Sản xuất Dược phẩm
Hỗn dịch thuốc: định nghĩa, phân loại và kỹ thuật bào chế
Xuất bản: UTC +7
Cập nhật lần cuối: UTC +7
Ước tính 54 phút đọc
Th2
Tác giả: Phó giáo sư. Tiến sĩ Dược sĩ Vũ Thị Thu Giang
Bài viết HỖN DỊCH THUỐC trích trong chương 1 sách Bào chế và sinh dược học bào chế – giáo trình đào tạo dược sĩ đại học bộ môn bào chế trường Đại học Dược Hà Nội.
MỤC TIÊU HỌC TẬP:
- Trình bày được định nghĩa, phân loại hỗn dịch thuốc.
- Phân tích được ưu, nhược điểm của hỗn dịch thuốc.
- Trình bày được các thành phần đặc trưng của hỗn dịch thuốc.
- Trình bày được các phương pháp bào chế hỗn dịch thuốc.
- Phân tích được các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định vật lý của hỗn dịch thuốc.
- Nêu được yêu cầu chất lượng hỗn dịch thuốc.
- Phân tích được vai trò các thanh phần và trình tự bào chế một số hỗn dịch thuốc.
1. ĐẠI CƯƠNG VỀ HỖN DỊCH THUỐC
1.1. Định nghĩa
Hỗn dịch thuốc là dạng thuốc lỏng được sử dụng theo đường uống, dùng ngoài, nhỏ mắt hoặc sử dụng theo đường tiêm. Trong hỗn dịch có chứa các dược chất rắn không tan hoặc khó tan sẽ được phân tán đều dưới dạng các hạt rất nhỏ trong chất dẫn là nước hoặc dầu.
Dược điển Việt Nam V định nghĩa hỗn dịch là dạng thuốc lỏng được dùng theo đường uống, tiêm hoặc sử dụng ngoài, chứa ít nhất một dược chất rắn không hòa tan, được phân tán đều ở dưới dạng tiểu phân (mịn hoặc cực mịn) trong chất dẫn là nước hoặc dầu. Hỗn dịch có thể lắng xuống đáy của chai, lọ và khi sử dụng phải tiến hành lắc thật kỹ. Việc lắc này phải giúp phân tán đều thành dạng huyền phù ổn định trong một khoảng thời gian nhất định, thời gian này đủ để lấy ra liều đúng theo quy định.
Các tiểu phân chất rắn không tan được gọi là pha phân tán hay pha không liên tục còn chất dẫn lỏng thường được gọi là môi trường phân tán, pha liên tục hay chất dẫn.
Thuốc được bào chế dạng hỗn dịch sẽ có các đặc điểm là cấu trúc ở dạng hệ phân tán dị thể nên sẽ không bền về mặt nhiệt động học. Pha phân tán và môi trường phân tán dần dần sẽ tách ra khỏi nhau. Về mặt cảm quan, dạng thuốc này là chất lỏng đục hoặc thể lỏng sẽ có chứa một lớp cặn ở dưới đáy chai/lọ và khi khi dùng cần lắc nhẹ chai thuốc, việc lắc này sẽ giúp cặn ở đáy chai phân tán trở lại trong chất lỏng tái tạo thể lỏng đục.
Ngoài ra còn gặp dạng bột hoặc cốm khô được bào chế sẵn để trước khi dùng pha thành dạng hỗn dịch bằng cách phân tán vào một chất dẫn thích hợp.
Trong nhiều trường hợp, môi trường phân tán trong các hỗn dịch thuốc lại là dung dịch của các dược chất và các tá dược hoặc là một nhũ tương tạo ra những hệ phân tán phức tạp như dung dịch – hỗn dịch hoặc hỗn dịch – nhũ tương.
Thuốc tiêm hỗn dịch (trừ hỗn dịch nano) không được tiêm tĩnh mạch và không được tiêm tủy sống.
Trong thực tế rất khó để đảm bảo dược chất rắn sẽ phân tán một cách chuẩn nhất trong các liều sử dụng. Chính vì thế để đề phòng tai biến ngộ độc có thể xảy ra trong quá trình sử dụng hỗn dịch thuốc, nhất là khi người dùng không sử dụng đúng theo hướng dẫn, không lắc chai thuốc hoặc lắc chai thuốc không đúng cách trước khi dùng. Do đó các dược chất mà có hoạt tính mạnh thì không nên bào chế dưới dạng hỗn dịch khi chúng không hòa tan trong môi trường phân tán.
1.2. Phân loại
1.2.1. Theo cách dùng
Dựa vào cách dùng, DĐVN V chia hỗn dịch thành hai loại:
Hỗn dịch có thể sử dụng ngay: Là chất lỏng đục hay thể lỏng có một lớp cặn ở đáy bao bì, khi lắc nhẹ cặn này phải phân tán đều trở lại trong chất dẫn.
Bột hoặc cốm để pha thành hỗn dịch: Trước khi sử dụng, chuyển thành hỗn dịch bằng cách phân tán vào một thể tích chất dẫn thích hợp.
1.2.2. Theo đường dùng
Phổ biến là các hỗn dịch thuốc nước dùng để: uống, tiêm dưới da, tiêm bắp, tiêm vào khớp, thuốc hít, xịt vào đường hô hấp và dùng tại chỗ trên da hoặc niêm mạc. Với hỗn dịch dùng tại chỗ trên da hoặc niêm mạc thường có nồng độ pha phân tán lớp nền trong công thức bào chế cần thêm những tác nhân giúp chống lại sự sa lắng của dược chất. Đối với các hỗn dịch nước vô khuẩn như hỗn dịch tiêm, hỗn dịch nhỏ mắt nên có độ nhớt môi trường phân tán đủ thấp để có thể tiêm thuốc hoặc nhỏ thuốc một cách dễ dàng và cần được đẳng trương. Các hỗn dịch dầu chỉ gặp dùng tại chỗ trên da và niêm mạc; dưới dạng tiêm bắp.
Bảng 4.1. Một số thuốc hỗn dịch được dùng theo các đường dùng thuốc khác nhau
| Dược chất | Biệt dược | Chất gây thấm, gây phân tán | Chỉ định |
| Hỗn dịch uống | |||
| Aciclovir | Zovirax | Carboxy methyl celulose | Herpes |
| Indomethacin | Indocin | T ragacanth | Viêm khớp, viêm đốt sống |
| Megestrol acetat | Megace | Gôm xanthan | Suy kiệt, chán ăn, giảm cân mạnh ở bệnh nhân AIDS |
| Cefpodoxim proxetil | Vantin | CMC, celulose vi tinh thể, ‘ carrageenan, HPC, natrj croscarmellose, propylen glycol và alginat | Nhiễm khuẩn |
| Griseofulvin | Grifulvin V | Natri alginat | Nấm |
| Natri pantoprazol | Protonix | Crospovidon, Hypromellose, co-polyme acid methacrylỉc, celuỉose vi tinh thể, povidon | Điều trị ngắn hạn viêm loét và trào ngược thực quản |
| Hỗn dịch tiêm | |||
| Procain
benzylpenicilin/ procain penicilin |
Bicillin CR | Lecithin, carboxy methyl celulose, povidon | Tiêm bắp, điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn |
| Hỗn dịch nhỏ mắt | |||
| Brizolamid | Azopt | Carbomer974P | Tăng nhãn áp |
| Loteprednol
etabonat |
Lotemax | Povidon | Viêm kết mạc dị ứng |
| Hỗn dịch nhỏ tai | |||
| Ciprofloxacin và dexamethason | Ciprodex | Hydroxyl ethyl celulose | Viêm tai giữa và ngoài cấp |
| Neomycin sulfat và hydrocortison | Cortisporin | Alcol cẹtylic | Viêm tai ngoài |
| Hỗn dịch nhỏ/xịt mũi | |||
| Budesonid | Rhinocort | Celulose vi tinh thể và natri carboxy methyl celulose | Viêm mũi và viêm mũi dị ứng |
| Triamcinolol
acetonid |
Nasacort | Viêm mũi dị ứng | |
| Beclomethason
dipropionat |
Beconase | Viêm mũi dị ứng theo mùa | |
| Thuốc hít | |||
| Fluticason propionat và Salmeterol | Seretide | Lecithin | Điều trị hen phế quản |
| Hỗn dịch dùng tại chỗ trên da | |||
| Sulfacetamid | Plexion | Gôm xanthan | Trị trứng cá |
1.2.3. Một số cách phân loại khác
Theo kích thước của các tiểu phân dược chất rắn phân tán:
– Hỗn dịch thô:. Các tiểu phân dược chất rắn có kích thước từ 10 – 100 micromet nên chịu tác dụng chủ yếu của trọng lực và thường tách lóp, đóng cặn ở đáy chai trong quá trình bảo quản. Vì vậy, trước khi dùng phải lắc chai thuốc để lập lại trạng thái phân tán đồng đều. Các hỗn dịch thuốc bào chế theo đơn trong phòng bào chế nhỏ bằng phương pháp phân tán cơ học và dùng các phương tiện thủ công như lắc trong chai hoặc nghiền trộn bằng cối chày thuộc loại hỗn dịch thô.
– Hỗn dịch mịn: Tiểu phân dược chất rắn phân tán có kích thước khoảng dưới 1 micromet, nhỏ gần như các hạt keo, các tiểu phân này tuân theo chuyển động Brown và nhiều hiện tượng nhiệt động học khác nên chúng là các hệ phân tán khá bền vững. Chính vì vậy, hỗn dịch này thường thấy ở trạng thái chất lỏng đục. Về mặt cấu trúc lí hoá, các hỗn dịch này là những hệ phân tán vi dị thể, thường được gọi là hỗn dịch nano do có kích thước tiêu phân pha phân tán dưới micro.
Theo bản chất môi trường phân tán: Hỗn dịch nước, hỗn dịch dầu.
1.3. Ưu, nhược điểm của thuốc hỗn dịch
1.3.1. Ưu điểm
– Có thể bào chế được dạng thuốc lỏng với các dược chất rắn không hoặc rất ít tan trong các dung môi thông thường, để có thể đưa thuốc vào cơ thể bằng nhiều đường dùng như uống, tiêm bắp, tiêm dưới da, nhỏ mắt, nhỏ mũi, khí dung, hít vào phổi…
– Có thể sử dụng dễ dàng hơn cho những bệnh nhân là trẻ nhỏ và người già không thể nuốt các dạng thuốc rắn như viên nén, viên nang.
– Hạn chế được nhược điểm của một số dược chất mà khi hòa tan sẽ không ổn định hoặc có vị khó uống hoặc gây kích ứng niêm mạc tiêu hoá. Ví dụ, cloramphenicol stearat hoặc palmitat là các este của cloramphenicol với các acid béo, không tan trong nước nên không có vị đắng, được bào chế dưới dạng hỗn dịch nước dùng cho trẻ em.
– So với các dạng thuốc viên nén, viên nang giải phóng ngay, hỗn dịch thuốc thường được hấp thu nhanh hơn, do các tiểu phân dược chất rắn đã được phân tán đều trong chất dẫn lỏng, sẵn sàng cho quá trình hòa tan và hấp thu dược chất; trong khi các dạng thuốc viên phải qua quá trình rã thành các tiểu phân, rồi mới được hòa tan và hấp thu. Thêm vào đó, chất gây thấm có trong thành phần của hỗn dịch thuốc thường là những chất có khả năng làm tăng độ tan và tính thấm của dược chất qua màng sinh học, làm tăng sinh khả dụng của thuốc.
– Khi đưa hỗn dịch thuốc vào cơ thể, tiểu phân dược chất rắn trong hỗn dịch phải qua quá trình hòa tan, rồi mới được hấp thu qua màng sinh học nên bào chế dưới dạng hỗn dịch thuốc là một cách kiểm soát quá trình giải phóng dược chất, để kéo dài tác dụng của thuốc. Ví dụ, tiêm penicilin bào chế dưới dạng dung dịch nước khi sử dụng sẽ cho tác dụng nhanh nhưng bên cạnh đó thuốc cũng bị thải trừ rất nhanh nên phải tiêm nhiều lần trong một ngày mới duy trì được nồng độ cần thiết trong máu; nếu dùng dưới dạng hỗn dịch tiêm sẽ có tác dụng chậm hơn nhưng kéo dài hơn nên giảm được số lần tiêm trong ngày. Vì vậy, thực tế thường gặp dạng thuốc tiêm hỗn dịch penicilin trong dầu hoặc thuốc tiêm bột penicilin – procain trước khi dùng mới thêm nước vô khuẩn để tiêm chuyển thành thuốc tiêm hỗn dịch.
– Thuốc nhỏ mắt dạng hỗn dịch khi nhỏ vào mắt thuốc được lưu lâu trước giác mạc, khó bị nước mắt rửa trôi hơn khi dùng thuốc nhỏ mắt dạng dung dịch nên thường có sinh khả dụng cao hơn.
1.3.2. Nhược điểm
– Với bản chất là những hệ phân tán dị thể, hỗn dịch thuốc không bền về mặt nhiệt động học hay vật lý. Biểu hiện của sự không ổn định là các tiểu phân dược chất rắn sa lắng và đóng bánh, không có khả năng tái phân tán đồng nhất trở lại, dẫn đến phân liều khó chính xác. Vì vậy, khi thiết kế công thức hỗn dịch thuốc cần chú ý đảm bảo độ ổn định của hỗn dịch thuốc nói chung, trong đó có sự ổn định về trạng thái phân tán trong quá trình pha chế, bảo quản và sử dụng hỗn dịch thuốc, đảm bảo cho việc phân liều được chính xác.
– Hỗn dịch nước là dạng bào chế không thích hợp đối với những dược chất không không ổn định trong môi trường nước như các kháng sinh beta lactam và các dược chất dễ bị thuỷ phân khác. Với các dược chất này, thường người ta không bào chế thẳng dưới dạng hỗn dịch mà được bào chế dưới dạng bột hoặc cốm để pha hỗn dịch. Dạng bột hay cốm để pha hỗn dịch có thành phần tương tự như một hỗn dịch thuốc nhưng không có nước, chỉ trước khi dùng mới chuyển thành dạng hỗn dịch lỏng bằng cách phân tán vào nước hay chất dẫn thích hợp.
Ví dụ bột để pha hỗn dịch amoxicilin (công thức cho 1 gói):
- Amoxicilin trihydrat 229,33 mg (~200 mg amoxicillin)
- Kali clavulanat 33,95 mg (~28,5 mg acid clavulanic)
- Aerosil 200 180,00 mg
- Acid citric monohydrat 6,04 mg
- Natri citrat 22,93 mg
- Gôm xanthan 20,10 mg
- Bột hương cam 23,50 mg
- Bột đường trắng 100,00 mg
- Manitol 600,00 mg
Ví dụ cốm pha hỗn dịch acetaminophen:
- Acetaminophen 325 mg
- Bột đường trắng 855 mg
- Kollion CL-M 600 mg
- Aspartam 45 mg
- Bột mùi cam 33 mg
- Kollidon 30 75 mg
- Ethanol 96 % 0,5 ml
– Kích thước tiểu phân dược chất trong hỗn dịch thuốc thường không ổn định. Chúng có thể bị thay đổi do tác động của nhiệt trong quá trình pha chế (tiệt khuẩn thuốc bằng nhiệt) và bảo quản hoặc do sự chuyển dạng thù hình của dược chất khi bảo quản. Vì vậy, cần lưu ý trong xây dựng công thức và thiết lập quy trình bào chế hỗn dịch thuốc cho thích hợp, nhất là với các hỗn dịch thuốc yêu cầu vô khuẩn.
– Hỗn dịch thuốc thường có bao gói cồng kềnh nên bệnh nhân có thể gặp khó khăn khi mang theo.
2. THÀNH PHẦN HỖN DỊCH THUỐC
2.1. Dược chất
Trong thành phần của hỗn dịch thuốc phải có ít nhất 01 dược chất là chất rắn thực tế không tan hoặc rất ít tan trong chất dẫn. Đồng thời trong hỗn dịch thuốc có thể có mặt của các dược chất khác hòa tan trong chất dẫn, có tác dụng hợp đồng với dược chất rắn không tan.
Các dược chất rắn không tan thường gặp có hai loại:
– Dược chất có bề mặt tiểu phân dễ thấm với môi trường phân tán. Nếu môi trường phân tán là các chất lỏng phân cực khác và nước thì những dược chất này được gọi là chất dễ thấm nước (thân nước hay sơ dầu). Ví dụ như magnesi oxyd, magnesi carbonat, calci carbonat, kẽm oxyd, bismutnitrat kiềm, một số kháng sinh, các sulfamid…
– Các dược chất rắn không tan nhưng có bề mặt rất khó thấm nước được gọi là các chất sơ nước (thân dầu). Ví dụ như terpin hydrat, long não, menthol, salol (phenyl salicylat…
Có rất nhiều phương pháp để xác định khả năng thấm ướt chất lỏng của bề mặt các tiểu phân chất rắn không tan nhưng thông dụng nhất là xác định góc tiếp xúc của chúng đoi với chất lỏng khi tiếp xúc.
Khi cho một giọt chất lỏng lên trên bề mặt chất rắn, nếu các phần tử trên bề mặt rắn tương tác mạnh với các phân tử chất lỏng hơn là giữa các phân tử chất lỏng với nhau thì chất lỏng sẽ chảy loang ra trên bề mặt rắn, đó là sự thấm ướt. Mức độ thấm ướt của chất lỏng trên bề mặt rắn sẽ được dựa vào sự tương quan giữa các sức căng bề mặt rắn – lỏng, rắn – khí và lỏng – khí và được đặc trưng bởi góc thấm ướt (hay góc tiếp xúc). Hình 4.1 biểu diễn mặt cắt của một giọt nước trên bề mặt chất rắn. Góc tạo bởi đường tiếp tuyến với bề mặt chất lỏng tại điểm tiếp xúc với bề mặt chất rắn lấy về phía chất lỏng, được gọi là góc tiếp xúc . Góc tiếp xúc được hiểu là hằng số đối với một cặp pha xác định. cos là đại lượng đặc trưng cho hệ số thấm ướt, hệ số này có giá trị từ +1 đến -1. Nếu < 90°, hệ số thấm ướt lớn hơn 0 chất lỏng được gọi là thấm ướt bề mặt rắn. Nếu > 90°, hệ số thấm ướt lớn hơn < 0 chất lỏng được gọi là không thấm ướt bề mặt.
2.2. Môi trường phân tán
Môi trường phân tán của hỗn dịch thuốc có thể là nước (hầu hết các hỗn dịch thuốc uống sử dụng môi trường phân tán là nước tinh khiết), các chất lỏng phân cực như ethanol, glycerin…, hoặc các loại dầu (không phân cực) không có tác dụng dược lý và các chất lỏng tổng hợp hoặc bán tổng hợp khác, về nguyên tắc, môi trường phân tán của hỗn dịch thuốc có thể là một dung dịch thuốc chứa đầy đủ các thành phần như đã đề cập trong chương dung dịch thuốc, có thể bao gồm:
– Dược chất hòa tan.
– Các chất ổn định dược chất (cả dược chất rắn không tan và dược chất hòa tan trong môi trường phân tán), giúp cho các dược chất này không bị biến đổi về hoá học trong quá trình bào chế và bảo quản hỗn dịch thuốc. Các chất chống oxy hóa tan trong nước thường hay sử dụng trong hỗn dịch nước gồm natri sufit, natri metabisulfit, natri formaldehyd sulfoxylat, acid ascorbic và một số chất hiệp đông chông oxy hóa khác như natri edetat, acid citric… Các chất chống oxy hoá tan trong dầu dùng cho các hỗn dịch dầu như BHA, BHT, alpha tocopherol…
– Các chất điều hương, điều vị: thường hay dùng trong các hỗn dịch thuốc uống. Các chất điều vị thường dùng có: Đường trắng, glucose, sorbitol, natri sacarin, aspartam. 1.
– Chất sát khuẩn: Các chất sát khuẩn thường sử dụng gồm các paraben, ethanol, glycerin, propylen glycol, các muối sorbat… Các chất sát khuẩn có thể bị mất hoạt tính kháng khuẩn do một trong số các tác nhân như bị oxy hóa, tan trong dầu, tương kỵ với các ion, bao bì… Nhìn chung, các chất sát khuẩn tác dụng tốt ở dạng không ion hóa, VI thế các hệ đệm thích hợp thường được lựa chọn để duy trì vai trò bảo quản ở dạng không ion hóa. Trong một số trường hợp, các chất chất sát khuẩn được kết hợp để mở rộng phổ kháng khuẩn, kháng nấm.
– Chất đẳng trương: trong hỗn dịch nhỏ mắt hay tiêm, việc đẳng trương hóa thuốc là cần thiết. Hỗn dịch nhỏ mắt thường dùng các tá dược đẳng trương như dextrose, manitol, sorbitol, trong khi các hỗn dịch tiêm lại hay sử dụng natri clorid, natri sulfat, dextrose, manitol và glycerin.
– Chất điều chỉnh pH với các mục đích khác nhau: gần pH sinh lý để hạn chế kích ứng, tăng độ tan của các thành phần, ổn định dược chất…
– Các dung môi như ethanol, glycerin và propylen glycol đồng tan với nước: ngoài những vai trò đã đề cập trong chương dung dịch thuốc như tăng độ tan, chống thủy phân dược chất…, do có sức căng bề mặt nhỏ nên các dung môi sử dụng trong hỗn dịch thuốc còn có vai trò làm giảm sức căng bề mặt giữa hai pha lỏng – khí. Dung môi sẽ thấm sâu vào các khối bột kết tụ, đuổi và thay thế không khí hấp phụ bên trong lỗ xốp trên các tiểu phân rắn, làm cho tiểu phân pha phân tán thấm môi trường tốt hơn.
2.3. Các chất gây thấm và gây phân tán
Một số chất rắn không tan có thể dễ dàng thấm nước và phân tán tốt trong nước khi khuấy trộn nhẹ. Tuy nhiên, phần lớn các trường hợp, các chất rắn có mức độ sơ nước khác nhau và không dễ dàng thấm nước. Vì vậy, yêu cầu trước hết để tạo ra một hỗn dịch thuốc là dược chất rắn (pha phân tán) phải thấm môi trường phân tán. Khả năng thấm của các tiểu phân chất rắn thể hiện qua hiện tượng bề mặt ngăn cách khí – rắn được thay thế ngay bằng bề mặt ngăn cách lỏng – rắn khi dược chất rắn được phân tán vào môi trường lỏng.
Với dược chất rắn khó thấm môi trường phân tán, muốn thu được hỗn dịch có độ ổn định như mong muốn, nhất thiết phải dùng chất gây thấm và ổn định trạng thái phân tán. Các chất này dù nguồn gốc, tính chất, khả năng gây thấm và cơ chế gây thấm khác nhau nhưng sự có mặt của chúng làm cho bề mặt các tiểu phân chất rắn trở nên dễ thấm môi trường phân tán hơn. Để đảm bảo khả năng thấm, sức căng bề mặt giữa pha rắn và
pha lỏng phải được giảm xuống đủ để không khí hấp phụ trên bề mặt pha rắn có thể được thay thế bằng pha lỏng. Dưới đây là các chất gây thấm và gây phân tán thường được sử dụng trong hỗn dịch thuốc:
2.3.1. Chất gây thấm
Chất diện hoạt là tác nhân gây thấm điển hình trong hỗn dịch thuốc. Bao gồm: Các chất diện hoạt anion: natri docusat, natri dodecyl sulfat, amoni lauryl ether sulfat. Các chất diện hoạt cation: benzalkonium clorid, benzethonium clorid, cetyl trimethylammoni bromid. Các chất diện hoạt không ion hóa: polyoxyethylen alkylphenylether (Nonoxynol 9, Nonoxynol 10), các poloxamer, các polyoxyethylen glycerid (Labrasol), polyoxyethylen (40) dâu thâu dâu hydrogen hóa, polyoxyethylen sorbitan ester (polysorbat 20, polysorbat 80), ester của propylen glycol và các acid béo (propylen glycol laurat), glycerid (glyceryl monostearat) và sorbitan ester (sorbitan monolaurat, sorbitan monooleat, sorbitan monopalmitat, sorbitan monostearat).
Các chất diện hoạt có HLB từ 6 – 9 thích hợp với vai trò chất gây thấm Các chuỗi hydrocarbon sẽ được hấp phụ lên trên bề mặt sơ nước của các tiểu phân rắn trong khi các nhóm chức phân cực lại hướng vào môi trường nước và trở nên thân nước. Các chất rắn thấm nước là kết quả của việc làm giảm sức căng bề mặt rắn – lỏng và lỏng – khí.
Với các hỗn dịch tiêm và uống, chất diện hoạt không ion hóa thường được sử dụng, ví dụ các dẫn chất polyoxyethylen của sorbitan este, lecithin… Các chất diện hoạt ion hóa ít được sử dụng do có độc tính lớn hơn. Nồng độ chất diện hoạt thường tùy thuộc vào đặc tính vật lý của tiểu phân pha phân tán. Tuy nhiên, trong các hỗn dịch thuốc uống, nồng độ chất diện hoạt thường thấp hơn 0,5%. Trường hợp hỗn dịch dùng ngoài có thể sử dụng chất gây thấm natri laurylsulfat và natri dioctylsulfosucinat. Các chất diện hoạt không ion hóa hay được dùng làm chất gây thấm để bào chế các hỗn dịch thuốc uống, thuốc tiêm vì các chất này an toàn, có khả năng gây thấm và phân tán mạnh nên chỉ cần dùng một tỷ lệ nhỏ đã đủ gây hiệu quả cần thiết. Việc lựa chọn chất diện hoạt cho các chế phẩm hỗn dịch tiêm rõ ràng là cần chặt chẽ hơn, các polysorbat, lecithin thường được chọn cho thuốc tiêm hỗn dịch nước, còn cholesterol và các span thường hay sử dụng cho thuốc tiêm hỗn dịch dầu.
Để biến dược chất rắn sơ nước thành thân nước, ngoài các chất diện hoạt còn có thể dùng các chất keo thân nước hoặc một số chất rắn vô cơ thân nước ở dạng hạt rất nhỏ làm chất gây thấm. Bằng cách sau: các chất trên ở trạng thái hòa tan hoặc phân tán trong nước, các micel hoặc tiểu phân sẽ được hấp phụ lên bề mặt của các tiểu phân dược chất rắn sơ nước. Từ đó sẽ hình thành một lớp áo thân nước, làm cho các tiểu phân này cũng trở thành dễ thấm nước nhờ lớp áo thân nước giúp dễ thấm nước hơn nên và dễ phân tán đều vào nước.
Nhìn chung, thường sử dụng các chất keo thân nước hoặc các các chất ắn thân nước ở dạng hạt nhỏ để bào chế các hỗn dịch thuốc uống có các dược chất rắn ít sơ nước. Vì các chất này có ưu điểm không có mùi, vị và không có tác dụng dược lí riêng đáng kể. Bên cạnh đó còn có tác dụng ổn định nhờ khả năng làm tăng độ nhớt của môi trường phân tán và chúng có thể che dấu mùi, vị khó uống của dược chất hoặc hạn chế tác dụng gây kích ứng đối với niêm mạc bộ máy tiêu hoá mà dược chất có thể gây ra. Các chất keo thân nước như gôm, pectin và các dẫn chất của celulose hay được dùng làm chất gây thấm và ổn định trong cả hai loại thuốc hỗn dịch uống và hỗn dịch để nhỏ lên các niêm mạc, mắt, mũi…
Các chất keo thân nước không thích hợp cho các hỗn dịch bôi ngoài da do thường để lại một lớp màng khô cứng, gây kích ứng chỗ bôi thuốc khi nước trong thuốc bốc hơi đi. Đề bào chế các hỗn dịch thuốc dùng ngoài hay dùng các xà phòng kim loại hoặc xà phòng amin hữu cơ, các dẫn chất của amoni bậc 4, các cồn thuốc chế từ các dược liệu chứa saponin. Các chất rắn vô cơ hay dùng cho thuốc dùng ngoài là bentonit và magnesi hydroxyd.
Phần lớn các chất diện hoạt, chất keo thân nước hoặc các chất rắn vô cơ ở dạng hạt nhỏ hay được làm chất gây thấm hoặc ổn định trong kỹ thuật bào chế các hỗn dịch thuốc cũng là những chất hay được dùng làm chất nhũ hóa trong kỹ thuật bào chế các nhũ tương thuốc nên đã được trình bày chi tiết trong chương nhũ tương thuốc.
2.3.2. Chất gây phân tán
Có những cơ chế khác nhau để gây phân tán các tiểu phân chất rắn trong hỗn dịch như tạo kết bông ở mức độ thích hợp giữa các tiểu phân pha phân tán để hỗn dịch dễ dàng phân tán đều trở lại khi lắc nhẹ; tạo điện thế nhất định trên bề mặt tiểu phân pha phân tán (thế zeta), nhờ lực đẩy tĩnh điện, các tiểu phân phân tán mang điện tích cùng dấu được phân tán tốt hơn trong môi trường phân tán; chống đóng bánh các tiếu phân pha phân tán khi lắng xuống nhờ đó hỗn dịch dễ dàng khôi phục trạng thái phân tán ban đầu khi lắc nhẹ.
Tạo kết bông (flocculating agents):
Nhiều trường hợp, khả năng tạo kết bông hay liên kết lỏng lẻo giữa các tiểu phân pha phân tán ở mức độ kiểm soát nhất định là cần thiết để dễ dàng tái phân tán đồng đều hỗn dịch khi lắc trước khi phân liều. Các polyme, muối, chất diện hoạt đều có tác động như các chất gây kết bông.
Các polyme hay được sử dụng gồm gôm xanthan, tragacanth, alginat, carbopol và dẫn chất celulose, dẫn chất polyvinyl pyrolidon (PVP, povidon)… Khi trương nở, hòa tan trong nước, một phần chuỗi polyme hấp phụ lên bề mặt tiểu phân pha phân tán, phần còn lại quay ra phía môi trường phân tán, giúp hình thành các liên kết lỏng lẻo giữa các tiểu phân pha phân tán, duy trì trạng thái kết bông khi các tiểu phân pha phân tán tiếp xúc với nhau. Các tiểu phân được bao với polyme ít có xu hướng sáp nhập hơn tiểu phân không bao nên góp phần cải thiện độ ổn định vật lý của hỗn dịch. Bề dày của lớp hấp phụ trên bề mặt tiểu phân pha phân tán của hỗn dịch tăng tỷ lệ thuận với nồng độ polyme sử dụng. Ngoài ra, các polyme thường mang điện tích nên khi hai tiểu phân pha phân tán tiến lại gần nhau sẽ xuất hiện lực đẩy tĩnh điện chống lại sự sát nhập các tiểu phân. Độ ổn định vật lý của hỗn dịch phụ thuộc vào nồng độ và loại polyme sử dụng. Hiện tượng kết bông thường xảy ra ở khoảng cách gấp khoảng hai lần bề dày của lớp polyme hấp phụ.
Tác động thế zeta:
Thế zeta (ξ) là một thuật ngữ khoa học chỉ điện thế trong các hệ phân tán keo, có đơn vị đo lường là volt (V) hoặc milivolt (mV). Thế zeta là điện thế tại bề mặt trượt của tiểu phân pha phân tán – bề mặt tiếp xúc giữa lớp chất lỏng liên kết cố định với bề mặt tiểu phân pha phân tán và môi trường phân tán. Hay nói một cách khác thế zeta là điện thế khác biệt giữa lớp chất lỏng tĩnh liên kết với bề mặt tiểu phân pha phân tán và môi trường phân tán. Thế zeta là một chỉ số phản ánh độ ổn định của hệ phân tán keo, giá trị tuyệt đối của thế zeta càng lớn, lực đẩy tĩnh điện càng lớn nên hệ phân tán càng ổn định. Thế zeta không thể đo trực tiếp nhưng có thể xác định dựa vào linh độ điện di bởi các thiết bị đo thế zeta chuyên dụng.
Bảng 4.2. Ảnh hưởng của thế zeta đến độ ổn định của hệ phân tán keo
| Giá trị tuyệt đối của thế zeta (mV) | Mức độ ổn định của hệ phân tán |
| <5 | Kết tụ nhanh hoặc kết bông |
| 10-30 | Không ổn định |
| 30-40 | ổn định |
| 40-60 | ổn định tốt |
| >60 | Rất ổn định |
Bề mặt tiểu phân pha phân tán có thể tồn tại lớp điện tích kép bao gồm: lớp thứ nhất (tích điện bề mặt) được hình thành do các ion liên kết lên bề mặt tiểu phân phân tán nhờ tương tác hóa học, lớp thứ hai được hình thành bởi các ion bị hút vào bề mặt tích điện nhờ lực hút tĩnh điện. Trong đó lớp thứ nhất là ổn định, liên kết lớp thứ hai vào lớp thứ nhất lỏng lẻo do được tạo thành bởi các ion tự do chuyển động trong môi trường dưới tác động của lực hút tĩnh điện.
Như vậy, các chất điện li có thể được hấp phụ lên bề mặt tiểu phân pha phân tán, quyết định giá trị của thế zeta và độ ổn định của hỗn dịch thuốc. Trong thành phần hỗn dịch thuốc, hệ đệm là các chất điện ly hay được sử dụng cho mục đích này, ngoài ra các muối khác như monokali phosphat cũng hay được sử dụng. Để xác định nồng độ ion thích hợp, có thể khảo sát bào chế những công thức chứa các chất điện ly ở các nồng độ khác nhau sau đó đánh giá thể tích sa lắng hay mức độ kết bồng của các mẫu hỗn dịch thu được. Việc thêm vào chưa đủ hay dư chất điện ly sẽ tạo ra những hỗn dịch không ổn định vật lý, dễ bị đóng bánh.
Các chất diện hoạt ion hóa như benzalkonium clorid, cetyl trimethylammonium bromid, natri docusat, natri dodecyl sulfat đều có thể sử dụng để tạo nên thế zeta trên bề mặt tiểu phân pha phân tán. Tuy nhiên, do độc tính hoặc nguy cơ gây kích ứng, chỉ nên sử dụng các chất diện hoạt ion hóa ở nồng độ thấp đủ để duy trì mức độ kết bông mong muốn.
Chống đóng bánh (anti-caking):
Các hỗn dịch mịn có tốc độ sa lắng chậm nhưng thường có nguy cơ là khi sa lắng các tiểu phân sẽ đóng bánh lại với nhau và không thể phân tán đồng đều trở lại khi lắc. Đe chống đóng bánh lớp sa lắng, trong thành phần của hỗn dịch có thể kết hợp thêm các chất có khả năng giúp tạo thành liên kết lỏng lẻo giữa các tiểu phân nhờ lực đẩy tĩnh điện hay lớp áo polyme bao trên bề mặt. Tuy nhiên, trong thực tế hay sử dụng các chất chống đóng bánh là các polyme trong cấu trúc phân tử có liên kết chéo, không tan trong nước nhưng có khả năng trương nở rất mạnh trong môi trường phân tán. Vì không tan trong nước nên các polyme này không làm tăng độ nhớt của hỗn dịch do vậy, hầu như không gây khó khăn cho việc rót phân liều thuốc. Thêm vào đó, tiểu phân polyme trương nở sẽ tạo ra cản trở không gian làm giảm tốc độ sa lắng hỗn dịch đông thời gian giữa các tiểu phân trong cấu trúc xốp hình thành, làm cho các tiêu phân khó đóng bánh lại với nhau. Thêm vào đó, sự có mặt của thành phần chống đóng bánh này còn giúp hỗn dịch dễ dàng phân tán đều trở lại khi lắc nhẹ. Các polyme thường sử dụng bao gồm crospovidon (Kollidon CL-M), natri croscarmelose (Disolcel)…
2.4. Bao bì
Hỗn dịch thuốc có thể chứa trong bao bì đơn liều hoặc đa liều. Đối với hỗn dịch chứa trong bao bì đơn liều, phải đảm bảo có thể lấy ra lượng thuốc theo quy định từ bao bì. Đối với hỗn dịch thuốc chứa trong bao bì đa liều, phải có dụng cụ phù hợp để lấy ra thể tích theo đúng liều như đã quy định. Có thể sử dụng thìa, cốc đong 5ml hoặc hơn, có chia vạch hoặc bơm tiêm với thể tích khác nhau làm dụng cụ đo thể tích.
Ngoài ra, xuất phát từ đặc điểm kém vững bền về mặt nhiệt động học của dạng thuốc hỗn dịch và để đảm bảo khi sử dụng dược chất rắn không tan được phân bố đều trong các liều thuốc, cần đóng thuốc hỗn dịch vào chai có dung tích lớn hơn thể tích của thuốc cần đựng, trên chai phải dán nhãn phụ “lắc kỹ trước khi dùng”.
Đặc điểm của bao bì đựng hỗn dịch thuốc tương tự như đã trình bày trong chương nhũ tương thuốc.
3. KỸ THUẬT BÀO CHẾ HỖN DỊCH THUỐC
Trong thực tế, hỗn dịch thuốc thường được bào chế theo hai phương pháp là phương pháp phân tán (còn gọi là phương pháp phối hợp trực tiếp) và phương pháp kết tủa.
3.1. Phương pháp phân tán
Bào chế hỗn dịch bằng phương pháp phân tán cần chú ý là ngay từ đầu dược chất rắn phải được phân chia đến độ mịn thích hợp, để có thể hạn chế sa lắng ở mức độ thấp nhất. Thông thường dược chất được phân chia bằng các phương pháp cơ học (nghiền, xay, rây…) và phân tán vào chất dẫn.
Trong thực tế, phương pháp phân tán cơ học là phương pháp chủ yếu được áp dụng trong việc bào chế các hỗn dịch thuốc có săn các dược chất rắn không hòa tan hoặc rất ít hòa tan trong chất dẫn hay môi trường phân tán của thuốc.
Quá trình bào chế hỗn dịch thuốc bằng phương pháp phân tán gồm ba bước cơ bản sau:
3.1.1. Nghiền khô
Các dược chất rắn được nghiền hoặc xay nhỏ đến độ mịn thích hợp. Trong thực tế sản xuất, chất rắn sau khi xay, nghiền được rây qua cỡ rây thích hợp để kiểm soát kích thước tiểu phân. Trường hợp, pha phân tán của hỗn dịch có từ hai dược chất ít tan ưở lên, từng thành phần thường sẽ được nghiền, rây riêng sau đó trộn đều thành bột kép đồng nhất.
3.1.2. Bào chế hỗn dịch đặc
Dược chất rắn sau khi đã phân chia mịn thường được nghiền trộn với chất gây thấm hoặc gây phân tán và một phần chất dẫn vừa đủ tạo thành một khối bột nhão đặc và tiếp tục nghiền kỹ cho tới khi thu được khối bột nhão thật mịn. Lượng chất dẫn cần dùng trong giai đoạn này thường đồng lượng với bột dược chất.
Trường hợp dược chất rắn khó thấm chất dẫn thì giai đoạn nghiền ướt nhất thiết phải có mặt chất gây thấm để cải thiện tính thấm bề mặt tiểu phân pha phân tán, làm cho tiểu phân thấm đều môi trường và dễ dàng phân tán đều khi pha loãng hỗn dịch đặc.
Giai đoạn nghiền ướt đóng vai trò quan trọng đảm bảo phá vỡ sự kết tụ giữa các tiếu phân phân tán, làm cho bề mặt tiểu phân phân tán không bị gel hóa dẫn đến cản trở quá trình thấm ướt các tiểu phân rắn ở bên trong. Việc khuấy trộn quá mạnh có thể làm phá vỡ cấu trúc polyme của các chất gây phân tán vì thế tốt nhất nên lựa chọn lực gây phân tán vừa phải và quá trình phân tán nên dừng lại ngay khi hydrat hoàn toàn các tiểu phân rắn.
Cần lưu ý rằng khi bào chế hỗn dịch thuốc bằng phương tiện thủ công như cối, chày nên tiến hành thật kỹ khâu nghiền ướt chất rắn, vì đây là khâu quyết định khả năng phân tán và độ ổn định vật lý của hỗn dịch thu được. Lượng chất lỏng thêm vào bột dược chất để nghiền ướt chỉ nên vừa đủ để tạo thành khối bột nhão đặc, tỷ lệ vừa đủ để làm mềm và nở dược chất rắn. Không nên cho nhiều quá vì hỗn hợp sẽ lỏng, ít ma sát, khó nghiền và không đạt độ mịn cao.
3.1.3. Phân tán hỗn dịch đặc vào chất dẫn
Các thành phần dược chất và tá dược khác tan được trong chất dẫn (môi trường phân tán) nên được hòa tan trong một phần chất dẫn còn lại.
Tiến hành cho vào khối bột mịn nhão nói trên dần những lượng nhỏ chất dẫn. Khi thêm cần chú ý vừa nghiền khuấy và lắng gạn. Bổ sung đủ thể tích yêu cầu nếu cần rồi đóng hỗn dịch thu được vào bao bì thích hợp.
Trong trường hợp chất dẫn có độ nhớt thấp và dược chất là chất có tỷ trọng lớn, để đảm bảo các tiểu phân dược chất rắn thu được có kích thước tương đối đồng đều nhau thì cần chú ý khi phân tán dược chất vào chất dẫn phải vừa nghiền và lắng gạn. Các bước tiến hành như sau: sau khi thu được khối bột nhão mịn, tiến hành cho một lượng nhỏ chất dẫn vào khối bột nhão vào khuấy đều và sau đó để yên hỗn hợp trong khoảng thời gian 1-2 phút rồi tiến hành gạn cẩn thận để lấy lớp chất lỏng đục. Phần cặn còn lại trong cối cần nghiền kỹ cặn lại, trong quá trình nghiền lại cho thêm một lượng chất lỏng và thực hiện lắng tương tự như trên. Tiến hành làm như vậy cho tới khi lượng chất dẫn được sử dụng hết để chuyển bột dược chất thành hỗn dịch.
Không được lọc hỗn dịch thuốc sau khi đã bào chế, vì vậy dược chất rắn và chất dẫn đem bào chế hỗn dịch phải đảm bảo độ tinh khiết theo quy định. Các dung dịch dược chất và chất dẫn đem bào chế hỗn dịch phải được lọc (nếu cần) trước khi phối hợp với các dược chất rắn không tan để tạo thành hỗn dịch.
Với các công thức hỗn dịch phức tạp (là những hệ phân tán kết hợp như dung dịch – hỗn dịch hoặc hỗn dịch – nhũ tương…) dể có thể bào chế được một cách thích hợp thì cần phai lựa chọn được các phương pháp hợp lý, biết vận dụng kết hợp các phương pháp với nhau như: hòa tan, phân tán, nhũ hóa,…. Để làm được điều này cần cần dựa vào tính chất lí hoá của các chất có trong công thức bào chế,
Ở quy mô sản xuất có các thiết bị cơ khí, thường tiến hành phân chia dược chất rắn đến độ mịn xác định, sau đó rây qua hai cỡ rây thích hợp để được hạt có kích thước đồng đều. Hỗn dịch đặc thường được làm với chất gây phân tán trước sau đó thêm vào môi trường phân tán đang khuấy trộn. Thiết bị khuấy thích hợp thường là cánh khuấy hoặc rotor nhào trộn. Cuối cùng cho hỗn hợp thu được chạy qua máy xay keo để thu được hỗn dịch mịn.
Ví dụ hỗn dịch benzoyl peroxyd:
- Benzoyl peroxyd 5,00 g
- Polyoxyethylen (9) lauryl ether 3,00 g
- Magnesi nhôm silicat keo 2,50 g
- Hydroxy propyl methyl celulose 1,50 g
- Acid citric 0,05 g
- Ethanol 30,00 g
- Nước tinh khiết 57,95 g
Thành phần hỗn dịch:
– Pha phân tán: Dược chất là benzoyl peroxyd rất ít tan trong nước (độ tan trong nước 0,0249 mg/ml) có tác dụng chữa bệnh trứng cá (acne vulgaris).
Chất gây thấm, ổn định: Polyoxyethylen (9) lauryl ether, magnesi nhôm silicat keo, hydroxy propyl methyl celulose.
– Môi trường phân tán: Dung dịch các thành phần còn lại.
Kỹ thuật bào chế:
– Phân tán lần lượt magnesi nhôm silicat keo, hydroxy propyl methyl celulose và polyoxyethylen (9) lauryl ether vào nước đã đun nóng đến khoảng 60 – 70°c. Để ổn định và hạ nhiệt độ về bình thường (khoảng 30 — 35°C).
– Nghiền mịn benzoyl peroxyd trong cối sứ sau đó thêm đồng lượng dịch thể các chất gây thấm, ổn định vào nghiện trộn kỹ thành khối bột nhão đồng nhất.
– Hòa tan acid citric trong hỗn hợp dung môi ethanol và nước tinh khiết còn lại sau đó phôi hợp vào khối bột nhão ở trên, khuấy trộn đên đông nhât.
– Đóng thuốc vào bao bì thích hợp và dán nhãn đúng quy chế.
Công dụng:
Thuốc bôi điều trị viêm da, mụn trứng cá.
3.2. Phương pháp kết tủa
Đây là phương pháp ít phổ biến trong bào chế hỗn dịch thuốc. Phương pháp này thường được áp dụng để bào chế các hỗn dịch thuốc mà chỉ trong quá trình bào chế dược chất rắn ở dạng tiểu phân phân tán trong chất dẫn mới được tạo ra dưới dạng kết tủa.
Kết tủa tạo thành thường là sản phẩm của phản ứng trao đổi ion, kết hợp hay phân hủy tạo ra những chất mới không hòa tan hoặc rất ít hòa tan trong chất dẫn khi phối hợp các chất trong pha chế hoặc các acid hay base yêu bị tủa lại do thay đổi pH môi trường hoặc kết tủa từ các dung môi đồng tan với nước trong quá trình thêm nước.
Phương pháp kết tủa cũng có thể được áp dụng trong trường hợp bào chế hỗn dịch thuốc yêu cầu được tiệt khuẩn nhưng dược chất lại bị phân hủy bởi nhiệt, bức xạ. Trong trường hợp này dược chất được hòa tan trong dung môi thích hợp rồi lọc tiệt khuẩn và sau đó được kết tủa để hình thành hỗn dịch.
Một vài lưu ý như sau khi sử dụng phương pháp: nếu dược chất là những chất khó thấm môi trường phân tán muốn thu được hỗn dịch chất lượng cao, kết tủa rất mịn thì trong quá trình tiến hành kết tủa trong môi trường có chứa các chất gây thấm. Tỷ lệ, loại chất gây thấm được sử dụng sẽ phụ thuộc vào mức độ thấm (như: khó thấm hoặc hầu như không thấm môi trường phân tán) của chất kết tủa.
Đối với trường hợp hỗn dịch được tạo ra do dược chất bị kết tủa do thay đổi dung môi, dung dịch dược chất nên được kết hợp với những thành phần có độ nhớt cao trong công thức như sirô, dung dịch polyme, glycerin…, rồi sau đó phối hợp từ từ từng ít một vào toàn bộ lượng chất dẫn. Trong quá trình phối hợp, phải khuấy trộn liên tục.
Ví dụ:
- Long não 0,20 g
- Polysorbat 800,01 g
- Ethanol 90% 5 ml
- Nước cất vừa đủ 100 ml
- M.f. susp.
- D.s súc miệng
Đơn thuốc này về nguyên tắc có thể bào chế bằng phương pháp phân tán nhưng hỗn dịch thu được sẽ rất thô. Khi bào chế bằng phương pháp ngưng kết sẽ thu được hỗn dịch mịn hơn rất nhiều.
Long não rất ít tan trong nước nhưng lại rất dễ tan trong ethanol cao độ nên có thể chế hỗn dịch trên bằng cách hòa tan long não trong ethanol rồi ngưng kết long não vào nước đã hoà tan polysorbat 80 để tạo thành hỗn dịch.
Các chất phản ứng trao đổi với nhau tạo ra hỗn dịch, tạo ra dược chất không tan trong chất dẫn thì cần dùng toàn bộ chất dẫn trong công thức để hòa tan riêng từng chất trong dung dịch thật loãng. Sau đó với tiến hành phối hợp dần dần với nhau, bênh cạnh đó cần khuấy trộn để phân tán đều. Trường hợp dược chất rắn tạo thành có nồng độ lớn cần tiến hành rửa lại bằng dung môi nước để loại bỏ các ion không tham gia phản ứng hết.
Ví dụ hỗn dịch magnesi hydroxyd:
| Magnesi sulfat | 300 g |
| Natri hydroxyd | 100 g |
| Methyl celulose | 0,2 g |
| Chất thơm | vừa đủ |
| Nước cất vừa đủ | 1000 ml |
Tiến hành hòa tan magnesi sulfat trong khoảng 650 ml nước cất đun sôi.
Hòa tan natri hydroxyd trong 1000ml nước cất sau đó thêm từ từ vào dung dịch magnesi sulfat, tiếp tục đun sôi trong 30 phút.
Để lắng hỗn dịch thu được, gạn lấy phần tủa và rửa lại bằng nước cất nóng cho đến khi phần dịch trong đã hết ion SO 42- (dịch trong lấy ra không tạo tủa với dung dịch bari clorid).
Hòa tan methyl celulose trong thể tích nước cất thích hợp, thêm chất thơm sau đó phối họp vào hỗn dịch thu được và điều chỉnh đủ thể tích, khuấy đều.
Cũng cần lưu ý là trong bào chế hỗn dịch thuốc, có nhiều trường hợp phải áp dụng kết hợp cả hai phương pháp phân tán và ngưng kết nối trên để thu được hỗn dịch thuốc.
Ví dụ hỗn dịch chữa nấm tóc:
- Acid salicylic 1,0 g
- Long não 1,0 g
- Lưu huỳnh kết tủa 3,0 g
- Tween 803,0 g
- Aerosil 0,5 g
- Natri carboxy methyl celulose 0,3 g
- Glycerin 10,0 g
- Ethanol 96% 20,0 g
- Nước tinh khiết vừa đủ 100 ml
Các chất rắn không tan đóng vai trò là pha phân tán của hỗn dịch bao gồm lưu huỳnh kết tủa, long não và acid salicylic. Trong đó, lưu huỳnh kết tủa không tan ethanol, không tan trong nước và rất sơ nước; long não và acid salicylic tan được trong ethanol 96 % và sẽ tủa lại khi dung dịch ethanol bị pha loãng. Do đó, khi bào chế hỗn dịch trên, cần kết hợp kỹ thuật phân tán với lưu huỳnh; kỹ thuật ngưng kết với long não và acid salicylic.
Đối với các hỗn dịch thuốc tiêm và thuốc nhỏ mắt về mặt kỹ thuật bào chế có một số đặc điểm khác so với kỹ thuật bào chế chung đã nói trên đây nên sẽ được trình bày chi tiết trong các chương thuốc tiêm và thuốc nhỏ mắt.
4. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN ĐỘ ỔN ĐỊNH VẬT LÝ CỦA HỖN DỊCH THUỐC
4.1. Hỗn dịch kết bông và không kết bông
Việc xác định liệu hỗn dịch thuốc có kết bông và không kết bông (flocculated and deflocculated suspensions), chọn loại hỗn dịch nào là cần thiết liên quan đến việc kết hợp với chất gây thấm, ổn định thích hợp. Tương quan giữa lực đẩy và lực hấp dẫn giữa các tiểu phân thường quyết định tình trạng có kết bông hay không của hệ.
Hỗn dịch không kết bông thường có hình thức đẹp, đồng nhất hom hỗn dịch kết bông. So với hỗn dịch kết bông thì quá trình sa lắng thường diễn ra chậm và khó phát hiện hơn hỗn dịch kết bông do kích thước các tiểu phân pha phân tán sau khi kết bồng thường lớn hơn. Tốc độ sa lắng của hệ còn phụ thuộc vào độ xốp của các tiểu phân kết tụ. Đặc điểm sa lắng tự nhiên của hệ kết bông khác so với hệ không kết bông. Với hệ kết bông, cấu trúc lớp sa lắng được duy trì (các tiểu phân pha phân tán liên kết lỏng lẻo với nhau) vi vậy giam giữ một lượng lớn pha lỏng bên trong làm cho thể tích của lớp sa lắng lớn và dễ dàng tái phân tán trở lại khi khuây nhẹ. Với hỗn dịch không kết bông, các tiểu phân pha phân tán thường bị sa lắng một cách độc lập và có xu hướng đóng bánh (caking) khó phân tán trở lại. Để chống lại tình trạng sa lắng có thể xảy ra, các chất gây phân tán có thể được đưa vào thành phần của hỗn dịch. Ví dụ hỗn dịch chứa các tiểu phân pha phân tán mang điện tích dương có thể kết bông khi thêm vào thành phần các chất điện ly anion. Độ ổn định vật lý của hỗn dịch có thể tăng thêm hôm nữa nhờ thêm vào các chất keo bảo vệ anion – những chất tương hợp với các chất gây kết bông anion. Tiểu phân pha phân tán tích điện âm sẽ kết bồng khi thêm chất điện ly cation, nhưng nếu thêm vào các chất keo anion sau đó có thể dẫn đến tương tác ion mạnh mẽ giữa các ion tích điện trái dấu dẫn đến phá vỡ cấu trúc hỗn dịch. Thực tế nếu một hỗn dịch kết bông quá mức cũng là một biểu hiện không ổn định. Vì vậy, vấn đề quan trọng khi thiết kế công thức là làm sao có thể kiểm soát được mức độ kết bông của hỗn dịch thuốc thu được.
Việc lựa chọn một hỗn dịch kết bông hay chống kết bông phụ thuộc vào đặc tính lý hóa của dược chất và tính tương hợp của dược chất với các tá dược. Vì thế việc chọn loại hỗn dịch nên được dựa trên đặc trưng riêng của dược chất. Sự sa lắng có thể được giảm thiểu bằng độ nhớt của môi trường phân tán hoặc bào chế các hỗn dịch xúc biến (thixotropic suspensions) là những hỗn dịch đặc như thạch khi ở trạng thái tĩnh nhưng chúng sẽ hóa lỏng rất dễ dàng nếu như có sự tác động bằng cách khuấy hay lắc nhẹ; các hỗn dịch này nhìn chung sẽ ổn định vật lý tốt và việc lấy thuốc ra khỏi bào bì cũng thuận tiện hơn.
4.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định vật lý của hỗn dịch thuốc
4.2.1. Tính thấm của bề mặt tiểu phân dược chất
Muốn cho hỗn dịch dễ hình thành và ổn định về trạng thái phân tán, các tiểu phân dược chất rắn phải dễ thấm môi trường lỏng (chất dẫn). Vì khi dễ thấm, các tiểu phân mới dễ được phân tán đều vào chất dẫn, không dễ dàng tập hợp và đóng bánh lại với nhau để thúc đẩy quá trình tách lớp và dễ dàng trở lại trạng thái phân tán đều trong chất dẫn khi ta lắc nhẹ hỗn dịch thuốc.
Có thể dễ dàng thu được các hỗn dịch thuốc nước đảm bảo yêu cầu chất lượng với các dược chất rắn thân nước. Do các tiểu phân dược chất rắn dễ dàng phân tán vào nước do có bề mặt dễ thấm nước và chúng sẽ được bao phủ bởi một lớp áo nước (vỏ hydrat), vì thế sẽ khó tập trung lại với nhau tạo thành hạt to. Do đó có thể thấy quá trình tách lớp (sa lắng hoặc nổi lên bề mặt) của các tiểu phân này sẽ không bị thúc đẩy nhanh. Khi tách ra, nhờ lớp áo ngăn cách, các tiểu phân chỉ đứng cạnh nhau tạo thành một khối xốp, điều này sẽ dễ dàng trở lại trạng thái phân tán đều trong chất dẫn khi lắc chai thuốc. Ngoài ra, do phân tán trong một môi trường lỏng phân cực mạnh như nước hoặc dung dịch của các dược chất dễ phân ly trong nước, bề mặt của các tiểu phân này còn có thể bị ion hoá hoặc hấp phụ các ion có trong môi trường lỏng để tạo ra xung quanh mình một lớp điện tích kép có dấu xác định. Như vậy các tiểu phân này sẽ tích điện cùng dấu và giữa chúng sẽ có lực đẩy tĩnh điện nên hạn chế khả năng kết tập các tiểu phân nhỏ với nhau thành hạt to hơn, dễ dàng tách ra khỏi môi trường phân tán.
Có thể dễ dàng bào chế được các hỗn dịch dầu từ các dược chất rắn sơ nước đảm bảo đạt chất lượng yêu cầu. Ngược lại, nếu như bào chế hỗn dịch nước thì hỗn dịch sẽ khó hình thành và không ổn định nếu không biến chúng thành thân nước nhờ các biện pháp đặc biệt. Do bề mặt của các tiểu phân này không thấm nước và thường được bao phủ bởi một lớp không khí, nên chúng có khuynh hướng kết vón lại và nổi lên bề mặt môi trường lỏng (chất dẫn nước). Để biến các dược chất rắn sơ nước thành thân nước, thường dùng các chất diện hoạt. Các chất diện hoạt với phân tử cấu tạo gồm hai phần thân nước và thân dầu, nên khi được cho vào hai pha rắn – lỏng của hỗn dịch, phân tử sẽ định hướng ở bề mặt tiếp xúc giữa hai pha tạo nên một màng đơn hay đa lớp phân tử hoặc ion bao bọc xung quanh các tiểu phân dược chất rắn, đồng thời làm giảm sức căng bề mặt của các tiểu phân dược chất rắn với chất dẫn mà thực chất là làm giảm sức căng bề mặt của chất dẫn. Và do đó làm cho các tiểu phân này dễ thấm chất dẫn hơn.
Ngoài ra, do làm giảm sức căng bề mặt tiếp xúc giữa hai pha rắn lỏng trong hỗn dịch, các chất diện hoạt sẽ làm giảm năng lượng bề mặt tự do của hệ và làm cho hệ trở nên bền hơn về mặt nhiệt động học. Chính vì vậy, các chất diện hoạt chính là các chất gây thấm thực sự trong các hỗn dịch thuốc.
Các chất diện hoạt tác động đến độ ổn định của hỗn dịch thuốc theo cách sau:
– Tác động đến khả năng thấm ướt bề mặt: chất diện hoạt làm giảm góc tiếp xúc của chất lỏng và bề mặt các tiểu phân phân tán, làm tăng khả năng thấm ướt môi trường giúp các tiểu phân phân tán đồng đều, giảm kết tụ.
– Tác động đến khả năng phân tán: Các chất diện hoạt cả ion hóa và không ion hóa có thể tương tác với các tiêu phân pha phân tán và do đó ảnh hưởng đến độ lớn của thế zeta trên bề mặt tiểu phân. Hiện tượng này có thể ảnh hưởng đến khả năng gia tăng kích thước tiểu phân và tạo liên kết lỏng lẻo giữa các tiểu phân khi sa lắng để dễ dàng tái phân tán trở lại khi lắc nhẹ.
Chỉ nên sử dụng các chất diện hoạt ở nồng độ đủ thấm ướt tiểu phân chất rắn không tan. Khi sử dụng chất diện hoạt ở nồng độ cao trên mức yêu cầu sẽ dẫn đến tạo thành dung dịch thuốc không mong muốn vì phần dược chất được hòa tan dễ tương tác với các thành phần khác và phân hủy về mặt hóa học hay có nguy cơ tái kết tinh trở lại trong quá trình bảo quản làm cho hỗn dịch không ổn định. Hơn nữa, ở nồng độ cao, chất diện hoạt còn có thể lưu giữ không khí bên trong các tiểu phân dẫn đến gây thấm không triệt để và phân liều không đồng đều. Nồng độ tối ưu của chất diện hoạt để ổn định hỗn dịch có thể xác định bằng thực nghiệm.
4.2.2. Điện tích bề mặt tiểu phân phân tán
Lớp áo tạo ra trên bề mặt các tiểu phân dược chất rắn bởi các chất keo thân nước hoặc các chất vô cơ thân nước và các chất diện hoạt ion hoá cũng thường tích điện nên giữa các tiểu phân dược chất rắn được bao sẽ có lực đẩy tĩnh điện, có tác dụng hạn chế sự tập họp kết vón giữa chúng, giống như trường hợp đối với các dược chất rắn thân nước.
Tuy nhiên, cần lưu ý rằng, trong kỹ thuật bào chế các hỗn dịch thuốc, việc sử dụng các tá dược còn phải đáp ứng kết hợp các yêu cầu khác của dạng thuốc. Do đó, dựa vào từng điều kiện cụ thể mà lựa chọn sao cho thích hợp.
4.2.3. Đặc tính lưu biến của hỗn dịch
Đặc tính lưu biến của hỗn dịch thuốc bị ảnh hưởng chủ yếu bởi thành phần polyme sử dụng. Các polyme thân nước làm tăng độ nhớt của môi trường phân tán sẽ làm giảm tốc độ sa lắng của các tiểu phân phân tán trong hỗn dịch. Các chất điều chỉnh độ nhớt môi trường phân tán thường là các dẫn chất celulose như methyl celulose, celulose vi tinh thể và hydroxy propyl methyl celulose, bentonit và kaolin; các gồm thiên nhiên như acacia, guar, tragacanth, xanthan; các polyme tổng hợp như polyvinyl pyrolidon, các chất keo như silicon dioxyd và các silicat. Mỗi nhóm chất có cơ chế tác động riêng đến độ nhớt môi trường phân tán. Thường thì các nhóm chất được kết hợp với nhau hơn là sử dụng đơn lẻ để có thể tận dụng được ưu thế của từng thành phần tác động đến tính chất lưu biến và độ ổn định của hỗn dịch. Ví dụ magnesi nhôm silicat và gôm xanthan được sử dụng trong hỗn dịch uống nystatin để tạo ra hỗn dịch xúc biến. Khi lựa chọn các polyme cần chú ý thêm ảnh hưởng của chúng đến khả năng chảy của hỗn dịch, liên quan đến yếu tố thuận lợi khi lấy hỗn dịch thuốc ra khỏi bao bì đóng gói.
Ngoài ra, các polyme trong thành phần hỗn dịch thuốc có ảnh hưởng đến độ ổn định của hỗn dịch theo hai cách. Thứ nhất, cấu trúc hóa học của polyme sẽ ảnh hưởng đến sự hấp phụ lên bề mặt của tiểu phân dược chất, ảnh hưởng đến bề dày và tính nguyên vẹn của lớp hấp phụ. Thứ hai, bản chất của các nhóm chức cũng như tương tác giữa các nhóm đặc hiệu trên chuỗi polyme liền kề, liên quan đến sự ổn định nhờ cơ chế tĩnh điện. Sự có mặt của các ion đa hóa trị như Mg2+, Al3+… có thể tạo thành các cầu nối nhờ tương tác với cả bề mặt tiểu phân và phần tích điện trên các polyme ion hóa. Bằng cách này polyme có thể chống lại khả năng tương tác giữa các tiểu phân.
4.2.4. Các yếu tố khác
Độ ổn định vật lý của hỗn dịch thuốc còn bị ảnh hưởng bởi các yếu tố như: tỷ trọng của hai pha, kích thước của tiểu phân phân tán, độ nhớt của môi trường phân tán. Ảnh hưởng của các yếu tố này có thể minh họa bởi hệ thức Stockes:
V=2r2(d1-d2)g/9η (4.1)
Trong đó:
V: vận tốc tách của các tiểu phân pha phân tán khỏi môi trường phân tán;
d1: tỷ trọng của pha phân tán;
d2: tỷ trọng của môi trường phân tán;
r : bán kính của tiểu phân pha phân tán;
η: độ nhớt của môi trường phân tán;
g: gia tốc trọng trường.
Hỗn dịch càng ổn định và càng bền vững khi mà vận tốc tách ra của các tiểu phân dược chất rắn càng nhỏ. Hay nói cách khác, độ bền vững của hỗn dịch là một đại lượng nghịch đảo của vận tốc tách lớp nói trên. Gọi u là độ vững bền của hỗn dịch ta có:
U=9η/2r2(d1-d2) (4.2)
Hệ thức (4.2) cho thấy hỗn dịch càng ổn định vững bền khi:
– Chênh lệch tỷ trọng giữa pha phân tán và môi trường phân tán càng nhỏ. Hỗn dịch ổn định nhất khi tỷ trọng giữa hai pha của hỗn dịch cân bằng nhau. >
– Kích thước các tiểu phân phân tán càng nhỏ. Kích thước tiểu phân pha phân tán được quyết định chủ yếu bởi giai đoạn làm mịn dược chất khô trong quá trình bào chế hỗn dịch. Giai đoạn nghiền trộn ướt ảnh hưởng đến khả năng thấm ướt môi trường phân tán để có thể phân tán đều tiểu phân chất rắn vào môi trường phân tán mà không bị tụ lại với nhau thành những tiểu phân lớn. Do đó cũng cần dùng lực gây phân tán đủ mạnh và các chất có khả năng gây phân tán.
– Độ nhớt của môi trường phân tán càng lớn, hỗn dịch càng bền về trạng thái phân tán. Tuy nhiên, việc tăng độ nhớt của môi trường phân tán cũng cần chú ý tới sự cân bằng tỷ trọng giữa hai pha, khả năng lấy hỗn dịch thuốc ra khỏi bao bì và độ chính xác khi phân liều.
5. YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG HỖN DỊCH THUỐC
5.1. Yêu cầu chất lượng theo Dược điển Việt Nam
Yêu cầu chung: Dược điển Việt Nam V yêu cầu thuốc hỗn dịch phải đảm bảo: “Khi để yên dược chất rắn phân tán có thể tách riêng nhưng chúng phải có khả năng trở lại trạng thái phân tán đồng nhất trong chất dẫn khi lắc nhẹ trong khoảng thời gian 1-2 phút và giữ nguyên trạng thái đó trong vài phút”.
Chất lượng được xem là lý tưởng với hỗn dịch thuốc là phải luôn ở trạng thái ổn định, nói cách khác là các tiểu phân dược chất rắn không tan phải luôn ở trạng thái phân tán đồng đều trong chất dẫn nhưng trên thực tế khó thực hiện được điều này, khi môi trường phân tán là một chất lỏng (chỉ có thể thực hiện được khi môi trường phân tán đặc như các thuốc mềm, thuốc đặt…). Đây chỉ là yêu cầu tối thiểu nhằm đảm bảo khi dùng thuốc, lượng dược chất được phân phối tương đối đều trong các liều. Khoảng thời gian một vài phút là khoảng thời gian đủ để phân liều. Do đó, nếu trước khi sử dụng tay lắc nhẹ chai thuốc mà các tiểu phân dược chất rắn dễ dàng và nhanh chóng trở lại trạng thái phân tán như ban đầu và giữ nguyên ở trạng thái đó trong khoảng thời gian vài phút sẽ đảm bảo việc phân chia liều lượng thuốc được tương đối chính xác.
Nhìn chung, các yêu cầu chất lượng cần thiết đối với hỗn dịch thuốc bao gồm:
– Đảm bảo phân tán đồng đều các tiểu phân trong hỗn dịch. Pha phân tán phải dễ dàng phân tán trở lại khi lắc nhẹ.
– Các tiểu phân pha phân tán được hạn chế sa lắng đến mức tối thiểu, có tốc độ sa lắng chậm.
– Chống đóng bánh các tiểu phân khi sa lắng.
– Hỗn dịch nên chảy tốt để dễ lấy thuốc khỏi bao bì như chai, ống tiêm…
Yêu cầu về tính chất, về độ pH, định tính, định lượng, sai số thể tích và các yêu cầu kỹ thuật khác: phải đảm bảo đạt yêu cầu kỹ thuật chung đối với từng loại thuốc và theo quy định trong chuyên luận riêng.
Giới hạn nhiễm khuẩn: với các hỗn dịch thuốc uống và dùng ngoài.
Vô khuẩn: đối với hỗn dịch thuốc tiêm và hỗn dịch thuốc nhỏ mắt.
Giới hạn kích thước tiểu phân: DĐVN V yêu cầu trong một lượng hỗn dịch thuốc nhỏ mắt chứa tương ứng 10μg dược chất rắn, không có quá 20 tiểu phân có kích thước trên 25 μm, không quá 2 tiểu phân có kích thước trên 50 |am và không được có tiểu phân nào có kích thước trên 90 μm. Hỗn dịch thuốc tiêm phải có trên 90% tiểu phân có kích thước <15 μm và không quá 10% tiểu phân có kích thước 15- 20 μm. hầu như không có tiểu phân có kích thước 20 – 50 μm.
Để xác định kích thước tiểu phân pha phân tán có thể áp dụng các phương pháp như: soi kính hiển vi để quan sát hình dạng, đo độ lớn và đếm số lượng tiểu phân dược chất rắn có trong một thể tích xác định của hỗn dịch với dụng cụ giống như các buồng đếm hồng cầu hoặc sử dụng các thiết bị đo kích thước tiểu phân dựa trên những nguyên tắc tán xạ ánh sáng động (dynamic light scattering hoặc photon correlation spectroscopy), nhiễu xạ laser (laser diffraction), ánh sáng mờ (light obscuration) hay ánh sáng tắt (light extinction) đã được đề cập trong chương Nhũ tương thuốc.
Bột hoặc cốm để pha hỗn dịch: Phải đáp ứng yêu cầu chung của thuốc bột hoặc thuốc cốm.
5.1. Yêu cầu chất lượng áp dụng trong nghiên cứu phát triển sản phẩm
Trong các nghiên cứu phát triển sản phẩm còn có thể áp dụng những phương pháp để kiêm tra mức độ phân tán, sự đồng đều về hình dạng và kích thước của các tiểu phân dược chất rắn phân tán, vận tốc lắng cặn, độ nhớt của hỗn dịch:
Mức độ phân tán đồng đều của các dược chất rắn không tan: Chỉ tiêu chất lượng này được xác định bằng cách lắc chai thuốc, chia thành từng liều, đem định lượng dược chất bằng phương pháp thích hợp hoặc ly tâm lấy cặn, làm khô và đem cân. Yêu cầu lượng chất rắn có trong từng liều đã phân chia chênh lệch nhau trong giới hạn cho phép.
Vận tốc lắng cặn: Lắc đều hỗn dịch, cho một thể tích xác định vào một ống đong và đọc thể tích lớp cặn sa lắng sau từng khoảng thời gian xác định. Nhiều tài liệu đã thống nhất tiêu chuẩn hỗn dịch đạt chất lượng tốt nếu sau 24 giờ lớp cặn chiếm không quá 85% thể tích so với thể tích biểu kiến của chất rắn có trong lượng hỗn dịch đệm xác định và dễ dàng trở lại trạng thái phân tán đồng đều khi khuấy trộn hoặc lắc.
Đặc tính lưu biến và độ nhớt của hỗn dịch: Là một trong những chỉ tiêu thường được đánh giá do liên quan đến độ ổn định vật lý và mức độ thuận lợi khi phân liều hỗn dịch từ bao bì đóng thuốc đa liều.
Hiện nay, các phương pháp lý hoá hiện đại để xác định hình dạng, cấu trúc, kích thước của các tiểu phân dược chất rắn, vận tốc lắng cặn, cũng như những đặc tính lưu biến (rheology) của hỗn dịch thuốc ngày càng được phát triển với các thế hệ thiết bị ứng dụng trong đánh giá đa dạng, phong phú, tích hợp nhiều tính năng.
6. MỘT SỐ CÔNG THỨC HỖN DỊCH THUỐC
6.1. Hỗn dịch uống sulfamethoxazol và trimethoprim
| Sulfamethoxazol | 2,400 g |
| Trimethoprim | 0,480 g |
| Methyl paraben | 0,136 g |
| Natri carboxy methyl celulose | 0,300 g |
| Natri sacarin | 0,060 g |
| Tween 80 | 0,120 g |
| Propylen glycol | 2,400 g |
| Acid citric | 0,064 g |
| Chất thơm | vừa đủ |
| Nước cất vừa đủ | 60 ml |
6.2. Hỗn dịch uống antaci
Nhôm Hydroxyd 4,00g
Magnesi trisilicat 12,00g
Nhôm magnesi silicat 0,80g
Natri carboxy methyl celulose 0,60g
Methyl paraben 0,20g
Propyl paraben 0,04g
Tinh dầu bạc hà 0,01g
Dung dịch sorbitol 70% 20,00g
Nước cất vừa đủ 100ml
6.3 Hỗn dịch uống kháng acid và chống trào ngược
Natri Alginat 1,000 g
Natri hydrocarbonat 0,426 g
Calci carbonat 0,650 g
Nipagin 0.003 g
Kali hydroxyd 0,004 g
Carbopol 934 0,150 g
Natri sacarin 0,020 g
Hương chanh vừa đủ
Nước tinh khiết vừa đủ 20 ml
6.4. Hỗn dịch uống paracetamol
Paracetamol 5000 mg
Methyl paraben 100 mg
Propyl paraben 30 mg
Acid citric 500 mg
Natri citrat 500 mg
Dextrose 30.000 mg
Gôm xanthan 200 mg
Hương cam 100 mg
Nước tinh khiết vừa đủ 100 ml
6.5. Hỗn dịch uống acyclovir
Acyclovir 4000 mg
Methyl paraben 100 mg
Propyl paraben 20 mg
Kollidon 30 3000 mg
Kollidon CL-M 6000 mg
Sorbitol .800 mg
Hương cam 200 mg
Nước tinh khiết vừa đủ 100 ml
6.6. Hỗn dịch uống albendazol
Albendazol 200,00 mg
Simethicon 1,25 mg
Tween 80 5,00 mg
Gôm xanthan 15,00 mg
Đường trắng 1950,00 mg
Sorbitol 650,00 mg
Natri benzoat 20,00 mg
Kali sorbat 20,00 mg
Acid citric 3,00 mg
Chất thơm vừa đủ
Nước tinh khiết vừa đủ 5 ml
6.7. Hỗn dịch uống azithromycin
Azithromycin 1.500 mg
Natricitrat 150 mg
Acid citric 150 mg
Natribenzoat 150 mg
Đường trắng 18.000 mg
Kollidon CL-M 270 mg
Cremophor RH 40 150 mg
Hương sôcôla 60 mg
Nước tinh khiết vừa đủ 30 ml
6.8. Hỗn dịch uống metronidazol
Metronidazol 3,000 g
Methyl paraben 0,180 g
Propyl paraben 0,024 g
Đường trắng 60,000 g
Natri sacarin 0,180 g
Natri dihydrophosphat 0,210 g
6.9. Hỗn dịch nhỏ tai
Ciprofloxacin hydrochloric 2,33g
Hydrocortison 10,00g
Polysorbat 80 1,00g
Lecithin 1,50g
Alcol polyvinylic 20,00g
Acid acetic băng 7,00g
Natri acetat trihydrat 4,10g
Natri clorid 9,00g
Acid hydrocloric 1N hoặc natri hydroxyd vừa đủ pH 4,5-5,0
Nước tinh khiết vừa đủ 1000ml
6.10. Hỗn dịch uống nitrofurantoin
Nitrofurantoin 10,00 g
Nhôm magnesi silicat 9,00 g
Natri carmelose 9,00 g
Acid citric 0,67 g
Methyl parahydroxybenzoat 0,67 g
Silica keo khan 2,00 g
Sirô đơn 336,00 g
Nước tinh khiết vừa đủ 1000 ml
