Bệnh hô hấp, COVID-19
Quản lý điều trị cho người lớn nhập viện với COVID- 19
Xuất bản: UTC +7
Cập nhật lần cuối: UTC +7
Ước tính 35 phút đọc
Bài viết Quản lý điều trị cho người lớn nhập viện với COVID-19 – Nhà thuốc Ngọc Anh
BẢNG: Quản lý điều trị cho người lớn nhập viện với COVID-19 dựa trên mức độ nghiêm trọng của bệnh
| MỨC ĐỘ NGHIÊM TRỌNG CỦA BỆNH | KHUYẾN NGHỊ TỪ BAN HỘI THẨM |
| Nhập viện nhưng không cần oxy bổ sung | Ban Hội thẩm khuyến cáo không nên sử dụng dexamethasone (AIIa) hoặc corticosteroid khác (AIII) a.
Không có đủ bằng chứng để khuyến nghị sử dụng hoặc chống lại việc sử dụng remdesivir thường quy. Đối với những bệnh nhân có nguy cơ tiến triển bệnh cao, remdesivir có thể phù hợp. |
| Nhập viện và cần oxy bổ sung | Sử dụng một trong các tuỳ chọn sau:
|
| Nhập viện và yêu cầu cung cấp oxy qua thiết bị lưu lượng cao hoặc thở máy không xâm lấn | Sử dụng một trong các tuỳ chọn sau:
Đối với những bệnh nhân nhập viện gần đây với nhu cầu oxy tăng nhanh và tình trạng viêm nhiễm toàn thân:
|
| Nhập viện và yêu cầu IMV hoặc ECMO |
Đối với bệnh nhân trong vòng 24 giờ sau khi nhập viện ICU:
|
| Độ mạnh của khuyến nghị: A=Khuyến nghị mạnh mẽ cho tuyên bố; B=Khuyến nghị vừa phải cho tuyên bố; C=Khuyến nghị tuỳ chọn cho tuyên bố.
Chất lượng bằng chứng cho khuyến nghị: I=Một hoặc nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên không có giới hạn lớn; IIa=Các thử nghiệm ngẫu nhiên khác hoặc phân tích nhóm con của các thử nghiệm ngẫu nhien; IIb=Các thử nghiệm lâm sàng đối chứng không ngẫu nhiên hoặc các nghiên cứu thuần tập quan sát; III=Ý kiến chuyên gia |
|
| a Nên tiếp tục sử dụng Corticosteroid cho một tình trạng cơ bản.
b Nếu bệnh nhân tiến triển đến yêu cầu oxy lưu lượng cao, thở máy không xâm lấn, thở máy hoặc ECMO, hãy hoàn thành liệu trình remdesivir. c Ví dụ, trong vòng 3 ngày kể từ ngày nhập viện. d Thuốc được liệt kê theo thứ tự bằng chữ cái và không theo thứ tự ưu tiên. Vì không có nghiên cứu nào so sánh trực tiếp baricitinib và tocilizumab để điều trị COVID-19, nên không có đủ bằng chứng để khuyến nghị dùng một loại thuốc này hơn thuốc kia. Các quyết định điều trị nên được xác định theo hướng dẫn của địa phương, sự sẵn có của thuốc và các bệnh đi kèm của bệnh nhân. Từ khoá: ECMO=oxy hoá màng ngoài cơ thể; ICU=đơn vị chăm sóc đặc biệt; IMV=thở máy xâm nhập; IV=tiêm tĩnh mạch; the Panel=Ban Hướng dẫn Điều trị COVID-19; PO=bằng đường uống |
|
Bảng A: Chế độ dùng thuốc và nhận xét đối với các loại thuốc được đề xuất trong Bảng 2
| Tên thuốc | Phác đồ liều lượng | Nhận xét |
| Remdesivir | Remdesivir 200mg tiêm tĩnh mạch một lần, sau đó remdesivir 100mg tiêm tĩnh mạch một lần mỗi ngày trong 4 ngày hoặc cho đến khi xuất viện. | Có thể kéo dài thời gian điều trị lên đến 10 ngày nếu không có cải thiện đáng kể về mặt lâm sàng trước ngày thứ 5.
Nếu bệnh nhân tiến triển thành bệnh nặng hơn, hãy hoàn thành liệu trình remdesivir. eGFR < 30 mL/phút/1,73 m2 : Không nên dùng Remdesivir |
| Dexamethasone | Dexamethasone 6mg tiêm tĩnh mạch hoặc đường uống một lần mỗi ngày trong tối đa 10 ngày hoặc cho đến khi xuất viện. | Nếu không có dexamethasone, có thể sử dụng một liều corticosteroid khác tương đương.
Xem phần Corticosteroid để biết thêm thông tin. |
| Baricitinib | Liều Baricitinib phụ thuộc vào eGFR; thời gian điều trị lên đến 14 ngày hoặc cho đến khi xuất viện. | eGFR ≥ 60 mL/phút/1,73 m2 : Baricitinib 4 mg uống một lần mỗi ngày.
eGFR 30 đến < 60 mL/phút/1,73 m2 : Baricitinib 2 mg PO một lần mỗi ngày. eGFR 15 đến < 30 mL/phút/1,73 m2 : Baricitinib 1 mg PO một lần mỗi ngày. eGFR < 15 mL/phút/1,73 m2 : Không khuyến cáo sử dụng Baricitinib. |
| Tofacitinib | Tofacitinib 10mg uống 2 lần/ngày trong tối đa 14 ngày hoặc cho đến khi xuất viện. | Sử dụng thay thế nếu baricitinib không có sẵn hoặc không khả thi để sử dụng (BIIa).
eGFR < 60 mL/phút/1,73 m2 : Tofacitinib 5mg uống 2 lần/ngày |
| Tocilizumab | Tocilizumab 8mg/kg trọng lượng cơ thể thực tế (lên đến 800 mg) được dùng như một liều tiêm tĩnh mạch duy nhất. | Trong các thử nghiệm lâm sàng, một phần ba số người tham gia nhận được liều thứ hai của tocilizumab 8 giờ sau liều đầu tiên nếu không quan sát thấy cải thiện lâm sàng. |
| Sarilumab | Sử dụng công thức để tiêm dưới da, pha sarilumab 400mg trong 100 cc NaCl 0,9% và truyền tĩnh mạch trong 1 giờ. | Sử dụng thay thế nếu tocilizumab không có sẵn hoặc không khả thi để sử dụng (BIIa). Tại Hoa Kỳ, đường dùng sarilumab hiện được chấp thuận là tiêm dưới da. Trong thử nghiệm REMAPCAP, công thức tiêm dưới da được sử dụng để chuẩn bị truyền tĩnh mạch. |
| Viết tắt: eGFR = estimated glomerular fltration rate: tỷ lệ lọc cầu thận ước tính. | ||
Bệnh nhân không cần oxy bổ sung
Khuyến nghị
Ban Hướng dẫn Điều trị COVID-19 (Ban Hội thẩm) khuyến cáo không nên sử dụng dexamethasone (AIIa) hoặc các corticosteroid khác (AIII) để điều trị COVID-19. Bệnh nhân mắc COVID-19 đang điều trị dexamethasone hoặc một corticosteroid khác nên tiếp tục liệu pháp này theo chỉ dẫn của đơn vị cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của họ.
Không có đủ bằng chứng để khuyến nghị sử dụng hoặc chống lại việc sử dụng remdesivir thường quy ở những bệnh nhân này để điều trị COVID-19, nhưng việc sử dụng có thể phù hợp ở những bệnh nhân có nguy cơ tiến triển bệnh nặng.
Cơ sở để khuyến nghị chống lại việc sử dụng dexamethasone hoặc các loại corticosteroid khác
Trong thử nghiệm PHỤC HỒI, đa trung tâm, thử nghiệm nhãn mở ở Vương quốc Anh, bệnh nhân nhập viện với COVID-19 được phân ngẫu nhiên để nhận dexamethasone cùng với tiêu chuẩn chăm sóc hoặc tiêu chuẩn chăm sóc đơn thuần (nhóm đối chứng).1 Ở những người tham gia không yêu cầu bổ sung oxy khi nhập viện, không có lợi ích sống còn được quan sát thấy đối với dexamethasone: 17,8% người tham gia nhóm dexamethasone và 14% ở nhóm chứng chết trong vòng 28 ngày sau khi nhập viện (tỷ lệ 1,19; CI 95%, 0,91–1,55). Xem Bảng 4a để biết thêm thông tin. Dựa trên những dữ liệu này, Ban Hội thẩm khuyến cáo không nên sử dụng dexamethasone (AIIa) hoặc corticosteroid khác (AIII) để điều trị COVID-19 trong phân nhóm này, trừ khi bệnh nhân có chỉ định điều trị corticosteroid khác.
Cơ sở lý do cho đánh giá của Ban Hội thẩm rằng không có đủ bằng chứng để khuyến nghị sử dụng hoặc chống lại việc sử dụng remdesivir
Thử nghiệm ACTT-1 là một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên đa quốc gia so sánh remdesivir với giả dược ở những bệnh nhân nhập viện với COVID-19. Remdesivir không cho thấy lợi ích đáng kể ở những bệnh nhân bị bệnh nhẹ đến trung bình, được xác định là độ bão hòa oxy > 94% trong không khí phòng hoặc nhịp thở < 24 lần thở/phút mà không có oxy bổ sung (tỷ lệ phục hồi 1,29; CI 95%, 0,91– 1,83); tuy nhiên, chỉ có 138 bệnh nhân trong nhóm này. 2 Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên nhãn mở, do nhà sản xuất tài trợ, bao gồm 596 bệnh nhân có COVID-19 vừa phải, những bệnh nhân nhận được 5 ngày remdesivir có tỷ lệ tốt hơn về tình trạng lâm sàng vào Ngày 11 (dựa trên thang điểm thứ tự bảy điểm) so với những người được chăm sóc tiêu chuẩn (OR 1,65; CI 95%, 1,09–2,48; P = 0,02).3 Thử nghiệm Solidarity là một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên có quy mô lớn, đa quốc gia, nhãn mở, so sánh liệu trình 10 ngày của remdesivir với tiêu chuẩn chăm sóc (nhóm đối chứng). Khoảng 25% bệnh nhân nhập viện ở cả hai nhóm không cần oxy bổ sung khi nhập viện. Kết cục chính là sự tử vong khi nhập viện xảy ra ở 11 trong số 661 bệnh nhân (2%) ở nhóm remdesivir và ở 13 trong số 664 bệnh nhân (2,1%) ở nhóm đối chứng (tỷ lệ 0,90; CI 99%, 0,31–2,58). 4 Thiết kế nhãn mở của nghiên cứu này gây khó khăn trong việc xác định xem liệu remdesivir có ảnh hưởng đến thời gian hồi phục hay không khi được xác định theo thời gian nhập viện vì bệnh nhân có thể bị trì hoãn xuất viện để hoàn thành liệu pháp remdesivir. Vui lòng xem Bảng 2a để biết thêm thông tin.
Vì những thử nghiệm này tạo ra những kết quả đối lập về lợi ích của remdesivir, nên Ban Hội thẩm nhận thấy bằng chứng hiện có không đủ để khuyến nghị điều trị hoặc chống lại việc điều trị thông thường bằng remdesivir cho tất cả bệnh nhân nhập viện với COVID-19 vừa phải. Tuy nhiên, Ban Hội thẩm công nhận rằng các bác sĩ lâm sàng có thể đánh giá rằng remdesivir là thích hợp cho một số bệnh nhân nhập viện mắc bệnh vừa (ví dụ, trong trường hợp một người có nguy cơ lâm sàng xấu đi đặc biệt cao).
Những bệnh nhân cần oxy bổ sung nhưng không yêu cầu cung cấp oxy qua thiết bị lưu lượng cao, thở máy không xâm lấn, thở máy xâm lấn hoặc oxy qua màng ngoài cơ thể
Khuyến nghị
Ban Hội thẩm khuyến nghị một trong những lựa chọn sau cho những bệnh nhân này:
- Remdesivir (ví dụ, cho những bệnh nhân cần lượng oxy bổ sung tối thiểu) (BIIa);
- Dexamethasone cộng với remdesivir (ví dụ, cho những bệnh nhân cần tăng lượng oxy) (BIII); hoặc
- Dexamethasone (khi điều trị kết hợp với remdesivir không thể được sử dụng hoặc không có sẵn) (BI).
Cân nhắc bổ sung
Nếu không có dexamethasone, có thể sử dụng corticosteroid thay thế như prednisone, methylprednisolone, hoặc hydrocortisone (BIII). Xem hướng dẫn sử dụng Corticosteroid để biết các khuyến nghị về liều lượng.
Không có đủ bằng chứng để xác định bệnh nhân nào trong nhóm này sẽ đáp ứng khi thêm baricitinib hoặc tocilizumab vào liệu pháp điều trị bằng dexamethasone. Một số thành viên Ban Hội thẩm sẽ thêm baricitinib hoặc tocilizumab vào liệu pháp điều trị dexamethasone của bệnh nhân trong trường hợp bệnh nhân có nhu cầu oxy tăng nhanh và tăng dấu hiệu viêm nhưng chưa cần oxy lưu lượng cao hoặc thông khí không xâm lấn.
Vì không có nghiên cứu nào so sánh trực tiếp việc sử dụng baricitinib và tocilizumab làm phương pháp điều trị COVID-19, nên Ban Hội thẩm không có đủ bằng chứng để khuyến nghị loại thuốc nào có tác dụng tốt hơn. Các quyết định điều trị nên được thực hiện dựa trên hướng dẫn của địa phương, tình trạng sẵn có của thuốc và các bệnh đi kèm của bệnh nhân.
Cơ sở cho việc sử dụng remdesivir
Trong thử nghiệm ACTT-1, remdesivir có liên quan đến cải thiện thời gian hồi phục ở 435 người tham gia yêu cầu bổ sung oxy nhưng không phải oxy lưu lượng cao, thở máy không xâm lấn hoặc thở máy xâm lấn (7 ngày đối với remdesivir so với 9 ngày đối với giả dược; phục hồi tỷ lệ 1,45; 95% CI, 1,18–1,79). Bệnh nhân ở nhóm remdesivir tiến triển đến việc cần oxy lưu lượng cao, thở máy xâm lấn hoặc oxy hóa màng ngoài cơ thể (ECMO) ít hơn nhóm dùng giả dược (17% so với 24%). Trong một phân tích hậu kỳ về số ca tử vong vào Ngày 29, remdesivir dường như mang lại lợi ích sống còn đáng kể trong phân nhóm này (HR cho trường hợp tử vong 0,30; CI 95%, 0,14–0,64). 2
Thử nghiệm Solidarity báo cáo không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong tại bệnh viện giữa bệnh nhân được điều trị bằng remdesivir và những người được chăm sóc tiêu chuẩn (tỷ lệ tử vong trong dân số nghiên cứu tổng thể 0,95; CI 95%, 0,81–1,11; tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân không cần thở máy khi vào viện 0,86; CI 99%, 0,67–1,11). Không có sự khác biệt giữa những bệnh nhân được điều trị bằng remdesivir và những bệnh nhân được chăm sóc tiêu chuẩn về tỷ lệ bệnh nhân tiến triển đến thở máy xâm lấn (11,9% so với 11,5%) hoặc thời gian nằm viện.4 Tuy nhiên, một thử nghiệm nhãn mở như Solidarity ít phù hợp để đánh giá thời gian hồi phục hơn so với thử nghiệm có đối chứng với giả dược. Trong thử nghiệm Solidarity, bác sĩ và bệnh nhân đều biết rằng remdesivir đang được sử dụng, có thể việc xuất viện sẽ bị trì hoãn để hoàn thành liệu trình 10 ngày.
Dựa trên kết quả của thử nghiệm ACTT-1, Ban Hội thẩm khuyến nghị remdesivir (không có dexamethasone) như một lựa chọn điều trị cho một số bệnh nhân cần oxy bổ sung (ví dụ, những người cần oxy bổ sung tối thiểu) (BIIa). Ở những người này, có hiện tượng viêm quá mức nên corticosteroid có thể có lợi nhất, điều này có thể chưa được xác định và phát triển đầy đủ. Để biết thêm thông tin, vui lòng xem Bảng 2a.
Cơ sở cho việc sử dụng remdesivir kết hợp với dexamethasone
Tính an toàn và hiệu quả của việc sử dụng remdesivir kết hợp với dexamethasone để điều trị COVID-19 chưa được đánh giá chặt chẽ trong các thử nghiệm lâm sàng. Mặc dù thiếu dữ liệu thử nghiệm lâm sàng, có một cơ sở lý thuyết để kết hợp remdesivir và dexamethasone. Bệnh nhân bị COVID-19 nặng có thể tiến triển đến một phản ứng viêm toàn thân dẫn đến hội chứng rối loạn chức năng đa cơ quan. Tác dụng chống viêm mạnh của corticosteroid có thể ngăn ngừa hoặc giảm thiểu các tác dụng tăng viêm này. Do đó, sự kết hợp của một tác nhân kháng virus, chẳng hạn như remdesivir, với một tác nhân chống viêm, chẳng hạn như dexamethasone, có thể điều trị chống nhiễm virus và làm giảm phản ứng viêm gây tổn thương. Tuy nhiên, dữ liệu về kết quả lâm sàng cho những bệnh nhân được phối hợp thuốc này hiện còn hạn chế. Dựa trên những lợi ích lý thuyết của việc kết hợp tác dụng kháng virus và chống viêm, Ban hội thẩm khuyến nghị kết hợp dexamethasone với remdesivir như một lựa chọn điều trị cho những bệnh nhân trong nhóm này (ví dụ, những người cần lượng oxy bổ sung ngày càng tăng) (BIII).
Cơ sở cho việc sử dụng dexamethasone
Trong thử nghiệm PHỤC HỒI, điều trị bằng dexamethasone mang lại lợi ích sống sót cho những người tham gia cần bổ sung oxy. Trong số những người tham gia này tỷ lệ tử vong trong vòng 28 ngày đối với nhóm sử dụng dexamethasone ít hơn so với nhóm điều trị theo phác đồ tiêu chuẩn, (23,3% so với 26,2%; tỷ lệ 0,82; CI 95%, 0,72– 0,94).1 Tuy nhiên, lượng oxy bổ sung mà những người tham gia đã được nhận và tỷ lệ những người tham gia yêu cầu oxy thông qua một thiết bị lưu lượng cao hoặc thở máy không xâm lấn không được báo cáo. Có thể lợi ích của dexamethasone là tốt nhất ở những người cần hỗ trợ hô hấp nhiều hơn. Cần lưu ý rằng < 0,1% bệnh nhân trong thử nghiệm PHỤC HỒI được dùng đồng thời với remdesivir. Xem phần Corticosteroid để biết thêm thông tin.
Một số chuyên gia không thích sử dụng đơn trị liệu dexamethasone trong nhóm này vì lý thuyết lo ngại rằng corticosteroid có thể làm chậm quá trình thanh thải của virus khi được sử dụng mà không có thuốc kháng virus. Corticosteroid có liên quan đến việc làm chậm quá trình thanh thải virus và/hoặc kết quả lâm sàng tồi tệ hơn ở những bệnh nhân bị nhiễm trùng đường hô hấp do virus khác. 6-8 Một số nghiên cứu đã gợi ý rằng corticosteroid làm chậm quá trình thanh thải SARS-CoV-2, nhưng kết quả cho đến nay vẫn chưa kết luận được. 9-13
Cơ sở cho đánh giá của Ban Hội thẩm rằng không có đủ bằng chứng để xác định bệnh nhân nào sẽ đáp ứng tốt với việc sử dụng kết hợp dexamethasone với baricitinib hoặc tocilizumab
Trong thử nghiệm COV-BARRIER (một thử nghiệm ngẫu nhiên đa quốc gia, có đối chứng với giả dược), 1.525 bệnh nhân nhập viện với COVID-19 với bằng chứng viêm phổi, tăng một hoặc nhiều dấu hiệu viêm và tốc độ lọc cầu thận ước tính > 30 mL/phút/1,73 m2 được chọn ngẫu nhiên 1: 1 để nhận baricitinib 4 mg đường uống hoặc giả dược ngoài các tiêu chuẩn chăm sóc tại chỗ. 14 Không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm nghiên cứu ở chỉ tiêu lâm sàng chính của thử nghiệm, tỷ lệ bệnh nhân tiến triển đến yêu cầu thở oxy lưu lượng cao, thở máy không xâm lấn, thở máy xâm lấn hoặc tử vong vào ngày 28. Trong phân nhóm bệnh nhân cần oxy bổ sung nhưng không sử dụng thiết bị lưu lượng cao hoặc thở máy (n = 962), tỷ lệ tử vong trong 28 ngày thấp hơn ở nhóm baricitinib hơn thấp hơn nhóm giả dược (HR 0,72; CI 95%, 0,45–1,16; P = 0,11); tuy nhiên, sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê.
Các thử nghiệm ban đầu đánh giá việc sử dụng tocilizumab ở những bệnh nhân nhập viện với COVID-19 không cho thấy hiệu quả điều trị đối với tocilizumab. Những thử nghiệm này gồm một tỷ lệ cao bệnh nhân được điều trị bằng oxy; tuy nhiên, nhiều thử nghiệm trong số này không đủ hiệu quả, và chỉ một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân được điều trị bằng corticosteroid được hưởng lợi nhiều nhất từ việc nhận thuốc.20 Trong số 21.550 người tham gia ngẫu nhiên vào thử nghiệm PHỤC HỒI, chỉ có 4.116 người tham gia (19%) được ưu tiên lựa chọn để đăng ký và chọn ngẫu nhiên cho nghiên cứu tocilizumab, cho thấy rằng kết quả nghiên cứu có thể không được bao quát cho hầu hết người bệnh đang nhập viện. Ban Hội thẩm nhận định rằng có thể có một số bệnh nhân nhập viện được điều trị bằng oxy có thể bị giảm oxy máu tiến triển liên quan đến tình trạng viêm toàn thân đáng kể. Việc bổ sung baricitinib hoặc tocilizumab vào phương pháp điều trị tiêu chuẩn có thể mang lại lợi ích không nhiều; tuy nhiên, không có đủ bằng chứng để mô tả rõ ràng đặc điểm của các phân nhóm trong quần thể bệnh nhân này, những người sẽ được hưởng lợi từ những can thiệp này. Vì không có nghiên cứu nào so sánh trực tiếp việc sử dụng baricitinib và tocilizumab làm phương pháp điều trị COVID-19, nên Ban Hội thẩm không có đủ bằng chứng để khuyến nghị loại thuốc nào có tác dụng tốt hơn. Các quyết định điều trị nên được thực hiện dựa trên hướng dẫn của địa phương, tình trạng sẵn có của thuốc và các bệnh đi kèm của bệnh nhân.
Bệnh nhân cần phải cung cấp oxy qua thiết bị lưu lượng cao hoặc thở máy không xâm lấn nhưng không cần thở máy xâm lấn hoặc oxy qua màng ngoài cơ thể
Khuyến nghị
Ban Hội thẩm khuyến nghị một trong những lựa chọn sau cho những bệnh nhân này:
- Dexamethasone (AI); hoặc
- Dexamethasone kết hợp với remdesivir (BIII).
Đối với những bệnh nhân mới nhập viện (tức là những người trong vòng 3 ngày kể từ ngày nhập viện) có nhu cầu oxy tăng nhanh, cần oxy lưu lượng cao hoặc thở máy không xâm lấn, và có dấu hiệu viêm tiến triển mạnh, hãy thêm baricitinib (BIIa) hoặc tocilizumab (BIIa) (thuốc được liệt kê theo thứ tự bảng chữ cái và không theo thứ tự ưu tiên) cho một trong hai tùy chọn trên.
Ban Hội thẩm khuyến cáo không nên sử dụng baricitinib kết hợp với tocilizumab để điều trị COVID-19, ngoại trừ trong một thử nghiệm lâm sàng (AIII). Bởi vì baricitinib và tocilizumab đều là những chất ức chế miễn dịch mạnh, nên có khả năng gây ra nguy cơ nhiễm trùng tăng lên.
Cân nhắc bổ sung
Liệu pháp ức chế miễn dịch (ví dụ, dexamethasone có hoặc không có baricitinib hoặc tocilizumab) có thể làm tăng nguy cơ nhiễm trùng cơ hội hoặc tái hoạt các bệnh nhiễm trùng tiềm ẩn; tuy nhiên, các thử nghiệm ngẫu nhiên cho đến nay không chứng minh được sự gia tăng tần suất nhiễm trùng.
Các trường hợp nhiễm ký sinh trùng (giun, sán) có tình trạng lan rộng và nghiêm trọng, đã được báo cáo ở những bệnh nhân bị COVID-19 khi đang điều trị với tocilizumab và corticosteroid. 21,22 Nhiều bác sĩ sẽ điều trị theo kinh nghiệm đối với bệnh giun sán (ví dụ, với ivermectin) cân nhắc xét nghiệm huyết thanh học ở những bệnh nhân đến từ các khu vực hay mắc bệnh giun, sán (các khu vực nhiệt đới, cận nhiệt đới hoặc ôn đới ấm áp).
Sử dụng corticosteroid khác
Nếu không có dexamethasone, có thể sử dụng liều tương đương của các corticosteroid khác, chẳng hạn như prednisone, methylprednisolone, hoặc hydrocortisone, có thể được sử dụng (BIII). Xem Corticosteroid để biết thêm thông tin.
Sử dụng baricitinib và tocilizumab
Chỉ nên dùng baricitinib hoặc tocilizumab kết hợp với dexamethasone hoặc một corticosteroid khác. Một số bác sĩ lâm sàng có thể chọn đánh giá phản ứng lâm sàng của bệnh nhân với dexamethasone trước khi quyết định xem có cần bổ sung baricitinib hay tocilizumab hay không.
Các nghiên cứu so sánh trực tiếp baricitinib với tocilizumab như phương pháp điều trị COVID-19 không có sẵn. Do đó, Ban thẩm định không đủ bằng chứng để khuyến cáo thuốc nào tốt hơn. Các quyết định điều trị nên được thực hiện dựa trên hướng dẫn của địa phương, tình trạng sẵn có của thuốc và các bệnh đi kèm của bệnh nhân.
Mặc dù khoảng một phần ba số bệnh nhân trong các thử nghiệm REMAP-CAP và RECOVERY đã nhận được liều thứ hai của tocilizumab theo quyết định của bác sĩ điều trị, dữ liệu về kết quả dựa trên việc nhận một hoặc hai liều không có sẵn. Do đó, không có đủ bằng chứng để xác định bệnh nhân nào, nếu có, sẽ được lợi khi dùng thêm một liều thuốc.
Cơ sở cho việc sử dụng dexamethasone
Trong thử nghiệm PHỤC HỒI, điều trị bằng dexamethasone mang lại lợi ích sống sót cho những người tham gia cần bổ sung oxy mà không cần thở máy xâm lấn khi tham gia nhóm nghiên cứu: 23,3% những người tham gia nhóm sử dụng dexamethasone chết trong vòng 28 ngày sau khi tham gia so với 26,2% ở nhóm chăm sóc tiêu chuẩn (tỷ lệ 0,82; KTC 95%, 0,72–0,94).1
Cơ sở cho việc sử dụng remdesivir kết hợp với dexamethasone
Sự kết hợp của remdesivir với dexamethasone chưa được nghiên cứu chặt chẽ trong các thử nghiệm lâm sàng; do đó, sự an toàn và hiệu quả của sự kết hợp này vẫn chưa được biết rõ. Ban Hội thẩm công nhận rằng về lý thuyết có thể sử dụng sự kết hợp này, như đã mô tả ở trên. Dựa trên những cân nhắc lý thuyết này, Ban hội thẩm coi việc kết hợp dexamethasone với remdesivir là một lựa chọn điều trị cho những bệnh nhân trong nhóm này.
Lý do không khuyến nghị liệu pháp đơn trị liệu remdesivir
Trong thử nghiệm ACTT-1, không có sự khác biệt quan sát được về thời gian hồi phục giữa nhóm remdesivir và giả dược (tỷ lệ hồi phục 1,09; CI 95%, 0,76–1,57) trong nhóm nhỏ những người tham gia cần oxy lưu lượng cao hoặc thở máy không xâm lấn lúc tham gia nhóm nghiên cứu (n = 193). Một phân tích hậu kỳ không hiển thị lợi ích sống còn đối với remdesivir ở ngày 29, nhưng thử nghiệm không được cung cấp để phát hiện sự khác biệt này.2 Ban Hội thẩm không khuyến nghị sử dụng đơn trị liệu remdesivir ở những bệnh nhân này vì không chắc chắn liệu remdesivir đơn lẻ mang lại lợi ích lâm sàng trong phân nhóm này (AIIa). Dexamethasone hoặc remdesivir cộng với dexamethasone là những lựa chọn điều trị tốt hơn đối với COVID-19 ở nhóm bệnh nhân này. Đối với những bệnh nhân bắt đầu đơn trị liệu bằng remdesivir và sau đó chuyển sang sử dụng oxy thông qua thiết bị lưu lượng cao hoặc thở máy không xâm lấn, Ban Hội thẩm khuyến nghị nên bắt đầu sử dụng dexamethasone và tiếp tục sử dụng remdesivir cho đến khi hoàn thành quá trình điều trị. Các thử nghiệm lâm sàng đánh giá việc sử dụng remdesivir đối với từng loại bệnh nhân dựa trên mức độ bệnh của họ khi bắt đầu điều trị bằng remdesivir; do đó, tình trạng bệnh nhân có thể tốt lên khi sử dụng remdesivir ngay cả khi diễn biến lâm sàng của họ đang ở mức độ nghiêm trọng mà remdesivir được cho là ít có tác dụng hơn.
Cơ sở khuyến nghị sử dụng baricitinib kết hợp với dexamethasone ở một số bệnh nhân nhập viện
Trong thử nghiệm COV-BARRIER, 1.525 bệnh nhân nhập viện với COVID-19 và tăng một hoặc nhiều dấu ấn sinh học gây viêm được chọn ngẫu nhiên 1:1 để nhận baricitinib 4 mg hoặc giả dược đường uống cùng với tiêu chuẩn chăm sóc tại chỗ trong tối đa 14 ngày (hoặc cho đến khi xuất viện).14
Không có sự khác biệt về chỉ tiêu lâm sàng của sự tiến triển đến khi sử dụng oxy lưu lượng cao, thở máy không xâm lấn, thở máy xâm lấn hoặc tử vong vào ngày 28 giữa nhóm baricitinib (27,8% bệnh nhân) và nhóm giả dược (30,5% bệnh nhân; HOẶC 0,85; CI 95%, 0,67–1,08; P = 0,18). Nguyên nhân tỷ lệ tử vong vào Ngày 28 là 8,1% ở nhóm dùng baricitinib và 13,1% ở nhóm dùng giả dược, dẫn đến giảm 38,2% tỷ lệ tử vong đối với baricitinib (HR 0,57; KTC 95%, 0,41–0,78; P danh nghĩa = 0,002). Trên tất cả các phân nhóm mức độ nghiêm trọng của bệnh cơ bản đã xác định trước, ước tính tỷ lệ tử vong ở những người dùng baricitinib thấp hơn so với những người dùng giả dược. Sự khác biệt về tỷ lệ tử vong rõ rệt nhất ở phân nhóm 370 bệnh nhân được thở oxy lưu lượng cao hoặc thở máy không xâm lấn lúc ban đầu (17,5% bệnh nhân tử vong ở nhóm baricitinib so với 29,4% ở nhóm giả dược; HR 0,52; CI 95%, 0,33 –0,80; P danh nghĩa = 0,007). Sự xuất hiện của các tác dụng phụ, các tác dụng ngoại ý nghiêm trọng, nhiễm trùng nghiêm trọng và các biến cố huyết khối tĩnh mạch có thể so sánh được ở các nhóm.
Thử nghiệm ACTT-2 đã chứng minh rằng baricitinib được sử dụng kết hợp với remdesivir cải thiện thời gian hồi phục ở bệnh nhân nhập viện với COVID-19. Hiệu quả rõ rệt nhất ở những bệnh nhân được thở oxy lưu lượng cao hoặc thở máy không xâm lấn. Mặc dù những người đang nhận corticosteroid đã bị loại khỏi thử nghiệm ACTT-2, kết quả nghiên cứu ủng hộ rằng baricitinib có thể có lợi ích lâm sàng ở những bệnh nhân bị COVID-19 nặng không thể dùng corticosteroid.23
Cơ sở khuyến nghị sử dụng tocilizumab kết hợp với dexamethasone cho một số bệnh nhân nhập viện
Thử nghiệm REMAP-CAP và RECOVERY, hai thử nghiệm tocilizumab ngẫu nhiên có đối chứng lớn nhất cho đến nay, đều báo cáo lợi ích về giảm tỷ lệ tử vong của việc sử dụng tocilizumab ở những bệnh nhân hô hấp mất bù sớm, những người yêu cầu cung cấp oxy qua thiết bị lưu lượng cao hoặc thở máy không xâm lấn. 20,24 Corticosteroid được sử dụng cho hầu hết bệnh nhân trong cả hai nghiên cứu.
Trong thử nghiệm REMAP-CAP, các bệnh nhân được đưa vào phòng chăm sóc đặc biệt (ICU) với SARS-COV-2 từ mức độ nặng đến nguy kịch và mất bù hô hấp nhanh chóng được chọn ngẫu nhiên để nhận thuốc tocilizumab nhãn mở hoặc chăm sóc thông thường. So với chăm sóc thông thường, việc sử dụng tocilizumab làm giảm tỷ lệ tử vong khi nhập viện (28% so với 36%) và trong 21 ngày theo dõi, tăng số ngày trung bình không được hỗ trợ cơ quan hô hấp và tim mạch (10 ngày so với 0 ngày; HOẶC 1,64; CI 95%, 1,25–2,14). Việc ghi nhận thực hiện trong vòng 24 giờ sau khi nhập viện ICU và trong vòng trung bình 1,2 ngày nhập viện (IQR 0,8–2,8 ngày), cho thấy lợi ích của tocilizumab đối với những bệnh nhân bị mất bù hô hấp nhanh chóng. Bằng chứng về lợi ích điều trị ở những người mới bắt đầu nhận oxy qua thiết bị lưu lượng cao hoặc thở máy không xâm lấn mạnh hơn so với những người đã thở máy; tuy nhiên, việc thiếu một phân nhóm chính thức theo nhu cầu oxy là một hạn chế đáng chú ý của nghiên cứu này.
Thử nghiệm PHỤC HỒI cũng gợi ý lợi ích về tỷ lệ tử vong cho tocilizumab cộng với dexamethasone ở những bệnh nhân đặc biệt cần thở máy không xâm lấn hoặc oxy lưu lượng cao. Trong nghiên cứu này, một nhóm nhỏ những người tham gia bị giảm oxy máu và mức protein phản ứng C ≥ 75 mg/L được chọn ngẫu nhiên để nhận tocilizumab hoặc chăm sóc thông thường. Tocilizumab làm giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân ở những bệnh nhân này; đến Ngày 28, 29% trong tổng số những người tham gia nhóm tocilizumab đã chết so với 33% ở nhóm chăm sóc thông thường (tỷ lệ 0,86; CI 95%, 0,77–0,96).
Ban Hội thẩm khuyến nghị sử dụng tocilizumab đồng thời với corticosteroid (BIIa), vì nhiều thử nghiệm đã báo cáo rằng lợi ích lâm sàng của tocilizumab được thấy ở những bệnh nhân đang dùng tocilizumab cùng với corticosteroid (xem Bảng 4d).
Cơ sở để khuyến nghị chống lại việc sử dụng kết hợp baricitinib và tocilizumab
Ban Hội thẩm khuyến cáo không nên sử dụng kết hợp baricitinib và tocilizumab để điều trị SARS-COV-2 ngoại trừ trong một thử nghiệm lâm sàng (AIII), vì không có đủ bằng chứng cho việc sử dụng kết hợp này. Do baricitinib và tocilizumab đều là những chất ức chế miễn dịch mạnh, nên có khả năng tăng nguy cơ nhiễm trùng.
Cơ sở để đề xuất sarilumab và dexamethasone như một sự thay thế cho tocilizumab và dexamethasone ở một số bệnh nhân nhập viện nhất định
Trong một báo cáo cập nhật từ thử nghiệm REMAP-CAP, hiệu quả của tocilizumab và sarilumab trong việc cải thiện tỷ lệ sống sót và giảm thời gian điều trị là tương tự nhau. So với những bệnh nhân đối chứng không tạm thời được dùng giả dược cộng với dexamethasone, những bệnh nhân được dùng sarilumab và dexamethasone đã chứng minh được tỷ lệ tử vong giảm, thời gian rời khoa ICU ngắn hơn và rút ngắn thời gian điều trị. 25 Trong nghiên cứu này, sarilumab kết hợp với dexamethasone (n = 483) không thua kém tocilizumab với dexamethasone (n = 943) về số ngày điều trị và tỷ lệ tử vong với xác suất tương ứng là 99% và 98%. Mặc dù thử nghiệm REMAP-CAP ủng hộ rằng sarilumab và tocilizumab có hiệu quả tương tự trong điều trị bệnh nhân nhập viện với COVID-19, nhưng Ban Hội thẩm khuyến cáo chỉ nên sử dụng sarilumab khi tocilizumab không có sẵn hoặc không khả thi để sử dụng (BIIa). Lý do cho khuyến nghị này là:
- Bằng chứng về hiệu quả của tocilizumab rộng hơn so với sarilumab, và
- Hiện tại, sarilumab chỉ được chấp thuận dưới dạng tiêm dưới da (SQ) ở Hoa Kỳ.
Trong thử nghiệm REMAP-CAP, một liều duy nhất sarilumab 400 mg để tiêm SQ được pha trong 50 ml hoặc 100 ml nước muối bình thường và được truyền tĩnh mạch trong 1 giờ.
Cơ sở khuyến nghị sử dụng tofacitinib kết hợp với dexamethasone ở một số bệnh nhân nhập viện
Trong thử nghiệm STOP-COVID, một thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi, đối chứng với giả dược, sử dụng tofacitinib có liên quan đến giảm nguy cơ suy hô hấp và tử vong (tỷ lệ rủi ro 0,63; CI 95%, 0,41–0,97). Tử vong do mọi nguyên nhân trong vòng 28 ngày xảy ra ở 2,8% số người tham gia nhóm tofacitinib (n = 144) và 5,5% ở nhóm giả dược (n = 145) (HR 0,49; CI 95%, 0,15–1,63). Khoảng 80% số người tham gia ở mỗi nhóm cũng được điều trị bằng corticosteroid. Các tác dụng phụ nghiêm trọng là 14,2% số người tham gia nhóm tofacitinib và 12,0% ở nhóm giả dược.26
Thử nghiệm STOP-COVID ủng hộ rằng tofacitinib kết hợp với steroid có hiệu quả trong việc cải thiện kết quả ở bệnh nhân nhập viện với COVID-19. Cả baricitinib và tofacitinib đều thuộc cùng một nhóm thuốc chống viêm, chất ức chế kinase, và có cơ chế hoạt động tương tự. Ban hội thẩm khuyến nghị chỉ dùng tofacitinib để thay thế cho baricitinib khi baricitinib không có sẵn hoặc không khả thi để sử dụng (BIIa) vì bằng chứng về hiệu quả của tofacitinib ít hơn baricitinib.
Bệnh nhân cần thông khí cơ học xâm lấn hoặc oxy qua màng ngoài cơ thể
Khuyến nghị
Ban Hội thẩm khuyến nghị sử dụng dexamethasone ở những bệnh nhân nhập viện với COVID-19 cần thở máy xâm nhập hoặc ECMO (AI).
Ban Hội thẩm khuyến nghị sử dụng dexamethasone cộng với tocilizumab cho những bệnh nhân trong vòng 24 giờ sau khi nhập viện ICU (BIIa).
Cân nhắc bổ sung
Nếu không có dexamethasone, hãy dùng liều tương đương của corticosteroid thay thế (ví dụ, có thể sử dụng prednisone, methylprednisolone, hydrocortisone) (BIII).
Đối với những bệnh nhân ban đầu được điều trị đơn trị liệu bằng remdesivir và tiến triển đến khi sử dụng thở máy xâm nhập hoặc ECMO, nên bắt đầu dùng dexamethasone và tiếp tục dùng remdesivir cho đến khi hoàn thành liệu trình điều trị.
Ban Hội thẩm khuyến cáo không nên sử dụng đơn trị liệu remdesivir (AIIa).
Tocilizumab chỉ nên dùng kết hợp với dexamethasone (hoặc một corticosteroid khác với liều lượng tương đương).
Mặc dù một số bệnh nhân trong các thử nghiệm REMAP-CAP và RECOVERY đã nhận được liều thứ hai của tocilizumab theo quyết định của bác sĩ điều trị, nhưng vẫn chưa có đủ bằng chứng để xác định xem bệnh nhân có tốt lên khi dùng thêm liều thuốc.
Sự kết hợp giữa dexamethasone và tocilizumab có thể làm tăng nguy cơ nhiễm trùng cơ hội hoặc tái kích hoạt các bệnh nhiễm trùng tiềm ẩn. Điều trị dự phòng bệnh giun sán (ví dụ, với ivermectin) nên được xem xét đối với những bệnh nhân đến từ các khu vực lưu hành bệnh giun sán.
Cơ sở cho việc sử dụng đơn trị liệu dexamethasone
Khi bệnh tiến triển ở bệnh nhân COVID-19, phản ứng viêm toàn thân có thể dẫn đến hội chứng rối loạn chức năng đa cơ quan. Tác dụng chống viêm của corticosteroid làm giảm phản ứng viêm, và việc sử dụng corticosteroid có liên quan đến cải thiện kết quả điều trị ở những người bị COVID-19 và bệnh nặng.
Dexamethasone làm giảm tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân COVID-19 nặng, theo một phân tích tổng hợp bảy thử nghiệm ngẫu nhiên và bao gồm dữ liệu trên 1.703 bệnh nhân bị bệnh nặng.27 Thử nghiệm lớn nhất trong phân tích tổng hợp là thử nghiệm PHỤC HỒI, có phân nhóm bệnh nhân thở máy cơ học. 1 Để biết chi tiết về phân tích tổng hợp và thử nghiệm PHỤC HỒI, xem phần Corticosteroid và Bảng 4a. Vì những lợi ích mang lại nhiều hơn những tác hại có thể xảy ra, Ban Hội thẩm khuyến cáo sử dụng dexamethasone ở những bệnh nhân nhập viện với COVID-19 cần thở máy xâm lấn hoặc ECMO (AI).
Cân nhắc liên quan đến việc sử dụng liệu pháp kết hợp dexamethasone với remdesivir
Liệu pháp kết hợp dexamethasone với remdesivir chưa được đánh giá trong các nghiên cứu có đối chứng; do đó, không có đủ thông tin để đưa ra khuyến nghị cho hoặc chống lại việc sử dụng liệu pháp kết hợp này. Tuy nhiên, về mặt lý thuyết có thể sử dụng dexamethasone với remdesivir cho những bệnh nhân mới được đặt nội khí quản. Liệu pháp kháng virus có thể ngăn chặn sự chậm trễ thanh thải virus có liên quan đến steroid. Sự chậm trễ này đã được báo cáo trong các nghiên cứu về bệnh nhiễm virus khác. 6,7
Một số nghiên cứu cho rằng corticosteroid làm chậm quá trình thanh thải SARS- CoV-2, nhưng các nghiên cứu cho đến nay vẫn chưa rõ ràng. Ví dụ, một nghiên cứu quan sát ở những người bị COVID-19 không nghiêm trọng cho thấy việc thanh thải virus bị chậm lại ở những bệnh nhân dùng corticosteroid, 28 trong khi một nghiên cứu gần đây hơn ở những bệnh nhân bị COVID-19 mức độ trung bình đến nặng cho thấy không có mối liên hệ nào giữa việc sử dụng corticosteroid và tốc độ thanh thải virus.13 Với kết quả đối lập từ các nghiên cứu quan sát và không có dữ liệu thử nghiệm lâm sàng, một số thành viên Ban hội thẩm sẽ dùng đồng thời dexamethasone và remdesivir ở những bệnh nhân mới được thở máy (CIII) cho đến khi có thêm bằng chứng thuyết phục, dựa trên mối quan tâm của họ về việc chậm thanh thải virus ở những bệnh nhân đã dùng corticosteroid. Các thành viên khác của Ban hội thẩm sẽ không dùng chung những loại thuốc này do không chắc chắn về lợi ích của việc sử dụng remdesivir ở những bệnh nhân bị bệnh nặng.
Cơ sở khuyến nghị sử dụng tocilizumab kết hợp dexamethasone cho bệnh nhân trong vòng 24 giờ sau khi nhập viện chăm sóc đặc biệt (ICU)
Thử nghiệm REMAP-CAP và RECOVERY, hai thử nghiệm tocilizumab ngẫu nhiên có đối chứng lớn nhất cho đến nay, đều báo cáo lợi ích giảm tỷ lệ tử vong của tocilizumab ở những bệnh nhân bị mất bù hô hấp nhanh và mới được đưa vào ICU, bao gồm cả những người cần thở máy xâm lấn.20, 24 Thử nghiệm REMAP-CAP thu nhận bệnh nhân trong vòng 24 giờ sau khi nhập viện ICU. Các thử nghiệm trước cho bệnh nhân tham gia trong, sau quá trình chăm sóc ICU hoặc những người được hỗ trợ oxy > 24 giờ sau khi nhập viện ICU đã không cho thấy lợi ích lâm sàng đồng nhất đối với tocilizumab (xem Bảng 4d). Do đó, không rõ liệu tocilizumab có mang lại lợi ích lâm sàng ở bệnh nhân thở máy xâm nhập > 24 giờ hay không. Những phát hiện từ thử nghiệm PHỤC HỒI cho thấy lợi ích lâm sàng của tocilizumab kết hợp với corticosteroid ở những bệnh nhân có tiến triển lâm sàng nhanh chóng được thở máy xâm lấn. Vui lòng xem phần Lý do khuyến nghị sử dụng tocilizumab kết hợp với dexamethasone cho một số bệnh nhân nhập viện ở trên để biết thêm chi tiết về dữ liệu thử nghiệm lâm sàng và lý do sử dụng tocilizumab trong tình huống này.
Cơ sở để khuyến nghị chống lại việc sử dụng liệu pháp remdesivir đơn trị liệu
Lợi ích rõ ràng của đơn trị liệu remdesivir chưa được chứng minh ở những bệnh nhân cần thở máy xâm lấn hoặc ECMO. Trong thử nghiệm ACTT-1, remdesivir không cải thiện tỷ lệ hồi phục trong nhóm nhỏ những người tham gia này (tỷ lệ phục hồi 0,98; CI 95%, 0,70–1,36), và trong một phân tích hậu kỳ về các trường hợp tử vong vào Ngày 29, remdesivir không cải thiện tỷ lệ sống sót giữa phân nhóm này (HR 1,13; CI 95%, 0,67– 1,89).2 Trong thử nghiệm Solidarity, có xu hướng gia tăng tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân thở máy và được chọn ngẫu nhiên để nhận remdesivir thay vì điều trị bằng phác đồ tiêu chuẩn (tỷ lệ 1,27; CI 95%, 0,99–1,62).4 Tổng hợp lại, những kết quả này không chứng minh lợi ích rõ ràng của remdesivir ở những bệnh nhân bị bệnh nặng. Đối với những bệnh nhân bắt đầu đơn trị liệu bằng remdesivir và sau đó chuyển sang thở máy xâm lấn hoặc ECMO, Ban Hội thẩm khuyến cáo nên bắt đầu dùng dexamethasone và tiếp tục remdesivir cho đến khi hoàn thành liệu trình điều trị. Các thử nghiệm lâm sàng đánh giá remdesivir đã phân loại bệnh nhân dựa trên mức độ nghiêm trọng của bệnh khi tham gia nghiên cứu; do đó, bệnh nhân có thể tốt lên từ việc dùng remdesivir ngay cả khi diễn biến lâm sàng của họ tiến triển đến mức độ nghiêm trọng và remdesivir ít có tác dụng hơn.
Cơ sở để khuyến nghị sử dụng sarilumab và dexamethasone thay thế cho tocilizumab và dexamethasone ở một số bệnh nhân nhập viện
Vui lòng tham khảo phần Những bệnh nhân cần cung cấp oxy qua thiết bị lưu lượng cao hoặc thở máy không xâm lấn nhưng không thở máy xâm lấn hoặc oxy qua màng ngoài cơ thể ở trên để biết cơ sở về việc sử dụng sarilumab và dexamethasone thay thế cho tocilizumab và dexamethasone ở một số người bệnh nằm viện nhất định.
Thông tin tham khảo
1. RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS, et al. Dexamethasone in hospitalized patients withCOVID-19—preliminary report. N Engl J Med. 2021;384(8):693-704. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32678530.
2. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al. Remdesivir for the treatment of COVID-19—final report. N Engl JMed. 2020;383(19):1813-1826. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32445440.
3. Spinner CD, Gottlieb RL, Criner GJ, et al. Effect of remdesivir vs standard care on clinical status at 11 days inpatients with moderate COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA. 2020;324(11):1048-1057. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32821939.
4. WHO Solidarity Trial Consortium, Pan H, Peto R, et al. Repurposed antiviral drugs for COVID-19—interimWHO Solidarity Trial results. N Engl J Med. 2021;384(6):497-511. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33264556.
5. Benfield T, Bodilsen J, Brieghel C, et al. Improved survival among hospitalized patients with COVID-19 treated with remdesivir and dexamethasone. A nationwide population-based cohort study. Clin Infect Dis.2021;Published online ahead of print. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34111274.
6. Arabi YM, Mandourah Y, Al-Hameed F, et al. Corticosteroid therapy for critically ill patients with Middle Eastrespiratory syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2018;197(6):757-767. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29161116.
7. Stockman LJ, Bellamy R, Garner P. SARS: systematic review of treatment effects. PLoS Med. 2006;3(9):e343.Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16968120.
8. Rodrigo C, Leonardi-Bee J, Nguyen-Van-Tam J, Lim WS. Corticosteroids as adjunctive therapy in the treatment of influenza. Cochrane Database Syst Rev. 2016;3:CD010406. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26950335.
9. Chen Y, Li L. Influence of corticosteroid dose on viral shedding duration in patients with COVID-19. Clin Infect Dis. 2021;72(7):1298-1300. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32588884/.
10. Li S, Hu Z, Song X. High-dose but not low-dose corticosteroids potentially delay viral shedding of patients with SARS-COV-2. Clin Infect Dis. 2021 Apr 8;72(7):1297-1298. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32588877/.
11. Ding C, Feng X, Chen Y, et al. Effect of corticosteroid therapy on the duration of SARS-CoV-2 clearance inpatients with mild COVID-19: a retrospective cohort study. Infect Dis Ther. 2020;9(4):943-952. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32986226.
12. Liu J, Zhang S, Dong X, et al. Corticosteroid treatment in severe COVID-19 patients with acute respiratory distress syndrome. J Clin Invest. 2020;130(12):6417- 6428. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33141117.
13. Spagnuolo V, Guffanti M, Galli L, et al. Viral clearance after early corticosteroid treatment in patients with moderate or severe SARS-CoV-2. Sci Rep. 2020;10(1):21291. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33277573.
14. Marconi VC, Ramanan AV, de Bono S, et al. Efficacy and safety of baricitinib in patients with COVID-19 infection: results from the randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group COV-BARRIER Phase 3 trial. medRxiv. 2021;Preprint. Available at: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.04.30.21255934v2.
15. Veiga VC, Prats J, Farias DLC, et al. Effect of tocilizumab on clinical outcomes at 15 days in patients withsevere or critical coronavirus disease 2019: randomised controlled trial. BMJ. 2021;372:n84. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33472855.
16. Salama C, Han J, Yau L, et al. Tocilizumab in patients hospitalized with COVID- 19 pneumonia. N Engl JMed. 2021;384(1):20-30. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33332779.
17. Stone JH, Frigault MJ, Serling-Boyd NJ, et al. Efficacy of tocilizumab in patients hospitalized withCOVID-19. N Engl J Med. 2020;383(24):2333-2344. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33085857.
18. Salvarani C, Dolci G, Massari M, et al. Effect of tocilizumab vs standard care on clinical worsening in patients hospitalized with COVID-19 pneumonia: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2021;181(1):24-31. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33080005.
19. Hermine O, Mariette X, Tharaux PL, et al. Effect of tocilizumab vs usual care in adults hospitalized with COVID-19 and moderate or severe pneumonia: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2021;181(1):32-40. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33080017.
20. RECOVERY Collaborative Group. Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet. 2021;397(10285):1637-1645.Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33933206/.
21. Lier AJ, Tuan JL, Davis MW, et al. Case report: disseminated strongyloidiasis in a patient with COVID-19. Am J Trop Med Hyg. 2020;103(4):1590-1592. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32830642/
22. Marchese V, Crosato V, Gulletta M, et al. Strongyloides infection manifested during immunosuppressivetherapy for SARS-CoV-2 pneumonia. Infection. 2021;49(3):539-542. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32910321.
23. Kalil AC, Patterson TF, Mehta AK, et al. Baricitinib plus remdesivir for hospitalized adults with COVID-19. N Engl J Med. 2021;384(9):795-807. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33306283.
24. REMAP-CAP Investigators, Gordon AC, Mouncey PR, et al. Interleukin-6 receptor antagonists in critically illpatients with COVID-19. N Engl J Med. 2021;384(16):1491-1502. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33631065.
25. The REMAP-CAP Investigators, Derde LPG. Effectiveness of tocilizumab, sarilumab, and anakinra for critically ill patients with SARS-COV-2: the REMAP-CAP COVID-19 immune modulation therapy domainrandomized clinical trial. medRxiv. 2021;Preprint. Available at: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.06.18.21259133v2.
26. Guimaraes PO, Quirk D, Furtado RH, et al. Tofacitinib in patients hospitalized with COVID-19 pneumonia. NEngl J Med. 2021;385(5):406-415. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34133856.
27. WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies Working Group, Sterne JAC, Murthy S, et al. Association between administration of systemic corticosteroids and mortality among critically ill patients withCOVID-19: a meta-analysis. JAMA. 2020;324(13):1330-1341. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32876694.
28. Li Q, Li W, Jin Y, et al. Efficacy evaluation of early, low-dose, short-term corticosteroids in adults hospitalized with non-severe COVID-19 pneumonia: a retrospective cohort study. Infect Dis Ther. 2020;9(4):823-836. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32880102.
