Danh pháp

Tên chung quốc tế

Methylthioninium chloride (Methylene blue)

Tên danh pháp theo IUPAC

[7-(dimethylamino)phenothiazin-3-ylidene]-dimethylazanium;chloride

Nhóm thuốc

Thuốc giải độc, sát khuẩn nhẹ

Mã ATC

V – Các thuốc khác

V03 – Các thuốc trị các bệnh khác

V03A – Các thuốc trị các bệnh khác

V03AB – Các thuốc giải độc

V03AB17 – Methylthioninium chloride

V – Các thuốc khác

V04 – Thuốc dùng để chẩn đoán

V04C – Các thuốc khác dùng để chẩn đoán

V04CG – Các xét nghiệm về sự tiết dịch vị

V04CG05 – Methylthioninium chloride

Mã UNII

8NAP7826UB

Mã CAS

61-73-4

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C16H18ClN3S

Phân tử lượng

319.9 g/mol

Cấu trúc phân tử

Xanh methylen là một loại muối clorua hữu cơ có 3,7-bis (dimethylamino) phenothiazin-5-iqu.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 1

Diện tích bề mặt tôpô: 43.9Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 21

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 100 – 110 °C

Độ tan trong nước: 43,600 mg/L ở 25 °C

Hằng số phân ly pKa: 2.44

Dạng bào chế

Thuốc xanh methylen viên nén: 55 mg, 65 mg (Thuốc xanh methylen uống).

Thuốc tiêm 10 mg/ml (1 ml, 10 ml).

Dung dịch methylen dùng ngoài 1%, hoặc dung dịch milian xanh methylen gồm xanh methylen 1 g, tím gentian 1 g, rivanol 1 g, ethanol 70% 10 g, nước cất vừa đủ 100 g, thường dùng trong da liễu (Thuốc xanh methylen bôi vết thương hở).

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Bảo quản dưới 25 ºC, trong bao bì kín và tránh ánh sáng.

Xanh methylen tương kỵ với các chất kiềm, iodid, dicromat, các chất oxy hóa và chất khử.

Nguồn gốc

Methylene blue là gì? Xanh methylen, được biết đến là “dược phẩm tổng hợp đầu tiên trong y học,” được tạo ra lần đầu vào năm 1876 bởi hóa sĩ Đức Heinrich Caro.

Vào năm 1891, Paul Guttmann và Paul Ehrlich dẫn đầu trong việc áp dụng nó trong việc chữa trị sốt rét. Trong giai đoạn trước Chiến tranh thế giới lần thứ nhất, các nhà nghiên cứu như Ehrlich vận dụng lý thuyết cho rằng thuốc và thuốc nhuộm hoạt động dựa trên cơ chế tương tự, nhằm “nhuộm” và tiêu diệt mầm bệnh. Mặc dù lý thuyết này chỉ phản ánh một phần sự thực, nhưng nó đề cập đến việc làm thay đổi màng tế bào của mầm bệnh – một cơ chế mà nhiều loại thuốc khác cũng sử dụng.

Trong Chiến tranh thế giới thứ hai, Xanh methylen tiếp tục được sử dụng, mặc dù nhiều binh sĩ phản ánh rằng nó làm cho nước tiểu của họ có màu xanh dương. Gần đây, vai trò của nó trong việc điều trị sốt rét lại được đánh giá cao. Vào năm 1933, Matilda Brooks khám phá ra rằng nó cũng có tác dụng giải độc đối với ngộ độc carbon monoxide và xyanua.

Điểm đáng chú ý khác của Xanh methylen là khả năng làm thay đổi màu nước tiểu, điều này đã được sử dụng để kiểm tra mức độ tuân thủ điều trị của bệnh nhân tâm thần. Từ cuối thế kỷ 19 cho đến hiện tại, sự quan tâm đối với tác dụng tâm thần của nó đã dẫn đến các nghiên cứu liên quan đến thuốc chống trầm cảm, bao gồm việc phát hiện ra hợp chất chlorpromazine.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Xanh methylen là một dược phẩm quan trọng trong việc điều trị methemoglobin huyết, bất kể nguyên nhân gây ra có thể là do thuốc hoặc không rõ ràng.

Khi ở nồng độ thấp, nó giúp chuyển methemoglobin về dạng hemoglobin. Tuy nhiên, ở nồng độ cao, xanh methylen lại thực hiện tác dụng đối nghịch, bằng cách oxy hóa ion sắt (II) trong hemoglobin thành sắt (III), biến đổi hemoglobin thành methemoglobin.

Điều này phản ánh tầm quan trọng của nó trong việc trị liệu ngộ độc cyanid: methemoglobin, khi được xanh methylen tạo ra, kết hợp với cyanid để tạo thành cyanmethemoglobin, giúp ngăn chặn sự tương tác giữa cyanid và cytochrom, một hợp chất quan trọng trong quá trình hô hấp tế bào.

Xanh methylen được ưa chuộng trong việc chữa trị các triệu chứng của methemoglobin huyết, đặc biệt khi nồng độ methemoglobin vượt quá 20%.

Không chỉ vậy, xanh methylen bôi vết thương hở có khả năng sát khuẩn nhẹ và dùng để nhuộm mô. Thuốc này tạo ra một sự kết hợp không thể phục hồi với acid nucleic của virus, dẫn đến việc phá vỡ cấu trúc của virus khi nó tiếp xúc với ánh sáng.

Ứng dụng trong y học

Công dụng xanh methylen:

Methemoglobinemia

Xanh methylen là một thuốc quan trọng trong việc điều trị methemoglobinemia, một tình trạng có thể xuất phát từ việc tiêu thụ một số loại thuốc, độc tố, hoặc tiếp xúc với đậu trong trường hợp dễ bị ảnh hưởng.

Thông thường, methemoglobin được chuyển hóa về dạng hemoglobin thông qua các enzyme phụ thuộc NADH hoặc NADPH. Tuy nhiên, khi có sự hiện diện của độc tố làm tăng lượng methemoglobin, các enzyme reductase methemoglobin bị ảnh hưởng, gây ra sự mất cân đối.

Khi được tiêm vào cơ thể như một phương pháp giải độc, xanh methylen trước tiên được chuyển đổi thành màu xanh lam, và sau đó giúp chuyển nhóm heme từ methemoglobin sang hemoglobin. Nhờ vào xanh methylen, quá trình này rút ngắn tuổi thọ của methemoglobin từ vài giờ xuống chỉ vài phút.

Tuy nhiên, cần lưu ý rằng khi sử dụng với liều lượng cao, xanh methylen lại gây ra methemoglobinemia, làm đảo ngược lại quá trình đã mô tả.

Ngộ độc xyanua

Xanh methylen được biết đến với khả năng giảm tương tự như oxy và có thể tương tác với các thành phần trong chuỗi vận chuyển điện tử. Chính vì vậy, thuốc này được sử dụng như một phương tiện giải độc cho ngộ độc xyanua.

Đáng chú ý, phương pháp sử dụng xanh methylen để chữa trị ngộ độc xyanua lần đầu tiên được áp dụng thành công bởi Tiến sĩ Modenhauer Brooks tại San Francisco vào năm 1933. Tuy nhiên, khả năng này của xanh methylen lần đầu được nhắc đến bởi Bo Sahlin của Đại học Lund vào năm 1926.

Thuốc nhuộm hoặc vết bẩn

Trong lĩnh vực y học, xanh methylen không chỉ được biết đến như một thuốc điều trị mà còn là một chất nhuộm hiệu quả. Trong phẫu thuật loại bỏ polyp nội soi, nó được tiêm vào vùng xung quanh polyp như một yếu tố bổ sung, giúp các bác sĩ dễ dàng nhận biết và loại bỏ phần mô bị ảnh hưởng. Cũng như vậy, xanh methylen được ứng dụng trong việc nhuộm niêm mạc tiêu hóa để xác định các vùng tiềm năng gây bệnh hoặc tiền ung thư.

Dễ nhận biết nhất, sau khi tiêm xanh methylen, nước tiểu thường chuyển sang màu xanh, một ứng dụng thực tế giúp kiểm tra hệ tiết niệu. Khi phẫu thuật hạch bạch huyết hoặc chỉnh hình xương, xanh methylen giúp theo dõi và phân biệt dễ dàng giữa các mô và chất liên kết.

Về mặt tế bào học, xanh methylen đóng một vai trò quan trọng trong nhiều bộ nhuộm như Wright-Giemsa. Nó giúp làm nổi bật hạt nhân tế bào và cung cấp thông tin hữu ích cho việc phân biệt các loại bạch cầu. Paul Ehrlich, vào năm 1887, đã mô tả việc sử dụng xanh methylen để nhuộm sợi thần kinh, một ứng dụng truyền thống và độc đáo.

Dù rằng xanh methylen từng được sử dụng như một giả dược – một thuốc không chứa hoạt chất thực sự nhưng tạo ra ảnh hưởng tâm lý hỗ trợ điều trị, nhưng sự thay đổi màu sắc của nước tiểu khiến nó khó có thể giữ bí mật trong các nghiên cứu lâm sàng. Tất cả những ứng dụng này chứng minh vai trò đa dạng và quan trọng của xanh methylen trong y học.

Độc tính ifosfamide

Xanh methylen đã thể hiện khả năng ứng phó với độc tính thần kinh gây ra bởi Ifosfamide. Lần đầu tiên vào năm 1994, người ta đã phát hiện ra vai trò của Methylene Blue trong việc giảm bớt và chữa trị tác động độc hại của Ifosfamide.

Chloroacetaldehyde (CAA), một chất chuyển hóa từ Ifosfamide, tác động lên chuỗi hô hấp tại ty thể. Xanh methylen chính là phân tử nhận electron, giúp phục hồi chuỗi hô hấp bị ức chế do NADH trong quá trình gluconeogenesis của gan và đồng thời ngăn chặn quá trình chuyển hóa của chloroethylamine thành CAA, giảm thiểu sự tạo ra chất này.

Liều dùng Methylene Blue trong việc can thiệp độc tính thần kinh của Ifosfamide phụ thuộc vào việc nó được sử dụng như một phụ gia khi truyền Ifosfamide hay là một giải pháp khi có biểu hiện triệu chứng tâm thần sau khi truyền Ifosfamide. Có những tài liệu nghiên cứu ghi nhận việc sử dụng lên đến sáu liều Methylene Blue hàng ngày có thể giảm triệu chứng trong khoảng thời gian từ 10 phút đến vài ngày.

Đồng thời, một số đề xuất đã chỉ ra việc tiêm Methylene Blue tĩnh mạch mỗi sáu giờ như một phương pháp phòng ngừa cho những bệnh nhân có tiền lệ về độc tính thần kinh từ Ifosfamide.

Hướng dẫn sử dụng Methylene Blue một lần mỗi ngày trước khi bắt đầu liệu pháp Ifosfamide và tiếp tục ba liều mỗi ngày trong suốt quá trình hóa trị có thể giúp giảm nguy cơ biểu hiện triệu chứng độc tính thần kinh.

Sốc

Xanh methylen đã được áp dụng trong việc điều trị sốc nhiễm trùng và sốc phản vệ. Dù cho nó có khả năng tăng huyết áp cho bệnh nhân mắc hội chứng vận mạch, nhưng chưa có bằng chứng thuyết phục rằng nó có thể cải thiện việc cung cấp oxy cho các mô hoặc giảm nguy cơ tử vong.

Trong tình trạng độc tính từ Chụp kênh canxi, Methylene Blue cũng được xem xét như một phương án cứu hộ cho những trường hợp sốc không phản ứng với các liệu pháp đầu tiên. Tuy nhiên, dữ liệu về việc áp dụng màu xanh methylen trong tình huống này còn khá mỏng manh, chủ yếu dựa vào một số báo cáo trường hợp cụ thể.

Dược động học

Xanh methylen, sau khi được dùng, dễ dàng hấp thụ từ hệ tiêu hóa. Tại các mô, nó nhanh chóng chuyển thành xanh leucomethylene, ổn định dưới dạng muối, phức hợp hoặc kết hợp trong nước tiểu. Tuy nhiên, sự chuyển đổi này không xảy ra trong máu.

Chất này chủ yếu được loại trừ khỏi cơ thể qua nước tiểu và mật. Đến 75% lượng thuốc uống sẽ bị đào thải qua nước tiểu, phần lớn là dưới hình thức leucomethylene không màu. Nước tiểu có thể chuyển sang màu xanh lá hoặc xanh dương khi tiếp xúc với không khí do sự xuất hiện của xanh methylen sulfon.

Phương pháp sản xuất

Quá trình sản xuất xanh methylen bắt đầu bằng việc oxy hóa 4-aminodimethylaniline trong môi trường của natri thiosulfate, tạo ra axit quinonediiminothiosulfonic. Quá trình này sau đó tiếp tục với dimethylaniline và các bước oxy hóa, cuối cùng dẫn đến hợp chất thiazine:

Gần đây, một phương pháp điện hóa mới sử dụng các ion dimethyl-4-phenylenediamine và sulfide đã được giới thiệu để sản xuất xanh methylen.

Độc tính ở người

Khi sử dụng xanh methylen trong khoảng thời gian ngắn, có thể xuất hiện một số tác dụng phụ:

Thường gặp:

• Huyết học: Gặp tình trạng thiếu máu và tan máu.

Ít gặp:

• Tiêu hóa: Cảm giác buồn nôn, nôn mửa, đau ở vùng bụng.
• Thần kinh: Cảm giác chóng mặt, đau đầu và sốt.
• Hệ tim mạch: Tăng huyết áp và đau ở vùng trước ngực.
• Hệ tiết niệu: Gây kích ứng cho bàng quang.
• Da: Làm thay đổi màu sắc, gây tình trạng da xanh.

Quá liều xanh methylen có thể chuyển hemoglobin thành methemoglobin, làm tăng nồng độ methemoglobin trong máu. Khi sử dụng với liều lượng cao, người dùng có thể gặp các biểu hiện không mong muốn như: đau ngực, khó thở, cảm giác bất ổn, lo âu, run rẩy và kích ứng hệ tiết niệu. Có khả năng xuất hiện tình trạng tan máu nhẹ, tăng bilirubin trong máu và thiếu máu.

Hiện nay, chưa có thuốc giải độc cụ thể cho trường hợp này. Điều trị chủ yếu tập trung vào hỗ trợ và loại bỏ chất độc: kích thích nôn mửa, rửa dạ dày, sử dụng than hoạt tính, thuốc lợi tiểu và thậm chí là lọc máu. Trong tình huống cần thiết, việc truyền máu và sử dụng oxy là giải pháp đề xuất.

Tính an toàn

Chống chỉ định:

• Bệnh nhân mắc hội chứng thiếu glucose-6 phosphat dehydrogenase, vì có nguy cơ gây ra tình trạng tan máu cấp tính.
• Những người gặp vấn đề về thận và phụ nữ trong giai đoạn mang thai hoặc đang cho con bú.

Tương tác với thuốc khác

Thuốc chống đông máu: Xanh methylen có thể làm giảm hiệu quả của các thuốc chống đông máu như warfarin, heparin, hoặc clopidogrel. Điều này có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết hoặc đột quỵ.

Thuốc chống trầm cảm: Xanh methylen có thể tăng nguy cơ bị hội chứng serotonin, một tình trạng nguy hiểm gây ra bởi quá nhiều serotonin trong não. Các triệu chứng bao gồm run, co giật, sốt, và huyết áp cao. Các thuốc chống trầm cảm có thể gây ra tương tác thuốc – thuốc với xanh methylen bao gồm fluoxetine, sertraline, citalopram, và venlafaxine.

Thuốc điều trị Parkinson: Xanh methylen có thể làm giảm hiệu quả của các thuốc điều trị Parkinson như levodopa, carbidopa, hoặc selegiline. Điều này có thể làm tăng các triệu chứng của bệnh Parkinson như run tay, khó đi lại, hoặc mất cân bằng.

Lưu ý khi sử dụng Xanh methylen

Nếu chức năng thận không tốt, cần giảm liều lượng.

Sử dụng thuốc xanh sát trùng trong thời gian dài có thể làm giảm số lượng hồng cầu.

Thuốc xanh methylen có dùng được cho trẻ sơ sinh không? Cẩn thận khi bôi xanh methylen cho trẻ sơ sinh, trẻ em và những ai thiếu enzyme glucose-6-phosphat dehydrogenase, vì thuốc có thể gây tan máu.

Không nên tiêm thuốc vào cột sống.

Trong trường hợp methemoglobin huyết do nhiễm độc clorat, không sử dụng xanh methylen vì có thể chuyển hóa clorat thành chất độc hại hơn là hypoclorit.

Việc thuốc có bài tiết vào sữa mẹ chưa rõ, nhưng nên ngừng cho con bú trong quá trình điều trị.

Liều lượng và cách dùng:

• Tiêm tĩnh mạch: Dành cho người lớn và trẻ em, 1-2 mg/kg, tiêm từ từ trong vòng vài phút. Nếu cần, lặp lại sau 1 giờ.
• Xanh methylen có uống được không? Khi điều trị methemoglobin huyết không cần khẩn cấp hoặc dùng lâu dài, uống 3-6 mg/kg mỗi ngày, chia thành nhiều lần. Kết hợp với 500 mg vitamin C và nên uống kèm nước nhiều để tránh rối loạn tiêu hóa.
• Đối với trường hợp methemoglobin huyết từ việc sử dụng các chất gây methemoglobin: Tiêm xanh methylen với tốc độ 0,1-0,15 mg/kg thể trọng/giờ, sau liều khởi đầu 1-2 mg/kg. Tiêm chậm và theo dõi nồng độ methemoglobin.
• Dung dịch dành cho tiêm truyền cần pha loãng bằng dung dịch natri clorid 0,9% để đạt đến nồng độ xanh methylen 0,05%.

Cách bôi thuốc xanh methylen (dung dịch xanh methylen bôi thuỷ đậu):

• Rửa sạch vết thương bằng nước muối sinh lý hoặc nước nóng để loại bỏ bụi bẩn và vi khuẩn.
• Lấy một bông gòn hoặc miếng gạc sạch, nhúng vào dung dịch thuốc xanh methylen và vắt bớt dư lượng.
• Thuốc xanh methylen có bôi được vào miệng không? Nhẹ nhàng chấm thuốc lên vết thương, tránh để thuốc chảy vào mắt hoặc miệng. Bạn có thể bôi thuốc xanh methylen từ 2 đến 3 lần một ngày, tùy theo tình trạng của vết thương.
• Sau khi bôi thuốc xanh methylen, bạn nên che vết thương bằng gạc hoặc băng để bảo vệ khỏi nhiễm trùng. Thay gạc hoặc băng mỗi ngày hoặc khi bị ướt.
• Nếu vết thương có dấu hiệu nhiễm trùng như sưng, đỏ, nóng, đau, chảy mủ hoặc có mùi hôi, bạn nên đi khám bác sĩ để được kê đơn thuốc kháng sinh hoặc điều trị phù hợp.

Một vài nghiên cứu của Xanh methylen trong Y học

Hiệu quả và sự an toàn của tiêm xanh methylen cho ngứa vô căn không thể chữa khỏi

Mục đích: Để đánh giá mức độ tiêm xanh methylen hiệu quả như thế nào trong việc điều trị ngứa vô căn không thể điều trị ANI.

Phương pháp: Một tìm kiếm tài liệu toàn diện của PubMed, Embase, Thư viện Cochrane và cơ sở dữ liệu Web of Science đã được tiến hành. Tất cả các nghiên cứu lâm sàng (triển vọng và hồi cứu) đã đánh giá hiệu quả của xanh methylen trong việc điều trị ngứa vô căn không thể điều trị được bao gồm.

Các nghiên cứu báo cáo tỷ lệ giải quyết, sau một lần tiêm và sau khi tiêm lần thứ hai, tỷ lệ tái phát, điểm triệu chứng và biến chứng thoáng qua của tiêm xanh methylen trong điều trị ANI ngứa vô căn không thể điều trị được được đưa vào.

Kết quả: Bảy nghiên cứu được lựa chọn bao gồm 225 bệnh nhân bị ngứa vô căn.

Tỷ lệ giải quyết triệu chứng sau một lần tiêm và sau lần tiêm thứ hai là 0,761 (0,649-0.873, p <0,01, i2 = 69,06%) và 0,854 (0,752-0.955, p <0,01, i2 = 77.391%).

Tương ứng, tỷ lệ thuyên giảm ở 1, 3 và 5 năm là 0,753 (0,612-0,893, p <0,001), 0,773 (0,675-0.871, p <0,001) và 0,240 (0,033-0.447, p <0,001).

Tương ứng, giá trị hiệu ứng của việc sáp nhập là 0,569 (0,367-0.772, p <0,001, i2 = 79,199%) và tỷ lệ tái phát ở 1, 2, 3 và <1 năm là 0,202 (0,083-0.322, p <0,001), 0,533 (0,285-0.781, p <0,001), 0,437 (-0.044, 0,917, p <0,001) và 0,067 (0,023-0.111, p <0,001).

Giá trị hiệu lực của việc sáp nhập là 0,223 (0,126-0.319, p <0,001, I2 = 75,840).

Kết luận: Sử dụng tiêm xanh methylen để điều trị ngứa vô căn không thể điều trị được ANI tương đối hiệu quả, dẫn đến tỷ lệ tái phát tương đối thấp và không có biến chứng nghiêm trọng.

Tuy nhiên, các tài liệu có sẵn có chất lượng kém. Do đó, các nghiên cứu chất lượng cao hơn là cần thiết để xác nhận rằng việc tiêm xanh methylen có hiệu quả đối với ngứa ANI, chẳng hạn như một nghiên cứu triển vọng đa trung tâm ngẫu nhiên.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Xanh methylen, truy cập ngày 14 tháng 10 năm 2023.
2. Jia, W., Li, Q., Ni, J., Zhang, Y., Wu, L., & Xu, L. (2023). Efficacy and safety of methylene blue injection for intractable idiopathic pruritus ani: a single-arm metaanalysis and systematic review. Techniques in coloproctology, 27(10), 813–825. https://doi.org/10.1007/s10151-023-02825-y
3. Pubchem, Xanh methylen, truy cập ngày 14 tháng 10 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội