Lưu ý khi sử dụng thuốc trên bệnh nhân xơ gan

Biên soạn: Dược sĩ Nguyễn Thị Thu Hằng, Đơn vị Dược lâm sàng, Khoa Dược, Bệnh viện Phổi Trung Ương.
Nguồn: Bản tin thông tin thuốc của Bệnh viện Phổi Trung Ương.

Xơ gan là hệ quả của các tổn thương mạn tính tại gan gây ra xơ hóa không thể phục hồi. Vì gan là nơi chuyển hóa thuốc chủ yếu nên các đặc điểm dược động học của thuốc có thể bị thay đổi ở bệnh nhân xơ gan. Khoảng 30% bệnh nhân xơ gan gặp phản ứng có hại của thuốc. Trong khi mức độ nghiêm trọng của bệnh gan có thể xác định dựa trên hệ thống tính điểm Child-Pugh nhưng không có xét nghiệm nào có thể xác định được liều lượng thuốc cần hiệu chỉnh ở bệnh nhân xơ gan. Hơn nữa, không có hướng dẫn dựa trên bằng chứng nào về việc sử dụng thuốc ở bệnh nhân xơ gan.

Thuốc điều trị bệnh tăng huyết áp

Khi bệnh nhân tăng huyết áp bị xơ gan mất bù phát triển thành cổ trướng, huyết áp của họ có thể giảm dần theo thời gian. Vì lý do này, những bệnh nhân này nên được theo dõi chặt chẽ.

Nhóm thuốc	Khuyến nghị
Thuốc ức chế men chuyển (ACEI)	Thuốc ức chế men chuyển (ACEI) và thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARB) nên tránh ở những người bị xơ gan mất bù vì nguy cơ suy thận. ACEI và ARB có thể được sử dụng cho bệnh nhân xơ gan còn bù; tuy nhiên, huyết áp nên được theo dõi thường xuyên [2].
Thuốc chẹn thụ thể angioten (ARB)
Thuốc lợi tiểu	Liệu pháp lợi tiểu với spironolactone thường là lựa chọn hàng đầu cho bệnh nhân xơ gan và phù nề. Nếu đáp ứng không đầy đủ với spironolactone, thì có thể thêm furosemide hoặc thuốc lợi tiểu thiazide vào phác đồ [2] nhưng cần theo dõi sát nguy cơ gây hôn mê gan do lợi tiểu nhanh [7].
Thuốc chẹn kênh canxi	Thuốc chẹn kênh canxi (CCB) có thể được sử dụng, tuy nhiên, cần thận trọng để tránh sử dụng các CCB, chẳng hạn như verapamil, mà không điều chỉnh liều lượng. CCB nên được sử dụng ở liều thấp nhất có thể vì chúng được đào thải chủ yếu qua gan. Sự thanh thải ở gan giảm khi dùng nhiều thuốc hạ huyết áp có thể dẫn đến nồng độ thuốc ở mức quá liều điều trị [2].
Thuốc chẹn thụ thể beta không chọn lọc	Các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đã chứng minh hiệu quả của các thuốc chẹn thụ thể beta không chọn lọc NSBBs (propranolol, nadolol, timolol, carvedilol) trong việc ngăn ngừa xuất huyết lần đầu và tái chảy máu do giãn tĩnh mạch thực quản ở bệnh nhân xơ gan. Bằng chứng gần đây chỉ ra rằng NSBBs có thể ngăn chặn tình trạng mất bù của gan ở những bệnh nhân xơ gan còn bù. Khuyến cáo không nên sử dụng NSBB với liều cố định. Thay vào đó, liều lượng nên được hiệu chỉnh theo từng cá thể dựa trên đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân [4].

Thuốc điều trị tiểu đường

Nhóm thuốc	Khuyến nghị
Insulin	Insulin được coi là thuốc an toàn và hiệu quả nhất ở những bệnh nhân xơ gan bất kể tiến triển hay mức độ nghiêm trọng của bệnh [2,5].
Nhóm biguanid	Metformin được coi là liệu pháp đầu tay ở bệnh nhân tiểu đường type 2. Trước đây, xơ gan có nguy cơ nhiễm acid lactic cao được coi là chống chỉ định. Tuy nhiên, một nghiên cứu thuần tập lớn cho thấy việc tiếp tục sử dụng metformin sau khi được chẩn đoán xơ gan đã cải thiện đáng kể tỷ lệ sống sót trong tất cả các giai đoạn của xơ gan, chứng tỏ metformin an toàn và được dung nạp tốt ở những bệnh nhân bị bệnh gan mất bù. Đặc biệt, metformin có tác dụng bảo vệ ở bệnh nhân xơ gan liên quan đến NASH – viêm gan nhiễm mỡ không do rượu. Tuy nhiên, metformin không nên chỉ định cho bệnh nhân xơ gan Child-Pugh C và suy thận nặng có nguy cơ nhiễm toan lactic [5]
Nhóm sulfonylurea	Nên thận trọng khi dùng sulfonylurea cho bệnh nhân xơ gan. Sự kết hợp giữa giảm chuyển hóa ở gan và giảm liên kết protein với albumin do giảm albumin huyết làm tăng nguy cơ hạ đường huyết liên quan đến việc sử dụng các thuốc này. Nếu dùng cho bệnh nhân này, thì nên dùng sulfonylurea có thời gian bán hủy ngắn, như glipizide hoặc glyburide và nên bắt đầu dùng liều thấp. Tránh dùng sulfonylurea ở những bệnh nhân Child-Pugh C [2,5].
Dẫn xuất thiozolidine	Các dẫn xuất thiozolidine giúp cải thiện tình trạng kháng insulin thông qua hoạt hóa PPARγ. Troglitazone và rosiglitadine đã bị ngừng sử dụng do các vấn đề nghiêm trọng như tổn thương gan và suy tim. Mặc dù hiệu quả của pioglitazone đã được xác định đối với bệnh viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH), hiệu quả và độ an toàn đối với xơ gan liên quan đến NASH vẫn chưa được xác định. Tránh dùng pioglitazone ở những bệnh nhân có men gan > 3 lần mức ULN, bệnh nhân xơ gan Child-pugh B và C vì thuốc có thể gây phù. Pioglitazone có thể được sử dụng một cách thận trọng trên bệnh nhân Child-Pugh A [5].
Thuốc liên quan tới Incretin	Không có dữ liệu quy mô lớn về chất ức chế DPP4 ở bệnh nhân xơ gan và tiểu đường, vì vậy cần thận trọng khi sử dụng thuốc trên bệnh nhân xơ gan. Điều này cũng đúng dựa trên thực tế là thuốc có tác dụng ức chế biến cố tim mạch kém và nguy cơ phát triển bệnh viêm ruột. Các chất chủ vận thụ thể peptide-1 (GLP-1) giống glucagon không được chuyển hóa chủ yếu qua gan, và có ít bằng chứng cho thấy nồng độ của các chất này bị thay đổi đáng kể ở bệnh nhân xơ gan. Do đó, chất chủ vận GLP-1 có thể được sử dụng mà không cần điều chỉnh liều lượng ở bệnh nhân xơ gan còn bù hoặc Child-Pugh A. Thận trọng khi sử dụng thuốc ở bệnh nhân Child-Pugh B, tránh dùng trên bệnh nhân Child-Pugh C do khan hiếm bằng chứng hỗ trợ việc sử dụng ở những bệnh nhân này [5].
Thuốc ức chế vận chuyển liên kết natri-glucose-2	Thông tin sản phẩm khuyến cáo không cần thiết phải thay đổi liều lượng trong trường hợp suy gan nhẹ đến trung bình; tuy nhiên, nên khởi đầu với liều thấp khi sử dụng thuốc [2].

Thuốc điều trị trào ngược

Nhóm thuốc	Khuyến nghị
Thuốc ức chế bơm proton (PPI)	Vì đặc tính dược động học của các PPI khác nhau, nên các thuốc ít bị ảnh hưởng bởi xơ gan được ưu tiên hơn. Trong số các PPI, esomeprazole được ưa chuộng ở bệnh nhân xơ gan vì nó cho thấy hiệu lực ức chế kém hơn so với lansoprazole, rabeprazole, pantoprazole và omeprazole [2].
Thuốc đối kháng thụ thể histamine-2	Famotidine là thuốc được ưu tiên sử dụng vì không cần điều chỉnh liều trong hình thành xơ gan, vì nó trải qua quá trình chuyển hóa lần đầu tối thiểu. Tránh dùng cimetidin do làm tăng nguy cơ bệnh não gan [2].

Thuốc giảm đau

Lựa chọn thuốc giảm đau phù hợp trên bệnh nhân xơ gan cần dựa trên dược động học và tác dụng phụ của thuốc được trình bày trong Bảng dưới đây [6].

Nhóm thuốc/hoạt chất	Thay đổi về đáp ứng và dược động học			Khuyến nghị
Thuốc giảm đau không thuộc nhóm opioid
Acetaminophen		– Giảm dự trữ glutathion trong mô để ngăn chặn sự hình thành chất chuyển hóa độc tính của acetaminophen ở bệnh nhân xơ gan, do đó cần giảm ngưỡng liều của acetaminophen khi sử dụng hằng ngày nhằm đảm bảo an toàn. – Thời gian bán thải của acetaminophen có thể kéo dài gấp 2 lần so với người khỏe mạnh.	– Acetaminophen dung nạp tốt đối với bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tiến triển hoặc xơ gan, không uống rượu, tổng liều hằng ngày không quá 2g/ngày. – Nếu sử dụng thuốc trong thời gian ngắn hoặc một lần, có thể cân nhắc tổng liều tối đa của acetaminophen lên đến 4g/ngày trên bệnh nhân có nguy cơ thấp, không uống rượu và xơ gan còn bù giai đoạn sớm. – Cảnh báo bệnh nhân khi sử dụng thuốc giảm đau kết hợp có thành phần acetaminophen (ví dụ tramadol-acetaminophen) và thuốc không kê đơn (OTC). – Tránh sử dụng đối với bệnh nhân xơ gan và nghiện rượu, suy dinh dưỡng, đang sử dụng nhiều thuốc chuyển hóa tại gan hoặc những thuốc sử dụng đồng thời là thuốc cảm ứng enzyme gan.
Thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs) bao gồm aspirin		– Đã ghi nhận trường hợp tăng nguy cơ chảy máu dạ dày, xuất huyết giãn tĩnh mạch, suy giảm chức nặng thận, tiến triển cổ trướng kháng trị lợi tiểu khi sử dụng NSAIDs trên bệnh nhân xơ gan kèm tăng áp xuất tĩnh mạch cửa. – Hầu hết NSAIDs chuyển hóa qua CYP và gắn kết cao với albumin huyết thanh, do đó làm tăng sinh khả dụng và độc tính của thuốc trên bệnh nhân xơ gan.	– Nên tránh sử dụng NSAIDs và aspirin trên bệnh nhân xơ gan. – Có thể sử dụng các NSAIDs tại chỗ.
Thuốc ức chế chọn lọc COX-2		Chưa đủ dữ liệu để xác định độ an toàn của thuốc ức chế chọn lọc COX-2 trên bệnh nhân xơ gan.	– Khuyến cáo không nên sử dụng thuốc chọn lọc COX-2 trên bệnh nhân xơ gan, trong khi chờ đợi những dữ liệu an toàn. – Nếu sử dụng, thông tin sản phẩm celecoxib khuyến cáo giảm 50% liều cho xơ gan Child-Pugh B.
Thuốc giảm đau nhóm opioid
Fentanyl	– Chuyển hóa bởi CYP3A4 thành dạng chất chuyển hóa mất hoạt tính (không độc tính). – Có thể gây tích lũy thuốc trong trường hợp lặp lại liều hoặc sử dụng đường tiêm truyền liên tục do thuốc gắn kết protein và trong mô.			– Không cần chỉnh liều nếu dùng liều duy nhất. – Đối với liều lặp lại, giảm liều 25 đến 50% liều. – Giảm 1/2 liều nếu dùng miếng dán qua da.
Meperidin (pethidin), codein	– Sinh khả dụng đường uống thay đổi và tăng nguy cơ tích lũy chất chuyển hóa trung gian hoặc chất chuyển hóa có độc tính. – Không dự đoán được hiệu quả của thuốc giảm đau và tăng nguy cơ độc tính ở bệnh nhân xơ gan.			Tránh sử dụng
Morphin	– Sinh khả dụng đường uống trên bệnh nhân xơ gan tăng lên so với người khỏe mạnh. Có sự thay đổi về sinh khả dụng trên từng cá thể. – Thời gian bán thải có thể tăng lên gấp 2 lần. – Tác dụng phụ do tích lũy chất chuyển hóa (ví dụ như ức chế hô hấp, dung nạp thuốc giảm đau, độc thần kinh) có thể xảy ra ở bệnh nhân xơ gan và suy thận.			– Giảm liều và tần suất sử dụng khoảng 50% – Chỉnh liều từ từ để tránh tích lũy thuốc ở dạng hoạt tính. – Tránh sử dụng trên bệnh nhân xơ gan hoặc suy thận.
Tramadol	– Chuyển hóa qua gan để thành dạng hoạt tính bởi CYP3A4, CYP2D6 và liên hợp với acid glucuronic. – Không dự đoán được thời điểm khởi phát tác dụng, hiệu quả giảm đau và nguy cơ tích lũy trên bệnh nhân xơ gan. – Có thể tương tác với thuốc chủ vận serotonin, thuốc chống trầm cảm.			– Tránh sử dụng trên bệnh nhân xơ gan mất bù. – Tránh sử dụng trên bệnh nhân có nguy cơ co giật. – Thận trọng khi sử dụng trên bệnh nhân đang sử dụng các thuốc chống trầm cảm 3 vòng hoặc các thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc SSRI – Dựa trên dữ liệu thử nghiệm còn hạn chế, liều 25 mg mỗi 8giờ hoặc 50mg mỗi 12 giờ có thể được cân nhắc để điều trị đau đối với bệnh nhân xơ gan còn bù.
Thuốc hỗ trợ giảm đau thần kinh
Thuốc chống co giật	– Carbamazepin là chất cảm ứng enzyme gan và có liên quan đến độc tính trên gan, phản ứng dị ứng nguy hiểm đối với những cá thể có nguy cơ di truyền. – Gabapentin và pregabalin không chuyển hóa qua gan			– Nên tránh sử dụng carbamazepin – Gabapentin được coi là liệu pháp điều trị hàng đầu, đặc biệt cho những bệnh nhân bị đau thần kinh tọa. Đối với gabapentin, bắt đầu 300mg mỗi ngày và tăng từ từ trong nhiều tuần. Đối với pregabalin, bắt đầu uống liều 50mg đối với bệnh nhân có chức năng thận bình thường và tăng chậm qua các tuần. Hiệu chỉnh liều gabapentin và pregabalin trên bệnh nhân suy thận
Miếng dán tại chỗ Lidocain	Hấp thu toàn thân thấp (3 đến 5%) trên da còn nguyên vẹn.			Lựa chọn ưu tiên đối với việc giảm đau tại chỗ trên vùng da nguyên vẹn ở bệnh nhân xơ gan.

Việc kê đơn thuốc ở những bệnh nhân xơ gan là một thách thức. Không có xét nghiệm rõ ràng có thể xác định sự thay đổi chuyển hóa thuốc ở những bệnh nhân này. Thuốc nên được cá thể hóa tùy theo mức độ nặng của bệnh và đáp ứng trên lâm sàng của bệnh nhân.

Ca lâm sàng

Bệnh nhân nam, 52 tuổi, đi khám vì kết quả sinh hóa gan bất thường khi khám sức khỏe bảo hiểm nhân thọ. Anh ta thỉnh thoảng mệt mỏi và phù bàn chân khi đứng lâu nhưng vẫn thấy ổn. Chưa ghi nhận tiền căn bệnh lý và dùng thuốc ở bệnh nhân. Anh ấy cũng có uống khoảng 1-2 lon bia vào cuối tuần và không hút thuốc lá. Bệnh nhân đã từng sử dụng ma túy đường tiêm tĩnh mạch vào những năm 20 tuổi nhưng không còn sử dụng sau đó. Sinh hiệu trong giới hạn bình thường. Khám lâm sàng ghi nhận lòng bàn tay son và nhiều dấu sao mạch. Các xét nghiệm của bệnh nhân được ghi nhận như sau:

Complete blood count
Hemoglobin	11.2 g/dL
Platelets	120 000/mm3
Serum chemistry
Creatinine	0.8 mg/dL
Liver functions studies
Albumin	3.4 g/dL
Total bilirubin	1.3 mg/dL
Aspartate aminotransferase	62 U/L y
Alanine aminotransferase	99 U/L 7
Coagulation studies .Xx
INR	1.4
Immunologic and rheumatologic studies
Hepatitis C virus antibody	Positive
Hepatitis C RNA	1 million copies/mL

Siêu âm bụng ghi nhận gan thô, có tổn thương dạng nốt, không khối u, báng bụng nhẹ và lách to. Nội soi đường tiêu hóa trên ghi nhận giãn tĩnh mạch thực quản mức độ vừa không xuất huyết. Bệnh nhân được giới thiệu cho bác sĩ tiêu hóa để đánh giá viêm gan siêu vi C. Điều trị nào sau đây là phù hợp nhất cho bệnh nhân?

ACE inhibitors
Beta-adrenergic receptor blockers
Endoscopic sclerotherapy
H2 histamine receptor blockers
Octreotide injections

Bệnh nhân nam, 52 tuổi, đi khám vì tăng men gan:

Bệnh gan mạn.
Tăng áp lực tĩnh mạch cửa: giãn tĩnh mạch thực quản vừa.
Tăng men gan mức độ nhẹ, AST:ALT < 1: kiểu hình tổn thương tế bào gan, siêu âm gan thô.
HCV antibody: dương tính.
Tiền căn: tiêm chích ma túy.

Hỏi: Điều trị nào sau đây là phù hợp nhất cho bệnh nhân?

Đáp án: B: Beta-adrenergic receptor blockers

Bệnh nhân các bằng chứng của xơ gan (ví dụ: dấu sao mạch, gan thô, nốt, giãn tĩnh mạch) nhiều khả năng là do viêm gan siêu vi C mạn tính. Bệnh nhân được ghi nhận có giãn tĩnh mạch thực quản mức độ trung bình không xuất huyết. Vỡ giãn tĩnh mạch xuất hiện ở khoảng 1/3 bệnh nhân giãn tĩnh mạch và là nguyên nhân chính gây tàn tật và tử vong. Phần lớn bệnh nhân xơ gan cần được nội soi tiêu hóa trên để đánh giá giãn tĩnh mạch và xác định nguy cơ xuất huyết. Giãn tĩnh mạch (kích thước trung bình – lớn) như ở bệnh nhân này, được bắt đầu sử dụng beta-blocker không chọn lọc.

Beta-blocker không chọn lọc (như propranolol, nadolol) được khuyến cáo để giảm diễn tiến của các giãn tĩnh mạch lớn và có nguy cơ xuất huyết. Thuốc được cho là có tác dụng giảm trương lực giao cảm của các động mạch mạc treo, gây co mạch không đối kháng qua thụ thể alpha và giảm lưu lượng tĩnh mạch cửa.

Nội soi thắt giãn tĩnh mạch thực quản là điều trị phòng ngừa tiên phát thay thế ở bệnh nhân có chống chỉ định với điều trị beta blocker.

(Lựa chọn A) Thuốc ức chế men chuyển không được chứng minh làm giảm xuất huyết do giãn tĩnh mạch hoặc cải thiện tiên lượng ở bệnh nhân xơ gan và chúng không có vai trò trong điều trị bệnh nhân giãn tĩnh mạch.

(Lựa chọn C) Điều trị chích xơ qua nội soi là điều trị hiệu quả trong xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản. Tuy nhiên, không được khuyến cáo trong điều trị phòng ngừa tiên phát

(Lựa chọn D) Ức chế thụ thể histamin H2 không được chứng minh là giảm diễn tiến/biến chứng xuất huyết trên bệnh nhân xơ gan và giãn tĩnh mạch.

(Lựa chọn E) Octreotide là một somatostatin analogue tác dụng kéo dài, gây co động mạch tạng và giảm lưu lượng máu qua hệ cửa nhờ sự ức chế bài tiết glucagon. Thuốc được sử dụng để điều trị xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản và không có vai trò trong phòng ngừa tiên phát.

Kết luận: Với bệnh nhân giãn tĩnh mạch chưa xuất huyết, phòng ngừa tiên phát với beta blocker (eg, propranolol, nadolol) được khuyến cáo để giảm diễn tiến của giãn tĩnh mạch lớn cũng như là nguy cơ xuất huyết. Nội soi thắt tĩnh mạch thực quản có thể sử dụng như là điều trị thay thế ở những bệnh nhân có chống chỉ định beta-blockers

Tài liệu tham khảo:

1. Bosch J, et al. Cirrhosis as new indication for statins. Gut 2020;0:1–10.

2. Jennifer A. Gentile, Jeffrey A. Kyle, Langley R. Kyle. Drug Considerations for Medication Therapy in Cirrhosis. US Pharm. 2020;45(12) 9-12.

3. Mina Rakoski M.D., M.Sc.,Preeya Goyal M.D.,Michelle Spencer-Safier Pharm.D.,Jill Weissman Pharm.D.,Gina Mohr M.D.,Michael Volk M.D., M.Sc. Pain management in patients with cirrhosis. Clinical Liver Disease, Vol 11, No 6, June 2018. Pages 135-140.

4. Susana G Rodrigues , Yuly P Mendoza , Jaime Bosch . Beta-blockers in cirrhosis: Evidence-based indications and limitations. JHEP Rep. 2019 Dec 20;2(1):100063. doi: 10.1016/j.jhepr.2019.12.001. eCollection 2020 Feb.

5. Yoshio Sumida, Masashi Yoneda, Katsutoshi Tokushige, Miwa Kawanaka, Hideki Fujii, et al. Antidiabetic Treatments for Diabetes with Liver Cirrhosis. Interventions Obes Diabetes 3(4). IOD.000566.2020.

6. https://www.uptodate.com/contents/management-of-pain-in-patients-with-advanced-chronic-liver-disease-or-cirrhosis

7. Chapter 7. Hypertension complicated by other diseases. Hypertens Res 32, 51–56 (2009). https://doi.org/10.1038/hr.2008.11