid ascorbic so với kẽm kết hợp với acid ascorbic so với chăm sóc tiêu chuẩn ở bệnh nhân COVID-19 ngoại trú

Trong một thử nghiệm lâm sàng nhãn mở được tiến hành tại hai địa điểm ở Hoa Kỳ, bệnh nhân ngoại trú bị nhiễm SARS-CoV-2 đã được phòng thí nghiệm xác nhận, được ngẫu nhiên nhận một trong 10 ngày kẽm gluconate 50 mg, acid ascorbic 8.000 mg, cả hai loại, hoặc chăm sóc tiêu chuẩn. Tiêu chí chính là số ngày cần thiết để giảm 50% điểm số mức độ nghiêm trọng của triệu chứng của bệnh nhân. Nghiên cứu đã bị Ban giám sát hoạt động và an toàn ngừng sớm do vô ích sau khi 40% trong số 520 người đăng ký tham gia theo kế hoạch (n = 214).[36]

Kết quả:

• Những người tham gia được chăm sóc tiêu chuẩn đã giảm được 50% điểm số mức độ nghiêm trọng của triệu chứng ở mức trung bình là 6,7 ngày (4,4 ngày SD) so với 5,5 ngày (3,7 ngày) đối với nhóm acid ascorbic, 5,9 ngày (4,9 ngày SD) đối với nhóm kẽm gluconate, và 5,5 ngày (SD 3,4 ngày) đối với nhóm sử dụng cả hai loại (P tổng thể = 0,45).
• Các tác dụng ngoài ý muốn nghiêm trọng xảy ra thường xuyên hơn ở những bệnh nhân được bổ sung so với những người không dùng; 39,5% bệnh nhân ở nhóm sử dụng acid ascorbic, 18,5% ở nhóm kẽm gluconat và 32,1% ở nhóm sử dụng cả hai loại đều gặp phải các tác dụng phụ nghiêm trọng so với 0% bệnh nhân trong nhóm chăm sóc tiêu chuẩn (P tổng thể < 0,001). Các tác dụng ngoài ý muốn phổ biến nhất trong nghiên cứu này là các biến chứng về đường tiêu hóa.

Hạn chế:

• Nghiên cứu có cỡ mẫu nhỏ.
• Không có kiểm soát giả dược.

Diễn giải:

• Ở bệnh nhân COVID-19 ngoại trú, điều trị bằng kẽm gluconat liều cao, acid ascorbic hoặc kết hợp hai chất bổ sung không làm giảm đáng kể số ngày cần thiết để giảm 50% điểm số mức độ nghiêm trọng của triệu chứng so với tiêu chuẩn chăm sóc.

Nghiên cứu quan sát về bổ sung kẽm ở bệnh nhân nhập viện

Một nghiên cứu hồi cứu thu nhận 242 bệnh nhân nhiễm SARS-CoV-2 được xác nhận bằng phản ứng chuỗi polymerase đã được nhận vào Trung tâm Y tế Đại học Hoboken. 196 bệnh nhân (81,0%) nhận được tổng liều kẽm sulfat hàng ngày là 440 mg (100 mg kẽm nguyên tố); trong số đó, 191 bệnh nhân (97%) cũng được dùng hydroxychloroquine. Trong số 46 bệnh nhân không nhận được kẽm, 32 bệnh nhân (70%) được dùng hydroxychloroquine. Kết quả chính là số ngày kể từ khi nhập viện đến khi tử vong khi nhập viện, và phân tích chính khám phá mối liên hệ nhân quả giữa liệu pháp kẽm và khả năng sống sót.[37]

Kết quả:

• Không có sự khác biệt đáng kể về các đặc điểm cơ bản giữa các nhóm. Ở nhóm kẽm, 73 bệnh nhân (37,2%) tử vong so với 21 bệnh nhân (45,7%) ở nhóm chứng. Trong phân tích sơ cấp, sử dụng trọng số xác suất nghịch đảo (IPW), ước tính hiệu quả của liệu pháp kẽm là sống thêm 0,84 ngày (CI 95%, -1,51 ngày đến 3,20 ngày; P = 0,48).
• Trong phân tích hồi quy Cox đa biến với IPW, việc sử dụng kẽm sulfat không liên quan đáng kể đến sự thay đổi nguy cơ tử vong khi nhập viện (aHR 0,66; CI 95%, 0,41–1,07; P = 0,09).
• Tuổi lớn hơn, giới tính nam và COVID-19 nặng hoặc nguy kịch có liên quan đáng kể đến việc tăng nguy cơ tử vong khi nhập viện.

Hạn chế:

• Đây là một nghiên cứu hồi cứu; bệnh nhân không được phân nhóm ngẫu nhiên để được bổ sung kẽm hoặc không được bổ sung kẽm.

Diễn giải:

• Nghiên cứu hồi cứu đơn trung tâm này không tìm thấy lợi ích trong cải thiện tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân được bổ sung kẽm.

Nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu, đa trung tâm so sánh những bệnh nhân nhập viện đã nhận được kẽm kết hợp với hydroxychloroquine với những người không nhận

Nghiên cứu này chưa được Ban Hội thẩm thông qua.

Nghiên cứu thuần tập hồi cứu đa trung tâm này về những người lớn nhập viện bị nhiễm SARS-CoV-2 được nhập viện tại 4 bệnh viện ở Thành phố New York trong khoảng thời gian từ ngày 10 tháng 3 đến ngày 20 tháng 5 năm 2020, so sánh những bệnh nhân được điều trị bằng kẽm và hydroxychloroquine với những người được điều trị không bao gồm sự kết hợp này.[38]

Kết quả:

• Hồ sơ của 3.473 bệnh nhân đã được xem xét.
• Tuổi trung bình của bệnh nhân là 64 tuổi; 1.947 bệnh nhân (56%) là nam và 522 bệnh nhân (15%) được thở máy.
• Những bệnh nhân đã dùng chất ức chế interleukin-6 hoặc remdesivir bị loại khỏi phân tích.
• Tổng cộng 1.006 bệnh nhân (29%) được bổ sung kẽm cùng với hydroxychloroquine, và 2.467 bệnh nhân (71%) nhận được hydroxychloroquine không có kẽm.
• Trong quá trình nghiên cứu, 545 bệnh nhân (16%) tử vong. Trong các phân tích đơn biến, tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân được dùng kẽm kết hợp hydroxychloroquine thấp hơn đáng kể so với những người không dùng (12% so với 17%; P < 0,001). Tương tự, tỷ lệ ra viện cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân được dùng kẽm kết hợp hydroxychloroquine so với những người không dùng (72% so với 67%; P < 0,001).
• Trong phân tích hồi quy Cox đã điều chỉnh các yếu tố gây nhiễu, điều trị bằng kẽm kết hợp hydroxychloroquine có liên quan đến việc giảm đáng kể nguy cơ tử vong khi nhập viện (aHR 0,76; CI 95%, 0,60–0,96; P = 0,023). Điều trị bằng kẽm đơn thuần (n = 1,097) không ảnh hưởng đến tỷ lệ tử vong (aHR 1,14; CI 95%, 0,89–1,44; P = 0,296), và điều trị bằng hydroxychloroquine đơn thuần (n = 2,299) dường như có hại (aHR 1,60; 95% CI, 1,22–2,11; P = 0,001).
• Không có tương tác đáng kể giữa kẽm kết hợp hydroxychloroquine và các thuốc đặc trị SARS-COV-2 khác.

Hạn chế:

• Đây là một đánh giá hồi cứu; bệnh nhân không được phân ngẫu nhiên để nhận kẽm kết hợp hydroxychloroquine hoặc nhận các phương pháp điều trị khác.
• Các tác giả không có dữ liệu về việc bệnh nhân có dùng kẽm và/hoặc hydroxychloroquine trước khi nhập viện nghiên cứu hay không.
• Các nhóm không cân đối; những người nhận kẽm kết hợp hydroxychloroquine có nhiều khả năng là nam giới, Da đen, hoặc có chỉ số khối cơ thể cao hơn và mắc bệnh tiểu đường. Những bệnh nhân được điều trị bằng kẽm và hydroxychloroquine cũng được điều trị thường xuyên hơn bằng corticosteroid và azithromycin và ít thường xuyên hơn với lopinavir/ritonavir so với những người không được kết hợp thuốc này.

Diễn giải:

• Trong các phiên bản trước, việc sử dụng kẽm kết hợp hydroxychloroquine có liên quan đến việc giảm tỷ lệ tử vong cho bệnh nhân nhập viện, nhưng cả kẽm và hydroxychloroquine đều không làm giảm tỷ lệ tử vong khi sử dụng đơn lẻ. Điều trị bằng hydroxychloroquine đơn lẻ dường như có hại.

Thông tin tham khảo

1. Wei XB, Wang ZH, Liao XL, et al. Efficacy of vitamin C in patients with sepsis: an updated meta-analysis. Eur J Pharmacol. 2020;868:172889. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31870831.

2. Fisher BJ, Seropian IM, Kraskauskas D, et al. Ascorbic acid attenuates lipopolysaccharide-induced acute lung injury. Crit Care Med. 2011;39(6):1454- 1460. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21358394.

3. Thomas S, Patel D, Bittel B, et al. Effect of high-dose zinc and ascorbic acid supplementation vs usual care on symptom length and reduction among ambulatory patients with SARS-CoV-2 infection: the COVID A to Zrandomized clinical trial. JAMA Netw Open. 2021;4(2):e210369. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33576820.

4. Zhang J, Rao X, Li Y, et al. Pilot trial of high-dose vitamin C in critically ill COVID-19 patients. Ann Intensive Care. 2021;11(1):5. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33420963.

5. Fowler AA, 3rd, Syed AA, Knowlson S, et al. Phase I safety trial of intravenous ascorbic acid in patients withsevere sepsis. J Transl Med. 2014;12:32. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24484547.

6. Fowler AA, 3rd, Truwit JD, Hite RD, et al. Effect of vitamin C infusion on organ failure and biomarkers of inflammation and vascular injury in patients with sepsis and severe acute respiratory failure: the CITRIS-ALIrandomized clinical trial. JAMA. 2019;322(13):1261-1270. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31573637.

7. Fowler AA, 3rd, Fisher BJ, Kashiouris MG. Vitamin C for sepsis and acute respiratory failure-reply. JAMA. 2020;323(8):792-793. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32096845.

8. Marik PE, Khangoora V, Rivera R, Hooper MH, Catravas J. Hydrocortisone, vitamin C, and thiamine for the treatment of severe sepsis and septic shock: a retrospective before-after study. Chest. 2017;151(6):1229-1238. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27940189.

9. Kim WY, Jo EJ, Eom JS, et al. Combined vitamin C, hydrocortisone, and thiamine therapy for patients with severe pneumonia who were admitted to the intensive care unit: propensity score-based analysis of a before-after cohort study. J Crit Care. 2018;47:211-218. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30029205.

10. Fujii T, Luethi N, Young PJ, et al. Effect of vitamin C, hydrocortisone, and thiamine vs hydrocortisone alone on time alive and free of vasopressor support among patients with septic shock: the VITAMINS randomized clinical trial. JAMA. 2020. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31950979.

11. Chang P, Liao Y, Guan J, et al. Combined treatment with hydrocortisone, vitamin C, and thiamine for sepsis and septic shock: a randomized controlled trial. Chest. 2020;158(1):174-182. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32243943.

12. Iglesias J, Vassallo AV, Patel VV, Sullivan JB, Cavanaugh J, Elbaga Y. Outcomes of metabolic resuscitation using ascorbic acid, thiamine, and glucocorticoids in the early treatment of sepsis: the ORANGES trial. Chest. 2020;158(1):164-173. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32194058.

13. Hwang SY, Ryoo SM, Park JE, et al. Combination therapy of vitamin C and thiamine for septic shock: a multi-centre, double-blinded randomized, controlled study. Intensive Care Med. 2020;46(11):2015-2025. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32780166.

14. Moskowitz A, Huang DT, Hou PC, et al. Effect of ascorbic acid, corticosteroids, and thiamine on organ injuryin septic shock: the ACTS randomized clinical trial. JAMA. 2020;324(7):642-650. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32809003.

15. Sevransky JE, Rothman RE, Hager DN, et al. Effect of vitamin C, thiamine, and hydrocortisone on ventilator- and vasopressor-free days in patients with sepsis: the VICTAS randomized clinical trial. JAMA.2021;325(8):742-750. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33620405.

16. Hager DN, Martin GS, Sevransky JE, Hooper MH. Glucometry when using vitamin C in sepsis: a note of caution. Chest. 2018;154(1):228-229. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30044741.

17. Food and Drug Administration. Blood glucose monitoring devices. 2019. Available at: https://www.fda.gov/medical-devices/in-vitro-diagnostics/blood- glucose-monitoring-devices. Accessed March26, 2021.

18. Aranow C. Vitamin D and the immune system. J Investig Med. 2011;59(6):881- 886. Available at:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21527855.

19. Forrest KY,Stuhldreher WL. Prevalence and correlates of vitamin D deficiency in US adults. Nutr Res.2011;31(1):48-54. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21310306.

20. Lu D, Zhang J, Ma C, et al. Link between community-acquired pneumonia and vitamin D levels in older patients. Z Gerontol Geriatr. 2018;51(4):435-439. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28477055.

21. Science M, Maguire JL, Russell ML, Smieja M, Walter SD, Loeb M. Low serum 25-hydroxyvitamin D leveland risk of upper respiratory tract infection in children and adolescents. Clin Infect Dis. 2013;57(3):392-397. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23677871.

22. Fisher SA, Rahimzadeh M, Brierley C, et al. The role of vitamin D in increasing circulating T regulatory cellnumbers and modulating T regulatory cell phenotypes in patients with inflammatory disease or in healthy volunteers: a systematic review. PLoS One. 2019;14(9):e0222313. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31550254.

23. Martineau AR, Jolliffe DA, Hooper RL, et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of individual participant data. BMJ. 2017;356:i6583. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28202713.

24. Amrein K, Schnedl C, Holl A, et al. Effect of high-dose vitamin D3 on hospital length of stay in critically ill patients with vitamin D deficiency: the VITdAL- ICU randomized clinical trial. JAMA. 2014;312(15):1520- 1530. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25268295.

25. National Heart L, Blood Institute PCTN, Ginde AA, et al. Early high-dose vitamin D3 for critically ill, vitaminD-deficient patients. N Engl J Med. 2019;381(26):2529-2540. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31826336.

26. Institue of Medicine. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. The National Academies Press;2011. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK56070/

27. Murai IH, Fernandes AL,Sales LP. Effect of a single high dose of vitamin D3 on hospital length of stay in patients with moderate to severe COVID-19: a randomized clinical trial. 2021; Published online ahead of print. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33595634/

28. te Velthuis AJ, van den Worm SH, Sims AC, Baric RS, Snijder EJ,van Hemert MJ. Zn(2+) inhibits coronavirusand arterivirus RNA polymerase activity in vitro and zinc ionophores block the replication of these viruses in cell culture. PLoS Pathog. 2010;6(11):e1001176. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21079686.

29. Xue J, Moyer A, Peng B, Wu J, Hannafon BN,Ding WQ. Chloroquine is a zinc ionophore. PLoS One.2014;9(10):e109180. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25271834.

30. Calder PC, Carr AC, Gombart AF,Eggersdorfer M. Optimal nutritional status for a well-functioning immunesystem is an important factor to protect against viral infections. Nutrients. 2020;12(4). Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32340216.

31. Hambridge K. The management of lipohypertrophy in diabetes care. Br J Nurs. 2007;16(9):520-524. Availableat: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17551441.

32. National Institutes of Health. Office of Dietary Supplements. Zinc fact sheet for health professionals. 2020.Available at: https://ods.od.nih.gov/factsheets/Zinc- HealthProfessional/.

33. Myint ZW, Oo TH, Thein KZ, Tun AM,Saeed H. Copper deficiency anemia: review article. Ann Hematol.2018;97(9):1527-1534. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29959467.

34. Kumar N. Copper deficiency myelopathy (human swayback). Mayo Clin Proc. 2006;81(10):1371-1384.Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17036563.

35. Abd-Elsalam S, Soliman S, Esmail ES, et al. Do zinc supplements enhance the clinical efficacy of hydroxychloroquine?: a randomized, multicenter trial. Biol Trace Elem Res. 2020;Published online ahead ofprint. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33247380.

36. Thomas S, Patel D,Bittel B. Effect of high-dose zinc and ascorbic acid supplementation vs usual care on symptom length and reduction among ambulatory patients with SARS-CoV-2 Infection: the COVID a to zrandomized clinical trial. JAMA Netw Open. 2021;4(2):e210369. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33576820/.

37. Yao JS, Paguio JA, Dee EC, et al. The minimal effect of zinc on the survival of hospitalized patients withSARS-COV-2: an observational study. Chest. 2021;159(1):108-111. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32710890.

38. Frontera JA, Rahimian JO, Yaghi S, et al. Treatment with zinc is associated with reduced in-hospital mortalityamong COVID-19 patients: a multi-center cohort study. Res Sq. 2020;Preprint. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33140042.