Meropenem

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Meropenem

Tên danh pháp theo IUPAC

(4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-(dimethylcarbamoyl)pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid

Meropenem thuộc nhóm nào?

Thuốc kháng khuẩn dùng toàn thân

Mã ATC

J – Thuốc chống nhiễm trùng để sử dụng toàn thân

J01 – Thuốc kháng khuẩn dùng toàn thân

J01D – Kháng sinh beta-lactam khác

J01DH – Carbapenem

J01DH02 – Meropenem

Mã UNII

YOP6PX0BAO

Mã CAS

96036-03-2

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C17H25N3O5S

Phân tử lượng

383.5 g/mol

Đặc điểm cấu tạo

Meropenem là một axit carbapenemcarboxylic trong đó các vòng azetidine và pyrroline mang 1-hydroxymethyl và trong đó các vòng azetidine và pyrroline lần lượt mang các nhóm thế 1-hydroxymethyl và 5-(dimethylcarbamoyl)pyrrolidin-3-ylthio.

Mô hình bóng và que

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 3

Số liên kết hydro nhận: 7

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt cực tôpô: 136

Số lượng nguyên tử nặng: 26

Số lượng nguyên tử trung tâm xác định được: 6

Liên kết cộng hóa trị: 1

Dạng bào chế

Bột pha tiêm : thuốc Meropenem iv 1g,…

Dung dịch : thuốc Meropenem 500mg,…

Nguồn gốc

Năm 1983, Meropenem được cấp bằng sáng chế và vào năm 1996 được chấp thuận sử dụng trong y tế tại Hoa Kỳ

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Dung dịch Meropenem (nồng độ Meropenem 1 – 20 mg/mL) trong nước pha tiêm hoặc natri clorua tiêm 0,9% hoặc trong Dextrose tiêm 5% được kiểm soát trong ống nhựa và thiết bị kiểm soát thể tích của bộ truyền tĩnh mạch thông thường, ở nhiệt độ 15 -25 °C

Dược lý và cơ chế hoạt động

• Meropenem là một loại kháng sinh carbapenem phổ rộng, chống lại vi khuẩn gram dương và gram âm bằng cách ức chế tổng hợp thành tế bào, dễ dàng xâm nhập vào tế bào vi khuẩn để gắn kết với penicillin và can thiệp vào quá trình tổng hợp các thành phần quan trọng của thành tế bào do đó gây chết tế bào vi khuẩn. Meropenem là một loại kháng sinh carbapenem mới có phổ kháng khuẩn rộng chống lại các mầm bệnh gram dương cũng như gram âm, bao gồm các chất sản xuất beta-lactamase và Pseudomonas aeruginosa
• Meropenem có tác dụng diệt khuẩn ngoại trừ Listeria monocytogenes, có khả năng chống phân hủy cao bởi cephalosporinase, β-lactamase. Meropenem dùng mà không cần cilastatin vì nó ổn định với dehydropeptidase -1

Dược động học

Hấp thu

Sau khi truyền tĩnh mạch 1g Meropenem trong 30 phút một liều đơn nồng độ đỉnh khoảng 23 ug/mL, đối với liều 500 mg và 49 ug/mL.

Chuyển hóa

Meropenem được chuyển hóa một phần thành chất chuyển hóa không có hoạt tính

Phân bố

Meropenem được phân bố vào hầu hết các dịch, mô của cơ thể bao gồm dịch kẽ và dịch phúc mạc, niêm mạc phế quản, mật, cơ, van tim, da, mô phụ khoa, phổi, dịch não tủy. Meropenem liên kết với protein huyết tương là khoảng 2%

Thải trừ

70% liều tiêm tĩnh mạch Meropenem thuốc được tìm thấy dưới dạng meropenem không thay đổi trong nước tiểu sau 12 giờ. Thời gian bán thải của Meropenem là 1 giờ ở người lớn, trẻ em từ 2 tuổi trở lên và ở trẻ từ 3 tháng đến 2 tuổi là 1,5 giờ

Ứng dụng trong y học

• Meropenem điều trị các bệnh nhiễm trùng do các chủng vi sinh vật nhạy cảm được phân lập bao gồm nhiễm trùng da và cấu trúc da phức tạp do Streptococcus pyogenes, Streptococci nhóm viridans, Enterococcus faecalis, Streptococcus agalactiae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Bacteroides fragilis, Escherichia coli, Peptostreptococcus
• Meropenem điều trị viêm ruột thừa và viêm phúc mạc phức tạp do B. thetaiotaomicron và các loài Peptostreptococcus, liên cầu khuẩn nhóm viridans, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Klebsiella pneumoniae
• Meropenem điều trị viêm màng não do vi khuẩn do Haemophilusenzae, Streptococcus pneumoniae và Neisseria meningitidis.
• Meropenem thường được sử dụng ở những bệnh nhân nguy kịch bị nhiễm trùng nặng hoặc nhiễm trùng huyết khi chưa xác định được sinh vật gây bệnh và phải xem xét tình trạng kháng thuốc qua trung gian beta-lactamase.

Tác dụng phụ

• Thường gặp nhất: viêm tại chỗ tiêm, phát ban, buồn nôn và nôn, nhức đầu, tiêu chảy và viêm tĩnh mạch huyết khối
• Ngoài ra: co giật, hạ kali máu nặng

Độc tính ở người

1% đến 6% số người nhận meropenem tiêm tĩnh mạch bị tăng aminotransferase trong huyết thanh khi dùng trong tối đa 14 ngày. Tác dụng phụ này thường không có triệu chứng thoáng qua, nhẹ. Meropenem cũng gây bệnh vàng da ứ mật sau 1 đến 3 tuần điều trị.

Cách dùng Meropenem

• Cách pha Meropenem: Meropenem dưới dạng bột tinh thể màu trắng được tiêm tĩnh mạch bằng cách hòa tan trong dung dịch kali photphat đơn chất 5%

• Liều meropenem trẻ em thông thường là 10mg/kg, mỗi 8 giờ.

• Liều dùng Meropenem:

• • Nhiễm trùng da/cấu trúc da phức tạp: 500 mg tiêm tĩnh mạch mỗi 8 giờ; không quá 2 g IV mỗi 8 giờ
  • Nhiễm trùng trong ổ bụng phức tạp: 1 g truyền tĩnh mạch mỗi 8 giờ; không quá 2 g IV mỗi 8 giờ
  • Viêm phổi mắc phải tại cộng đồng: 500 mg IV mỗi 8 giờ trong 5 ngày kết hợp với fluoroquinolone
  • Giảm bạch cầu do sốt: 1 g IV mỗi 8 giờ
• Liều meropenem theo mức lọc cầu thận:
  • CrCl >50 mL/phút: 0,5-1 g IV mỗi 8 giờ
  • CrCl 26-50 mL/phút: 0,5-1 g IV mỗi 12 giờ
  • CrCl 10-25 mL/phút: 0,25-0,5 g IV mỗi 12 giờ
  • CrCl <10 mL/phút: 0,25-0,5 g IV mỗi 24 giờ

Tương tác với thuốc khác

Meropenem có thể làm giảm đáng kể nồng độ axit valproic trong máu.

Lưu ý khi sử dụng

• Không có đủ dữ liệu về nguy cơ gây dị tật bẩm sinh nghiêm trọng hoặc sẩy thai khi sử dụng meropenem ở phụ nữ mang thai vì vậy chỉ dùng Meropenem cho phụ nữ có thai khi lợi ích vượt trội rủi ro và theo chỉ định của bác sĩ.
• Đã có báo cáo thuốc được bài tiết qua sữa mẹ; không có thông tin về tác dụng của thuốc đối với trẻ bú sữa mẹ hoặc khả năng tạo sữa; xem xét lợi ích và rủi ro khi dùng Meropenem cho phụ nữ cho con bú
• Không trộn các loại thuốc tiêm khác trong cùng một túi hoặc ống truyền tĩnh mạch với meropenem.
• Bỏ qua liều có thể làm tăng nguy cơ nhiễm trùng kháng thuốc.
• Meropenem không có tác dụng điều trị nhiễm virus như cúm hoặc cảm lạnh thông thường
• Meropenem dùng theo đường tiêm vì vậy bệnh nhân cần có sự hỗ trợ của cán bộ nhân viên y tế để dùng Meropenem.

Một vài nghiên cứu của Meropenem trong Y học

Tối ưu liều của meropenem ở bệnh nhân nặng trong điều trị nhiễm khuẩn ở các đơn vị hồi sức có gia tăng kháng thuốc của Klebsiella pneumoniae.

Nhiễm khuẩn ở bệnh nhân nặng nói chung, nhiễm khuẩn do Klebsiella đa kháng nói riêng hiện là thách thức rất lớn tại nhiều đơn vị hồi sức tích cực làm hạn chế việc lựa chọn và sử dụng các kháng sinh quan trọng như carbapenem. Vì vậy, cần có các nghiên cứu chuyên sâu để tối ưu chế độ liều đảm bảo hiệu quả điều trị và an toàn khi sử dụng nhóm kháng sinh này trong thực hành.

Dựa trên dữ liệu nồng độ thuốc trong máu, MIC của các chủng vi khuẩn phân lập tại Khoa Hồi sức tích cực, bệnh viện Bạch Mai, thông qua tiếp cận phân tích Dược động học quần thể, mô phỏng PK/PD, cân đối giữa hiệu quả và độc tính, kết quả nghiên cứu cho thấy có sự biến thiên rất lớn giữa các cá thể về dược động học của meropenem, xác định một số yếu tố ảnh hưởng đến thể tích phân bố (Vd) và thanh thải (CL) của meropenem. Các tác giả cũng đề xuất chế độ liều tối ưu cho các chủng vi khuẩn có MIC <=2 và ở các đơn vị lâm sàng có ia tăng Klebsiella kháng thuốc (>50% chủng có MIC>=32 mg/L) thông qua truyền liên tục.

Đây là sản phẩm nghiên cứu của nhóm đa ngành (ICU – Vi sinh – Dược lâm sàng, bệnh viện Bạch Mai; PK/PD trung tâm DI & ADR Quốc gia, Hóa phân tích, trường ĐH Dược Hà Nội) được sự hỗ trợ chuyên môn của các đồng nghiệp ICU và Dược lý lâm sàng Australia vừa được công bố trên tạp chí Antimicrobial Agents & Chemotherapy (IF =5,19, Q1: Infectious Diseases) của hội Vi sinh Hoa kỳ (ASM).

Đơn trị Colistin trên nhiễm trùng do trực khuẩn Gram âm kháng Carbapenem

Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên mù đôi OVERCOME đăng trên NEJM Evidence vào tháng 12/2022 đánh giá sự vượt trội của phối hợp colistin và meropenem so với đơn trị colistin trong điều trị nhiễm khuẩn gram âm kháng carbapenem.

Nghiên cứu thực hiện trên 464 người bệnh viêm phổi và/hoặc nhiễm trùng huyết do XDR A. baumannii, XDR P. aeruginosa và Enterobacterales kháng carbapenem được dùng colistin đơn trị (tải 5 mg/kg, duy trì 1.67 mg/kg mỗi 8 giờ) hoặc phối hợp với meropenem (1 g mỗi 8 giờ). Kết cục chính là tử vong do mọi nguyên nhân trong 28 ngày.

Kết quả cho thấy A. baumannii là tác nhân gây bệnh chiếm tỷ lệ cao nhất (78%). Tỷ lệ tử vong trong vòng 28 ngày tương đương nhau giữa hai nhóm (43% nhóm phối hợp so với 37% nhóm đơn trị, p 0.17). Các tiêu chí về hiệu quả và an toàn khác cũng không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê, bao gồm: thất bại trên lâm sàng, chữa khỏi về mặt vi sinh, tổn thương thận cấp, phản ứng quá mẫn và độc tính thần kinh.
Nhiều ý kiến cho rằng kết quả của OVERCOME bị ảnh hưởng bởi liều meropenem 1g mỗi 8 giờ truyền trong 30 phút chưa tối ưu được PK/PD trong các nhiễm trùng nặng do vi khuẩn đa kháng và cũng thấp hơn liều được khuyến cáo trong các hướng dẫn mới nhất của IDSA (2g mỗi 8 giờ truyền kéo dài trong 3 giờ). Tuy nhiên, meropenem được lựa chọn dựa trên khả năng hiệp đồng với colistin hơn là để tạo hiệu quả trên vi khuẩn đề kháng yếu với carbapenem. Ngoài ra, có không tới 10% vi khuẩn phân lập có MIC meropenem từ 4 – 8 mg/L (nhóm vi khuẩn được cho là sẽ có đáp ứng tốt với liều cao meropenem) nên ít có khả năng chế độ liều truyền thống của meropenem ảnh hưởng nhiều đến kết quả nghiên cứu.

Mặc dù thử nghiệm OVERCOME cho thấy phối hợp kháng sinh không mang lại thêm lợi ích trong trường hợp vi khuẩn đã kháng với meropenem, kết quả này chỉ có thể áp dụng cho nhiễm trùng do A. baumanii mà không thể ngoại suy cho CRE và P. aeruginosa do các phân nhóm này có cỡ mẫu nhỏ. Do đó, cần nhiều thử nghiệm hơn trong tương lại trên các vi khuẩn này với PK/PD kháng sinh được tối ưu trước khi đưa ra khuyến cáo có nên phối hợp kháng sinh hay không. [2], [3].

Link fulltext: https://evidence.nejm.org/doi/full/10.1056/EVIDoa2200131

Xin trân trọng giới thiệu cùng các bạn đồng nghiệp.

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia, Meropenem, pubchem. Truy cập ngày 08/10/2023.
2. Link tham khảo bài báo trên trang web của tạp chí AAC: https://journals.asm.org/doi/10.1128/aac.00321-22
3. Tamma PD, Aitken SL, Bonomo RA, Mathers AJ, van Duin D, Clancy CJ. Infectious Diseases Society of America 2022 Guidance on the Treatment of Extended-Spectrum β-lactamase Producing Enterobacterales (ESBL-E), Carbapenem-Resistant Enterobacterales (CRE), and Pseudomonas aeruginosa with Difficult-to-Treat Resistance (DTR-P. aeruginosa). Clin Infect Dis. 2022;75(2):187-212
4. Tamma PD, Aitken SL, Bonomo RA, Mathers AJ, van Duin D, Clancy CJ. Infectious Diseases Society of America Guidance on the Treatment of AmpC β-Lactamase-Producing Enterobacterales, Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii, and Stenotrophomonas maltophilia Infections. Clin Infect Dis. 2022;74(12):2089-2114