Sự liên quan về mặt khoa học giữa chế độ ăn và mụn trứng cá

Tác giả: Ji Hoon Yang and Dae Hun Suh.

Biên dịch: Bác sĩ Trương Tấn Minh Vũ.

Để tải bài viết Sự liên quan về mặt khoa học giữa chế độ ăn và mụn trứng cá PDF mời các bạn click vào link ở đây.

Mụn trứng cá là bệnh da liên quan đến tuyến bã nhờn phổ biến nhất, đặc trưng bởi sản xuất quá nhiều bã nhờn, viêm, thay đổi sừng hóa và sự phát triển quá mức của vi khuẩn Cutibacterium acnes [1, 2]. Trước đây, người ta thường tin rằng mụn trứng cá không liên quan đến chế độ ăn uống [3, 4]. Người ta thường tin rằng không có mối quan hệ giữa mức độ nghiêm trọng của mụn trứng cá và tổng lượng calo, carbohydrate, lipid, protein, v.v.

Ăn nhiều Socola (Chocolate) có làm lên nhiều mụn trứng cá không?

Chocolate cũng được cho là vô tội [5]. Nhưng, tranh cãi về mối liên quan giữa mụn trứng cá và thức ăn vẫn tiếp tục [6, 7].

Trong một nghiên cứu, 32% bệnh nhân mụn trứng cá cho rằng chế độ ăn uống là nguyên nhân chính thứ ba gây ra mụn trứng cá sau nội tiết tố và yếu tố di truyền, và 44% trong số họ coi thức ăn là yếu tố làm trầm trọng thêm mụn trứng cá [8].

Trong một nghiên cứu khác, 11% thanh thiếu niên Anh trả lời rằng thức ăn nhiều dầu mỡ là nguyên nhân chính gây ra mụn trứng cá [9].

Ngoài ra, trong một cuộc khảo sát đối với các sinh viên y khoa năm cuối tại Đại học Melbourne, 41% trả lời rằng chế độ ăn uống là một yếu tố quan trọng gây ra tình trạng mụn trầm trọng hơn mặc dù họ được học từ trường rằng mụn trứng cá không liên quan đến chế độ ăn uống [10]. Một nghiên cứu quan sát của Cordain và cộng sự đã trở thành một bước ngoặt trong cuộc tranh cãi kéo dài này và dẫn đến sự thay đổi của mô hình. Trong bài này, các tác giả cho rằng mụn trứng cá là một bệnh lý của nền văn minh phương tây. Họ thực hiện các nghiên cứu cắt ngang đối với hai bộ lạc: 1200 người dân đảo Kitavan ở Papua New Guinea và 115 người Aché săn bắn hái lượm ở Paraguay. Họ không thể tìm được bất kỳ bệnh nhân mụn trứng cá nào trong số những người này ở độ tuổi 15–25 [11]. Tuy nhiên, những người thuộc bộ lạc khác sống trong nền văn minh phương Tây hóa có nguồn gốc dân tộc tương tự như hai bộ lạc này được báo cáo có tỷ lệ mắc mụn trứng cá cao hơn nhiều [12, 13]. Do đó, mặc dù không thể loại trừ yếu tố di truyền, nhưng các tác giả bắt đầu nghi ngờ vai trò của chế độ ăn uống đối với sự phát triển của mụn trứng cá. Những người dân đảo Kitavan và những người Aché săn bắn hái lượm tiêu thụ các sản phẩm từ sữa, cà phê, trà, dầu, bơ thực vật, ngũ cốc, đường với lượng không đáng kể và lượng chất béo ăn vào của họ thấp đáng kể. Thay vào đó, họ ăn carbohydrate dưới dạng chế độ ăn có lượng đường thấp như củ, quả và rau [11].

Tải lượng đường huyết, được định nghĩa như là một hàm số của chỉ số đường huyết và lượng carbohydrate đầu vào, là thước đo đáp ứng của tổng số đường huyết đối với một loại thực phẩm hoặc bữa ăn. Tải lượng đường huyết được tính bằng chỉ số đường huyết nhân với số gam carbohydrate trong 100 g thực phẩm [14]. Chỉ số đường huyết đo lường mức độ gia tăng lượng đường lưu thông trong máu mà một carbohydrate có thể kích hoạt so với glucose được đặt bằng 100 [15]. Nếu tải lượng đường huyết của một thực phẩm lớn hơn 20 được coi là cao và nếu nhỏ hơn 10 được coi là thấp. Thực phẩm tinh chế phương Tây như ngũ cốc gạo sấy, thạch đậu, bánh gạo và đường ăn có tải lượng đường huyết cao hơn 50. Ngược lại, thực phẩm chưa qua chế biến như củ cải, khoai tây nướng, trái cây và rau quả có tải lượng đường huyết thấp nhỏ hơn 10 [16, 17].

Dòng nội tiết tố được kích hoạt bởi tải lượng đường huyết cao tăng insulin máu do chế độ ăn uống được gợi ý để giải thích cơ chế phát triển mụn trứng cá [17]. Chế độ ăn chứa nhiều đường gây tăng insulin máu cấp tính hoặc mãn tính, do đó làm tăng yếu tố tăng trưởng giống insulin-1 (IGF-1), một loại mitogen mạnh cho tất cả các loại mô [18, 19]. IGF-1 có thể thúc đẩy tăng sinh tế bào sừng, tăng sừng hóa nang lông và tăng trưởng tế bào tiết bã nhờn, đóng vai trò quan trọng trong quá trình sinh bệnh của mụn trứng cá. Tăng insulin máu cũng trực tiếp hoặc gián tiếp làm giảm IGFBP-3, làm tăng thêm sinh khả dụng của IGF-1 tự do trong máu [15,20]. Ngoài ra, insulin và IGF-1 có thể làm tăng sản xuất bã nhờn trực tiếp hoặc gián tiếp bằng cách giảm tổng hợp globulin liên kết hormone sinh dục (SHBG) ở gan [21] và tăng tổng hợp androgen trong các mô buồng trứng và tinh hoàn [22, 23].

Có một số bằng chứng lâm sàng ủng hộ vai trò của các yếu tố nội tiết trong việc kích thích và làm trầm trọng thêm mụn trứng cá. Phụ nữ bị mụn trứng cá sau tuổi vị thành niên duy trì nồng độ IGF-1, androgen và insulin trong huyết thanh cao và họ kháng insulin ở mức độ nhẹ [24]. Ngoài ra, bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS) có mụn trứng cá như một đặc điểm lâm sàng đặc trưng. Bệnh nhân PCOS bị tăng insulin máu, kháng insulin và tăng androgen. Ở những bệnh nhân này, nồng độ IGF-1 trong huyết thanh tăng lên và mức độ SHBG giảm xuống, điều này phù hợp với dòng nội tiết tố trong quá trình phát triển mụn trứng cá [25, 26]. Metformin, một chất chống tăng đường huyết, được sử dụng để điều trị PCOS và cũng được chứng minh là có tác dụng cải thiện mụn trứng cá [27].

Trong môi trường bản địa, những người không bị phương Tây hoá không bị thừa cân cũng không bị tăng huyết áp. Họ duy trì nồng độ insulin, chất ức chế hoạt hóa plasminogen 1 và leptin trong huyết thanh thấp. Tuy nhiên, sau khi họ đã thích nghi với chế độ ăn phương Tây, họ thường xuyên bị tăng insulin và tỷ lệ mắc bệnh tiểu đường loại 2 cao hơn [28]. Quan trọng hơn, ở khía cạnh da liễu, mụn bắt đầu xuất hiện. Đáng chú ý, tỷ lệ mụn trứng cá thấp hơn được quan sát thấy ở các bộ lạc như Inuit, các làng quê ở Kenya, Zambia và Bantu, Okinawa, Arequipa ở Peru, và thung lũng Purus ở Brazil [29–31]. Trên thực tế, ngay cả ở các chủng tộc da trắng như phụ nữ trẻ Ailen, những người không dùng chế độ ăn phương Tây, không có hoặc ít bị mụn hơn [32]. Họ bắt đầu nổi mụn sau khi chuyển đến khu vực thành thị [33].

Mặc dù chocolate được cho là không có liên quan đến mụn trứng cá, các cuộc tranh luận vẫn đang diễn ra về vấn đề này. Có một số nghiên cứu đã kiểm tra mối liên quan giữa chocolate và mụn trứng cá. Trong một nghiên cứu mù đơn chéo đã được thực hiện để xác định tác động của chocolate đối với mụn trứng cá. Bệnh nhân được chỉ định ăn thanh chocolate hoặc thanh đối chứng hàng ngày trong 4 tuần và được đánh giá về sự thay đổi mức độ nghiêm trọng của mụn trứng cá. Các tác giả phát hiện ra rằng mức độ nghiêm trọng của mụn trứng cá không thay đổi trong suốt thời gian nghiên cứu và kết luận rằng chocolate là không ảnh hưởng [34]. Tuy nhiên, thanh đối chứng được sử dụng trong nghiên cứu này là không phù hợp vì nó chứa tổng hàm lượng đường và chất béo tương tự như thanh chocolate [35]. Trong một nghiên cứu khác đánh giá các sinh viên đại học bị mụn trứng cá nhẹ đến trung bình, các tác giả cũng kết luận rằng chocolate không ảnh hưởng trong việc phát triển mụn trứng cá [36]. Tuy nhiên, cỡ mẫu chỉ có 8 người và những người tham gia nghiên cứu chỉ sử dụng chocolate trong hai ngày liên tiếp. Ngoài ra, mặc dù bốn đối tượng đã phát triển tới 5 sẩn hoặc mụn mủ mới, kết quả được mô tả là không có sự thay đổi đáng kể nếu không có đánh giá thống kê và theo dõi có kiểm soát. Năm 1971, các sinh viên đại học bị mụn trứng cá được xác định được các tác nhân gây ra từ chế độ ăn uống đã được khảo sát. Người ta kết luận rằng tiêu thụ chocolate và mức độ nghiêm trọng của mụn trứng cá không có mối tương quan [37]. Tuy nhiên, cũng có một số hạn chế trong nghiên cứu này: cỡ mẫu không được xác định cụ thể, không có đánh giá thống kê, không có nhóm chứng và việc theo dõi bệnh nhân không rõ ràng. Những hạn chế này đã khiến những bài báo này trở nên thiếu thuyết phục. Các bằng chứng mới về mối quan hệ rõ ràng giữa chocolate và mụn trứng cá đã được công bố gần đây [38].

Nghiên cứu về mụn trứng cá liên quan chế độ ăn tại Hàn Quốc

Trong một nghiên cứu của Hàn Quốc về điều tra chế độ ăn uống ở bệnh nhân mụn trứng cá, 783 bệnh nhân bị mụn trứng cá và 502 bệnh nhân đối chứng đã được thu nhận. Những người tham gia nghiên cứu đã trả lời bảng câu hỏi về mối liên quan giữa mụn trứng cá và thực phẩm đã được các chuyên gia về dinh dưỡng và thống kê xác minh về độ chính xác, khả năng tái dụng và tính hợp lệ [39]. Theo kết quả của họ, lượng thức ăn là yếu tố chính làm trầm trọng thêm ở bệnh nhân mụn trứng cá nam và đứng thứ hai sau kinh nguyệt ở bệnh nhân mụn trứng cá nữ. Rau và đậu xanh được ăn ở nhóm đối chứng cao hơn đáng kể so với nhóm bệnh nhân bị mụn trứng cá và tải lượng đường huyết của những thực phẩm đó ít hơn 10. Mặt khác, so với nhóm đối chứng, tỷ lệ bệnh nhân mụn trứng cá tiêu thụ đồ ăn vặt như bánh rán, bánh quế, đồ uống có ga và mì ăn liền cao hơn đáng kể, những loại có tải lượng đường huyết cao hơn 20. Việc tiêu thụ pho mát đã chế biến, thịt lợn, thịt gà cũng cao hơn ở bệnh nhân mụn trứng cá. Đặc biệt, tiêu thụ thịt heo quay và gà rán có liên quan nhiều hơn đến việc làm trầm trọng thêm tình trạng mụn trứng cá. Mặc dù những loại thực phẩm này không có hoặc rất ít carbohydrate, nhưng chúng có lượng chất béo cao hơn, do đó việc tiêu thụ nhiều thực phẩm này có thể dẫn đến tình trạng mụn trứng cá trầm trọng hơn. Cũng có bài báo nói về việc giảm ăn chất béo dẫn đến giảm mức androgen [40].

Sau chế độ ăn ít chất béo, giảm nồng độ androgen trong huyết thanh và nước tiểu giảm đã được ghi nhận. Trong các thông số sinh hóa, IGF-1 cao hơn đáng kể ở bệnh nhân mụn trứng cá bị trầm trọng hơn do thực phẩm so với bệnh nhân mụn trứng cá không trầm trọng hơn do thực phẩm trong khi IGFBP-3 thấp hơn ở bệnh nhân mụn trứng cá trầm trọng hơn do thực phẩm. Tóm lại, chế độ ăn nhiều tải lượng đường huyết, ăn nhiều thực phẩm từ sữa, chế độ ăn nhiều chất béo, chế độ ăn uống không đều đặn được cho là làm trầm trọng thêm tình trạng mụn trứng cá.

Uống nhiều sữa có làm lên mụn trứng cá nhiều không?

Về mối liên hệ có thể có giữa chế độ ăn uống sản phẩm từ sữa và mụn trứng cá, có một nghiên cứu thú vị đã khảo sát hơn 47.000 phụ nữ [41]. Các tác giả đã tìm thấy mối liên hệ đáng kể giữa mụn trứng cá và sữa, sherbet, pho mát, chất béo không bão hòa chuyển hóa và vitamin D bổ sung. Họ chia sữa thành 4 loại: sữa nguyên chất, sữa ít béo, sữa tách béo và sữa bột. Đặc biệt là sữa tách béo có mối liên hệ chặt chẽ với mụn trứng cá, do đó hàm lượng chất béo trong sữa dường như không gây ra mụn trứng cá. Thay vào đó, họ nghi ngờ hàm lượng nội tiết tố trong sữa là nguyên nhân gây ra mụn trứng cá [41]. Ngoài estrogen và progesterone, sữa còn chứa androgen và các tiền chất của nó có liên quan đến quá trình hình thành mụn [42]. Nó chứa glucocorticoid và IGF-1 cũng có thể có vai trò trên tuyến bã nhờn [43]. Trong khi chế biến sữa thành pho mát, androstenedione được chuyển đổi thành testosterone, một dạng androgen mạnh hơn. Chế biến sữa tách béo có thể làm tăng sinh khả dụng của các phân tử hoạt tính sinh học hoặc thay đổi sự tương tác của chúng với các protein liên kết trong khi sữa nguyên chất chứa nhiều estrogen hơn, có xu hướng làm giảm mụn trứng cá hơn so với sữa tách béo [44]. α- Lactalbumin, một loại protein vận chuyển chính trong sữa, có tác dụng sinh học tương tự như androgen và được thêm vào sữa ít béo và sữa tách béo trong quá trình chế biến [45]. Mối quan hệ lâm sàng giữa mụn trứng cá và các sản phẩm từ sữa đã được xác định một lần nữa trong một nghiên cứu bệnh chứng lớn [46].

Các bằng chứng khoa học tích lũy cho thấy quá trình truyền tín hiệu do IGF-1, insulin và glucose gây ra trong chế độ ăn có tải lượng đường huyết cao, nhiều sữa và thực phẩm từ sữa. IGF-1 và insulin kích hoạt con đường IRS-1/PI3K/Akt, và con đường này đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của mụn trứng cá [47]. Yoon và cộng sự báo cáo rằng epigallocatechin-3-gallate (EGCG), một thành phần của trà xanh, cải thiện mụn trứng cá bằng cách điều chỉnh các mục tiêu phân tử nội bào và ức chế C. acnes. Trong nghiên cứu này, EGCG ức chế IGF-1R, IRS-1, PI3K, Akt theo cách phụ thuộc AMPK trong tế bào tuyến bã (Hình 7.1) [48]. Việc kích hoạt con đường này ức chế TSC1/ TSC2 làm kiểm soát Rheb, một protein liên kết GTP được biểu hiện phổ biến ở người và các động vật có vú khác. Do đó, IGF-1, insulin và glucose điều chỉnh tăng Rheb làm kích hoạt đường truyền tín hiệu mTORC1, và nó dẫn đến tổng hợp protein, lipid cao, đồng thời tăng sinh và trưởng thành tế bào bã nhờn và tế bào sừng [49].

mTORC1 là một kinase nhạy cảm với chất dinh dưỡng và tích hợp các tín hiệu về năng lượng tế bào, các yếu tố tăng trưởng như insulin, IGF-1 và các tín hiệu có nguồn gốc từ protein, chủ yếu là leucine [50, 51]. Nó kích thích sự hình thành sinh học ribosome, tổng hợp protein, tăng trưởng tế bào và tăng sinh đồng thời ngăn chặn quá trình tự chết. Điều quan trọng, nó là chất kích hoạt trung tâm của quá trình tạo lipid. Khi mTORC1 bị bất hoạt, lipin1 trong nhân sẽ ngăn không cho SREBP gắn vào vị trí promoter của gen đích. Nhưng khi mTORC1 được kích hoạt, lipin1 được phosphoryl hóa và nằm trong tế bào chất, không thể ngăn cản sự liên kết của SREBP với vị trí promoter, dẫn đến sự tạo lipid [52].

Leucine, có nhiều trong thịt bò, pho mát và sữa, cũng là một yếu tố quan trọng trong con đường tín hiệu. Cùng với Ras GTPase, leucine chuyển chỗ mTORC1 dạng không hoạt động vào bộ phận lysosome chứa Rheb, biến mTORC1 thành dạng hoạt động. Leucine cũng hoạt động như một tiền chất cấu trúc lipid để tổng hợp lipid bã nhờn từ đầu với sự hiện diện của insulin [49].

IGF-1 và insulin cũng kiểm soát FoxO1 bằng tín hiệu Akt. FoxO1 nằm trong nhân để ngăn không cho kích hoạt thụ thể androgen. Khi con đường IGF-1R/IRS-1/ PI3K/Akt được kích hoạt, FoxO1 được phosphoryl hóa và nó di chuyển vào tế bào chất dẫn đến kích hoạt thụ thể androgen [53]. Ngoài ra, FoxO1 có nhiều chức năng khác nhau. Khi biểu hiện FoxO1 tăng lên, nó hoạt động chống lại sự phát triển của mụn trứng cá bằng cách ức chế sự hình thành lipid, tăng sinh tế bào và kích hoạt thụ thể androgen. Isotretinoin, một trong những lựa chọn điều trị được sử dụng rộng rãi nhất cho bệnh nhân mụn trứng cá, làm giảm sự chức năng của FoxO1 mà sau đó kích hoạt TSC1/TSC2 bằng con đường AMPK [54, 55]. Kích hoạt TSC1/TSC2 dẫn đến điều chỉnh giảm tín hiệu mTORC1. Từ những mối liên hệ này, chúng ta có thể giả thuyết rằng chế độ ăn uống giảm tải lượng đường huyết, ít sản phẩm sữa hơn và ít chất béo hơn sẽ có thể cải thiện mụn trứng cá.

Kwon và cộng sự đã nghiên cứu tác động lâm sàng và mô học của chế độ ăn tải lượng đường huyết cao trong điều trị bệnh nhân mụn trứng cá. Trong kết quả của họ, các tổn thương mụn không viêm và mụn viêm giảm đáng kể tương ứng ở tuần thứ 10 và thứ 5, so với nhóm đối chứng. Những thay đổi về tải lượng đường huyết và số lượng tổn thương do mụn trứng cá cho thấy mối tương quan thuận trong phân tích hồi quy tuyến tính. Trong mẫu sinh thiết da, kích thước của tuyến bã nhờn đã giảm đáng kể sau chế độ ăn có tải lượng đường huyết thấp. Họ cũng xác nhận sự giảm biểu hiện của SREBP1 và IL-8, điều này gợi ý cơ chế cải thiện mụn trứng cá trong 10 tuần thử nghiệm lâm sàng về can thiệp chế độ ăn uống [56]. Có một số gợi ý về chế độ ăn uống tốt nhất cho mụn trứng cá. Theo Jung và cộng sự, ăn nhiều rau và cá hơn dường như có liên quan đến tỷ lệ mụn trứng cá thấp [39]. Ngoài ra, có một bài báo thú vị rằng việc bổ sung chế độ ăn uống với axit béo omega-3 và axit gamma-linolenic làm giảm đáng kể các tổn thương mụn trứng cá do viêm và không viêm. Trong kết quả của họ, đánh giá chủ quan của bệnh nhân về sự cải thiện cho kết quả tương tự với đánh giá khách quan. Trong sinh thiết da của thử nghiệm lâm sàng này, sự giảm viêm và IL-8 đã được quan sát thấy sau khi bổ sung. Mặc dù cơ chế chính xác vẫn chưa được nghiên cứu nhiều hơn, nhưng axit béo omega-3 đã được biết là có tác dụng chống viêm, giảm sản xuất bã nhờn và giảm IGF-1 trong khi tăng IGFBP-3. Axit gamma-linoleic có thể cải thiện mụn trứng cá bằng cách tạo ra prostaglandin E1 (PGE1) và axit 15-hydroxydihomo-γ- linolenic (15-OH-DGLA). Các phân tử này cho thấy sự giảm các cytokine tiền viêm và eicosanoids, và tác dụng chống tăng sinh tế bào sừng [57].

Cơ chế liên quan đến mối liên hệ giữa mụn trứng cá và chế độ ăn uống tiếp tục được mở rộng. Ngoài chế độ ăn uống chứa tải lượng đường huyết nhiều và các sản phẩm từ sữa, chất béo bão hòa như palmitate có thể kích hoạt mTORC1. FoxO1 và mTORC1 bị ảnh hưởng bởi nhiều phân tử thông qua các con đường tín hiệu khác nhau, và chúng cũng có thể kích hoạt nhiều phân tử mục tiêu khác. Cuối cùng, chúng có thể kích hoạt thể viêm (infammasome) với sự giải phóng IL-1β và sự biệt hóa tế bào Th17, là những yếu tố quan trọng trong quá trình sinh bệnh của mụn trứng cá [58].

Kết luận

Mối quan hệ giữa mụn trứng cá và chế độ ăn uống không thể được nhấn mạnh quá mức khi nhìn vào các bằng chứng khoa học. Nên tránh chế độ ăn tải lượng đường huyết cao. Việc ăn nhiều chất béo, leucine, sữa và các sản phẩm từ sữa có thể làm trầm trọng thêm tình trạng mụn trứng cá. Bởi vì chúng ta không thể kiểm tra tất cả các loại thực phẩm, nên khuyên bệnh nhân tránh các loại thực phẩm mà họ tin rằng sẽ làm trầm trọng thêm tình trạng mụn trứng cá.

Tài liệu tham khảo

1. Suh DH, Kwon HH. What’s new in the physiopathology of acne? Br J Dermatol. 2015;172 Suppl 1:13–9.
2. Dreno B. What is new in the pathophysiolgy of acne, an overview. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017;31 Suppl 5:8–12.
3. Wolf R, Matz H, Orion E. Acne and diet. Clin Dermatol. 2004;22:387–93.
4. Cordain L. Implications for the role of diet in acne. Semin Cutan Med Surg. 2005;24:84–91.
5. Bowe WP, Joshi SS, Shalita AR. Diet and acne. J Am Acad Dermatol. 2010;63:124–41.
6. Smith RN, Mann NJ, Braue A, Makelainen H, Varigos GA. A low-glycemic-load diet improves symptoms in acne vulgaris patients: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2007;86:107–15.
7. Smith RN, Braue A, Varigos GA, Mann NJ. The effect of a low glycemic load diet on acne vulgaris and the fatty acid composition of skin surface triglycerides. J Dermatol Sci. 2008;50:41–52.
8. Tan JK, Vasey K, Fung KY. Beliefs and perceptions of patients with acne. J Am Acad Dermatol. 2001;44:439–45.
9. Smithard A, Glazebrook C, Williams HC. Acne prevalence, knowledge about acne and psychological morbidity in mid-adolescence: a community-based study. Br J Dermatol. 2001;145:274–9.
10. Green J, Sinclair RD. Perceptions of acne vulgaris in fnal year medical student written examination answers. Australas J Dermatol. 2001;42: 98–101.
11. Cordain L, Lindeberg S, Hurtado M, Hill K, Eaton SB, Brand-Miller J. Acne vulgaris: a disease of Western civilization. Arch Dermatol. 2002;138:1584–90.
12. Fleischer AB Jr, Feldman SR, Bradham DD. Offce-based physician services provided by dermatologists in the United States in 1990. J Invest Dermatol. 1994;102:93–7.
13. Freyre EA, Rebaza RM, Sami DA, Lozada CP. The prevalence of facial acne in Peruvian adolescents and its relation to their ethnicity. J Adolesc Health.1998;22:480–4.
14. Liu S, Willett WC. Dietary glycemic load and atherothrombotic risk. Curr Atheroscler Rep. 2002;4:454–61.
15. Attia N, Tamborlane WV, Heptulla R, Maggs D, Grozman A, Sherwin RS, et al. The metabolic syndrome and insulin-like growth factor I regulation in adolescent obesity. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:1467–71.
16. Foster-Powell K, Holt SH, Brand-Miller JC. International table of glycemic index and glycemic load values: 2002. Am J Clin Nutr. 2002;76: 5–56.
17. Cordain L, Eades MR, Eades MD. Hyperinsulinemic diseases of civilization: more than just Syndrome X. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2003;136:95–112.
18. Ludwig DS. The glycemic index: physiological mechanisms relating to obesity, diabetes, and cardio-vascular disease. JAMA. 2002;287: 2414–23.
19.  Ferry RJ Jr, Cerri RW, Cohen P. Insulin-like growth factor binding proteins: new proteins, new functions. Horm Res. 1999;51:53–67.
20. Nam SY, Lee EJ, Kim KR, Cha BS, Song YD, Lim SK, et al. Effect of obesity on total and free insulin-like growth factor (IGF)-1, and their relationship to IGF-binding protein (BP)-1, IGFBP-2, IGFBP-3, insulin, and growth hormone. Int J Obes Relat Metab Disord. 1997;21:355–9.
21. Crave JC, Lejeune H, Brebant C, Baret C, Pugeat M. Differential effects of insulin and insulin-like growth factor I on the production of plasma steroid-binding globulins by human hepatoblastoma-derived (Hep G2) cells. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:1283–9.
22. Cara JF. Insulin-like growth factors, insulin- like growth factor binding proteins and ovarian androgen production. Horm Res. 1994;42:49– 54.
23. Bebakar WM, Honour JW, Foster D, Liu YL, Jacobs HS. Regulation of testicular function by insulin and transforming growth factor-beta. Steroids. 1990;55:266–70.
24. Aizawa H, Niimura M. Elevated serum insulin- like growth factor-1 (IGF-1) levels in women with post-adolescent acne. J Dermatol. 1995;22:249–52.
25. Rosenfeld RL. Ovarian and adrenal function in polycystic ovary syndrome. Endocrinol Metab Clin N Am. 1999;28:265–93.
26. Spritzer PM, Motta AB. Adolescence and polycystic ovary syndrome: current concepts on diagnosis and treatment. Int J Clin Pract. 2015;69:1236–46.
27. Sharma S, Mathur DK, Paliwal V, Bhargava P. Effcacy of metformin in the treatment of acne in women with polycystic ovarian syndrome: a newer approach to acne therapy. J Clin Aesthet Dermatol. 2019;12:34–8.
28. Melnik BC, John SM, Schmitz G. Over- stimulation of insulin/IGF-1 signaling by western diet may promote diseases of civilization: lessons learnt from laron syndrome. Nutr Metab (Lond). 2011;8:41.
29. Verhagen AR, Koten JW, Chaddah VK, Patel RI. Skin diseases in Kenya. A clinical and histopathological study of 3,168 patients. Arch Dermatol. 1968;98:577–86.
30. Steiner PE. Necropsies on Okinawans; anatomic and pathologic observations. Arch Pathol (Chic). 1946;42:359–80.
31. Bechelli LM, Haddad N, Pimenta WP, Pagnano PM, Melchior E Jr, Fregnan RC, et al. Epidemiological survey of skin diseases in schoolchildren living in the Purus Valley (Acre State, Amazonia, Brazil). Dermatologica. 1981;163:78–93.
32. Thiboutot DM, Strauss JS. Diet and acne revisited. Arch Dermatol. 2002;138:1591–2.
33. Lynn DD, Umari T, Dunnick CA, Dellavalle RP. The epidemiology of acne vulgaris in late adolescence. Adolesc Health Med Ther. 2016;7:13–25.
34. Fulton JE Jr, Plewig G, Kligman AM. Effect of chocolate on acne vulgaris. JAMA. 1969;210:2071–4.
35. Mackie BS, Mackie LE. Chocolate and acne. Australas J Dermatol. 1974;15:103–9.
36. Grant JD, Anderson PC. Chocolate as a cause of acne: a dissenting view. Mo Med. 1965;62:459–60.
37. Anderson PC. Foods as the cause of acne. Am Fam Physician. 1971;3:102–3.
38. Vongraviopap S, Asawanonda P. Dark chocolate exacerbates acne. Int J Dermatol. 2016;55:587–91.
39. Jung JY, Yoon MY, Min SU, Hong JS, Choi YS, Suh DH. The infuence of dietary patterns on acne vulgaris in Koreans. Eur J Dermatol. 2010;20:768–72.
40. Wang C, Catlin DH, Starcevic B, Heber D, Ambler C, Berman N, et al. Low-fat high-fber diet decreased serum and urine androgens in men. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:3550– 9.
41. Adebamowo CA, Spiegelman D, Danby FW, Frazier AL, Willett WC, Holmes MD. High school dietary dairy intake and teenage acne. J Am Acad Dermatol. 2005;52:207–14.
42. Darling JA, Laing AH, Harkness RA. A survey of the steroids in cows’ milk. J Endocrinol. 1974;62:291–7.
43. Donnet-Hughes A, Duc N, Serrant P, Vidal K, Schiffrin EJ. Bioactive molecules in milk and their role in health and disease: the role of transforming growth factor-beta. Immunol Cell Biol. 2000;78:74–9.
44. 44. Wolford ST, Argoudelis CJ. Measurement of estrogens in cow’s milk, human milk, and dairy products. J Dairy Sci. 1979;62:1458–63.
    45. Lassalle MW, Li H, Yamada H, Akasaka K, Redfeld C. Pressure-induced unfolding of the molten globule of all-Ala alpha-lactalbumin. Protein Sci. 2003;12:66–72
45. LaRosa CL, Quach KA, Koons K, Kunselman AR, Zhu J, Thiboutot DM, et al. Consumption of dairy in teenagers with and without acne. J Am Acad Dermatol. 2016;75:318–22.
46.  Melnik BC. Diet in acne: further evidence for the role of nutrient signalling in acne pathogenesis. Acta Derm Venereol. 2012;92:228–31.
47. Yoon JY, Kwon HH, Min SU, Thiboutot DM, Suh DH. Epigallocatechin-3-gallate improves acne in humans by modulating intracellular molecular targets and inhibiting P. acnes. J Invest Dermatol. 2013;133:429–40.
48. Melnik B. Dietary intervention in acne: attenuation of increased mTORC1 signaling promoted by Western diet. Dermatoendocrinol. 2012;4:20–32.
49. Avruch J, Long X, Ortiz-Vega S, Rapley J, Papageorgiou A, Dai N. Amino acid regulation of TOR complex 1. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009;296:E592–602.
50. Sancak Y, Peterson TR, Shaul YD, Lindquist RA, Thoreen CC, Bar-Peled L, et al. The Rag GTPases bind raptor and mediate amino acid signaling to mTORC1. Science. 2008;320:1496–501.
51. Peterson TR, Sengupta SS, Harris TE, Carmack AE, Kang SA, Balderas E, et al. mTOR complex 1 regulates lipin 1 localization to control the SREBP pathway. Cell. 2011;146:408–20.
52. Fan W, Yanase T, Morinaga H, Okabe T, Nomura M, Daitoku H, et al. Insulin-like growth factor 1/insulin signaling activates androgen signaling through direct interactions of Foxo1 with androgen receptor. J Biol Chem. 2007;282:7329–38.
53. Melnik BC. Isotretinoin and FoxO1: a scientifc hypothesis. Dermatoendocrinol. 2011;3:141– 65.
54. Chen CC, Jeon SM, Bhaskar PT, Nogueira V, Sundararajan D, Tonic I, et al. FoxOs inhibit mTORC1 and activate Akt by inducing the expression of Sestrin3 and Rictor. Dev Cell. 2010;18:592–604.
55. Kwon HH, Yoon JY, Hong JS, Jung JY, Park MS, Suh DH. Clinical and histological effect of a low glycaemic load diet in treatment of acne vulgaris in Korean patients: a randomized, controlled trial. Acta Derm Venereol. 2012;92:241–6.
56. Jung JY, Kwon HH, Hong JS, Yoon JY, Park MS, Jang MY, et al. Effect of dietary supplementation with omega-3 fatty acid and gamma-linolenic acid on acne vulgaris: a randomised, double-blind, controlled trial. Acta Derm Venereol. 2014;94:521–5.
57. Melnik BC. Linking diet to acne metabolomics, infammation, and comedogenesis: an update. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2015;8:371– 88.