Những lưu ý đặc biệt khi điều trị bệnh cho trẻ em mắc Covid-19

Tóm tắt khuyến nghị

Nhiễm SARS-CoV-2 nói chung nhẹ hơn ở trẻ em so với người lớn, và một tỷ lệ đáng kể trẻ em mắc bệnh không có triệu chứng.

Hầu hết trẻ em bị nhiễm SARS-CoV-2 sẽ không cần bất kỳ liệu pháp cụ thể nào.

Trẻ em có tiền sử phức tạp về y tế (ví dụ: do suy giảm chức năng thần kinh, chậm phát triển hoặc các hội chứng di truyền bao gồm trisomy 21), béo phì, bệnh tim phổi mạn tính hoặc suy giảm miễn dịch, cũng như trẻ em da màu và thanh thiếu niên có thể tăng nguy cơ mắc thể bệnh nặng.

Có rất ít dữ liệu về cơ chế bệnh sinh và thể lâm sàng của bệnh COVID-19 ở trẻ em. Không có dữ liệu nhi khoa từ các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng với giả dược và dữ liệu hạn chế từ các nghiên cứu quan sát để cung cấp thông tin về việc phát triển các khuyến nghị dành riêng cho trẻ em để điều trị COVID-19.

Liệu pháp cụ thể cho trẻ em

Trong trường hợp không có dữ liệu đầy đủ về việc điều trị trẻ em bị COVID-19 cấp tính, các khuyến nghị dựa trên dữ liệu kết quả và an toàn cho bệnh nhân người lớn và nguy cơ tiến triển bệnh của trẻ.

Hầu hết trẻ em mắc bệnh nhẹ hoặc trung bình có thể được quản lý bằng dịch vụ chăm sóc hỗ trợ đơn thuần (AIII).

Remdesivir được khuyên dùng cho:

• Trẻ em từ 12 tuổi nhập viện với COVID-19 có các yếu tố nguy cơ mắc bệnh nặng và có nhu cầu cấp cứu hoặc nhu cầu oxy bổ sung ngày càng tăng (BIII).
• Trẻ em từ 16 tuổi nhập viện với COVID-19 có nhu cầu cấp cứu hoặc về nhu cầu oxy ngày càng tăng bất kể chúng có các yếu tố nguy cơ mắc bệnh nặng (BIII) hay không.

Tham khảo ý kiến của bác sĩ chuyên khoa bệnh truyền nhiễm nhi khoa, có thể cân nhắc dùng remdesivir cho trẻ nhập viện ở mọi lứa tuổi mắc COVID-19 có nhu cầu cấp cứu hoặc nhu cầu oxy ngày càng tăng (CIII).

Ban Hướng dẫn Điều trị COVID-19 (Ban Hội thẩm) khuyến nghị sử dụng dexamethasone cho trẻ nhập viện với COVID-19 cần oxy lưu lượng cao, thở máy không xâm lấn, thở máy xâm lấn hoặc oxy qua màng ngoài cơ thể (BIII).

Không có đủ bằng chứng để Ban Hội thẩm khuyến nghị sử dụng hoặc chống lại việc sử dụng các sản phẩm kháng thể đơn dòng chống SARS-CoV-2 cho trẻ em mắc bệnh COVID-19 không phải nhập viện nhưng có các yếu tố nguy cơ mắc bệnh nặng. Dựa trên các nghiên cứu dành cho người lớn, bamlanivimab cộng với etesevimab hoặc casirivimab cộng với imdevimab có thể được xem xét tùy từng trường hợp đối với trẻ em không nhập viện đáp ứng các tiêu chí Cho phép Sử dụng Khẩn cấp (EUA) về nguy cơ cao mắc bệnh nặng, đặc biệt là những trẻ đáp ứng nhiều hơn một tiêu chí hoặc có độ tuổi từ16 tuổi. Ban Hội thẩm khuyến nghị nên tham khảo ý kiến của bác sĩ chuyên khoa bệnh truyền nhiễm nhi khoa trong những trường hợp như vậy.

Ban Hội thẩm khuyến cáo không nên sử dụng huyết tương hồi phục cho trẻ em nhập viện với COVID-19 không cần thở máy, ngoại trừ trong một thử nghiệm lâm sàng (AIII). Ban Hội thẩm khuyến cáo không nên sử dụng huyết tương hồi phục cho bệnh nhi mắc COVID-19 được thở máy (AIII). Ban Hội thẩm đang tham khảo ý kiến với bác sĩ chuyên khoa bệnh truyền nhiễm nhi khoa, huyết tương hồi phục kháng thể cao có thể được xem xét tùy từng trường hợp cho những trẻ nhập viện đáp ứng các tiêu chí của EUA về việc sử dụng huyết tương.

Không có đủ bằng chứng để Ban hội thẩm khuyến nghị sử dụng baricitinib kết hợp với remdesivir để điều trị COVID-19 ở trẻ em nhập viện không thể sử dụng corticosteroid.

Không có đủ bằng chứng để Ban hội thẩm khuyến nghị hoặc không sử dụng tocilizumab ở trẻ em nhập viện bị COVID-19 hoặc hội chứng viêm đa hệ thống ở trẻ em (MIS-C). Ban Hội thẩm khuyến cáo không nên sử dụng sarilumab cho trẻ em nhập viện bị COVID-19 hoặc MIS-C, ngoại trừ trong một thử nghiệm lâm sàng (AIII).

MIS-C là một biến chứng chậm nghiêm trọng của nhiễm trùng SARS-CoV-2 có thể phát triển ở một số ít trẻ em và thanh niên.

• Nên tham khảo ý kiến liên chuyên khoa khi xem xét và quản lý liệu pháp điều hòa miễn dịch cho trẻ mắc MIS-C (AIII). Globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch và/hoặc corticosteroid thường được sử dụng như liệu pháp đầu tay, mặc dù thuốc đối kháng interleukin-1 đã được sử dụng cho các trường hợp khó chữa. Sự lựa chọn tối ưu và sự kết hợp của các liệu pháp điều hòa miễn dịch vẫn chưa được thiết lập một cách chắc chắn.

Độ mạnh của khuyến nghị: A: Khuyến nghị mạnh mẽ cho tuyên bố; B: Khuyến nghị vừa phải cho tuyên bố; C: Khuyến nghị tùy chọn cho tuyên bố.

Chất lượng bằng chứng cho khuyến nghị: I: Một hoặc nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên không có giới hạn lớn; IIa: Các thử nghiệm ngẫu nhiên khác hoặc phân tích nhóm con của các thử nghiệm ngẫu nhiên; IIb: Các thử nghiệm lâm sàng đối chứng không ngẫu nhiên hoặc các nghiên cứu thuần tập quan sát; III: Ý kiến chuyên gia.

Dịch tễ học

Dữ liệu từ Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh (CDC) cho thấy tỷ lệ nhiễm SARS-CoV-2 và bệnh nặng ở trẻ em thấp hơn ở người lớn.1 Tuy nhiên, không có nhiều xét nghiệm thường quy cho trẻ em, bao gồm cả trẻ em có các triệu chứng nhẹ trong quá trình truy vết, hoặc nghiên cứu theo tỷ lệ huyết thanh, vấn đề thực sự liên quan đến nhiễm SARS-CoV-2 ở trẻ em đến nay vẫn chưa rõ ràng. Dữ liệu về cơ chế bệnh sinh và mức độ bệnh của nhiễm SARS-CoV-2 ở trẻ em ngày càng tăng nhưng vẫn còn hạn chế so với dữ liệu ở người lớn. Một số nghiên cứu dịch tễ học lớn cho thấy rằng các biểu hiện nghiêm trọng của bệnh cấp tính về cơ bản ít phổ biến hơn ở trẻ em so với người lớn. Mặc dù chỉ có một tỷ lệ nhỏ trẻ em bị COVID-19 cần được chăm sóc y tế, tỷ lệ nhập viện vào khoa chăm sóc đặc biệt (ICU) ở trẻ em nhập viện vì COVID-19 có thể so sánh với tỷ lệ này ở người lớn.2-10

Biểu hiện lâm sàng

Các dấu hiệu và triệu chứng của nhiễm SARS-CoV-2 ở trẻ em có thể tương tự như ở người lớn, nhưng hầu hết trẻ em có thể không có triệu chứng hoặc chỉ có một vài triệu chứng. Các dấu hiệu và triệu chứng phổ biến nhất của COVID-19 ở trẻ em nhập viện là sốt, buồn nôn/nôn, ho, khó thở và các triệu chứng hô hấp trên. 9,11 Cần lưu ý, các dấu hiệu và triệu chứng của COVID-19 có thể trùng lặp đáng kể với những bệnh nhiễm virus khác, bao gồm cả bệnh cúm và các bệnh nhiễm virus đường hô hấp và đường ruột khác. Mặc dù tỷ lệ thực sự của nhiễm SARS-CoV-2 không triệu chứng vẫn chưa được biết, nhưng nhiễm trùng không triệu chứng đã được báo cáo ở 45% trẻ em được kiểm tra giám sát tại thời điểm nhập viện không do COVID-19. [12]

SARS-CoV-2 có liên quan đến hội chứng viêm nghiêm trọng tiềm ẩn ở trẻ em và thanh niên (hội chứng viêm đa hệ thống ở trẻ em [MIS-C]), được thảo luận dưới đây.

Các yếu tố nguy cơ

Dữ liệu để xác định rõ ràng các yếu tố nguy cơ đối với COVID-19 nghiêm trọng ở trẻ em còn hạn chế. Dữ liệu được báo cáo cho CDC cho thấy tỷ lệ nhập viện và tỷ lệ nhập viện ICU của trẻ em mắc bệnh COVID-19 thấp hơn so với người lớn mắc bệnh. 11,13 Tỷ lệ nhập viện liên quan đến COVID-19 ở trẻ em cao nhất ở trẻ em trong độ tuổi < 2 tuổi trở lên ở trẻ em Tây Ban Nha và Da đen so với trẻ em Da trắng. Phần lớn trẻ em nhập viện do COVID-19 cấp tính có các bệnh lý tiềm ẩn, mắc bệnh béo phì, bệnh phổi mạn tính và sinh non (dữ liệu chỉ thu thập cho trẻ em dưới 2 tuổi) là phổ biến nhất.14 Các yếu tố nguy cơ như béo phì có thể được áp dụng nhiều hơn cho thanh thiếu niên lớn tuổi.

Trong một nghiên cứu lớn về trẻ em nhập viện từ Vương quốc Anh, độ tuổi < 1 tháng tuổi, 10 đến 14 tuổi và chủng tộc Da đen có liên quan đến việc nhập viện chăm sóc tích cực trên phân tích đa biến.9 Một nghiên cứu đa trung tâm lớn khác từ châu Âu đã xác định giới tính nam, trước hiện trạng y tế và các bệnh đường hô hấp dưới có sẵn được xem là các yếu tố nguy cơ bổ sung cho việc nhập viện ICU trong các mô hình đa biến.10

Tử vong liên quan đến COVID-19 ở những người < 21 tuổi cao hơn ở trẻ em từ 10 đến 20 tuổi, đặc biệt là thanh niên từ 18 đến 20 tuổi, cũng như ở người Tây Ban Nha, Da đen và Người Mỹ bản địa/thổ dân Alaska.15 Tỷ lệ cao các trường hợp tử vong do COVID-19 ở trẻ em là trẻ em có các bệnh lý tiềm ẩn, thường gặp nhất là bệnh phổi mạn tính, béo phì, rối loạn thần kinh và phát triển.

Dựa trên dữ liệu về người lớn mắc COVID-19 và ngoại suy từ dữ liệu về nhiễm virus đường hô hấp ở trẻ em không mắc COVID-19, trẻ em bị suy giảm miễn dịch nghiêm trọng và những trẻ mắc bệnh tim phổi tiềm ẩn có thể có nguy cơ mắc COVID-19 nặng hơn. Các báo cáo ban đầu về nhiễm SARS-CoV-2 ở bệnh nhi ung thư và bệnh nhi được ghép tạng rắn cho thấy tần suất nhiễm bệnh và tỷ lệ thấp bị biến chứng khác; 16-20 tuy nhiên, các báo cáo tương tự đối với các quần thể trẻ em bị suy giảm miễn dịch khác còn hạn chế. 21Một vài báo cáo đã chứng minh tỷ lệ mắc bệnh hen suyễn cao hơn ở các trường hợp mắc COVID-19 ở trẻ em, mặc dù mối liên quan của bệnh hen suyễn với bệnh nặng không được xác định rõ ràng.7,8 Bệnh tim bẩm sinh có thể liên quan đến tăng nguy cơ mắc COVID-19 nặng, nhưng tình trạng bệnh thì không được xác định một cách nhất quán là một yếu tố nguy cơ.22,23 Hướng dẫn điều trị COVID-19 ở trẻ em do Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Nhi khoa xác nhận chỉ định các yếu tố nguy cơ bổ sung cần xem xét khi đưa ra quyết định về liệu pháp kháng virus và kháng thể đơn dòng cho bệnh nhi.24,25

Các triệu chứng dai dẳng sau COVID-19 cấp tính đã được mô tả ở người lớn, mặc dù tỷ lệ di chứng này ở trẻ em vẫn chưa được biết rõ và là một lĩnh vực nghiên cứu tích cực (xem Thể lâm sàng của nhiễm SARS-CoV-2). Các nghiên cứu hình ảnh tim đã mô tả tổn thương cơ tim ở những vận động viên trẻ chỉ mắc bệnh nhẹ; cần 26 nghiên cứu bổ sung để xác định di chứng tim lâu dài.

Lây truyền dọc và trẻ sơ sinh được sinh ra từ mẹ bị nhiễm SARS-CoV-2

Sự lây truyền theo chiều dọc của SARS-CoV-2 được cho là hiếm, nhưng khả năng lây truyền theo chiều dọc đã được mô tả. 27-29 Dữ liệu ban đầu về việc lây truyền SARS-CoV-2 chu sinh được giới hạn trong một số trường hợp nhỏ với kết quả trái ngược nhau; một số nghiên cứu cho thấy không có khả năng lây truyền, trong khi những nghiên cứu khác không thể loại trừ dứt điểm khả năng này.30-33 Trong số 100 phụ nữ nhiễm SARS-CoV-2 đã sinh 101 trẻ, chỉ có hai trẻ có phản ứng chuỗi polymerase sao chép ngược (RT- PCR) với kết quả nghi ngờ tình trạng nhiễm SARS-CoV-2 mặc dù hầu hết trẻ sơ sinh vẫn ở với mẹ trong phòng có các biện pháp phòng chống nhiễm trùng và được cho bú sữa mẹ. 34

Trẻ sơ sinh được sinh ra từ những người bị nhiễm SARS-CoV-2 có thể có nguy cơ có những rủi ro về mặt lâm sàng cao hơn những trẻ sinh ra từ những người không bị nhiễm SARS-CoV-2, mặc dù dữ liệu còn mâu thuẫn. Trong một đánh giá có hệ thống loạt trường hợp ở phụ nữ mang thai được xác nhận nhiễm SARS-CoV-2 (chủ yếu từ Trung Quốc), tỷ lệ sinh non là 20,1% (57 trong số 284 ca sinh non; CI 95%, 15,8–25,1), mổ lấy thai. tỷ lệ đẻ thường là 84,7% (33 trong số 392 trẻ sinh bằng phương pháp mổ lấy thai; 95% CI, 80,8–87,9), không có lây truyền dọc và tỷ lệ tử vong sơ sinh là 0,3% (1 trong số 313 trẻ sơ sinh tử vong; 95% CI, 0,1 –1,8) .35 Trong một nghiên cứu thuần tập tiền cứu trên 263 trẻ sinh ra ở Hoa Kỳ, tỷ lệ sinh non, nhập viện ICU sơ sinh và bệnh hô hấp không có sự khác biệt giữa trẻ sinh ra từ mẹ có và không bị nhiễm SARS-CoV-2.36 Một nghiên cứu thuần tập từ Thụy Điển đã chứng minh rằng điểm số Apgar trong 5 phút và cân nặng khi sinh theo tuổi thai không khác biệt giữa trẻ sinh ra từ những bà mẹ có và không bị nhiễm SARS-CoV-2.37 Bệnh Coronavirus 2019 (COVID-19) – Giám sát nhập viện liên kết Dữ liệu mạng (COVID-NET) từ CDC đã ghi nhận 598 phụ nữ mang thai bị nhiễm SARS-CoV-2 nhập viện cho thấy tỷ lệ sảy thai là 2% trong số 458 trường hợp mang thai được hoàn thành thai kỳ trong các lần nhập viện liên quan đến COVID-19 và tỷ lệ sinh non là 12,9% so với 10% của dân số Hoa Kỳ nói chung.38

Một đánh giá có hệ thống và phân tích meta các nghiên cứu bao gồm 2.567 trường hợp mang thai đã kết luận rằng những bà mẹ dương tính với SARS-CoV-2 có nguy cơ sinh non chủ động bởi thầy thuốc cao hơn. Nguy cơ này chủ yếu do mổ lấy thai (21,8% số ca sinh) được thực hiện do mẹ bị bệnh và có khả năng mất bù. Ngược lại, không có sự gia tăng tỷ lệ sinh non tự phát so với tỷ lệ dự kiến ở những người mang thai không bị nhiễm SARS-CoV-2.39,40 Cuối cùng, một nghiên cứu thuần tập tiền cứu từ Vương quốc Anh trên 66 trẻ sơ sinh bị nhiễm SARS-CoV-2 cho thấy 3% có thể đã mắc do lây truyền theo chiều dọc và 12% nghi ngờ do nhiễm trùng mắc phải tại bệnh viện.29 Hướng dẫn cụ thể về chẩn đoán và quản lý COVID-19 ở trẻ sơ sinh được sinh ra từ những bà mẹ đã biết hoặc nghi ngờ nhiễm SARS-CoV-2 do CDC cung cấp.

Cân nhắc điều trị

Không có kết quả nào từ các thử nghiệm lâm sàng đánh giá điều trị COVID-19 ở trẻ em và dữ liệu quan sát về tính an toàn hoặc hiệu quả của điều trị bằng thuốc ở trẻ em bị COVID-19 là rất hạn chế. Cần có thêm nhiều nghiên cứu chất lượng cao, bao gồm cả các thử nghiệm ngẫu nhiên. Hướng dẫn để điều trị COVID-19 ở trẻ em đã được công bố và hầu hết được ngoại suy từ các khuyến nghị cho người lớn với COVID-19. 41,42 Trẻ càng lớn và bệnh càng nặng, thì càng phù hợp hơn khi tuân theo các khuyến nghị cho bệnh nhân người lớn với COVID-19 (xem Quản lý điều trị cho người lớn không nhập viện với COVID-19 và Quản lý điều trị cho người lớn nhập viện với COVID-19). Để giải quyết vấn đề an toàn và hiệu quả không chắc chắn của các lựa chọn điều trị này, trẻ em nên được đăng ký tham gia các thử nghiệm lâm sàng và thử nghiệm thực tế đa trung tâm bất cứ khi nào có thể.

Remdesivir

Remdesivir là loại thuốc duy nhất được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) phê duyệt để điều trị COVID-19 (xem Remdesivir để biết thông tin chi tiết). Nó được chấp thuận để điều trị COVID-19 ở bệnh nhân người lớn và trẻ em nằm viện (từ 12 tuổi trở lên và nặng ≥ 40 kg). Remdesivir cũng đã được cấp Giấy phép Sử dụng Khẩn cấp của FDA (EUA) để điều trị COVID-19 trong bệnh viện ở bệnh nhi có cân nặng từ 3,5 kg đến < 40 kg hoặc < 12 tuổi và cân nặng ≥ 3,5 kg. 43 Remdesivir chưa được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng bao gồm trẻ em, và chưa có kết quả từ các đánh giá có hệ thống về dược động học, hiệu quả hoặc độc tính ở trẻ nhỏ hơn, mặc dù các nghiên cứu đang được tiến hành (xem ClinicalTrials.gov). Tuy nhiên, dựa trên dữ liệu của người lớn, lợi ích tiềm năng của remdesivir có thể lớn hơn đối với trẻ em nhập viện với COVID-19, những người có nguy cơ tiến triển do lớn tuổi hơn (tức là, ≥ 16 tuổi) hoặc tình trạng sức khỏe so với những trẻ không có các yếu tố nguy cơ này. Remdesivir được khuyến cáo cho trẻ em từ 12 tuổi trở lên nhập viện với COVID-19 có các yếu tố nguy cơ mắc bệnh nặng và có nhu cầu cấp cứu hoặc ngày càng tăng nhu cầu cung cấp oxy (BIII). Remdesivir cũng được khuyến cáo cho trẻ em nhập viện từ ≥ 16 tuổi với COVID-19, những người có nhu cầu cung cấp oxy khẩn cấp hoặc ngày càng tăng ngay cả khi không có yếu tố nguy cơ (BIII). Remdesivir có thể được xem xét cho những trẻ nhập viện khác ở mọi lứa tuổi bị COVID-19 có nhu cầu bổ sung oxy khẩn cấp hoặc ngày càng tăng khi tham khảo ý kiến của bác sĩ chuyên khoa bệnh truyền nhiễm nhi (CIII).

Dexamethasone

Dexamethasone được khuyến nghị để điều trị người lớn nhập viện bị COVID-19 cần thở máy hoặc bổ sung oxy thông qua một thiết bị lưu lượng cao (xem Corticosteroid và Quản lý điều trị cho người lớn nhập viện bị COVID-19 để biết thông tin chi tiết). Tính an toàn và hiệu quả của dexamethasone hoặc các corticosteroid khác để điều trị COVID-19 chưa được đánh giá đầy đủ ở bệnh nhân nhi và do đó cần thận trọng khi áp dụng các khuyến cáo của người lớn cho bệnh nhân < 18 tuổi. Ban Hướng dẫn Điều trị COVID-19 (Ban Hội thẩm) khuyến nghị sử dụng dexamethasone cho trẻ em bị COVID-19 cần oxy lưu lượng cao, thở máy không xâm lấn, thở máy xâm lấn hoặc oxy qua màng ngoài cơ thể (ECMO) (BIII). Nó không được khuyến cáo thường quy cho những bệnh nhi chỉ cần hỗ trợ oxy ở mức độ thấp (tức là chỉ qua ống thông mũi). Việc sử dụng dexamethasone để điều trị COVID-19 nặng ở trẻ em bị suy giảm miễn dịch nghiêm trọng chưa được đánh giá, có thể có hại, và do đó chỉ nên được xem xét trong từng trường hợp cụ thể. Nếu không có dexamethasone, có thể xem xét các glucocorticoid thay thế như prednisone, methylprednisolone hoặc hydrocortisone. Chế độ dùng dexamethasone cho bệnh nhi là dexamethasone 0,15 mg/kg/liều (liều tối đa 6 mg) một lần mỗi ngày trong tối đa 10 ngày.

Kháng thể đơn dòng kháng SARS-CoV-2

Mặc dù EUA đã được ban hành cho bamlanivimab kết hợp với etesevimab và casirivimab kết hợp với imdevimab để điều trị bệnh nhân không nhập viện ≥ 12 tuổi và cân nặng ≥ 40 kg, có nguy cơ cao với COVID-19 từ nhẹ đến trung bình, hiện không có sẵn dữ liệu để xác định bệnh nhân nhi có nguy cơ cao nào được xác định trong EUA có thể sẽ được hưởng lợi từ các liệu pháp này. Do đó, không đủ bằng chứng để Ban Hội thẩm khuyến nghị sử dụng hoặc không sử dụng các kháng thể đơn dòng này ở trẻ em mắc COVID-19 không phải nhập viện nhưng có nguy cơ cao mắc bệnh nặng và/hoặc nhập viện. Tham khảo ý kiến của bác sĩ chuyên khoa bệnh truyền nhiễm nhi khoa, bamlanivimab kết hợp với etesevimab hoặc casirivimab kết hợp với imdevimab có thể được xem xét tùy từng trường hợp cho những trẻ đáp ứng tiêu chí EUA, nhưng không nên được coi là chăm sóc thông thường. Khuyến nghị này chủ yếu dựa trên việc không có dữ liệu đánh giá hiệu quả hoặc độ an toàn ở trẻ em hoặc thanh thiếu niên, dữ liệu hạn chế để xác định trẻ em có nguy cơ cao nhất bị COVID-19 nghiêm trọng, cũng như nguy cơ tiến triển thành bệnh nghiêm trọng ở trẻ em nói chung thấp, và nguy cơ tiềm ẩn liên quan đến phản ứng tiêm truyền.

Hướng dẫn bổ sung được cung cấp trong một ấn phẩm gần đây được xác nhận bởi Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Nhi khoa. 25 Hiện không có dữ liệu hỗ trợ việc sử dụng kháng thể đơn dòng kháng SARS-CoV-2 ở trẻ em nhập viện vì COVID-19. Dữ liệu mới nổi về mức độ phổ biến và ý nghĩa lâm sàng của các biến thể SARS-CoV-2, và hiệu quả của các kháng thể đơn dòng chống lại các biến thể, có thể cho biết sự lựa chọn của liệu pháp kháng thể đơn dòng đặc hiệu chống SARS-CoV-2 trong tương lai.

Huyết tương hồi phục

FDA cũng đã ban hành EUA về việc sử dụng huyết tương hồi phục kháng thể cao để điều trị bệnh nhân nhập viện với COVID-19 (xem Huyết tương hồi phục để biết thông tin chi tiết). 44 Tính an toàn và hiệu quả của huyết tương hồi phục chưa được đánh giá ở bệnh nhân nhi COVID-19.

Không có đủ bằng chứng để Ban Hội thẩm khuyến nghị sử dụng hoặc không sử dụng huyết tương hồi phục để điều trị COVID-19 ở bệnh nhi ngoại trú hoặc ở trẻ em nhập viện không cần thở máy. Ban Hội thẩm khuyến cáo không nên sử dụng huyết tương hồi phục cho bệnh nhi mắc COVID-19 được thở máy (AIII). Tham khảo ý kiến của bác sĩ chuyên khoa bệnh truyền nhiễm nhi khoa, huyết tương hồi phục có thể được xem xét tùy từng trường hợp đối với trẻ em đáp ứng các tiêu chí của EUA về sử dụng huyết tương.

Baricitinib

FDA cũng đã ban hành EUA cho việc sử dụng baricitinib kết hợp với remdesivir ở người lớn nhập viện và trẻ em từ 2 tuổi trở lên bị COVID-19 cần bổ sung oxy, thở máy xâm lấn hoặc ECMO.45 Tính an toàn và hiệu quả của baricitinib chưa được được đánh giá ở bệnh nhi bị COVID-19, và dữ liệu nhi khoa về việc sử dụng nó cho các bệnh lý khác là rất hạn chế. Do đó, không có đủ bằng chứng để Ban Hội thẩm khuyến nghị sử dụng hoặc không sử dụng baricitinib kết hợp với remdesivir để điều trị COVID-19 ở trẻ em nhập viện không thể sử dụng corticosteroid (xem phần Thuốc ức chế Kinase để biết thông tin chi tiết).

Tocilizumab

Dữ liệu về việc sử dụng tocilizumab để điều trị các tình trạng không phải COVID- 19 ở trẻ em được giới hạn trong các tình huống lâm sàng rất cụ thể (ví dụ, hội chứng giải phóng cytokine liên quan đến thụ thể kháng nguyên chimeric).46 Việc sử dụng tocilizumab cho các trường hợp nghiêm trọng của COVID-19 cấp tính đã được mô tả trong một số trường hợp trẻ em.14,47Dữ liệu về hiệu quả của tocilizumab từ các thử nghiệm ở người lớn với COVID-19 là mâu thuẫn và lợi ích chỉ được chứng minh trong một nhóm nhỏ bệnh nhân nhập viện (xem Chất ức chế Interleukin-6). Ở đó không đủ bằng chứng để Ban Hội thẩm khuyến nghị hoặc không sử dụng tocilizumab cho trẻ em nhập viện bị COVID-19 hoặc MIS-C. Nếu được sử dụng, nên dùng tocilizumab kết hợp với dexamethasone. Ban Hội thẩm khuyến cáo không nên sử dụng sarilumab cho trẻ em nhập viện bị COVID-19 hoặc MIS-C, ngoại trừ trong một thử nghiệm lâm sàng (AIII).

Đối với các tác nhân khác được nêu trong Hướng dẫn này, không có đủ bằng chứng để Ban Hội thẩm khuyến nghị sử dụng hoặc chống lại việc sử dụng thuốc kháng virus hoặc thuốc điều hòa miễn dịch cụ thể để điều trị COVID-19 ở bệnh nhi. Các cân nhắc, chẳng hạn như tình trạng cơ bản, mức độ nghiêm trọng của bệnh và khả năng gây ngộ độc thuốc hoặc tương tác thuốc, có thể đưa ra quyết định về việc sử dụng các tác nhân này ở bệnh nhi mắc COVID-19 trong từng trường hợp cụ thể. Trẻ em nên được đăng ký trong các thử nghiệm lâm sàng đánh giá liệu pháp COVID-19 bất cứ khi nào có thể. Một số loại thuốc bổ sung đang được nghiên cứu để điều trị COVID-19 ở người lớn; tham khảo Liệu pháp kháng virus và phần Điều chỉnh miễn dịch để xem xét các lưu ý đặc biệt khi sử dụng các thuốc này ở trẻ em và tham khảo Bảng 2e và Bảng 4e để biết các khuyến nghị về chế độ dùng thuốc cho trẻ em.

Hội chứng viêm đa hệ thống ở trẻ em

Một nhóm nhỏ trẻ em và thanh niên bị nhiễm SARS-CoV-2 tiến triển đến MIS-C. Biểu hiện miễn dịch này còn được gọi là hội chứng viêm đa hệ thống ở trẻ em – liên quan tạm thời với SARS-CoV-2 (PMIS-TS), mặc dù định nghĩa trường hợp cho các hội chứng hơi khác nhau. Hội chứng này lần đầu tiên được mô tả ở châu Âu, nơi những đứa trẻ khỏe mạnh trước đây bị tình trạng viêm và các đặc điểm giống bệnh Kawasaki được xác định là bị nhiễm SARS-CoV-2 hiện tại hoặc gần đây. Thể lâm sàng của MIS-C đã được mô tả ở Hoa Kỳ và tương tự như được mô tả cho PIMS-TS. MIS-C phù hợp với hội chứng viêm sau nhiễm trùng liên quan đến SARS-CoV-2,48,49 Hầu hết bệnh nhân MIS-C có bằng chứng huyết thanh học về nhiễm SARS-CoV-2 trước đó, nhưng chỉ một số ít xét nghiệm RT-PCR dương tính với SARS- CoV-2 lúc trình bày. 50,51 Tần suất cao điểm của MIS-C thấp hơn khoảng 4 tuần so với đỉnh của ca nhập viện cấp tính COVID-19 ở trẻ em. Dữ liệu mới nổi cho thấy người lớn cũng có thể phát triển một hội chứng tương tự, hội chứng viêm đa hệ thống ở người lớn (MIS-A), mặc dù không rõ đây có phải là một biến chứng sau nhiễm trùng tương tự như MIS-C 50-52 hay không, trong một phân tích các trường hợp MIS-C ở Hoa Kỳ, hầu hết trẻ em da màu, và béo phì là bệnh đi kèm phổ biến nhất.53 Không giống như ở trẻ em bị COVID-19 cấp tính, phần lớn trẻ em có MIS-C dường như không có các bệnh lý cơ bản kèm theo ngoài bệnh béo phì.

Biểu hiện lâm sàng

CDC định nghĩa hiện tại trường hợp MIS-C bao gồm:

• Một cá nhân dưới 21 tuổi có biểu hiện sốt a , có bằng chứng trong phòng thí nghiệm về viêmb và bằng chứng về bệnh nặng về mặt lâm sàng cần nhập viện với sự liên quan đến đa hệ thống (tức là hơn hai) cơ quan (tim, thận, hô hấp, huyết học, tiêu hóa, da liễu, hoặc thần kinh); và
• Không có chẩn đoán thỏa đáng khác thay thế; và
• Dương tính SARS-CoV-2 hiện tại hoặc gần đây bằng RT-PCR, xét nghiệm kháng nguyên hoặc huyết thanh học; hoặc tiếp xúc với SARS-COV-2 trong vòng 4 tuần trước khi bắt đầu các triệu chứng.54

a Sốt > 38,0°C trong vòng 24 giờ hoặc báo cáo chủ quan sốt kéo dài hơn ≥ 24 giờ.

b Bao gồm, nhưng không giới hạn ở một hoặc nhiều điều sau: tăng protein phản ứng C, tốc độ máu lắng, fibrinogen, procalcitonin, d-dimer, ferritin, acid lactic dehydrogenase, interleukin (IL)-6, hoặc bạch cầu trung tính, hoặc giảm tế bào lympho hoặc albumin trong máu.

Việc phân biệt MIS-C với các bệnh sốt khác trong môi trường cộng đồng vẫn còn nhiều thách thức, nhưng sự hiện diện của sốt dai dẳng, biểu hiện đa hệ thống và các bất thường trong phòng thí nghiệm có thể giúp nhận biết sớm.55 Phổ lâm sàng của các trường hợp nhập viện bao gồm trẻ nhỏ hơn có biểu hiện da niêm mạc trùng lặp với bệnh Kawasaki, trẻ lớn hơn bị sốc và tổn thương nhiều cơ quan và bệnh nhân có biểu hiện nhiễm trùng hô hấp với COVID-19 cấp tính. Bệnh nhân mắc MIS-C thường bị bệnh nặng và có tới 80% trẻ em phải nhập viện ICU.53 Hầu hết bệnh nhân mắc MIS-C đều có dấu hiệu tổn thương hoặc rối loạn chức năng tim, bao gồm cả mức troponin và BNP tăng cao.50,51 Các phát hiện siêu âm tim trong những trường hợp này bao gồm suy giảm chức năng thất trái, cũng như giãn động mạch vành, và hiếm khi phình động mạch vành. Tỷ lệ tử vong được báo cáo ở Hoa Kỳ đối với trẻ em nhập viện với MIS-C là 1% đến 2%. Các nghiên cứu dọc hiện đang được tiến hành để xem xét các di chứng lâu dài của MIS-C.

Cơ chế bệnh sinh của MIS-C vẫn đang được làm sáng tỏ. Sự khác biệt đã được chứng minh giữa MIS-C và bệnh Kawasaki điển hình về mặt dịch tễ học, tế bào máu, biểu hiện cytokine và tăng cao của các dấu ấn viêm. Hồ sơ miễn dịch học cũng cho thấy sự khác biệt về biểu hiện cytokine (yếu tố hoại tử khối u alpha và IL-10) giữa MIS-C và COVID-19 cấp tính ở trẻ em.56-58

Xử trí

Hiện tại, chỉ có dữ liệu quan sát có sẵn để hướng dẫn điều trị MIS-C. Chăm sóc hỗ trợ vẫn là nền tảng chính của liệu pháp. Hiện không có đủ bằng chứng để Ban Hội thẩm khuyến nghị ủng hộ hoặc chống lại bất kỳ chiến lược điều trị cụ thể nào để quản lý MIS- C. Các quyết định quản lý MIS-C nên liên quan đến một nhóm đa ngành gồm các chuyên gia nhi khoa bao gồm các chuyên gia về chăm sóc đặc biệt, các bệnh truyền nhiễm, tim mạch, huyết học và thấp khớp. Mặc dù không có dữ liệu thử nghiệm lâm sàng sẵn có, nhiều trung tâm đã mô tả việc sử dụng liệu pháp điều hòa miễn dịch (ví dụ, globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch [IVIG], corticosteroid, chất ức chế IL-1 và IL-6). Trường Môn Thấp khớp học Hoa Kỳ đã phác thảo những cân nhắc chẩn đoán và điều trị ban đầu cho MIS-C, khuyến nghị IVIG và/hoặc corticosteroid như là liệu pháp điều trị bậc nhất và các tác nhân sinh học khác như là lựa chọn hàng đầu cao nhất để so sánh kết quả ngắn hạn ở trẻ MIS-C được điều trị ban đầu bằng IVIG đơn thuần hoặc IVIG và methylprednisolone. Họ quan sát thấy nguy cơ thất bại điều trị thấp hơn (được định nghĩa là sốt kéo dài), cải thiện nhanh hơn về hỗ trợ huyết động, rối loạn chức năng thất trái ít nghiêm trọng hơn và thời gian lưu trú ICU ngắn hơn ở những trẻ được điều trị ban đầu bằng liệu pháp kết hợp . 60 Những phát hiện này sẽ được khẳng định bằng các nghiên cứu tiền cứu bổ sung. Vai trò của liệu pháp kháng virus trong MIS-C không rõ ràng, do đó việc sử dụng remdesivir nên được dành cho những bệnh nhân có đặc điểm COVID-19 cấp tính.

Thông tin tham khảo

1. Centers for Disease Control and Prevention. COVID-19: information for pediatric healthcare providers. 2020.Available at: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019- ncov/hcp/pediatric-hcp.html. Accessed March 26, 2021.

2. Dong Y, Mo X, Hu Y, et al. Epidemiology of SARS-COV-2 among children in China. Pediatrics. 2020;145(6).Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32179660.

3. Centers for Disease Control and Prevention. Coronavirus disease 2019 in children—United States, February 12–April 2, 2020. 2020. Available at: https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/69/wr/mm6914e4.htm. Accessed: January 5, 2021.

4. Cui X, Zhang T, Zheng J, et al. Children with coronavirus disease 2019 (COVID- 19): a review ofdemographic, clinical, laboratory and imaging features in 2,597 pediatric patients. J Med Virol. 2020;92(9):1501-1510. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32418216.

5. Livingston E, Bucher K. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Italy. JAMA. 2020;323(14):1335.Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32181795.

6. Tagarro A, Epalza C, Santos M, et al. Screening and severity of coronavirus disease 2019 (COVID-19) inchildren in Madrid, Spain. JAMA Pediatr. 2020;Published online ahead of print. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32267485.

7. DeBiasi RL, Song X, Delaney M, et al. Severe SARS-COV-2 in children and young adults in the Washington, DC metropolitan region. J Pediatr. 2020;223:199-203.e1. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32405091.

8. Chao JY, Derespina KR, Herold BC, et al. Clinical characteristics and outcomes of hospitalized and criticallyill children and adolescents with coronavirus disease 2019 (COVID-19) at a tertiary care medical center in New York City. J Pediatr. 2020;223:14-19.e2. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32407719.

9. Swann OV, Holden KA, Turtle L, et al. Clinical characteristics of children and young people admitted to hospital with COVID-19 in United Kingdom: prospective multicentre observational cohort study. BMJ. 2020;370:m3249. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32960186.

10. Gotzinger F, Santiago-Garcia B, Noguera-Julian A, et al. COVID-19 in children and adolescents in Europe: amultinational, multicentre cohort study. Lancet Child Adolesc Health. 2020;4(9):653-661. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32593339.

11. Kim L, Whitaker M, O’Halloran A, et al. Hospitalization rates and characteristics of children aged < 18 years hospitalized with laboratory-confirmed COVID-19— COVID-NET, 14 States, March 1–July 25, 2020. MMWRMorb Mortal Wkly Rep. 2020;69(32):1081-1088. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32790664.

12. Poline J, Gaschignard J, Leblanc C, et al. Systematic SARS-CoV-2 screening at hospital admission in children: a French prospective multicenter study. Clin Infect Dis. 2020;Published online ahead of print.Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32710743.

13. Leidman E, Duca LM, Omura JD, Proia K, Stephens JW, Sauber-Schatz EK. COVID-19 trends among persons aged 0–24 years—United States, March 1– December 12, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70(3):88-94. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33476314.

14. Shekerdemian LS, Mahmood NR, Wolfe KK, et al. Characteristics and outcomes of children with coronavirusdisease 2019 (COVID-19) infection admitted to US and Canadian pediatric intensive care units. JAMA Pediatr. 2020;174(9):868- 873. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32392288.

15. Bixler D, Miller AD, Mattison CP, et al. SARS-CoV-2-associated deaths among persons aged < 21 years— United States, February 12–July 31, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(37):1324-1329. Availableat: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32941417.

16. Goss MB, Galvan NTN, Ruan W, et al. The pediatric solid organ transplant experience with COVID-19: aninitial multi-center, multi-organ case series. Pediatr Transplant. 2020:e13868. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32949098.

17. Bisogno G, Provenzi M, Zama D, et al. Clinical characteristics and outcome of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection in Italian pediatric oncology patients: a study from the Infectious Diseases Working Group of the Associazione Italiana di Oncologia e Ematologia Pediatrica. J Pediatric Infect Dis Soc.2020;9(5):530-534. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32652521.

18. Boulad F, Kamboj M, Bouvier N, Mauguen A, Kung AL. COVID-19 in children with cancer in New YorkCity. JAMA Oncol. 2020;6(9):1459-1460. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32401276.

19. de Rojas T, Perez-Martinez A, Cela E, et al. SARS-COV-2 infection in children and adolescents with cancer in Madrid. Pediatr Blood Cancer. 2020;67(7):e28397. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32383819.

20. Hrusak O, Kalina T, Wolf J, et al. Flash survey on severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 infectionsin paediatric patients on anticancer treatment. Eur J Cancer. 2020;132:11-16. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32305831.

21. Freeman MC, Rapsinski GJ, Zilla ML, Wheeler SE. Immunocompromised seroprevalence and course of illness of SARS-CoV-2 in one pediatric quaternary care center. J Pediatric Infect Dis Soc. 2020;Published online ahead of print. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33049042.

22. Madhusoodhan PP, Pierro J, Musante J, et al. Characterization of COVID-19 disease in pediatric oncology patients: the New York-New Jersey regional experience. Pediatr Blood Cancer. 2021;68(3):e28843. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33338306.

23. Lewis MJ, Anderson BR, Fremed M, et al. Impact of coronavirus disease 2019 (COVID-19) on patients withcongenital heart disease across the lifespan: the experience of an academic congenital heart disease center inNew York City. J Am Heart Assoc. 2020;9(23):e017580. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33196343.

24. Chiotos K, Hayes M, Kimberlin DW, et al. Multicenter interim guidance on use of antivirals for children with coronavirus disease 2019/severe acute respiratory syndrome coronavirus 2. J Pediatric Infect Dis Soc.2021;10(1):34-48. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32918548.

25. Wolf J, Abzug MJ, Wattier RL, et al. Initial guidance on use of monoclonal antibody therapy for treatment of COVID-19 in children and adolescents. J Pediatric Infect Dis Soc. 2021;Published online ahead of print. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33388760.

26. Rajpal S, Tong MS, Borchers J, et al. Cardiovascular magnetic resonance findings in competitive athletesrecovering from COVID-19 infection. JAMA Cardiol. 2021;6(1):116-118. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32915194.

27. Demirjian A, Singh C, Tebruegge M, et al. Probable vertical transmission of SARS-CoV-2 infection. PediatrInfect Dis J. 2020;39(9):e257-e260. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32658096.

28. Dong L, Tian J, He S, et al. Possible vertical transmission of SARS-CoV-2 From an infected mother to her newborn. JAMA. 2020;323(18):1846-1848. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32215581.

29. Gale C, Quigley MA, Placzek A, et al. Characteristics and outcomes of neonatal SARS-CoV-2 infection in the UK: a prospective national cohort study using active surveillance. Lancet Child Adolesc Health. 2021;5(2):113-121. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33181124.

30. Chen H, Guo J, Wang C, et al. Clinical characteristics and intrauterine vertical transmission potential of COVID-19 infection in nine pregnant women: a retrospective review of medical records. Lancet. 2020;395(10226):809-815. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32151335.

31. Fan C, Lei D, Fang C, et al. Perinatal transmission of SARS-COV-2 associated SARS-CoV-2: should we worry? Clin Infect Dis. 2021;72(5):862-864. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32182347.

32. Zeng L, Xia S, Yuan W, et al. Neonatal early-onset infection with SARS-CoV-2 in 33 neonates born tomothers with COVID-19 in Wuhan, China. JAMA Pediatr. 2020;174(7):722-725. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32215598.

33. Von Kohorn I, Stein SR, Shikani BT, et al. In utero severe acute respiratory syndrome voronavirus 2 infection. J Pediatric Infect Dis Soc. 2020;9(6):769-771. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33089311.

34. Dumitriu D, Emeruwa UN, Hanft E, et al. Outcomes of neonates born to mothers with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection at a large medical center in New York City. JAMA Pediatr. 2021;175(2):157-167. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33044493.

35. Huntley BJF, Huntley ES, Di Mascio D, Chen T, Berghella V, Chauhan SP. Rates of maternal and perinatal mortality and vertical transmission in pregnancies complicated by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection: a systematic review. Obstet Gynecol. 2020;136(2):303-312. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32516273.

36. Flaherman VJ, Afshar Y, Boscardin J, et al. Infant outcomes following maternal infection with SARS-CoV-2:first report from the PRIORITY study. Clin Infect Dis. 2020;Published online ahead of print. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32947612.

37. Ahlberg M, Neovius M, Saltvedt S, et al. Association of SARS-CoV-2 test status and pregnancy outcomes. JAMA. 2020;324(17):1782-1785. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32965467.

38. Delahoy MJ, Whitaker M, O’Halloran A, et al. Characteristics and maternal and birth outcomes of hospitalizedpregnant women with laboratory-confirmed COVID-19 – COVID-NET, 13 states, March 1–August 22, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(38):1347-1354. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32970655.

39. Khalil A, Kalafat E, Benlioglu C, et al. SARS-CoV-2 infection in pregnancy: a systematic review and meta-analysis of clinical features and pregnancy outcomes. EClinicalMedicine. 2020;25:100446. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32838230.

40. Khoury R, Bernstein PS, Debolt C, et al. Characteristics and outcomes of 241 births to women with severeacute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS- CoV-2) infection at five New York City medical centers.Obstet Gynecol. 2020;136(2):273-282. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32555034.

41. Chiotos K, Hayes M, Kimberlin DW, et al. Multicenter initial guidance on use of antivirals for children with COVID-19/SARS-CoV-2. J Pediatric Infect Dis Soc. 2020;9(6):701-715. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32318706.

42. Dulek DE, Fuhlbrigge RC, Tribble AC, et al. Multidisciplinary guidance regarding the use of immunomodulatory therapies for acute coronavirus disease 2019 in pediatric patients. J Pediatric Infect Dis Soc. 2020;9(6):716-737. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32808988.

43. Food and Drug Administration. Fact sheet for healthcare providers: emergency use authorization (EUA) of veklury (remdesivir) for hospitalized pediatric patients weighing 3.5 kg to less than 40 kg or hospitalized pediatric patients less than 12 years of age weighing at least 3.5 kg. 2020. Available at: https://www.fda.gov/media/137566/download.

44. Food and Drug Administration. EUA 26382: Emergency Use Authorization (EUA) Decision Memo. 2020.Available at: https://www.fda.gov/media/141480/download.

45. Food and Drug Administration. Letter of authorization: EUA for baricitinib (Olumiant), in combination with remdesivir (Veklury), for the treatment of suspected or laboratory confirmed coronavirus disease 2019(COVID-19). 2020. Available at: https://www.fda.gov/media/143822/download.

46. Kotch C, Barrett D, Teachey DT. Tocilizumab for the treatment of chimeric antigen receptor T cell-inducedcytokine release syndrome. Expert Rev Clin Immunol. 2019;15(8):813-822. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31219357.

47. Derespina KR, Kaushik S, Plichta A, et al. Clinical manifestations and outcomes of critically ill children and adolescents with coronavirus disease 2019 in New York City. J Pediatr. 2020;Published online ahead of print. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32681989.

48. Riphagen S, Gomez X, Gonzalez-Martinez C, Wilkinson N, Theocharis P. Hyperinflammatory shock inchildren during COVID-19 pandemic. Lancet. 2020;395(10237):1607-1608. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32386565.

49. Whittaker E, Bamford A, Kenny J, et al. Clinical characteristics of 58 children with a pediatric inflammatorymultisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2. JAMA. 2020;324(3):259-269. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32511692.

50. Dufort EM, Koumans EH, Chow EJ, et al. Multisystem inflammatory syndrome in children in New York State. N Engl J Med. 2020;383(4):347-358. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32598830.

51. Feldstein LR, Rose EB, Horwitz SM, et al. Multisystem inflammatory syndrome in U.S. children andadolescents. N Engl J Med. 2020;383(4):334-346. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32598831.

52. Morris SB, Schwartz NG, Patel P, et al. Case series of multisystem inflammatory syndrome in adults associated with SARS-CoV-2 infection—United Kingdom and United States, March–August 2020. MMWRMorb Mortal Wkly Rep. 2020;69(40):1450-1456. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33031361.

53. Godfred-Cato S, Bryant B, Leung J, et al. COVID-19-associated multisystem inflammatory syndrome inchildren—United States, March–-July 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(32):1074-1080. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32790663.

54. Centers for Disease Control and Prevention. Information for healthcare providers about multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C). 2021. Available at: https://www.cdc.gov/mis-c/hcp/. AccessedMarch 26, 2021.

55. Carlin RF, Fischer AM, Pitkowsky Z, et al. Discriminating multisystem inflammatory syndrome in children requiring treatment from common febrile conditions in outpatient settings. J Pediatr. 2021;229:26-32 e22. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33065115.

56. Lee PY, Day-Lewis M, Henderson LA, et al. Distinct clinical and immunological features of SARS-CoV-2- induced multisystem inflammatory syndrome in children. J Clin Invest. 2020;130(11):5942-5950. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32701511.

57. Rowley AH, Shulman ST, Arditi M. Immune pathogenesis of COVID-19-related multisystem inflammatorysyndrome in children. J Clin Invest. 2020;130(11):5619-5621. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32870815.

58. Diorio C, Henrickson SE, Vella LA, et al. Multisystem inflammatory syndrome in children and COVID-19 aredistinct presentations of SARS-CoV-2. J Clin Invest. 2020;130(11):5967-5975. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32730233.

59. Henderson LA, Canna SW, Friedman KG, et al. American College of Rheumatology clinical guidance for multisystem inflammatory syndrome in children associated with SARS-CoV-2 and hyperinflammation in pediatric COVID-19: version 2. Arthritis Rheumatol. 2020;Published online ahead of print. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33277976.

60. Ouldali N, Toubiana J, Antona D, et al. Association of intravenous immunoglobulins plus methylprednisolonevs immunoglobulins alone with course of fever in multisystem inflammatory syndrome in children. JAMA. 2021;325(9):855-864. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3352311