Thuốc tiêm là gì? Quy trình sản xuất và kiểm nghiệm chung của thuốc tiêm

Bài viết sau đây, nhà thuốc Ngọc Anh xin trình bày về các chỉ tiêu kiểm nghiệm của thuốc tiêm.

Định nghĩa

Thuốc tiêm là dạng thuốc vô khuẩn có cấu trúc hóa lý dạng dung dịch, hỗn dịch hoặc nhũ tương để tiêm vào cơ thể bằng các đường tiêm khác nhau.

Phân loại thuốc tiêm

Có thể phân loại thuốc tiêm theo:

• Đường tiêm: tiêm bắp, tiêm dưới da, tiêm tĩnh mạch…
• Theo hệ phân tán và trạng thái vật lý: thuốc tiêm dung dịch, hỗn dịch, nhũ tương, bột vô khuẩn.
• Theo hệ dung môi pha tiêm: thuốc tiêm nước hoặc thuốc tiêm dầu
• Theo liều dùng: liều nhỏ với liều nhỏ hơn 100 ml; liều lớn lớn hơn 100 ml.

Ưu nhược điểm thuốc tiêm

Ưu điểm

• Cho tác dụng nhanh chóng, thuốc đạt tác dụng gần như tức thời sau khi tiêm.
• Đường dùng thuận tiện cho các dạng bào chế tác dụng kéo dài như dạng hỗn dịch hoặc thuốc tiêm dầu.
• Được sử dụng với mục đích nuôi dưỡng trong trường hợp người bệnh không tiêu hóa được.
• Thay thế được đường uống với trường hợp bệnh nhân không thể uống được do các vấn đề đường tiêu hóa hoặc do dược chất phân hủy dưới tác dụng của enzym hoặc dịch vị.
• Không bị chuyển hóa bước 1 qua gan, 100% lượng thuốc được đưa vào tuần hoàn chung.

Nhược điểm

• Gây đau khi tiêm.
• Cần các cụ chuyên biệt, phức tạp hơn đường uống và các dạng dùng khác.
• Cần nhân viên y tế có đầy đủ chuyên môn, giám sát khi sử dụng.
• Tính an toàn không cao, do xâm lấn nên có khả năng gây nhiễm trùng.
• Tác dụng nhanh nên nếu có sai sót sẽ rất nguy hiểm đến tính mạng như quá liều, nhầm thuốc hoặc dị ứng thuốc.
• Kỹ thuật sản xuất thuốc tiêm rất phức tạp (cần các điều kiện để đảm bảo độ vô trùng); giá thành sản phẩm cao.

Các yêu cầu chung của dạng thuốc tiêm

Độ trong

Với dạng dung dịch

Yêu cầu: dung dịch thuốc tiêm phải trong suốt, không có các tiểu phân lạ quan sát được bằng mắt thường.

Nguyên nhân gây dị vật có thể từ môi trường sản xuất, từ thiết bị sử dụng, từ con người hoặc có thể từ quá trình bảo quản. Ngoài ra, tiểu phân lạ có thể từ bao bì, quá trình lọc chưa đảm bảo do màng lọc không còn nguyên vẹn.

Phương pháp kiểm tra độ trong: có 3 phương pháp là bằng mắt thường, dùng kính hiển vi điện tử và máy đếm tiểu phân

• Sử dụng mắt thường: ban đầu tiến hành thử trên 20 đơn vị, nếu không có quá 1 đơn vị quan sát thấy tiểu phân bằng mắt thường tiến hành thử tiếp với 20 đơn vị. Kết quả đạt nếu như không quá 1 đơn vị có tiểu phân quan sát bằng mắt thường. Phương pháp này chỉ nhận biết được các dị vật có kích thước lớn hơn 50 mcm (giới hạn quan sát của mắt), kết quả mắc sai số lớn và phụ thuộc vào người kiểm tra.
• Sử dụng máy đếm tiểu phân: với thuốc tiêm có thể tích lớn hơn 100 ml, yêu cầu trong 1ml dung dịch thuốc tiêm có tối đa 25 tiểu phân lớn hơn 10 mcm và 3 tiểu phân lớn hơn 25 mcm. Với thuốc tiêm có thể tích nhỏ hơn 100 ml, yêu cầu trong một ml dung dịch không có quá 6000 tiểu phân lớn hơn 10 mcm và 600 tiểu phân > 25 mcm.
• Sử dụng kính hiển vi: với thuốc tiêm có thể tích lớn hơn 100 ml, trong 1 ml dung dịch không có quá 12 tiểu phân có kích thước lớn hơn 10 mcm và 2 tiểu phân lớn hơn 25 mcm. Với thuốc tiêm có thể tích < 100 ml, trong 1 ml dung dịch không có quá 3000 tiểu phân kích thước lớn hơn 10 mcm và 300 tiểu phân kích thước lớn hơn 25 mcm.

Với dạng thuốc hỗn dịch và nhũ tương

Muốn tiêm tĩnh mạch thì kích thước tiểu phân hoặc kích thước giọt nhũ tương phải nhỏ hơn 0,45 mcm và nhũ tương phải ở dạng dầu trong nước.

Chỉ tiêu vô khuẩn

Yêu cầu: tất cả các dạng thuốc tiêm đều phải vô khuẩn

Phương pháp thử: theo dược điển Việt Nam V, 2 phương pháp được sử dụng là phương pháp cấy trực tiếp và phương pháp màng lọc.

Các nguyên nhân thuốc tiêm bị nhiễm khuẩn: có thể từ con người, trang thiết bị máy móc môi trường sản xuất không được vô khuẩn trước quá trình sản xuất. nguyên vật liệu dung môi đồ bao gói cấp 1 không vô khuẩn. Do đó, trong quá trình sản xuất cần tiệt khuẩn các dụng cụ, dung môi sử dụng trong quá trình; đào tạo nhân viên tuân thủ các quy định; thiết kế vệ sinh nhà xưởng đạt yêu cầu; mỗi lô sản xuất phải được hoàn chỉnh trong một ca sản xuất đặc biệt với những sản phẩm được pha chế hở; sử dụng phương pháp tiệt khuẩn phù hợp đạt yêu cầu; sản xuất thuốc trong điều kiện vô khuẩn…

Các phương pháp tiệt khuẩn:

• Bằng nhiệt: gồm có nhiệt khô và nhiệt ẩm. Nhiệt khô áp dụng cho các bao bì thủy tinh, dụng cụ thiết bị bằng thép không gỉ, thuốc tiêm dung dịch dầu. Nhiệt ẩm áp dụng với bao bì bằng chất dẻo, nắp cap su và dung dịch tiêm nước. Các sản phẩm muốn tiệt khuẩn bằng nhiệt đều phải có khả năng chịu nhiệt tốt.
• Tiệt khuẩn bằng tia xạ: như tia gamma và tia uv. Tia gamma thường được sử dụng với các vật liệu, sản phẩm nhạy cảm với nhiệt như kháng sinh, hormon. Tia UV được sử dụng trong tiệt khuẩn nhà xưởng, nước cất, mũ áo và găng trong và sau quá trình sản xuất. Nhược điểm các phương pháp này là khả năng đâm sâu kém.
• Tiệt khuẩn bằng khí: hay sử dụng là khí ethylen oxyd. Phương pháp này áp dụng với dụng cụ, bao bì thiết bị bằng chất dẻo. Những chất không chịu được nhiệt độ cao.
• Phương pháp lọc: sử dụng màng lọc 0.22 mcm để lọc vô khuẩn. Chúng được sử dụng cho lọc cuối với dạng dung dịch có các chất kém bền với nhiệt và lọc từng pha (từng giai đoạn) trong quy trình sản xuất vô khuẩn.

Chất gây sốt

Bản chất là sản phẩm chuyển hóa của vi sinh vật (lipopolysaccharide) trong quá trình phát triển. Chúng có đặc điểm tan được ở trong nước, kích thước nhỏ 1- 50 nm (không thể loại bằng lọc); không bị phá hủy bằng các điều kiện tiệt khuẩn thông thường (phá hủy ở 180 độ C cần mất 3 đến 4 giờ). Theo dược điển Việt Nam V cần sấy 250 độ C trong 30 phút.

Yêu cầu: với thuốc tiêm đơn liều có thể tích lớn hơn 15 ml và các thuốc tiêm truyền không được có chất gây sốt.

Giải pháp hạn chế chất gây sốt: cần tránh tối đa sự phát triển của của sinh vật. Nước cất được bảo quản ở 80 độ C và được chảy tuần hoàn. Các nguyên liệu sử dụng trong sản xuất cần đạt các tiêu chuẩn tinh khiết về hóa học và sinh học. Các dụng cụ trang thiết bị được vệ sinh và duy trì trong tình trạng vô khuẩn. Cơ sở sản xuất cũng phải đạt tiêu chuẩn để sản xuất thuốc vô khuẩn.

Phương pháp: sử dụng phương pháp invivo (đánh giá trên thỏ) và invitro (sử dụng test LAL). Phương pháp invivo, tiêm chế phẩm thử vào tĩnh mạch tai thỏ và theo dõi sự biến thiên thân nhiệt của thỏ, nếu nhiệt độ tăng chứng tỏ dung dịch có chất gây sốt. Phương pháp invitro dược thực hiện trên ống nghiệm và có thể định lượng được nội độc tố trong thuốc.

Tính đẳng trương

Ảnh hưởng đến thể tích hấp thu, quá trình phân bố và thải trừ của thuốc. Dẫn đến dược động học của thuốc thay đổi.

Yêu cầu: với thuốc tiêm có thể tích lớn bắt buộc phải thử tính đẳng trương. Thuốc tiêm thể tích nhỏ, yêu cầu này không quan trọng do lượng dịch trong cơ thể có thể cân bằng được.

Phương pháp pha chế dung dịch đẳng trương: dựa vào độ hạ băng điểm của dung dịch. Dung dịch được coi là đẳng trương nếu độ hạ băng điểm của nó là -0.52 độ C. Có 2 phương phương pháp sử dụng trong pha chế là sự dụng NaCl hoặc chất tan khác thêm vào dung dịch đến khi độ hạ băng điểm là -0.52 (phương pháp nghiệm lạnh hoặc phương pháp dùng hệ số tương đương NaCl) hoặc tính toán lượng nước vừa đủ để hòa tan dược chất có trong công thức để tạo dung dịch đẳng trương rồi phới hợp với một dung dịch đẳng trương khác vào để pha loãng.

Phương pháp xác định tính đẳng trương: cho một lượng hồng cầu vào dung dịch cần đánh giá, sau khoảng thời gian xác định quan sát hình dạng của hồng cầu. Nếu hồng cầu không thay đổi dung dịch đẳng trương, nếu hồng cầu bị trương phòng dung dịch nhược trương còn nếu hồng cầu bị co xẹp dung dịch ưu trương.

pH dung dịch thuốc tiêm

Dung dịch thuốc tiêm cần cần có pH phù hợp vì nó ảnh hưởng đến độ tan, độ ổn định của dược chất cũng như các thành phần trong chế phẩm. pH gần pH trung tính (7,4) sẽ ít gây đau cho người bệnh. pH chế phẩm thích hợp, thuốc tồn tại nhiều ở dạng phân tử không ion hóa sẽ phát huy được tác dụng sinh học tốt nhất (dễ dàng được vận chuyển qua màng sinh học).

Yêu cầu: nên có pH gần pH sinh lý của huyết tương (xấp xỉ 7,4).

pH gần pH sinh lý: dễ dung nạp thuốc và ít đau nhất. Với thể tích thuốc tiêm nhỏ, đệm của cơ thể vẫn còn khả năng cân bằng pH nhanh, do đó có thể chấp nhận các chế phẩm có pH khác so với pH sinh lý (dược chất ổn định ở pH này) và có thể tích nhỏ.

pH quá nhỏ hoặc quá lớn khi tiêm cho người bệnh sẽ làm kích ứng tổ chức, gây đau buốt và cần phải điều chỉnh pH thích hợp, có thể cần phải lựa chọn hệ đệm thích hợp.

Các hệ đệm thường được sử dụng trong điều chỉnh pH thuốc tiêm: acid acetic và muối của nó; acid citric và muối, acid photphoric và muối; acid glutamic và muối. Khi lựa chọn hệ đệm cũng cần chú ý đến nồng độ đệm vì nó sẽ liên quan đến độ ổn định, độ tan của dược chất và áp suất thẩm thấu của dung dịch.

Phương pháp sản xuất thuốc tiêm

Điều kiện sản xuất thuốc tiêm

Môi trường sản xuất

• Sàn tường, trần phải nhẵn cứng dễ dàng được lau chùi và rửa sạch.
• Độ ẩm, nhiệt độ phải được kiểm tra thường xuyên (nên tiến hành ghi chép online).
• Hệ thống cung cấp không khí: duy trì áp suất dương và duy trì chênh áp giữa các phòng pha chế, tiến hành kiểm soát tự động. Không khí được vận chuyển qua hệ thống HVAC và được lọc qua màng HEPA trước khi được đưa vào phòng sản xuất (0.3 mcm).
• Có thể hệ thống giám sát môi trường, hệ thống phát hiện và bẫy côn trùng.
• Có hệ thống vệ sinh và tiệt khuẩn phòng thiết bị.
• Có hệ thống sửa chữa thiết bị và giám sát điều kiện vô khuẩn trong quá trình sản xuất.
• Đạt các tiêu chuẩn về số lượng tối đa tiểu phân trong 1 m3 không khí ở trạng thái nghỉ và trạng thái hoạt động ở từng cấp sạch A,B,C,D và giới hạn sự nhiễm vi sinh vật trong phòng sạch đang hoạt động theo GMP của WHO

Yếu tố con người

• Cần có các kiến thức và được đào tạo thường xuyên về sản xuất thuốc vô khuẩn.
• Không mắc các bệnh truyền nhiễm như viêm gan B, HIV, lao…
• Thực hiện theo đúng các nguyên tắc làm việc trong dây chuyền vô trùng (tuân theo các SOP).
• Số lương nhân viên làm việc trong một dây chuyền cần tối thiểu để hạn chế việc nhiễm khuẩn và bụi từ con người.
• Đường di chuyển của nhân viên: nên được tiến hành theo 1 chiều, không được quá đông hay gián đoạn. Cần tránh các sự cố về các vấn đề môi trường và an toàn. Sự di chuyển từ phòng này sang phòng khác (cấp độ sạch khác nhau) phải đi qua phòng thay đồ, vệ sinh và chốt gió. Không nên đi một cách tùy tiện, chỉ được đi vào các khu vực đa được chỉ định.

Trang phục đặc biệt

• Bên cạnh việc đảm bảo an toàn lao động, chúng còn giúp ngăn cản bụi và vi sinh vật từ người vào sản phẩm.
• Được làm từ dacron và span polyethylen, nên làm từ các vật liệu sơ nước và hạn chế tơ sợi.
• Mũ trùm và khẩu trang được làm từ các chất liệu đặc biệt.
• Giày được làm bằng chất dẻo hoặc cao su.
• Trang phục được sử dụng tuân theo các yêu cầu của từng cấp độ sạch khác nhau.
  

  

Dược chất và tá dược

Nguyên liệu sử dụng trong sản xuất thuốc tiêm phải tinh khiết về mặt hóa học, đạt các tiêu chuẩn dược dụng và nên hướng đến tinh khiết về mặt sinh học như độ vô khuẩn, không có các chất gây sốt, không có độc tính bất thường. Các loại dung môi được sử dụng trong thuốc tiêm phổ biến như dầu thực vật tinh chế hoặc cất phân đoạn (dung môi dầu); ethanol,PG, PEG 400 (dung môi đồng tan với nước và phổ biến, an toàn nhất là nước.

Bao bì thuốc tiêm

Thủy tinh: có 4 loại thủy tinh cấp I, II, III và IV. Trong đó cấp IV là không được sử dụng dụng cho các chế phẩm tiêm; cấp III chỉ sử dụng cho thuốc tiêm bột hoặc thuốc tiêm dầu; cấp II sử dụng cho các chế phẩm có tính acid hoặc trung tính; cấp I loại thủy tinh bền nhất, dùng được cho tất cả các loại thuốc tiêm. Hiện này, các bao bì thủy tinh này có thể mua sẵn ở dạng vô khuẩn, khi đưa vào môi trường sản xuất chỉ cần tiến hành trong điều kiện vô khuẩn trước khi phân liều chứ không cần tiệt khuẩn nhiệt khô trước khi sản xuất.

Chất dẻo: các loại chất dẻo hay được sử dụng là PE, PVC. Có thể tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm sau khi đã đóng gói. Ưu điểm của dạng bao bì này là trong suốt dễ kiểm tra được dị vật cũng như các thay đổi của thuốc bên trong; nhẹ hơn nhiều thủy tinh dễ dàng khi vận chuyển và không bị gãy vỡ. Tuy nhiên nhược điểm là dễ thấm khí, ẩm; dung môi có thể hòa tan chất dẻo làm lẫn tạp và hỏng bao bì.

Cao su: thường là các loại butyl tổng hợp, chúng được sử dụng làm nút cho các lọ thủy tinh.

Xử lý nguyên liệu trong sản xuất thuốc tiêm

Nguyên liệu có thể ở dạng vô khuẩn hoặc không vô khuẩn, không nhất thiết phải không có nội độc tố. Với một số nguyên liệu yêu cầu vô khuẩn cần có biện pháp tiệt khuẩn nguyên liệu phù hợp.

• Chiếu xạ: nếu dược chất bền dưới tác dụng của các tia xạ
• Nhiệt khô: nếu dược chất có khả năng chịu nhiệt cao. Ví dụ dexamethason tiệt khuẩn bằng nhiệt khô 130 đến 147 độ C trong 480 đến 545 phút.
• Lọc vô khuẩn: với các dược chất không chịu được các điều kiện ở trên. Pha chế dung dịch dược chất sau đó tiến hành lọc loại khuẩn và kết tinh chúng lại (loại dung môi, thay đổi dung môi, hạ nhiệt độ…) trong điều kiện vô khuẩn. Ví dụng sản xuất artesunate vô khuẩn để pha thuốc tiêm.

Xử lý dung môi và môi trường phân tán

Nước để pha tiêm (wfi): có thể được điều chế bằng phương pháp cất từ 1 đến 2 lần từ nước tinh khiết, phương pháp siêu lọc hoặc lọc qua màng nano… để đạt các chiểu tiêu trong các dược điển. Nước để pha tiêm phải được tuần hoàn liên tục và được duy trì ở nhiệt độ 80 độ C, nên tiến hành kiểm soát tự động (online). Bình chứa phải bẳng thép không gỉ 315 L và sử dụng van màng để hạn chế vi sinh vật và tạp nhiễm bẩn. Nước để pha tiêm cũng cần được loại Oxy hòa tan và CO2 bằng cách sục khí trơ như N2 hoặc argon. Trong các quy mô nhỏ như phòng lab hoặc RD có thể tiến hành đun sôi 10 phút để nguội, đậy kín hoặc sục khí N2 trước khi pha chế (dùng ngay). Các chỉ tiêu quan trọng của nước tinh khiết phải kiểm soát là độ dẫn điện, kim loại nặng, tổng các bon hữu cơ, giới hạn nhiễm khuẩn, giới hạn acid kiềm, giới hạn nhiễm khuẩn, hình thức… Nước để pha tiêm được sử dụng trong sản xuất các dạng bào chế vô khuẩn, sản xuất nguyên liệu vô khuẩn và rửa cuối cho bao bì của dược chất vô khuẩn và dạng bào chế vô khuẩn.

Nước tinh khiết: nước tinh khiết khác nước để pha tiêm ở các chỉ tiêu về độ nhiễm khuẩn, tổng carbon hữu cơ, độ dẫn điện và nội độc tố vi khuẩn. Các tiêu chuẩn này đều thấp hơn WFI. Nước tinh khiết được sử dụng để sản xuất dược chất không vô khuẩn, dạng bào chế không phải chế phẩm vô khuẩn và trong phòng lab.

Dung môi dầu: được tiệt khuẩn bằng phương pháp nhiệt khô, sử dụng nồi 2 vỏ, ở giữa có dầu paraffin hoặc silicon để gia nhiệt. phương pháp nhiệt khô vừa tiệt khuẩn vừa loại nước. Dung môi dầu dùng để pha chế dung dịch dược chất (dược chất tan trong dầu), pha hỗn dịch dầu với dược chất không tan trong dầu và với vai trò là dược chất như dầu đậu tương tinh khiết cung cấp năng lượng.

Xử lý bao bì thuốc tiêm

Rửa bao bì: có thể tiến hành 1 trong 3 cách sau:

• Rửa bằng sóng siêu âm: phù hợp với chai lọ thủy tinh.
• Rửa bằng kim phun: sử dụng nước ở áp suất cao và phun vào bao bì. Phương pháp này phù hợp với chai lọ nhựa, các loại ống cổ bầu
• Rửa chân không: công nghệ này cũ và hiện nay ít dụng.

Làm khô và tiệt khuẩn

Bao bì thủy tinh:

• -Truyền thống: sử dụng tủ sấy, thiết bị này chỉ sấy được ở nhiệt độ 170 đến 180 độ c nên không loại được chất gây sốt và chí độc tố.
• -Hiện nay: người ta tiến hành tiến hành tiệt khuẩn trong các hầm sấy. Do có thể thực hiện được ở nhiệt độ lên tới 350 độ C nên có thể loại được chất gây sốt và chí độc tố.

Bao bì plastic (ống, lọ, chai, túi): thường sử dụng nhiệt ẩm. Bao bì được hấp ở nhiệt độ, áp suất và thời gian thích hợp. Với loại bao bì không bền với nhiệt, tùy theo bản chất của vật liệu bao bì cấp một có thể sử dụng khí ethylen oxyd hoặc dung dịch benzakonium clorid hoặc ethanol 70 % với lọ, nắp, nút.

Nút cao su: tiến hành rửa sạch bằng nước, đun sôi với nước để loại bỏ parafin và sáp bám trên bề mặt. Sau đó rửa bằng dung dịch chất tẩy rửa (tetranatri pyrophosphat hoặc trinatri phosphat) rồi rửa sạch bằng nước, tráng lại bằng nước cất pha tiêm. Tiến hành tiệt khuẩn nút cao su bằng phương pháp nhiệt ẩm trong nồi hấp tại nhiệt độ 121 độ C trong thời gian 30 phút.

Giai đoạn hòa tan

Thiết bị hòa tan: cần quan tâm đến thể tích thiết bị (cần tương ứng với thể tích pha chế), thường bằng inox, cấu tạo đơn giản và dễ vệ sinh.

Thoe cách pha truyền thống: tiến hành khuấy cơ học nhờ thiết bị có chứa các cánh đảo. Nhược điểm của nó là khó vệ sinh, không kín và dễ nhiễm vi sinh vật; pha chế theo thể tích có sai số lơn; rửa và tiệt khuẩn không tự động, phù thuộc vào nhiều yếu tố chủ quan.

Theo cách pha chế hiện nay: sử dụng phương pháp khuấy từ. Ưu điểm của phương pháp này là pha chế kín, dễ vệ sinh và hạn chế được tạp nhiễm vi sinh vật; khi tiến hành pha chế theo khối lượng không mắc sai số lớn và thao tác thuận tiện; quá trình vệ sinh và tiệt khuẩn được tiến hành tự động, không phụ thuộc vào yếu tố chủ quan.

Lọc với thuốc tiêm dung dịch

Mục đích: lọc để loại bỏ các dị vật và vi sinh vật trong dung dịch. Nhằm đảm bao cho chế phẩm tiêm đạt tiêu chuẩn về giới hạn tiểu phân và có thể là độ vô khuẩn.

Phương pháp lọc: có 3 phương pháp lọc phổ biến là lọc áp suất thủy tĩnh, lọc áp suất cao và lọc áp suất giảm.

Vật liệu màng lọc: màng cellulose (este với acetic, nitric, dạng tái tổ hợp) sử dụng để lọc dung dịch với nước và dung môi đồng tan với nước; màng nilon, PTFE được sử dụng với dung dịch dầu.

Các kích thước lỗ lọc: 1,2 mcm dùng để lọc thô; 0,45 mcm dùng để lọc trong và 0,2 mcm (hoặc 0,22 mcm) dùng để lọc tiệt khuẩn.

Trước, trong và sau quá trình lọc cần tiến hành thẩm định thiết bị lọc thông qua các tiêu chí về vật liệu chế tạo (thép không gỉ 316L), hệ thống khí nén (máy nén khí không dầu, khí trơ nén, lọc khí), hệ thống gioăng silicon, đồng hồ đo áp suất, thiết bị kiểm tra tính toàn vẹn của màng lọc (sử dụng phương pháp không phá hủy với 3 cách là điểm sủi bọt, đo sự sụt áp và đo thể tích khí khuếch tán); màng lọc (quan tâm đến chất liệu là cellulose hay PTFE, nilon; kích thước lỗ lọc).

Say keo với thuốc tiêm hỗn dịch

Nhằm giảm kích thước tiểu phân và tăng cường đồng nhất hóa. Sử dụng thiết bị cối xay keo (cooling mill- colloid mill).

Đồng nhất hóa với thuốc tiêm nhũ tương

Nhằm giảm kích thước giọt phân tán và tăng cường đồng nhất hóa. Sử dụng thiết bị đồng nhất hóa (homogenizer). Quá trình đồng nhất hóa được chia làm 2 giai đoạn. Giai đoạn 1 được tiến hành ở áp suất từ 100 đến 200 atm; giai đoạn 2 thực hiện ở áp suất nhỏ hơn 50 atm đủ để phá vỡ và chia nhỏ giọt tiểu phân. Các giọt tiểu phân pha phân tán được bảo vệ bởi một lớp màng chất diện hoạt bao quanh bề mặt. Dưới tác dụng của lực đồng nhất hóa, các hạt được phân tán nhỏ làm tổng diện tích bề mặt tăng lên, năng lượng tự do bề mặt tăng.

Phân liều thuốc tiêm lỏng

Do quá trình phân liều thường tiến hành trong thời gian dài, là một nguy cơ gây tạp nhiễm vi sinh vật cũng như tiểu phân. Do đó, thiết bị phân liều cần được đặt dưới các phòng có thổi khi song song.

Có 2 loại dung cụ phân liều thuốc tiêm lỏng là piston hoặc bơm nhu động. Trong đó bơm nhu động thuận tiện hơn trong quá trình vệ sinh và tiệt khuẩn.Tuy nhiên, phương pháp piston vẫn được sử dụng phổ biến.

Có phương pháp phân liều là phương pháp chân không và phương pháp đóng kim.

• Phương pháp chân không (công nghệ cũ, hiện nay ít được sử dụng): Bao bì trực tiếp (ống thuốc) được đưa vào thùng đóng thuốc và úp ngược vào trong dung dịch thuốc. Hệ thống sẽ hút chân không thùng này để hút toàn bộ khí trong ống thuốc. Sau đó không khí lại được nạp vào khu vực đóng thuốc, dưới tác dụng của áp lực không khí, dịch sẽ được đẩy vào trong ống thủy tinh. Có thể điều chỉnh lượng thuốc nạp vào bằng cách thay đổi lượng không khí hút và đẩy. Phương pháp này có nhược điểm là dễ làm bẩn tích lũy đầu ống và thể tích nạp giữa các ống không đều.
• Phương pháp đóng kim: Piston sẽ hút một lượng thuốc mong muốn và đưa qua kim để vào bao bì cấp 1. Điều chỉnh thể tích piston sẽ được các lượng thuốc mong muốn. Phương pháp này có nhiều ưu điểm so với phương pháp chân không do có thể đong thể tích chính xác, không bị bẩn đầu ống, không bẩn tích lũy, có thể kết hợp để nạp khí N2 (với pha chế cần loại khí O2), thiết bị động hóa cho sản phẩm nhanh và đẹp. Tuy nhiên, nó có nhược điểm là đắt, năng suất kém hơn và ống cần đạt tiêu chuẩn cao hơn.

Hàn ống

Có thể sử dụng phương pháp hàn lia (ngày nay ít được sử dụng) và hàn kéo- quay. Hàn ống nhằm mục đích làm kín ống, bảo vệ thuốc khỏi tác động của khí, ẩm từ môi trường bên ngoài. Trong quá trình sản xuất quá trình hàn và đóng thuốc được tiến hành liên tục.

Tiệt khuẩn

Tiệt khuẩn được áp dụng với phương pháp sản xuất các dạng thuốc tiêm sau đó được tiệt khuẩn nhiệt cuối. Có thể sử dụng nhiệt khô (ở 170 đến 180 độ C trong 1-2 giờ) và phương pháp nhiệt ẩm với thời gian tối thiểu 15 phút (ở 121 độ c); 20 phút (ở 120 độ C) hoặc 30 phút (ở nhiệt độ 115 độ C). Quá trình tiệt khuẩn cần được thẩm định và kiểm soát để thuốc tiêm đạt được tiêu chuẩn vô khuẩn.

Kiểm tra độ kín và loại ống hở

Tiến hành nhúng ống thuốc tiêm còn nóng vào dung dịch màu nguội. Hay dùng là dung dịch xanh methylen. Băng việc hạ áp suất và sau đó lại tăng, những ống không kín dịch màu sẽ đi qua bao bì và thay đổi màu thuốc bên trong. Tiến hành loại các sản phẩm này. Phương pháp này có thể tiến hành tích hợp trong nồi hấp. Tuy nhiên, phương pháp này chỉ phát hiện được các vết hở có đường kính nhỏ hơn 15 mcm. Vì nhỏ hơn, dịch màu không thể thấm vào được để thay đổi màu sắc của chế phẩm. Phương pháp này cũng không hay áp dụng được với lọ và chai có nắp.

Một số phương pháp khác có áp dụng trong kiểm tra độ kín như kiểm tra độ rò rỉ chân không nhờ phát xạ bong bóng; kiểm tra độ rò rỉ cao áp; xác định các vết hở nhờ tia laser; kiểm tra độ rò rỉ nhờ hút chân không sử dụng khi oxy hoặc heli)

Kiểm tra độ trong

Sử dụng 3 phương pháp như đã nêu ở trong phần tiêu chuẩn thuốc tiêm

Dán nhãn và đóng gói

In lô, tên sản phẩm, tên nhà sản xuất, nhãn giấy…

Bên cạnh phương pháp sản xuất theo lô với các bước tách biệt như đã nêu ở trên, ngày nay người ta thường sản xuất thuốc tiêm bằng phương pháp liên tục, khép kín để hạn chế nhiễm vi sinh vật. Như phương pháp BFS áp dụng với các dạng thuốc tiêm với bao bì là chất dẻo.

Một số ví dụ quy sản xuất thuốc tiêm

Sản xuất dung dịch natri diclofenac 2,5%- 1 lô/ 100 lít.

Công thức:

• Natri diclofenac 2,5 kg
• Natri dithionite 0,4 kg
• Natri edetat      0,04 kg
• Propylen glycol- PG: 30 kg
• Ethanol 10 kg
• Alcol benzylic  2 kg
• Dung dịch NaOH  pH từ 8,0 đến 9,0
• Nước để pha tiêm vừa đủ 100 lít hoặc 100 kg

Các thiết bị sử dụng:

• Cân điện tử
• Máy rửa ống siêu âm- kim phun
• Hầm sấy tiệt khuẩn
• Thùng pha chế thép không gỉ 316L
• Bộ lọc cột, 2 cột với kích thước lỗ xốp lần lượt 0.45 mcm và 0.2 mcm
• Thùng chứa thép không gỉ 316L
• Máy phân liều và hàn ống tự động
• Nồi hấp tiệt khuẩn
• Máy kiểm tra độ kín của ống thủy tinh
• Bao bì: ống thủy tinh cổ bồng 3 ml chứa 75 mg dược chất.

Vai trò các thành phần:

• Natri diclofenac: dược chất
• Natri dithionite: chất chống oxy hóa, bảo vệ dược chất do có nhóm amin
• Natri edetat: khóa ion kim loại, hiệp đồng chống oxy hóa
• Propylen glycol và alcol: hỗn hợp đồng dung môi với nước; giảm thủy phân cho dược chất. Ngoài ra, nồng độ PG 30% có khả năng bảo quản cho chế phẩm do ở nồng độ này có khả sát khuẩn.
• Alcol benzylic: gây tê, giảm đau khi tiêm. Nó cũng có khả năng bảo quản.
• NaOH điều chỉnh pH trong khoảng từ 8- 9, tại pH này ổn định cho dược chất.
• Nước: dung môi hòa tan các thành phần tạo dung dịch

Quy trình pha chế: tiệt khuẩn nhiệt ẩm giai đoạn cuối

• Bước 1: rửa lọ thủy tinh bằng máy rửa ống dạng phun, sau đó tiệt khuẩn nhiệt khô trong hầm sấy. Nhiệt độ khoảng 250 độ C.
• Bước 2: cân lượng dược chất tá dược, dung môi theo công thức
• Bước 3: tiến hành sục khí N2 vào bình pha chế đã chứa 80% lượng nước pha tiêm trong công thức tới khi nồng độ O2 giảm xuống xấp xỉ 1,5 mg/l
• Bước 4: khi nhiệt độ của nước pha tiêm hạ xuống còn 50- 60 độ C tiến hành hòa tan lần lượt các thành phần natri edetate, PG, ethanol, AB, natri diclofenac, natri dithionite. Tốc độ và thời gian khuấy thích hợp (đã được thẩm định)
• Bước 5: sử dụng NaOH hoặc HCl để điều chỉnh pH dung dịch đến xấp xỉ 8,5
• Bước 6: thêm lượng nước còn lại đến vừa đủ 100 lít
• Bước 7: lọc dung dịch này qua cột lọc với màng lọc cellulose kích thước 0,45 mcm và 0.2 mcm
• Bước 8: kiểm tra bán thành phẩm dung dịch sau lọc với các chỉ tiêu về độ trong, pH, hàm lượng diclofenac
• Bước 9: sau khi kiểm nghiệm bán thành phẩm đạt, dung dịch được phân liều, hàn tự động có sục khí trong các ống thủy tính, giới hạn từ 100% đến 110% theo lượng ghi trên nhãn (tức là từ 3 đến 3,3 ml).
• Bước 10: sau khi được đóng vào trong ống, chúng được tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm tại nhiệt độ 121 độ C trong 15 phút bằng nồi hấp.
• Bước 11: in lô, đóng gói cấp 2, biệt trữ hoặc phân phối dau khi đạt tiêu chuẩn chất lượng.

Các chỉ tiêu kiểm nghiệm chung của thuốc tiêm

Hình thức

Phương pháp cảm quan.

• Màu sắc: không màu hoặc nếu có màu thì đó là màu của dược chất. Yêu cầu này tùy theo chuyên luận riêng của từng thuốc.
• Trạng thái phân tán: yêu cầu này áp dụng với thuốc tiêm dạng hỗn dịch. Các thuốc tiêm hỗn dịch có thể lắng cặn, những khi lắc sẽ phải phân tán dễ dàng trở lại và đồng nhất trong thời gian phân liều.
• Tách lớp: chỉ tiêu này áp dụng với các thuốc có cấu trúc nhũ tương. Các thuốc này không được có bất kỳ biểu hiện nào của sự tách lớp.

Độ trong

Chỉ áp dụng với dạng dung dịch.

Kiểm tra bằng mắt thường: phải trong suốt và không có tiểu phân không tan. Sử dụng thiết bị soi độ trong để xác định chỉ tiêu này. Dụng cụ này sẽ gồm 2 bảng màu: bảng màu trắng không lóa và bảng màu đen (bề mặt mờ) và hộp đèn có thể điều chỉnh ánh sáng.

Cách tiến hành: lấy ngẫu nhiên 20 đơn vị phân liều (nếu không có chỉ dẫn đặc biệt). Loại bỏ toàn bộ nhãn mác, rửa sạch và làm khô bề ngoài bao bì. Tiến hành lắc và lộn đi lộn lại từng đơn vị nhẹ nhàng tránh tạo bọt khí. Tiến hành quan sát khoảng 5 giây với bảng màu trắng và 5 giây với bảng màu đen.

Đánh giá kết quả: nếu cả 20 đơn vị không có tiểu phân quan sát bằng mắt thường, tiến hành kiểm tra lại với 20 đơn vị ngẫu nhiên khác. Kết quả đạt khi không quá một đơn vị trong 40 đơn vị đem thử có tiểu phân quan sát được bằng mắt thường.

Các tiểu phân không quan sát được bằng mắt thường:

Để xác định các tiểu phân này, sử dụng hai phương pháp phổ biến là phương pháp 1 (sử dụng thiết bị đếm tiểu phân) và phương pháp 2 (sử dụng kính hiển vi). Thông thường chỉ cần áp dụng phương pháp 1, nhưng trong một số chế phẩm phải áp dụng cả 2 phương pháp này.

Phương pháp 1: sử dụng thiết bị đếm tiểu phân.

Thiết bị: thiết bị hoạt động nguyên tắc cản ánh sáng, có khả năng tự động xác định các kích thước và số lượng tiểu phân theo kích thước quy định. Thiết bị:

Cách tiến hành:

Đối với thuốc tiêm có thể tịch từ 25 ml trở lên: tiến hành thử với từng đơn vị

Đối với thuốc tiêm có thể tích nhỏ hơn 25 ml: gộp dung dịch của ít nhất 10 đơn vị trong một cốc nước (sạch) đến khi đủ 25 ml.

Đối với một số trường hợp đặc biệt, dung dịch thử được lấy từ một số đơn vị thích hợp và pha loãng với nước hoặc dung môi thích hợp không có tiểu phân đến khi đủ 25 ml. Đặc biệt với bột pha tiêm cần áp dụng biện pháp này.

Số lượng lấy mẫu: Phải đủ số lượng thống kê. Với thuốc tiêm có thể tích lớn hơn 25ml, số mẫu lấy có thể nhỏ hơn 10 (phụ thuộc vào kế hoạch lấy mẫu). Khi tiến hành thử cần loại bỏ kết quả của mẫu đầu tiên và tính số lượng tiểu phân trung bình của chế phẩm đã thử.

Đánh giá kết quả:

Với thuốc tiêm có thể tích lớn hơn 100ml: kết quả đạt khi trung bình trong mỗi 1 ml dung dịch thử không có quá 25 tiểu phân có kích thước lớn hơn hoặc bằng 10 mcm và không có quá 3 tiểu phân kích thước lớn hơn hoặc bằng 25 mcm.

Với thuốc tiêm có thể tích nhỏ hơn 100 ml: kết quả đạt khi trong mỗi đơn vị đem kiểm tra không có quá 6000 tiểu phân kích thước bằng hoặc lớn hơn 10 mcm và số lượng các tiểu phân bằng hoặc lớn hơn 25 mcm không nhiều hơn 600.

Nếu số lượng tiểu phân trung bình trong mỗi đơn vị vượt quá các giới hạn trên cần kiểm tra lại với phương pháp 2.

Phương pháp 2: dùng kính hiển vi

Dụng cụ: sử dụng kính hiển vi thích hợp, bộ lọc để lưu giữ các tiểu phân và có màng lọc để kiểm tra. Kính hiển vi thường có độ phóng đại 100 +/- 10 lần. Dụng cụ:

Cách tiến hành: lộn đi lộn lại đơn vị kiểm tra nhẹ nhàng 20 lần để trộn đều chế phẩm.

Đối với thuốc tiêm có thể tích từ 25 ml trở lên, tiến hành thử với từng đơn vị phân liều. Với các thuốc có thể tích nhỏ hơn 25 ml, gộp dung dịch của ít nhất 10 đơn vị này đến khi đủ 25 ml. Trong một số trường hợp có thể cần pha loãng mẫu để đủ 25ml bằng nước hoặc dung môi thích hợp không có tiểu phân. Đặc biệt với thuốc bột pha tiêm.

Số lượng mẫu: tương tự như phương pháp 1.

Đánh giá kết quả:

Với thuốc tiêm có thể tích lớn hơn 100ml: kết quả đạt khi trung bình mỗi ml dung dịch không có quá 12 tiểu phân kích thước lớn hơn hoặc bằng 10 mcm và không có quá 2 tiểu phân kích thước lớn hơn 25 mcm.

Với thuốc tiêm có thể tích nhỏ hơn 100 ml: kết quả đạt khi trong mỗi đơn vị kiểm tra không có quá 3000 tiểu phân kích thước lớn hơn hoặc bằng 10 mcm và không có quá 300 tiểu phân lớn hơn 25 mcm.

Thử vô khuẩn

Phép thử này áp dụng với những các nguyên liệu, chế phẩm và các dụng cụ mà dược điển yêu cầu phải thử độ vô khuẩn nhằm phát hiện sự có mặt của vi khuẩn.

Môi trường thử: Hai môi trường hay được dùng là thioglyconat lỏng và môi trường casein đậu tương lỏng. Môi trường thioglyconat lỏng dùng để phát hiện vi khuẩn hiếu khí và kị khí. Còn môi trường casein đậu tương lỏng có khả năng phát hiện vi khuẩn hiếu khí và nấm.

Tiến hành: thử bằng phương pháp màng lọc hoặc phương pháp cấy trực tiếp. Thời gian và nhiệt độ tiến hành tùy theo từng chuyên luận.

Số đơn vị lấy mẫu trong một lô

Số lượng đơn vị đóng gói trong 1 lô	Số lượng tối thiểu đơn vị đóng gói đem thử
=< 100 đơn vị đóng gói	10% hoặc 4 (lấy số lớn hơn)
>100 đơn vị đóng gói	10
>500 đơn vị đóng gói	2% hoặc 20, lấy số bé hơn. Với thuốc tiêm thể tích lớn lấy 10 đơn vị đóng gói

Số lượng mẫu lấy trong một đơn vị đóng gói đưa vào mỗi loại môi trường thử:

Chất lỏng:

Với chế phẩm có thể tích trong một đơn vị đóng gói

• V < 1ml: lấy toàn bộ đơn vị đóng gói
• 1ml =< V =< 40 ml: lấy ½ đơn vị đóng gói, nhưng không dưới 1ml
• 40 ml < V =< 100 ml: lấy 20 ml
• V > 100 ml: lấy 10% đơn vị đóng gói, nhưng không dưới 20 ml

Chú ý: với chất lỏng kháng sinh, lấy 1ml mỗi đơn vị

Chất rắn: dựa vào khối lượng mỗi đơn vị

• m< 50 mg: lấy toàn bộ đơn vị đóng gói
• 50 mg =< m < 300 mg: lấy ½ đơn vị đóng gói, nhưng không được dưới 50 mg
• 300 mg =< m =< 5g: lấy 150 mg
• m > 5g: lấy 500 mg

Đánh giá kết quả: nếu sau thời gian ủ, không quan sát thấy sự phát triển của vi sinh vật trong môi trường nuôi cấy, mẫu thử đạt chỉ tiêu về độ vô khuẩn. Nếu môi trường nuôi cấy quan sát thấy sự phát triển của vi khuẩn, mẫu không đạt chỉ tiêu về độ vô khuẩn trừ trường hợp có các bằng chứng thử nghiệm không có giá trị do các nguyên nhân không có liên quan đến mẫu thử. Nếu thử nghiệm không có giá trị, tiến hành thử độ vô khuẩn với số lượng mẫu như lần đầu. Kết quả được coi là đạt khi không quan sát thấy sự phát triển của vi sinh vật sau thời gian nuôi cấy. Nếu quan sát thấy sự phát triển của vi sinh vật trong lần thử này, mẫu thử không đạt chỉ tiêu độ vô khuẩn.

Thử nội độc tố

Thực hiện trong từng chuyên riêng. Đối với chuyên luận đã có thử nội độc tố vi khuẩn thì không cần thử chất gây sốt (nếu không có chỉ dẫn đặc biệt).

Phép thử nội độc tố dùng để phát hiện hoặc định lượng nội độc tố của vi khuẩn gram âm có trong chế phẩm cần kiểm tra.

Tham khảo thêm: Nước cất pha tiêm là gì? Tiêu chuẩn chất lượng nước cất pha tiêm

Chất gây sốt

Yêu cầu không được có chất gây sốt. Phép thử này được xác định bằng việc đo sự gia tăng thân nhiệt của thỏ sau khi tiêm tĩnh mạch với thuốc thử nghiệm.

Độ đồng đều hàm lượng

Áp dụng với các dạng thuốc tiêm hỗn dịch đóng liều đơn hoặc bột để pha thuốc tiêm có hàm lượng dược chất nhỏ hơn 2 mg hoặc hàm lượng dưới 2% so với khối lượng chế phẩm. Nếu chế phẩm có từ 2 hoạt chất trở lên, cần tiến hành chỉ tiêu này với từng hoạt chất có hàm lượng dưới 2% và khối lượng dưới 2 mg trong từng đơn vị chế phẩm. Chú ý, yêu cầu này không áp dụng với các thuốc tiêm của các vitamin và nguyên tố vi lượng.

Độ đồng đều khối lượng

Áp dụng với bột pha thuốc tiêm. Nếu các hoạt chất trong chế phẩm đã được thử độ đồng đều hàm lượng thì không cần tiến hành độ đồng đều khối lượng. Chỉ tiến hành thử độ đồng đều khối lượng khi khối lượng từng đơn vị phân liều lớn hơn 40 mg (nếu nhỏ hơn phải tiến hành đồng đều hàm lượng). Tiến hành thử với ngẫu nhiên 20 đơn vị phân liều. Yêu cầu phần trăm chênh lệch so với khối lượng trung bình nhỏ hơn 10%.

Thể tích thuốc tiêm

Thuốc tiêm đơn liều:

Dụng cụ: Bơm tiêm khô, ống đong khô

Số đơn vị lấy:

• V > 10 ml: lấy một đơn vị chế phẩm
• 3 ml< V < 10ml: lấy 3 đơn vị chế phẩm đem thử
• V =< 3ml: lấy 5 đơn vị phân liều

Tiến hành: các đơn vị đem thử cần để cân bằng nhiệt độ với môi trường và được phân tán đồng nhất. Dùng bơm tiêm khô, sạch để lấy toàn bộ lượng thuốc có trong từng ống và chuyển lượng thuốc này sang ống đong khô sạch đã chuẩn bị. Đọc thể tích của lượng dung dịch này. Với các thuốc tiêm có thể tích nhỏ hơn hoặc bằng 2 ml, có thể gộp các đơn vị đến lượng thể tích cho phép. Với các đơn vị lớn hơn 10 ml có thể tiến hành chuyển thẳng vào ống đong để xác định thể tích. Các chế phẩm là hỗn dịch hoặc nhũ tương phải được lắc đều trước khi tiến hành rút vào kim tiêm.

Yêu cầu:

Nếu đo từ 1 đơn vị chế phẩm: yêu cầu thể tích nằm trong khoảng + 10% so với lượng thể tích ghi trên nhãn.

Trường hợp tiến hành gộp từ nhiều đơn vị chế phẩm có thể tích nhỏ hơn 2 ml: đạt khi tổng thể tích đen thử nằm trong khoảng + 10% so với tổng  thể tích ghi trên nhãn.

Với thuốc tiêm đa liều: nếu trên nhãn ghi số lượng và thể tích của từng liều, lấy một đơn vị chế phẩm và lấy ra từng liều như với thuốc đơn liều (sử dụng các bơm tiêm riêng rẽ, số lượng bơm tiêm sử dụng để lấy mẫu tương ứng với số liều trên nhãn). Thể tích mỗi liều không nhỏ hơn đơn vị liều được ghi trên nhãn. Yêu cầu: thể tích thử không nhỏ hơn thể tích ghi trên nhãn.

Độ kín

Cần tiến hành kiểm tra độ kín của chế phẩm để đảm bảo độ ổn định của chế phẩm trong thời gian bảo quản. Tiến hành ngâm chế phẩm trong thiết bị thử độ kín, sử dụng dung dịch xanh methylen để tiến hành kiểm tra. Sau thời gian thử nếu không có chế phẩm nào bị thấm xanh methylen, thì chế phẩm đạt yêu cầu.

Tài liệu tham khảo

Chuyên luận “thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền” Dược điển Việt Nam V tập 2

Mahato, R. and Narang, A. (2018). Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery (3rd ed.). New York: Taylor & Francis Group

Xem thêm: Bao phim là gì? Nguyên liệu, Thiết bị và Kỹ thuật trong bao phim